RU2286334C2 - О-замещенные производные 6-метилтрамадола, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

О-замещенные производные 6-метилтрамадола, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2286334C2
RU2286334C2 RU2003111756/04A RU2003111756A RU2286334C2 RU 2286334 C2 RU2286334 C2 RU 2286334C2 RU 2003111756/04 A RU2003111756/04 A RU 2003111756/04A RU 2003111756 A RU2003111756 A RU 2003111756A RU 2286334 C2 RU2286334 C2 RU 2286334C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethylaminomethyl
methyltramadol
methylcyclohexanol
formula
substituted
Prior art date
Application number
RU2003111756/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003111756A (ru
Inventor
Хельмут БУШМАНН (DE)
Хельмут БУШМАНН
Бабетте-Ивонна КЁГЕЛЬ (DE)
Бабетте-Ивонна КЁГЕЛЬ
Эльмар ФРИДЕРИХС (DE)
Эльмар ФРИДЕРИХС
Дагмар КАУЛАРТЦ (DE)
Дагмар КАУЛАРТЦ
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7658871&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2286334(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2003111756A publication Critical patent/RU2003111756A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2286334C2 publication Critical patent/RU2286334C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Изобретение относится к новым O-замещенным производным 6-метилтрамадола общей формулы I, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их физиологически совместимых солей. В общей формуле I:
Figure 00000001
R обозначает Н, C1-С3алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо замещенным -OC1-3-алкилгруппой или ОН-группой, -СН2-С4-С6циклоалкил, С4-С6циклоалкил или тиенил. Изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы I, взаимодействием 2-диметиламинометил-б-метилциклогексанона формулы II с металлоорганическим соединением формулы III
Figure 00000002
Figure 00000003
в которой Z обозначает Li, a R имеет значения, указанные для формулы I. Полученные в результате соединения формулы I, при необходимости, превращают в их физиологически совместимые соли и/или рацематы подвергают расщеплению. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к О-замещенным производным 6-метилтрамадола, к способу их получения, к содержащим эти соединения лекарственным средствам и к применению О-замещенных производных 6-метилтрамадола для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения боли.
Лечению хронических и нехронических болей в медицине придается большое значение. Несмотря на достигнутые в этой области успехи по-прежнему существует настоятельная необходимость в высокоэффективной обезболивающей терапии. Актуальность разработки новых методов целенаправленного, учитывающего индивидуальные особенности пациента лечения хронических и нехронических болей, предполагающего помимо прочего успешное и удовлетворительное для пациента лечение боли, находит подтверждение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики и фундаментальных исследованиях по проблемам ноцицепции.
Классические опиоды, такие как морфин, высокоэффективны при лечении сильных и очень сильных болей. Однако их применение ограничено такими известными побочными действиями, как, например, угнетение дыхания, рвота, необходимость приема седативных средств, запоры и развитие толерантности. Помимо этого подобные опиоды оказываются малоэффективными при невропатических или вновь появляющихся болях, от которых страдают главным образом онкологические больные.
Одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в том, чтобы предложить новые, обладающие анальгетическим действием соединения, которые были бы пригодны для обезболивающего лечения и прежде всего для лечения хронических и невропатических болей.
Объектом изобретения в соответствии с этим являются O-замещенные производные 6-метилтрамадола общей формулы I
Figure 00000007
в которой R обозначает Н, C1-C3алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо замещенным, -CH2-C4-C6циклоалкил, С4-C6циклоалкил или тиенил, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.
Предлагаемые в изобретении соединения обладают выраженным анальгетическим действием.
В контексте настоящего описания под алкильными, соответственно циклоалкильными остатками подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными. При этом С1-2алкил представляет собой C1- или С2-алкил, С1-3алкил представляет собой С1-, С2-, или С3-алкил, С1-4алкил представляет собой C1-, С2-, С3- или С4-алкил, С1-5алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4- или С5-алкил, С1-6алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, С5- или С6-алкил, С1-7алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6- или С7-алкил, С1-8алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7- или C8-алкил, C1-10алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, C8-, С9- или С10-алкил, а С1-18алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, C8-, С9-, С10-, С11-, C12- C13-, C14-, C15-, C16-, C17- или C18-алкил. Помимо этого С3-4циклоалкил представляет собой С3- или С4-циклоалкил, С3-5циклоалкил представляет собой С3-, С4- или С5-циклоалкил, С3-6циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5- или С6-циклоалкил, С3-7циклоалкил представляет собой С3-, С4-, C5-, С6- или С7-циклоалкил, С3-8циклоалкил представляет собой С3-, С4-, C5-, С6-, С7- или C8-циклоалкил, С4-5циклоалкил представляет собой С4- или С5-циклоалкил, С4-6циклоалкил представляет собой С4-, С5- или С6-циклоалкил, С4-7циклоалкил представляет собой С4-, С5-, С6- или С7-циклоалкил, С5-6циклоалкил представляет собой С5- или С6-циклоалкил, а С5-7циклоалкил представляет собой С5-, С6- или С7-циклоалкил. Под понятием "циклоалкил" подразумеваются также одно- либо многократно, предпочтительно однократно, ненасыщенные циклоалкильные группы, если циклоалкил не является ароматической системой. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также CHF2, CF3, СН2OCH3 или СН2OH.
При этом в контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(-ов) водорода атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, SH или ОН, при этом под понятием "многозамещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки в случае их многократного замещения имеется в виду многократное замещение и по различным, и по одним и тем же атомам идентичными либо различными заместителями, например трехкратное замещение по одному и тому же С-атому, как в случае CF3, либо по находящимся в различных положениях атомам, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl, ОСН3 и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен ОС1-3алкилом или С1-3алкилом (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, группой CF3 или этоксигруппой.
