BRPI0612283A2 - 2-pirrolidinonas, 2-piperidinonas e dióxidos-1,1-isotiazolidinas substituìdas, seus usos como bloqueadoras do canal de potássio kv1.5 e preparações farmacêuticas compreendendo as mesmas - Google Patents

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BRPI0612283A2 BRPI0612283-3A BRPI0612283A BRPI0612283A2 BR PI0612283 A2 BRPI0612283 A2 BR PI0612283A2 BR PI0612283 A BRPI0612283 A BR PI0612283A BR PI0612283 A2 BRPI0612283 A2 BR PI0612283A2
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alkyl
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Klaus Wirth
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Jean-Marie Ruxer
Fabienne Pilorge
Joachim Brendel
Heinrich Chiistian Englert
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Sanofi Aventis
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Abstract

2-PIRROLIDINONAS, 2-PIPERIDINONAS E DIóXIDOS-1, 1-ISOTIAZOLIDINAS SUBSTITUìDAS, SEUS USOS COMO BLOQUEADORAS DO CANAL DE POTáSSIO KV1.5 E PREPARAçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO AS MESMAS. A presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a Fórmula (1), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n têm os significados indicados nas reivindicações. Os compostos são particularmente adequados como componentes ativos antiarrítmicos, em particular para o tratamento e a profilaxia das arritmias atriais, por exemplo, para a fibrilação atrial (AF) ou a palpitação atrial.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-PIRROLI-DINONAS, 2-PIPERIDINONAS E DIÓXIDOS-1,1-ISOTIAZOLIDlNAS SUBS-TITUÍDAS, SEUS USOS COMO BLOQUEADORAS DO CANAL DE PO-TÁSSIO Kv1.5 E PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO AS MESMAS".
A presente invenção refere-se aos compostos de acordo com aFórmula I,
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e η têm os significadosindicados abaixo, à suas preparações e aos seus usos, em particular nosprodutos farmacêuticos.
Os compostos de acordo com a presente invenção de acordocom a Fórmula I não foram descritos anteriormente. Eles atuam no chamadocanal de potássio Kv1.5 e inibem uma corrente de potássio que é denomina-da de retificador atrasado de ativação ultra-rápida do átrio humana. Alémdisso, os compostos atuam também sobre outros canais de potássio especí-ficos do átrio tais como o canal de potássio KACh dependente da acetilcoli-na, e sobre o canal de potássio TASK-1 do domínio 2P. Os compostos sãoconseqüentemente muito particularmente adequados para uso como com-ponentes ativos antiarrítmicos, em particular para o tratamento e a profilaxiadas arritmias atriales, por exemplo, a fibrilação atrial (AF) ou a palpitaçãoatrial.
A fibrilação atrial (AF) e a palpitação atrial são as arritmias car-díacas de ocorrência mais comum. A incidência aumenta com o aumento daidade e leva freqüentemente à seqüelas fatais tais como, por exemplo, o in-farto. A AFafeta, por exemplo, aproximadamente 3 milhões americanos eleva a uma ocorrência de mais de 80.000 infartos a cada ano nos EUA. Em-bora os antiarrítmicos das classes I e Ill atualmente em uso possam reduzira taxa de recorrência da AF1 seu uso é restrito devido a seus potenciais efei-tos colaterais pró-arrítmicos. Existe por esse motivo, uma grande necessida-de médica por medicamentos melhores a serem desenvolvidos para o trata-mento das arritmias.
Foi mostrado que as chamadas ondas de despolarização da re-entrada são a base da maioria das arritmias supraventriculares. Tais reen-tradas ocorrem se o tecido cardíaco mostrar uma condutividade lenta e, aomesmo tempo, períodos refratários muito curtos. O aumento no período re-fratário do miocárdio pelo prolongamento do potencial de ação é um meca-nismo aceito para terminar com as arritmias e impedir seus desenvolvimen-tos. A extensão do potencial de ação é determinada substancialmente pelaextensão de repolarização das correntes de K+ que fluem fora da célula atra-vés das vários canais de K+. Particularmente uma grande importância é atri-buída nessa conexão aos chamados retificadores atrasados Ik que consisteem 3 componentes diferentes: IKr IKs e IKur-
A maioria dos compostos antiarrítmicos conhecidos da classe Ill(por exemplo, o dofetilide ou o d-sotalol) bloqueia predominantemente ouexclusivamente o canal de ativação rápida de potássio IKr que foi detectadanas células do ventrículo e do átrio humanos. Entretanto, veio à tona queestes compostos possuem um risco aumentado pró-arritmico quando as fre-qüências cardíacas são baixas ou normais, e as arritmias que foram obser-vadas são em particular aquelas conhecidas como "torsades de pointes" (ta-quicardia ventricular atípica). Além desse risco elevado, que é fatal em al-guns casos quando a taxa é baixa, a eficácia dos bloqueadores IKr foi obser-vada em declínio sob condições de taquicardia, que é exatamente quando oefeito é necessário ("dependência de uso negativa").