Под остатком "(СН2)3-6" подразумеваются группы -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, под остатком "(CH2)1-4" подразумеваются группы -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2-СН2- и т.д.
Под арильным остатком подразумеваются циклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в том числе и только в одном из колец. В качестве примера при этом можно назвать фенильные, нафтильные, флуорантенильные, флуоренильные, тетралинильные или инданильные, прежде всего 9Н-флуоренильные или антраценильные остатки, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными.
Под гетероарильным остатком подразумеваются гетероциклические системы по меньшей мере с одним ненасыщенным кольцом, которые содержат один или несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- либо многозамещенными. В качестве примера относящихся к группе гетероарилов остатков при этом можно назвать фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.
При этом под термином "замещенный", используемым в отношении арила и гетероарила, имеется в виду, если конкретно не указано иное, замещение арила или гетероарила группой ОН, атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, SH, CF3, CH2F, CHF2, CN, NO2, C1-С6алкилом (насыщенным), C1-С6алкоксигруппой или С2-С6алкиленом.
Под понятием "соль" подразумевается каждая из форм предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой он принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворе. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. При этом под понятием "соль" имеются в виду в первую очередь физиологически совместимые (приемлемые) соли с катионами или основаниями и физиологически совместимые (приемлемые) соли с анионами или кислотами.
Под понятием "физиологически совместимая (приемлемая) соль с катионами или основаниями" в контексте настоящего изобретения имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH4, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.
Под понятием "физиологически совместимая (приемлемая) соль с анионами или кислотами" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например по азоту, виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего изобретения относятся прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей определенных кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем О-замещенных производных 6-метилтрамадола общей формулы I
R обозначает Н, C1-С3алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, неразветвленным, незамещенным либо однозамещенным, предпочтительно группой ОСН3, -СН2-С4-С6циклоалкил или С4-С6циклоалкил, который является насыщенным и незамещенным, или тиофенил, который является ненасыщенным, предпочтительно
R обозначает Н, -СН3, -С2Н5, -СН2-СН=СН2, -СН2-СН2-О-СН3, -С≡СН или циклобутил, циклопентил, -СН3-циклобутил либо тиофенил, каждый из которых является незамещенным,
наиболее предпочтительно R обозначает Н, -СН3, -С2Н5, -СН2-СН=СН2, -С≡СН или циклобутил, циклопентил либо -СН3-циклобутил, каждый из которых является незамещенным.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в предлагаемых О-замещенных производных 6-метилтрамадола формулы I R представляет собой водород.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в нем О-замещенные производные 6-метилтрамадола выбраны из группы, включающей
2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,
3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол,
2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-6-метилциклогексанол,
1-(3-аллилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-[3-(2-метоксиэтокси)фенил]-6-метилциклогексанол,
1-(3-циклобутилметоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
1-(3-циклобутоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-этинилоксифенил)-6-метилциклогексанол и
2-диметиламинометил-6-метил-1-[3-(тиофен-2-илокси)фенил]циклогексанол,
предпочтительно из группы, включающей
2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол и
3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол, наиболее предпочтительно представляют собой
3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, в первую очередь в виде гидрохлоридов, дигидрохлоридов или натриевых солей.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в нем О-замещенные производные 6-метилтрамадола представлены в стереоизомерной форме согласно формуле Ia
Figure 00000008
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в нем O-замещенные производные 6-метилтрамадола выбраны из группы, включающей (RS,RS,RS)-рацемат, (-)-(S,S,S)- либо (+)-(R,R,R)-энантиомер или (RS,SR,RS)-рацемат 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола, предпочтительно (-)-(S,S,S)-либо (+)-(R,R,R)-энантиомер 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола, прежде всего (-)-(S,S,S)-энантиомер, а также включающей (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол, предпочтительно в виде свободного основания, или в виде солей, предпочтительно физиологически приемлемых солей, прежде всего гидрохлоридов, или в виде сольватов, прежде всего гидратов.
Предлагаемые в изобретении соединения являются токсикологически безвредными и поэтому пригодны для применения в качестве фармацевтического действующего вещества в лекарственных средствах. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении O-замещенное производное 6-метилтрамадола, необязательно в сочетании с приемлемыми добавками и/или вспомогательными веществами и/или необязательно с другими действующими веществами.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства помимо по меньшей мере одного O-замещенного производного 6-метилтрамадола необязательно содержат приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества, в том числе носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие, и их можно применять в качестве жидких лекарственных форм в виде растворов для инъекций, капель или микстур, а также в виде полутвердых лекарственных форм в виде гранулятов, таблеток, пилюль, бляшек, капсул, пластырей или аэрозолей. Выбор вспомогательных и иных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для орального, перорального, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, интрадермального, внутримышечного, интраназального, трансбуккального, ректального или местного применения, например нанесения на кожу, на слизистые оболочки или введения в глаза. Для орального применения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении O-замещенные производные 6-метилтрамадола в депо-форме, в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств, пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении О-замещенных производных 6-метилтрамадола. В принципе в состав предлагаемых в изобретении лекарственных средств можно включать и иные, известные специалистам действующие вещества.
Вводимое пациенту количество действующего вещества варьируется в зависимости от веса пациента, пути введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении O-замещенное производное 6-метилтрамадола вводят в организм в количестве, составляющем от 0,005 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг веса тела.
Еще одним объектом изобретения является применение предлагаемых в нем О-замещенных производных 6-метилтрамадола для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения боли, прежде всего невропатической, хронической или острой боли, или для лечения мигрени, гипералгезии и аллодинии, прежде всего термической гипералгезии, механической гипералгезии и аллодинии, в том числе аллодинии, обусловленной воздействием холода, или для лечения боли, связанной с воспалением, и послеоперационной боли.
Объектом настоящего изобретения является также способ лечения млекопитающего или человека, которое, соответственно который нуждается в соответствующем лечении на основании важных с медицинской точки зрения симптомов, заключающийся во введении терапевтически эффективной дозы предлагаемого в изобретении O-замещенного производного 6-метилтрамадола или предлагаемого в изобретении лекарственного средства. Изобретение относится прежде всего к соответствующим способам лечения боли, в первую очередь невропатической, хронической или острой боли, мигрени, гипералгезии и аллодинии, прежде всего термической гипералгезии, механической гипералгезии и аллодинии, в том числе аллодинии, обусловленной воздействием холода, или для лечения боли, связанной с воспалением, и послеоперационной боли.
Объектом изобретения является далее способ получения О-замещенных производных 6-метилтрамадола, который подробно поясняется в последующем описании и в примерах. Объектом изобретения в соответствии с этим является способ получения предлагаемых в нем О-замещенных производных 6-метилтрамадола, заключающийся в том, что 2-диметиламинометил-6-метилциклогексанон формулы II подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы III
Figure 00000009
Figure 00000010
в которой Z обозначает Li, a R имеет значения, указанные выше для формулы I, с получением в результате соответствующего соединения формулы I.
Общая методика получения соединений по изобретению
Для синтеза предлагаемых в изобретении соединений использовали реакции, описанные в литературе (см. R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2-е изд., изд-во Wiley, New York 1999 и указанные в этой публикации источники), а также практический опыт, накопленный заявителем.
O-замещенные производные 6-метилтрамадола, т.е. соединения общей формулы I, можно получать с помощью способа, который отличается тем, что 2-диметиламинометил-6-метилциклогексанон формулы II подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы III
Figure 00000009
Figure 00000010
в которой Z в случае соединений, в которых R отличен от Н, обозначает MgCl, MgBr, Mgl или Li, а в случае соединений, в которых R представляет собой Н, обозначает Li и R имеет одно из значений, указанных выше для формулы I, с получением в результате соответствующего соединения формулы I.
Другая возможность получения соединений формулы I согласно изобретению состоит в том, что 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол формулы IV по известной технологии подвергают взаимодействию с галогенсодержащими соединениями формулы V, в которой Х обозначает хлор или бром, с использованием при этом оснований, таких, например, как трет-бутилат калия, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат натрия, в растворителях, таких, например, как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температурах предпочтительно в интервале от 0°С до температуры кипения (перегонки) растворителя. Реакцию можно проводить также с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в растворителе, таком, например, как метанол или этанол:
Figure 00000011
Figure 00000012
3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол формулы IV можно получать также известным методом взаимодействием 2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанола, получаемого по реакции Гриньяра между 2-диметиламинометил-6-метилциклогексаноном формулы II, 3-броманизолом и магнием, с реагентами селективного отщепления эфира, такими, например, как диизобутилалюмогидрид (ДИБАЛ), трихлорид бора, трибромид бора или метионин. Взаимодействие с диизобутилалюмогидридом предпочтительно проводить в ароматическом углеводороде, например в толуоле, при температуре в интервале от 60 до 130°С (Synthesis, с. 617 (1975); DBP 2409990, 2409991 и Chem. Abstr. 84 (1974)).
Кроме того, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол формулы IV можно получать из 1-(3-бензилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанола путем восстановительного дебензилирования. Эту реакцию дебензилирования проводят в присутствии катализатора, которым служит платина или палладий, абсорбированные на носителе, таком как активированный уголь, и в присутствии водорода в растворителе, таком как уксусная кислота или С1-С4алкиловый спирт, при давлении от 1 до 100 бар и температурах в интервале от 20 до 100°С.
Реакцию между 2-диметиламинометил-6-метилциклогексаноном формулы II и соединением Гриньяра формулы III, в которой Z обозначает MgCl, MgBr либо Mgl, или литийорганическим соединением формулы III можно проводить в простом алифатическом эфире, например в диэтиловом эфире и/или тетрагидрофуране, при температурах в интервале от -70 до +60°С. Литийорганические соединения формулы III, в которой Z обозначает Cl, Br или I, можно получать взаимодействием, например, с раствором н-бутиллития в гексане за счет обмена между галогеном и литием.
Для получения 2-диметиламинометил-6-метилциклогексанона формулы II могут использоваться известные из литературы методы (см. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b, c. 1925-1929 (1995); M. Tramontini, L. Angiolini, Mannich Bases, Chemistry and Uses, изд-во CRS Press (1994) и указанные в этой публикации источники). Так, например, 2-диметиламинометил-6-метилциклогексанон формулы II можно получать из 2-метилциклогексанона взаимодействием диметиламиногидрохлорида и формальдегида в ледяной уксусной кислоте, воде либо С1-С4алкиловом спирте или взаимодействием с метиленхлоридом диметиламмония в ацетонитриле при катализе ацетилхлоридом (Synthesis, c.703 (1973); Tietze, Eicher, Reaktionen und Synthesen im Organisch Chemischen Praktikum, изд-во Thieme Verlag, Stuttgart (1991), с.189).
Образующиеся при реакции аминометилирования диастереоизомерные диметиламинометил-6-метилциклогексаноны можно получать в виде чистых диастереомеров либо путем разделения колоночной хроматографией, либо путем фракционированной кристаллизации их гидрохлоридов из органического растворителя, такого, например, как 2-бутанон или ацетон. Разделение можно осуществлять также на хиральных колонках и/или с помощью хиральных реагентов, предпочтительно винной кислоты либо замещенной винной кислоты.