O componente de ativação "particularmente rápida" e de desati-vação muito lenta do retificador atrasado IKur (= retificador atrasado de ativa-ção utltra-rápida), que corresponde ao canal Kv1.5, é de importância particu-Iarmente elevada para a duração da repolarização no átrio humano. A inibi-ção da corrente de potássio do IKur para fora, por comparação com a inibi-ção do IKr ou do IKs, representa assim um método particularmente eficazpara prolongar o potencial de ação atrial e assim para terminar ou impedir asarritmias do átrio. Os modelos matemáticos do potencial de ação humanosugerem que o efeito positivo de um bloqueio do IKur deve ser particularmen-te pronunciado precisamente sob as condições patológicas da fibrilação atri-al crônica (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Rese-arch 1999, 42, 477-489: "lonic targets for drug therapy and atrial fibriiação-induced electrical remodeling: insights from a mathematical moder).
Em comparação com os IKr e a IKs, que ocorrem também noventrículo humano, o IKur desempenha um papel significativo no átrio huma-no, mas não no ventrículo. Por essa razão, se a corrente de IKur for inibida, orisco de um efeito pró-arrítmico no ventrículo é impossibilitado a partir doinício, em comparação com o bloqueio do IKr ou do IKs (Z. Wang et al, Circ.Res. 73, 1993,1061 - 1076: " Sustained Depolarisation-Induced Outward Cur-rent in Human Atrial Myocytes"] G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689 - 696:" Evidence for Two Components of Deiayed Reetifier IC-Current in HumanVentrieular Myoeytesn; G. J. Amos et al, J. Physiol. 491 , 1996, 31 - 50: "Dif-ferences between outward eurrents of human atrial and subepieardial ventri-eular myoeytes").
Os antiarrítmicos que atuam pelo bloqueio seletivo no átrio dacorrente de IKur ou do canal Kv1.5, entretanto, não estão disponíveis nomercado até a presente data. Embora um efeito de bloqueio sobre o canalKv1.5 fosse descrito para numerosos componentes farmacêuticos ativos (porexemplo, quinidina, bupivacaína ou propafenona), o bloqueio do Kv1.5 emcada um desses casos representa somente um efeito colateral além de ou-tros efeitos principais das substâncias.
Diversos depósitos de patente nos anos recentes descreveramvárias substâncias como bloqueadores do canal Kv1.5. Uma compilação euma discussão detalhada dessas substâncias foram publicadas recentemen-te (J. Brendel, S. Peukert; Curr. Med. Chem. - Cardiovascular & Hematologi-cal Agents, 2003, I, 273-287; "Bloekers of the Kv1.5 Channel for the Treat-ment of Atrial Arrhythmias"). Entretanto, todos os bloqueadores Kv1.5 descri-tos até a presente data, e aqui descritos, possuem tipos de estruturas intei-ramente diferentes dos compostos de acordo com a presente invenção nes-se pedido de depósito. Além disso, nenhum dado clínico sobre o efeito e so-bre a tolerabilidade em seres humanos foi descrito até a presente data paraalguns dos compostos divulgados até a presente data. Como a experiênciamostrou que somente uma pequena proporção de componentes ativos supe-ra com sucesso todos os obstáculos clínicos a partir da pesquisa pré-clínicapara o medicamento, continua a existir a necessidade por novas e promisso-ras substâncias. Encontrou-se agora, surpreendentemente, que os compos-tos de acordo com a presente invenção de acordo com a Fórmula I e/ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis são bloqueadores potentes do canalKv1.5 humano.