Образование солей
Соединения формулы I можно известным методом переводить в их соли с физиологически совместимыми кислотами, например в соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Процесс солеобразования предпочтительно проводить в растворителе, например в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне или же в воде. Для получения гидрохлоридов пригоден, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Примеры
В приведенных ниже примерах описаны предлагаемые в изобретении соединения, а также их получение и исследования по определению их эффективности.
При этом для всех примеров справедливы следующие общие положения.
Используемые химикаты и растворители приобретали у традиционно предлагающих их к продаже производителей (фирмы Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI и т.д.) либо синтезировали самостоятельно.
Анализ проводили с помощью ESI-масс-спектроскопии и/или ЖХВР и/или ЯМР-спектроскопии.
Ниже представлены соединения, полученные в примерах 1-25 по вышеописанным общим способам.
Соединения и соответствующим им номера примеров
Прим. № R Стереоизомерия Название (без указания стереоизомерии)
1 СН3 (RS,RS,RS) 2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол
2 C2H5 (RS,RS,RS) 2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-6-метилциклогексанол
3 Н (RS,RS,RS) 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол
4 -СН2-СН=СН2 (аллил) (RS,RS,RS) 1-(3-аллилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол
5 СН3 (-)-(S,S,S) 2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол
6 СН3 (+)-(R,R,R) 2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол
7 циклопентил (RS,RS,RS) 1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол
8 Н (RS,SR,RS) 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол
9 Н (-)-(S,S,S) 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол
10 Н (+)-(R,R,R) 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол
11 С2Н5 (-)-(S,S,S) 2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-6-метилциклогексанол
12 С2Н5 (+)-(R,R,R) 2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-6-метилциклогексанол
13 циклопентил (-)-(S,S,S) 1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол
14 циклопентил (+)-(R,R,R) 1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол
Прим. № R Стереоизомерия Название (без указания стереоизомерии)
15 СН2СН2-O-СН3 (+)-(R,R,R) 2-диметиламинометил-1-[3-(2-метоксиэтокси)фенил]-6-метилциклогексанол
16 метиленциклобутил (+)-(R,R,R) 1-(3-циклобутилметоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол
17 метиленциклобутил (-)-(S,S,S) 1-(3-циклобутилметоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол
18 СН2СН2-O-СН3 (-)-(S,S,S) 2-диметиламинометил-1-[3-(2-метоксиэтокси)фенил]-6-метилциклогексанол
19 -C≡СН(алкинил) (+)-(R,R,R) 2-диметиламинометил-1-(3-этинилоксифенил)-6-метилциклогексанол
20 -С≡СН(алкинил) (-)-(S,S,S) 2-диметиламинометил-1-(3-этинилоксифенил)-6-метилциклогексанол
21 циклобутил (+)-(R,R,R) 1-(3-циклобутоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол
22 циклобутил (-)-(S,S,S) 1-(3-циклобутоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол
23 2-тиенил (RS,RS,RS) 2-диметиламинометил-6-метил-1-[3-(тиофен-2-илокси)фенил]циклогексанол
24 2-тиенил (+)-(R,R,R) 2-диметиламинометил-6-метил-1-[3-(тиофен-2-илокси)фенил]циклогексанол
25 2-тиенил (-)-(S,S,S) 2-диметиламинометил-6-метил-1-[3-(тиофен-2-илокси)фенил]циклогексанол
Пример 26
Получение гидрохлорида (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола согласно схеме 1
Figure 00000013
Figure 00000014
Пример 27
Получение гидрохлорида (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола согласно схеме 2
Figure 00000015
Figure 00000016
Пример 28
Получение гидрохлорида (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола по описанному ниже способу
Figure 00000013
Стадия 1
Гидрохлорид (2RS,6RS)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанона
Уравнение реакции:
Figure 00000017
Смесь
363 мл = 335,4 г = 3,00 моля 2-метилциклогексанона
108 г = 3,60 моля параформальдегида (1,2 эквивалента)
245 г = 3,00 моля диметиламиногидрохлорида (1 эквивалент)
1,0 мл концентрированной H2SO4
500 мл н-пропанола
Проведение реакции
2-метилциклогексанон, диметиламиногидрохлорид и параформальдегид суспендировали в 500 мл н-пропанола и смешивали с 1,0 мл концентрированной соляной кислоты. Затем смесь в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. По истечении примерно 30 мин образовывался прозрачный раствор (контроль за ходом реакции с помощью ТСХ; элюент: этилацетат/метанол в соотношении 1:1; приготовление одного образца: 20 мкл реакционной смеси + 980 мл этанола, с нанесением по 1 мкл). При этом следует учитывать, что при нагревании по достижении внутренней температуры порядка 80°С наблюдается экзотермическая реакция. Растворитель удаляли путем отгонки с помощью роторного испарителя (температура ванны 60°С, давление 100-40 торр). Остаток растворяли в 1500 мл ацетона и смешивали с 75 мл воды. Суспензию в течение 1 ч перемешивали при 60°С и затем в течение ночи выдерживали при комнатной температуре. Остаток отделяли вакуум-фильтрацией и промывали ацетоном (дважды порциями по 100 мл). После сушки под вакуумом выделили 231 г гидрохлорида Манниха.
Выход: 231 г (37% от теории).
В качестве основного продукта образуется гидрохлорид (2RS)-2-диметиламинометил-2-метилциклогексанона. Образование диастереомерного 6-метильного соединения не происходит. Кроме того, в маточном растворе содержатся незначительные количества продуктов конденсации бис-основания Манниха:
Figure 00000018
Определение характеристик
Описание: белое кристаллическое вещество без содержания видимых примесей
Физические свойства: tпл 164-165°C
Методы исследования: а) ГХ: АХ/ГХ, отчет №IL 3121-IL 3122
  СР 9000 Duales System
  Канал 0: 25 м Fs. SE 54-CB-1
  νразбав.=250°С изотермия
  νинж.=230°С
  νпечь=130°С
  Носитель: гелий: 100 кПа
  Диапазон 2
  Количество вносимого образца: 1 мкл орг. фазы
  Приготовление образца: 20 мг вещества по
  изобретению + 2 капли 5н. NaOH + 200 мкл
  этилового эфира уксусной кислоты
  б) ТСХ: набор для ЖТСХВР (жидкостная тонкослойная хроматография высокого разрешения) с зоной концентрирования (фирма Merck)
  Элюенты: этилацетат/метанол в соотношении 1:1; Обнаружение: йодная камера, УФ-лампа
Чистота: ТСХ: основное пятно, >99% ГХ >98%
Идентичность: 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР, полное соответствие
Стадия 2
Гидрохлорид (1RS,2RS,6RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола
Уравнение реакции:
Figure 00000019
Смесь
17,3 г = 100 ммолей 3-бромфенола
125 мл = 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане = 200 ммолей
16,9 г = 100 ммолей (2RS,6RS)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанона (основание из стадии 1)
Проведение реакции
17,3 г (100 ммолей) 3-бромфенола растворяли в 80 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -20°С. После добавления 125 мл (200 ммолей) 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане смесь в течение 2 ч перемешивали при -25°С. Затем при этой температуре -25°С по каплям добавляли 16,9 г (100 ммолей) (2RS,6RS)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанона (основание из стадии 1), растворенного в 50 мл сухого тетрагидрофурана. В течение 2,5 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Для последующей переработки при охлаждении ледяной баней по каплям добавляли 100 мл 5%-ной соляной кислоты таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 15°С. После разделения фаз водную фазу трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 50 мл. Далее водную фазу подщелачивали концентрированным едким натром и повторно экстрагировали простым эфиром с целью отделить продукт присоединения, н-бутиллитий и непрореагировавшее основание Манниха. После осторожной нейтрализации водной фазы соляной кислотой рН повторно устанавливали на кислое значение, а затем для выделения фенола подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. После отгонки растворителя остаток (25 г) растворяли в 250 мл ацетона и смешивали с концентрированной соляной кислотой. При 4-5°С в виде кристаллов выпали 12,48 г гидрохлорида.
Выход: 12,48 г (44% от теории).
Определение характеристик
Описание: белое кристаллическое вещество без содержания видимых примесей
Физические свойства: tпл =0°C
Методы исследования: ТСХ: набор для ЖТСХВР с зоной концентрирования (фирма Merck)
  Элюенты: этилацетат/метанол в соотношении 1:1; метиленхлорид/метанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 10:1:1
  Обнаружение: йодная камера, УФ-лампа (254 нм)
Чистота: ТСХ: основное пятно, >99%
Идентичность: 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР, полное соответствие
Стадия 3: Расщепление рацематов
Гидрохлорид (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола
Рацемат
(-)-энантиомер
(+)-энантиомер
Уравнение реакции:
Figure 00000020
Проведение реакции
а) Осаждение (+)-ди-O,O'-n-толуилвинной кислотой
Смесь
24,7 = 100 ммолей (1RS,2RS,6RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола (рацемическое основание со стадии 2)
35,8 г = 100 ммолей (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты
Из гидрохлорида (1RS,2RS,6RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола (со стадии 2) с помощью дихлорметана и концентрированного раствора карбоната натрия высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. 24,7 г рацемата растворяли в 20 мл 2-бутанона и при перемешивании смешивали с раствором из 35,8 г (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты в 400 мл 2-бутанона. После введения затравки начиналась кристаллизация соли винной кислоты. Затем реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллическую кашеобразную массу отфильтровывали вакуум-фильтрацией и промывали предварительно охлажденным 2-бутаноном (дважды порциями по 50 мл). После сушки под вакуумом получили 25,4 г соли винной кислоты. После отгонки растворителя из маточного раствора получили 37 г сироповидного остатка.
Выход: 25,4 г соли дибензоилвинной кислоты;
37,0 г остатка из маточного раствора.
б) Высвобождение оснований и регенерация (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты
Соль дибензоилвинной кислоты (25 г) растворяли в 100 мл воды и смешивали с 5 мл концентрированной соляной кислоты. Для удаления (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты водную фазу экстрагировали простым эфиром (дважды порциями по 50 мл). Для высвобождения основания смешивали с 35 мл концентрированного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (дважды порциями по 100 мл). После сушки органической фазы над сульфатом натрия и отгонки растворителя получили 9,8 г основания с энантиомерным избытком (ее) более 98% (ЖХВР).
Для высвобождения основания из маточного раствора его растворяли в 150 мл воды и смешивали с 8 мл концентрированной соляной кислоты. Для удаления (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты водную фазу также экстрагировали простым эфиром (дважды порциями по 50 мл) и затем подщелачивали 57 мл концентрированного раствора карбоната натрия. После экстракции дихлорметаном получили 14,5 г основания.
Объединенные эфирные фазы сушили над сульфатом натрия. После отгонки растворителя и сушки под вакуумом (температура бани 50°С при давлении 10-20 торр) удалось регенерировать 35 г (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты.
Выход: 9,8 г основания из соли винной кислоты (ее>98%);
77 г основания из маточного раствора (ее=66%);
35 г (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты, регенерированной.