Além disso, os compostos de acordo com a Fórmula I e/ou seussais farmaceuticamente aceitáveis atuam também sobre o canal de potássioKACh ativado pela acetilcolina e sobre o canal TASK-1, que do mesmo mo-do ocorrem predominantemente no átrio (Krapivinsky G., Gordon E.A.,Wickman K., Velimirovic B., Krapivinsky L., Clapham D. E.: "The G-protein-gated atrial K+ channel Ikach is a heteromultimer of two inwardly rectivying K+-channel proteins", Nature 374 (1995) 135-141; Liu, W., Saint, D.A.: "Hetero-geneous expression of tandem-pore K+ channel genes in adult and embryo-nic rat heart quantified by real-time polymerase chain reaction", Clin. Exp.Pharmacol. Physiol. 31 (2004) 174-178; Jones S.A., Morton, MJ. , Hunter M.,Boyett M. R.: "Expression of TASK-1 , a pH-sensitive twin-pore domain K+channel, in rat myocytes", Am. J. Physiol. 283 (2002) H181-H185).
Por causa deste efeito combinado sobre uma diversidade de ca-nais de potássio específicos do átrio, os compostos de acordo com a Fórmu-la I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados conse-qüentemente como os novos antiarrítmicos com um perfil particularmentevantajoso de segurança. Os compostos são adequados em particular para otratamento de arritmias supraventriculares, por exemplo, para a fibrilaçãoatrial ou a palpitação atrial.
Os compostos de acordo com a Fórmula I e/ou os sais farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser empregados também parao tratamento e a prevenção das doenças onde os canais de potássio especí-ficos para o átrio, por exemplo, o Kv1.5, o KACh e/ou o TASK-1, são somen-te parcialmente inibidos, por exemplo, usando uma dosagem mais baixa.
Os compostos de acordo com a Fórmula I e/ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis podem ser empregados para produzir medicamen-tos com um efeito de bloqueio do canal de K+ para a terapia e a profilaxia dedoenças mediadas pelo canal de K+. Os compostos de acordo com a Fórmu-la I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem adicionalmente serusados para a terapia ou a profilaxia das arritmias cardíacas que podem serabolidas pelo prolongamento do potencial de ação.
Os compostos de acordo com a Fórmula I e/ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis podem ser empregados para terminar as existentesfibrilação ou palpitação atriais para restaurar o ritmo do sinus (cardioversão).
Além disso, as substâncias reduzem a suscetibilidade ao desenvolvimentode novos eventos de fibrilação (manutenção do ritmo e da profilaxia do si-nus). Adicionalmente observou-se que as substâncias são eficazes para evi-tar uma vida inteira ameaçada pelas arritmias ventriculares (fibrilação ventri-cular) e podem proteger da morte súbita causada pelo coração sem no en-tretanto, trazerem simultaneamente um indesejável prolongamento do cha-mado intervalo QT.
Os compostos de acordo com a Fórmula I e/ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis podem ser empregados para a produção de ummedicamento para a terapia ou a profilaxia das arritmias de reentrada, dasarritmias supraventriculares, da fibrilação atrial e/ou da palpitação atrial.
Os compostos de acordo com a Fórmula I e/ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis são adicionalmente adequados para produzir ummedicamento para a terapia ou a profilaxia da falha cardíaca, em particularda falha cardíaca diastólica e para aumentar a contratilidade atrial. Os com-postos de acordo com a Fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitá-veis inibem os canais de potássio TASK, por exemplo, os subtipos TASK-1 eTASK-3, em particular o subtipo TASK-1. Por causa das propriedades Inibi-tórias da TASK, os compostos de acordo com a Fórmula I e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis são adequados para a prevenção e o trata-mento das doenças causadas pela ativação ou por uma TASK-1 ativada, edas doenças causadas de modo secundário pelos danos relacionados com aTASK-1.
Por causa do efeito das substâncias sobre o canal TASK oscompostos de acordo com a Fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis são também adequados para produzir um medicamento para aterapia ou a profilaxia de distúrbios respiratórios, especialmente das apnéiasdo sono, dos distúrbios neurodegenerativos e de diversos tipos de câncer,por exemplo, os distúrbios respiratórios relacionados com o sono, as apnéiascentrais e obstrutivas do sono, a respiração de Cheyne Stoke, o ronco, oacionamento respiratório central danificado, a morte súbita infantila, a hipó-xia e a apnéia pós-operatórias, os distúrbios respiratórios relacionados coma musculatura, os distúrbios respiratórios que seguem a ventilação assistidapor longo prazo, os distúrbios respiratórios associados com os distúrbiospulmonares de adaptação à altura, os distúrbios pulmonares agudos e crôni-cos com hipóxia e hipercapnia, os distúrbios neurodegenerativos, a demên-cia, o mal de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, osdiversos tipos de câncer, o câncer do seio, o câncer de pulmão, câncer docólon e câncer da próstata.
A presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a Fórmula I:
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual os significados são:
<formula>formula see original document page 7</formula>
R1 = fenila, piridila, tienila, naftila, quinolinila, pirimidinila ou pira-zinila, onde cada um desses radicais arila é não substituída ou substituídapor 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl1 Br, I,CN1 alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C1 OCF3, metilsulfonila, CF3, alquilatendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsul-fonilamino; ou
R1 = cicloalquila, tendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C;
R2 = fenila, piridila, tienila, naftila, quinolinila, pirimidinila ou pira-zinila, onde cada um desses radicais arila é não substituída ou substituídapor 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F1 Cl, Br, I,CN, COOMe, CONH2, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, OCF3l OH1 me-tilsulfonila, CF3l alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C1 dimetilamino, sulfa-moíla, acetila, e metilsulfonilamino;
R3 = CpH2p - R8;
ρ = O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
R8 = CH3, CH2F, CHF2l CF3l cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6 ou 7átomos de C, C^CH, C=C - CH3, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, feni-la ou piridila, onde fenila e piridila são não substituídas ou substituídas por 1,2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl1 Br1 I1 CF3lOCF3, CN1 COOMe, CONH2l COMe1 OH1 alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomosde C1 alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoíla, metil-sulfonila e metilsulfonilamino;
R4 = hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;
R5 = hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;
R6 e R7 sendo independentemente um do outro hidrogênio, F oualquila tendo 1, 2, ou 3 átomos de C;
e os sais e os trifluoroacetatos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Compostos de acordo com a Fórmula I preferidos em uma mo-dalidade são aqueles em que os significados são:
A = C, S ou S=O;
η = O, 1, 2 ou 3;
R1 = fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 - tienila,1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 - quinolinila, 4-quinolinila, 5 - quinolini-la, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila, 8 - quinolinila, 2 - pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 2 - pirazinila, 3 - piridazinila ou 4 - piridazinila;
onde cada um desses radicais arila é não substituída ou substi-tuída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl,Br, I, CN, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, OCF3, metilsulfonila, CF3,alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, emetilsulfonilamino; ou
R1 = cicloexila;
R2 = fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 - tienila,1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 - quinolinila, 4-quinolinila, 5 - quinolini-la, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila, 8 - quinolinila, 2 - pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 2 - pirazinila, 3 - piridazinila ou 4 - piridazinila;
onde cada um desses radicais arila é não substituída ou substi-tuída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, emCl, em Br, em I, em CN, COOMe, CONH2, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomosde C, OCF3, OH, metilsulfonila, CF3, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino;
R3 = CpH2p - R8;
p = 0, 1,2, 3, 4 ou 5;
R8 = CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6 ou 7átomos de C, C=CH, C^C - CH3, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, feni-la ou 2 - piridila,
onde fenila e 2 - piridila são não substituídas ou substituídas por1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I,CF3, OCF3 OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou4 átomos de C, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamo-íla, metilsulfonila e metilsulfonilamino;
R4 = hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;
R5 = hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;
R6 e R7 sendo independentemente um do outro hidrogênio, F oualquila tendo 1, 2, ou 3 átomos de C; e os sais e os trifluoroacetatos farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.Particularmente os compostos preferidos de acordo com a Fór-mula I são aqueles em que:
A é C ou S=O;
η é O, 1, 2 ou 3;
R1 é fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 - tienila,1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 - quinolinila, 4-quinolinila, 5 - quinolini-la, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila ou 8 - quinolinila;
onde cada um desses radicais arila é não substituída ou substi-tuída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl,Br, I, CN, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, OCF3, metilsulfonila, CF3 ealquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou
R1 é cicloexila;
R2 é fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 - tienila,1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 - quinolinila, 4-quinolinila, 5 - quinolini-Ia, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila ou 8 - quinolinila,
onde cada um desses radicais arila é não substituída ou substi-tuída por 1 ou 2 substituintes selecionados do cl consistindo no grupo, Br, I,CN, CF3, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;
R3 é CpH2p - R8;
pé O, 1,2, 3 ou 4;
R8 é CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 áto-mos de C, C^CH, C=C - CH3, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, fenilaou 2 - piridil;
onde fenila e 2 - piridila são não substituídas ou substituídas por1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F1 Cl, Br, I, CF3,OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH1 alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomosde C e alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;
R4 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;R5 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;
R6 e R7 são independentemente um do outro, hidrogênio, F oualquila tendo 1, 2, ou 3 átomos de C; e os sais e os trifluoroacetatos farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.Uma modalidade descreve compostos de acordo com a FórmulaI em que A é definido como C ou SO, por exemplo, como C.