Определение характеристик
Описание: белое кристаллическое вещество без содержания видимых примесей
Физические свойства: tпл 237-239°C
  [α]D KT=-36,4 (с=1,01; метанол)
Методы исследования: а) ЖХВР: колонка Chiracel OD (предварительная колонка размером 250×4,6 мм), насос LKB,
  Элюенты: гексан/изопропанол/диэтиламин в соотношении 990:10:1
  Количество вносимого образца: 20 мкл (0,1%-ный в элюенте)
  0,75 мл/мин
  УФ 273 нм, R.:0,16
  б) ТСХ: ЖТСХВР с зоной концентрирования (фирма Merck)
  Элюенты: этилацетат/метанол в соотношении 1:1; метиленхлорид/метанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 10:1:1
  Обнаружение: йодная камера, УФ-лампа
Чистота: ТСХ: основное пятно, >99%
  ЖХВР: >99%
Оптическая чистота: ЖХВР: >99,5
  Соотношение между (-)-энантиомером и (+)-энантиомером 99,75:0,25
Идентичность: 1H-ЯМР, 13С-ЯМР, ИК, УФ, полное соответствие
Фармакологические исследования
Пример 29
Тест на болевой синдром на мышах
Исследование анальгетической эффективности соединений по изобретению проводили на мышах в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном, по модифицированному методу I.C. Hendershot и J. Forsaith, описанному в Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 125, с. 237-240 (1959). В этих целях в качестве подопытных животных использовали самцов мышей линии NMRI весом по 25-30 г. Группам, по 10 особей в каждой, отобранным для испытания одной дозы тестируемой субстанции, через 30 мин после орального введения соединения по изобретению инъецировали внутрибрюшинно в дозировке 0,3 мл/мышь 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Дейзенхофен; этот раствор приготавливают с добавлением 5% этанола и с выдержкой в водяной бане при 45°С). Животных с целью наблюдения за ними поодиночке помещали в специальные клетки и в интервалы времени от 5 до 20 мин после введения фенилхинона с помощью кнопочного счетчика подсчитывали число индуцированных болью разгибательных движений (так называемые поведенческие реакции на болевой синдром, т.е. в данном случае прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). Исходя из зависимого от дозировки тестируемых субстанций уменьшения числа реакций на болевой синдром в сравнении с наблюдавшимися в параллельных опытах контрольными группами, которым вводили только фенилхинон, с помощью регрессионного анализа (обрабатывающая программа Martens EDV-Service, Эккенталь) рассчитывали ED50-значения (эффективная доза, обеспечивающая 50%-ное подавление реакции на болевой синдром) с доверительной областью 95%. Все тестируемые сединения по изобретению проявили ярко выраженное анальгетическое действие. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.
Таблица
Подавление реакции на болевой синдром
Пример № ED50 [мг/кг перорально]
3 2,09
4 9,38
5 11,0
6 6,58
8 14,0
9 19,8
10 5,3
11 21,6
12 4,39
14 26,2
16 32,8
Пример 30
Исследование анальгетической эффективности на мышах в тесте на отдергивание хвоста
Исследование анальгетической эффективности соединений по изобретению проводили на мышах в тесте на отдергивание хвоста (поведенческая реакция на тепловое излучение) по методу D'Amour и Smith, описанному в Journ. Pharm. Exp. 72, с. 74-79 (1941). В этих целях в качестве подопытных животных использовали мышей линии NMRI весом по 20-24 г. Животных для наблюдения за ними помещали поодиночке в специальные клетки и на основание хвоста направляли сфокусированное тепловое излучение от электрической лампы (тип Tail-flick 55/12/10.fl, фирма Labtec, Dr.Bess). Интенсивность излучения выбирали с таким расчетом, чтобы промежуток времени от момента включения лампы до внезапного отдергивания хвоста (болевая латентность) у необработанных животных составлял 3-5 секунд. До введения соединения по изобретению животных в течение 5 минут дважды подвергали такому предварительному тестированию и на основании полученных результатов рассчитывали среднее значение этого тестирования. Болевую реакцию определяли, фиксируя ее в интервалы времени в 20, 40 и 60 минут после внутривенного введения соответствующего соединения. Анальгетическое действие, принятое за показатель увеличения болевой латентности (% ПДВО (предельно допустимое время облучения)), рассчитывали по следующей формуле:
Figure 00000021
При этом Т0 обозначает латентный период до, a T1 обозначает латентный период после введения субстанции, Т2 обозначает максимальное время выдержки (12 с).
Для выявления зависимости от дозировки соответствующее соединение по изобретению применяли в 3-5-ти логарифмически возрастающих дозах, включая пороговую и максимально эффективную дозу, и с помощью регрессионного анализа определяли ED50-значения. Эти ED50-значения рассчитывали при максимальном действии через 20 мин после внутривенного введения субстанции.
Тестируемые соединения по изобретению проявили ярко выраженное анальгетическое действие. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.
Таблица
Тест на отдергивание хвоста
Пример № ED50 [мг/кг] внутривенно
1 5,6
2 11,9
3 2,15
4 20,2
5 42,9 (перорально)
6 7,73
9 14,7
10 0,91
12 13,45
14 20,0
16 21,5
19 14,7
21 30,0

Claims (8)

1. О-Замещенные производные 6-метилтрамадола общей формулы I
Figure 00000022
в которой R обозначает Н, C1-С3алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо замещенным -OC1-3-алкилгруппой или ОН-группой, -СН2-С4-С6циклоалкил, С4-С6циклоалкил или тиенил, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их физиологически совместимых солей.
2. O-Замещенные производные 6-метилтрамадола по п.1, отличающиеся тем, что R обозначает Н, C1-С3алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, неразветвленным, незамещенным либо однозамещенным, предпочтительно группой ОСН3, -СН2-С4-С6циклоалкил или С4-С6циклоалкил, который является насыщенным и незамещенным, или тиенил, который является ненасыщенным, предпочтительно
R обозначает Н, -СН3, -С2Н5, -СН2-СН=СН2, -СН2-СН2-O-СН3, -О≡CH или циклобутил, циклопентил, -СН2-циклобутил либо тиенил, каждый из которых является незамещенным, наиболее предпочтительно
R обозначает Н, -СН3, -С2Н5, -СН2-СН=СН2, -С=СН, или циклобутил, циклопентил, либо -СН2-циклобутил, каждый из которых является незамещенным.
3. O-Замещенные производные 6-метилтрамадола по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R представляет собой Н.
4. O-Замещенные производные 6-метилтрамадола по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что O-замещенное производное 6-метилтрамадола выбрано из группы, включающей
2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,
3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол,
2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-6-метилциклогексанол,
1-(3-аллилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-[3-(2-метоксиэтокси)фенил]-6-метилциклогексанол,
1-(3-циклобутилметоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
1-(3-циклобутоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-этинилоксифенил)-6-метилциклогексанол и
2-диметиламинометил-6-метил-1-[3-(тиофен-2-илокси)фенил]циклогексанол, предпочтительно из группы, включающей
2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол и
3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол, наиболее предпочтительно представляют собой
3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их физиологически совместимых солей, в первую очередь в виде гидрохлоридов, дигидрохлоридов или натриевых солей.
5. O-Замещенные производные 6-метилтрамадола по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что они представлены в стереоизомерной форме согласно формуле Ia
Figure 00000023
где R имеет значения, указанные в п.1.
6. O-Замещенные производные 6-метилтрамадола по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что они выбраны из группы, включающей (RS,RS,RS)-рацемат, (-)-(S,S,S)- либо (+)-(R,R,R)-энантиомер или (RS,SR,RS)-рацемат 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола, предпочтительно (-)-(S,S,S)- либо (+)-(R,R,R)-энантиомер 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола, прежде всего (-)-(S,S,S)-энантиомер, а также включающей (-)-(S,S,S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол предпочтительно в виде свободного основания или в виде физиологически совместимых солей, прежде всего гидрохлоридов.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим действием, содержащая в своем составе по меньшей мере одно замещенное производное 6-метилтрамадола по любому из пп.1-6, в сочетании с приемлемыми добавками и/или вспомогательными веществами.
8. Способ получения О-замещенного производного 6-метилтрамадола по любому из пп.1-6, заключающийся в том, что 2-диметиламинометил-6-метилциклогексанон формулы II подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы III
Figure 00000024
Figure 00000025
в которой Z обозначает Li, a R имеет значения, указанные для формулы I,
с получением в результате соединения формулы I с последующим, при необходимости, превращением полученных соединений в их физиологически совместимые соли и/или расщеплением рацематов.
RU2003111756/04A 2000-09-29 2001-09-28 О-замещенные производные 6-метилтрамадола, способ их получения и фармацевтическая композиция RU2286334C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10049483.8 2000-09-29
DE10049483A DE10049483A1 (de) 2000-09-29 2000-09-29 Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003111756A RU2003111756A (ru) 2004-12-10
RU2286334C2 true RU2286334C2 (ru) 2006-10-27

Family

ID=7658871

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003111756/04A RU2286334C2 (ru) 2000-09-29 2001-09-28 О-замещенные производные 6-метилтрамадола, способ их получения и фармацевтическая композиция
RU2003111753/04A RU2288219C2 (ru) 2000-09-29 2001-09-28 Замещенные производные 1-аминобутан-3-ола, способ их получения и лекарственное средство

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003111753/04A RU2288219C2 (ru) 2000-09-29 2001-09-28 Замещенные производные 1-аминобутан-3-ола, способ их получения и лекарственное средство

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7022739B2 (ru)
EP (2) EP1322592B2 (ru)
JP (2) JP2004509939A (ru)
KR (2) KR100835549B1 (ru)
CN (2) CN1478067A (ru)
AR (1) AR034158A1 (ru)
AT (2) ATE272046T1 (ru)
AU (4) AU2002220578B2 (ru)
BR (2) BR0114380A (ru)
CA (2) CA2423860A1 (ru)
DE (3) DE10049483A1 (ru)
DK (2) DK1322593T3 (ru)
EC (2) ECSP034532A (ru)
ES (2) ES2225605T5 (ru)
HK (2) HK1052924B (ru)
HU (2) HUP0303361A3 (ru)
IL (2) IL155106A0 (ru)
MX (2) MXPA03002738A (ru)
NO (2) NO20031387L (ru)
NZ (2) NZ525171A (ru)
PE (1) PE20020413A1 (ru)
PL (2) PL361382A1 (ru)
PT (2) PT1322592E (ru)
RU (2) RU2286334C2 (ru)
SI (2) SI1322592T1 (ru)
SK (2) SK3382003A3 (ru)
TR (2) TR200402230T4 (ru)
WO (2) WO2002028817A1 (ru)
ZA (2) ZA200303220B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
CN1599607A (zh) 2001-10-16 2005-03-23 恩都制药公司 用于治疗神经机能障碍的甲醇
BR0306811A (pt) * 2002-01-11 2004-10-26 Sankyo Co Composto, éster farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e métodos para prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, da artrite reumatóide e da rejeição causada pelo transplante de vários órgãos em um mamìfero
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
PT1562567T (pt) * 2002-11-22 2017-08-24 Gruenenthal Gmbh Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
NZ580429A (en) * 2007-05-31 2012-04-27 Sepracor Inc Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
KR20110100241A (ko) * 2008-12-05 2011-09-09 아르퀼 인코포레이티드 Ｒａｆ 억제제 및 이들의 용도