Uma modalidade adicional descreve compostos de acordo coma Fórmula I em que η é 1 ou 2.
Uma modalidade adicional descreve compostos de acordo coma Fórmula I em que R1 é fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 -tienila, 1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 -quinolinila , 4-quinolinila, 5 -quinolinila, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila, 8 - quinolinila, 2 - pirimidinila, 4-pirimidinila, 5 - pirimidinila, 2 - pirazinila, 3 - piridazinila, 4-piridazinila ou α-cloexila, preferivelmente fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 -tienila, 1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 - quinolinila, 4-quinolinila, 5 -quinolinila, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila, 8 - quinolinila ou cicloexila, por e-xemplo, fenila, 3 - piridila, 4-piridila, 1 - naftila, 8 - quinolinila ou cicloexila,onde cada um dos radicais arila, por exemplo, fenila, é não substituída ousubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo emF, Cl, Br, I, CN, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, OCF3, metilsulfonila,CF3, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoíla, acetila,e metilsulfonilamino, preferivelmente F, Cl, Br, I, CN, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4átomos de C, OCF3, metilsulfonila, CF3 e alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomosde C; R1 é definido, por exemplo, como fenila, 3 - piridila, 4-piridila, 1 - nafti-la, 8 - quinolinila ou cicloexila, onde fenila é não substituída ou substituídapor 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, metóxi,OCF3, metilsulfonila ou CF3.
Uma modalidade adicional descreve compostos de acordo coma Fórmula I em que R2 é fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 -tienila, 1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 -quinolinila , 4-quinolinila, 5 -quinolinila, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila, 8 - quinolinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5 - pirimidinila, 2 - pirazinila, 3 - piridazinila ou 4-piridazinila, pre-ferivelmente fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 - tienila, 1 -naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 - quinolinila, 4-quinolinila, 5 - quinolinila, 6- quinolinila, 7 - quinolinila ou 8 - quinolinila, por exemplo, fenila, 2 - piridila, 3- piridila, 2 - tienila ou 8 - quinolinila, onde cada um desses radicais arila énão substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dogrupo consistindo em F1 Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, alcóxi tendo 1, 2, 3ou 4 átomos de C, OCF3, OH, metilsulfonila, CF3, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4átomos de C, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino, preferi-velmente F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; R1 é,por exemplo, definido como fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 2 - tienila ou 8 -quinolinila, onde fenila e 2 - tienila são não substituídos ou substituídos por1 ou 2, preferivelmente 1, substituintes selecionados do grupo consistindoem Fe metila.
Uma modalidade descreve compostos de acordo com a FórmulaI em que R3 é CpH2p - R8, onde ρ é O, 1, 2, 3 ou 4, por exemplo, O, 1, 2 ou 3,e R8 é CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C,C^CH, C=C - CH3, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, fenila ou 2 - piridi-la, por exemplo, CH3, CH2F, CF3, ciclopropila, C=CH, C^C - CH3, fenila ou 2- piridila, onde fenila e 2 - piridila, por exemplo, fenila, são não substituídasou substituídas por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindoem F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN1 COOMe, CONH2, COMe, OH, alquila tendo1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilami-no, sulfamoíla, metilsulfonila e metilsulfonilamino, preferivelmente F, Cl, Br, I,CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH1 alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 á-tomos de C e alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, por exemplo, Cl1 CN1COMe e metóxi; R3 é, por exemplo, definido como CH3, CH2F, CF3, ciclo-propila, C^CH1 C^C - CH3, fenila ou 2 - piridila, onde fenila é não substituídaou substituída por 1 ou 2, preferivelmente 1, substituinte selecionado do gru-po consistindo em Cl, CN, COMe e metóxi.
Uma modalidade adicional descreve compostos de acordo coma Fórmula I em que R4 é hidrogênio ou metila, por exemplo, hidrogênio.
Uma modalidade adicional descreve compostos de acordo coma Fórmula I em que R5 é hidrogênio ou metila, por exemplo, hidrogênio.