ES2343050B1 (es) * 2008-12-16 2011-06-14 Chemo Iberica, S.A. Procedimiento para la preparacion de desvenlafaxina y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
JP2019502761A (ja) * 2016-01-21 2019-01-31 ラボラトリオス レヴィ エセエレ （（ｒ）−３−［（−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１ｈ−インドールを作製する方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
ZA732238B (en) * 1972-04-06 1974-01-30 American Home Prod Benzylamine analgesics
US4155935A (en) 1973-03-26 1979-05-22 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
US6017963A (en) * 1995-11-14 2000-01-25 Euro-Celtique, S.A. Formulation for intranasal administration
DE19547766A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19601744C2 (de) * 1996-01-19 1998-04-16 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
US6245804B1 (en) * 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
EP0996613B1 (en) * 1997-07-15 2002-10-30 Russinsky Limited Pure cis-tramadol hydrochloride production
ATE257147T1 (de) * 1998-05-22 2004-01-15 Mallinckrodt Inc Ein verbessertes synthese- und reinigungsverfahren für (r*,r*)-2- ((dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochlorid
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19915601A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
CZ2002524A3 (cs) * 1999-08-20 2002-11-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Kompozice obsahující tramadol a antikonvulziva
PE20010623A1 (es) * 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
US6339105B1 (en) * 1999-10-12 2002-01-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Analgesic regimen
DE10000312A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10048714A1 (de) * 2000-09-30 2002-04-11 Gruenenthal Gmbh 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate
US6649783B2 (en) * 2001-10-03 2003-11-18 Euro-Celtique, S.A. Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols
AU2002364517A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PE20020413A1 (es) 2002-05-18
KR100864796B1 (ko) 2008-10-23
NO20031382D0 (no) 2003-03-26
KR100835549B1 (ko) 2008-06-09
RU2288219C2 (ru) 2006-11-27
HK1052925A1 (en) 2003-10-03
AR034158A1 (es) 2004-02-04
DE10049483A1 (de) 2002-05-02
ATE272046T1 (de) 2004-08-15
BR0114381A (pt) 2003-12-30
HK1052925B (zh) 2005-04-01
PT1322592E (pt) 2004-12-31
ECSP034530A (es) 2003-05-26
SK3382003A3 (en) 2003-08-05
PT1322593E (pt) 2004-12-31
NO20031382L (no) 2003-05-16
PL361382A1 (en) 2004-10-04
EP1322593A1 (de) 2003-07-02
WO2002026694A1 (de) 2002-04-04
CN1478067A (zh) 2004-02-25
ATE272045T1 (de) 2004-08-15
NO20031387L (no) 2003-05-21
EP1322592A1 (de) 2003-07-02
HUP0303361A3 (en) 2007-03-28
US20030216393A1 (en) 2003-11-20
BR0114380A (pt) 2003-12-30
KR20030059160A (ko) 2003-07-07
PL361632A1 (en) 2004-10-04
NZ525171A (en) 2006-02-24
AU2057802A (en) 2002-04-08
ES2225628T3 (es) 2005-03-16
CN1466567A (zh) 2004-01-07
TR200402230T4 (tr) 2004-10-21
SK286727B6 (sk) 2009-04-06
MXPA03002738A (es) 2004-01-26
KR20030077531A (ko) 2003-10-01
ES2225605T5 (es) 2009-11-18
DK1322593T3 (da) 2004-10-11
IL155105A0 (en) 2003-10-31
ZA200303214B (en) 2004-08-31
SI1322592T1 (en) 2005-02-28
HK1052924A1 (en) 2003-10-03
SI1322593T1 (en) 2004-12-31
ZA200303220B (en) 2004-08-19
NZ524976A (en) 2005-01-28
CA2423860A1 (en) 2003-03-27
HUP0303361A2 (hu) 2004-03-01
IL155106A0 (en) 2003-10-31
MXPA03002737A (es) 2004-01-26
TR200402030T4 (tr) 2004-09-21
ES2225605T3 (es) 2005-03-16
US6828345B2 (en) 2004-12-07
CN100391933C (zh) 2008-06-04
DK1322592T4 (da) 2009-10-12
EP1322592B1 (de) 2004-07-28
DE50103036D1 (de) 2004-09-02
EP1322592B2 (de) 2009-06-17
DK1322592T3 (da) 2004-11-22
HUP0303195A2 (hu) 2003-12-29
NO20031387D0 (no) 2003-03-26
HK1052924B (zh) 2005-03-24
AU8993701A (en) 2002-04-15
JP2004509939A (ja) 2004-04-02
DE50103035D1 (de) 2004-09-02
ECSP034532A (es) 2003-05-26
US20030220389A1 (en) 2003-11-27
WO2002028817A1 (de) 2002-04-11
US7022739B2 (en) 2006-04-04
JP2004510755A (ja) 2004-04-08
CA2423903A1 (en) 2003-03-27
SK3402003A3 (en) 2003-09-11
HUP0303195A3 (en) 2007-03-28
EP1322593B1 (de) 2004-07-28
AU2002220578B2 (en) 2006-11-30
AU2001289937B2 (en) 2007-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2178409C2 (ru) 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения в качестве фармацевтически действующих веществ и способы их получения (варианты)
RU2167146C2 (ru) Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения
RU2286334C2 (ru) О-замещенные производные 6-метилтрамадола, способ их получения и фармацевтическая композиция
KR100507396B1 (ko) O-데메틸트라마돌에난티오머의제조방법
EP1904434A2 (en) Highly selective serotonin and norepinephrine dual reuptake inhibitor and use thereof
KR20020063294A (ko) 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체
US7595340B2 (en) Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor and uses thereof
SK9802002A3 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives, the method for the production thereof, medicaments comprising said substances and their use
RU2289571C2 (ru) Замещенные производные 5-амино-1-пентен-3-ола, способ их получения и лекарственное средство
US20070015791A1 (en) Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors and uses thereof
KR101022335B1 (ko) 신규4-(2-(디메틸아미노)-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸)페녹시 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환예방 및 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100929