Uma modalidade adicional descreve compostos de acordo coma Fórmula I em que um dos substituintes R4 e R5 é metila e outro é hidrogê-nio, ou R4 e R5 são hidrogênio.Uma modalidade adicional descreve compostos de acordo coma Fórmula I em que R6 e R7 são independentemente um do outro hidrogênioou metila, por exemplo, hidrogênio. Uma modalidade adicional descrevecompostos de acordo com a Fórmula I em que um dos substituintes R6 e R7é metila e outro é hidrogênio, ou R6 e R7 são hidrogênio.
Os compostos de acordo com a Fórmula I podem existir nasformas estereoisoméricas. Os centros de assimetria que estão presentespodem independentemente um do outro ter a configuração S ou a configura-ção R. A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis, porexemplo, enanciômeros ou diastereoisômeros e misturas de duas ou maisformas estereoisoméricas, por exemplo, enanciômeros e diastereoisômeros,em quaisquer proporções. A presente invenção inclui assim, por exemplo,enanciômeros da forma enanciopura, como ambos os antípodas levógiros edestrógiros, e na forma das misturas dos dois enantiômeros em várias pro-porções ou na forma de racematos. Os estereoisômeros individuais podemser preparados conforme sejam desejados fracionando uma mistura por mé-todos convencionais ou, por exemplo, pela síntese estéreo seletiva.
Se átomos móveis de hidrogênio estiverem presentes, a presen-te invenção inclui também todas as formas tautoméricas dos compostos deacordo com a Fórmula I.
A presente invenção inclui também derivados dos compostos deacordo com a Fórmula I, por exemplo, os solvatos, tais como os hidratos eadutos do álcool, ésteres, pró-fármacos e outros derivados fisiologicamenteaceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula I, e metabólitos ativosdos compostos de acordo com a Fórmula I. A presente invenção inclui domesmo modo todas as modificações cristalinas dos compostos de acordocom a Fórmula I.
Os radicais alquila e os radicais alquileno podem ser de cadeiareta ou ramificada. Isto se aplica também aos radicais do alquileno de acor-do com a Fórmula CpH2p. Os radicais alquila e os radicais do alquileno po-dem também ser de cadeia reta ou ramificada se forem substituídos ou esti-verem presentes em outros radicais, por exemplo, em um radical alcóxi ouem um radical alquila fluorado. Os exemplos de radicais alquila são metila,etila, n-propila, isopropila, butila, n-butila, isobutila, sec e terc-butila. Os radi-cais divalentes derivados desses radicais, são por exemplo, metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1- propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno, 1,3-propileno, 1,1-butileno, 1,4-butileno, etc, são exemplos de radicais do alqui-leno. Um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 átomos de hidro-gênio em radicais alquila e alquileno podem ser substituídos por átomos deflúor. Os radicais alquila substituídos podem ser substituídos em quaisquerposições.
Os radicais cicloalquila podem do mesmo modo ser ramificados.
Exemplos dos radicais do cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de C são ciclopro-pila, ciclobutila, 1-metilciclopropila, 2-metilciclopropila, ciclopentila, 2-metilciclobutila, 3-metilciclobutila, ciclopentila, cicloexila, metilcicloexila, 2,3-metilcicloexila, 4-metilcicloexila, cicloeptila, etc. Um ou mais, por exemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de hidrogênio em radicaiscicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor. Os radicais substitu-ídos da cicloalquila podem ser substituídos em quaisquer posições. Os radi-cais cicloalquila podem também estar na forma ramificada como alquilciclol-quila ou cicloalquilalquila, por exemplo, metilcicloexila ou cicloexilmetila. Osradicais fenila podem ser não substituída ou substituída uma ou mais vezes,por exemplo, uma vez, duas vezes ou três vezes, por radicais idênticos oudiferentes. Se um radical fenila for substituído, ele tem preferivelmente umsubstituinte ou dois substituintes idênticos ou diferentes. Os radicais fenilamonossubstituídos podem ser substituídos na posição 2, 3 ou 4, os dissubs-tituídos, nas posições 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-, os trissubstituídosnas posições 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- ou 3,4,5-. Uma indicaçãocorrespondente se aplica analogamente também aos sistemas heteroaromá-ticos contendo N, tais como piridila, quinolinila, pirimidinila ou pirazinila, oradical naftila e o radical tienila, por exemplo, para 2-piridila, 3-piridila, A-piridila, 2-tienila, 3-tienila, 1-naftila, 2-naftila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, A-quinolinila, 5 - quinolinila, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila, 8 - quinolinila, 2-pirimidinila, pirimidinila do a, 5 - pirimidinila, 2-pirazinila, 3-piridazinila ou A-piridazinila.
Se um radical for di ou trisubstituído, os substituintes podem seridênticos ou diferentes.
Se os compostos de acordo com a Fórmula I compreenderemum ou mais grupos alcalinos ou um ou mais heterociclos alcalinos, a presen-te invenção incluirá também os sais fisiologicamente, farmaceuticamente outoxicologicamente aceitáveis correspondentes, especialmente os sais farma-ceuticamente aceitáveis, mas também os trifluoroacetatos. Assim, os com-postos de acordo com a Fórmula I tendo um ou mais grupos alcalinos, isto égrupos protonáveis ou compreendendo um ou mais anéis heterocíclicos al-calinos, podem também ser usados na forma de seus sais de adição ácidafisiologicamente tolerados com ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exem-plo, como os cloridratos, os fosfatos, os sulfatos, os metanossulfonatos, osacetatos, os lactatos, os maleatos, os fumaratos, os malatos, os gluconatosetc. Os sais podem ser obtidos dos compostos de acordo com a Fórmula Ipor processos convencionais, por exemplo, combinando com um ácido emum solvente ou em um dispersante ou outro produto pela troca do ânion deoutros sais. Os compostos de acordo com a Fórmula I também podem serdesprotonados em um grupo ácido e sejam usados, por exemplo, como saisalcalinos, preferivelmente sais de sódio ou de potássio, ou como sais deamônio, por exemplo, como sais com amônia ou aminas orgânicas ou ami-noácidos.
A presente invenção também se refere aos processos para pre-parar os compostos de acordo com a Fórmula I. Os compostos de acordocom a Fórmula I podem ser preparados por vários processos químicos, porexemplo, partindo de 2 -amino - 1,2 - diariletanóis de acordo com a FórmulaII, tal como esboçado no esquema 1 ou 2, onde A, R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7 e η possuem o significado indicado acima, e Y é um grupo de saída talcomo, por exemplo, Cl, Br, I, tosilato, mesilato, no caso de um radical alifáti-co R3, ou adicionalmente também ser F, no caso de um radical aromático R3.
ESQUEMA 1<formula>formula see original document page 16</formula>
Para a conversão mostrada no Esquema 1, um composto daFórmula Il é reagido inicialmente com um composto da Fórmula Ill na pre-sença de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio. O composto resultanteda Fórmula IV é reagido subseqüentemente com um composto da Fórmula Vna presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio ou hidróxido depotássio, para produzir o composto desejado de acordo com a Fórmula I.
<formula>formula see original document page 16</formula>
ESQUEMA 2
Para a conversão mostrada no esquema 2, um composto daFórmula Il é reagido inicialmente com um composto da Fórmula Ill na pre-sença de uma base, por exemplo, bicarbonato de sódio. O composto resul-tante da Fórmula XVI é misturado subseqüentemente com uma base, porexemplo, hidróxido de sódio, e esta mistura é reagida com um composto daFórmula V para produzir o composto desejado de acordo com a Fórmula I.
Um método adicional para preparar compostos de acordo com aFórmula I está no esquema 3 abaixo, onde A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 eη possuem o significado indicado acima, e Y é um grupo de saída tal como,por exemplo, Cl, Br, I, tosilato, mesilato, no caso de um radical alifático R3,ou adicionalmente também ser F, no caso de um radical aromático R3.
<formula>formula see original document page 17</formula>
ESQUEMA 3
Para preparar os compostos de acordo com a Fórmula I tal comomostrado no esquema 3, uma bromocetona da Fórmula XVII é misturadainicialmente com NHE3 e reagido subseqüentemente com um composto daFórmula III. O composto resultante da Fórmula XVIII é reduzido com NaBH4para produzir o composto da Fórmula XVI. O composto resultante da Fórmu-la XVI é misturado subseqüentemente com uma base, por exemplo, hidróxi-do de sódio, e esta mistura é reagida com um composto da Fórmula V paraproduzir o composto desejado de acordo com a Fórmula I.
Os 2 - amino - 1,2 - diariletanóis da Fórmula Il empregados po-dem também ser comprados, são conhecidos da literatura ou podem serpreparados em analogia aos métodos sintéticos descritos na literatura parapreparação do 1,2 - aminoálcoois. Os métodos de exemplo para a síntesecompostos de acordo com a Fórmula Il e de sua conversão subseqüente noscompostos de acordo com a presente invenção de acordo com a Fórmula Isão detalhados em seguida na seção experimental. Os compostos de acordocom a Fórmula III, V e XVII podem do mesmo modo também serem compra-dos, são descritos na literatura ou podem ser preparados pelos métodos sin-téticos conhecidos por um técnico versado.
O desenvolvimento e, se desejado, a purificação dos produtose/ou intermediários ocorrem por métodos convencionais tais como a extra-ção, a cromatografia ou a cristalização e as secagens convencionais.
É reivindicado o uso dos compostos de acordo com a Fórmula Ie de seus sais farmaceuticamente aceitáveis como medicamentos.
Os compostos de acordo com a presente invenção de acordocom a Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem assim serusados em animais, preferivelmente em mamíferos, e em particular em se-res humanos, como produto farmacêutico, sozinho, em misturas com umoutro ou na forma de preparações farmacêuticas.
A presente invenção se refere também aos compostos de acor-do com a Fórmula I e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para usona terapia e na profilaxia das doenças acima mencionadas e ao seu uso pa-ra produzir medicamentos para as doenças acima mencionadas e medica-mentos com a ação de bloqueio do canal de K+.
É reivindicada também uma preparação farmacêutica que com-preendde uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I e/ou de seussais farmaceuticamente aceitáveis, junto com veículos e aditivos farmaceuti-camente aceitáveis, sozinho ou em combinação com outros componentesativos ou produtos farmacêuticos. As preparações farmacêuticas compreen-dem normalmente de 0,1 a 90 por cento em peso dos compostos de acordocom a Fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As prepara-ções farmacêuticas podem ser produzidas por um modo conhecido por simesmo. Para essa finalidade, os compostos de acordo com a Fórmula I e/ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis são convertidos juntamente com umou mais veículos e/ou excipientes farmacêutica sólidos ou líquidos e, se de-sejado, em combinação com outros componentes farmacêuticos ativos emuma forma de dosagem apropriada, que possa então ser usada como umproduto farmacêutico na medicina humana ou na medicina veterinária.
Os produtos farmacêuticos que compreendem um composto daFórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem além dissoser administrados, por exemplo, por via oral, parenteral, intravenosa, rectal,percutânea, tópica ou pela inalação, e a administração preferida depende decada caso individualmente, por exemplo, sobre o tipo em particular de mani-festação do distúrbio. Os compostos de acordo com a Fórmula I podem alémdisso ser usados sozinhos ou junto com excipientes farmacêuticos, em parti-cular na medicina veterinária e humana. Os produtos farmacêuticos compre-endem componentes ativos da Fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis geralmente em uma quantidade de 0,01 mg a 1 g por unidade dedosagem.
O versado está familiarizado tendo por base seu conhecimento eexperiência na escolha de que tipo de excipientes são adequados para aformulação farmacêutica desejada. Além dos solventes, dos gelificadores,das bases para supositórios, dos excipientes para pílulas e dos outros veícu-los da substância ativa, também é possível usar, por exemplo, antioxidantes,dispersantes, emulsificantes, antiespumantes, dissimuladores de sabor, con-servantes, solubilizantes, agentes para se conseguir um efeito de deposição,substâncias tampão ou corantes.
Para uma forma para uso oral, os compostos ativos são mistura-dos com os aditivos adequados para esta finalidade, tal como veículos, es-tabilizadores ou diluentes inertes, e convertidos por métodos convencionaisem apresentações apropriadas tais como comprimidos, comprimidos reves-tidos, cápsulas em duas partes, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas.Exemplos dos veículos inertes que podem ser usados são a goma arábica,magnesia, carbonato do magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ouamido, especialmente o amido de milho. A preparação pode ser apresentadatanto como grânulos secos como molhados. Apropriados como veículos ole-osos ou como solventes são, por exemplo, os óleos vegetais ou animais taiscomo óleo de girassol ou óleo de fígado de peixe. Os solventes adequadospara soluções aquosas ou alcoólicas são, por exemplo, as soluções em á-gua, em etanol ou em açúcar ou nas misturas dos mesmos. Exemplos deexcipientes adicionais, também para outras formas da administração, são ospolietilenoglicóis e polipropilenoglicóis.
Para uma administração subcutânea, intramuscular ou intrave-nosa, os compostos ativos são convertidos se desejado com as substânciasusuais para esta finalidade, tal como solubilizantes, emulsificantes ou excipi-entes adicionais, em uma solução, em uma suspensão ou em uma emulsão.
Os compostos de acordo com a Fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem também ser Iiofilizados e os produtos Iiofilizados resultan-tes serem usados, por exemplo, para produzir produtos para a injeção ouinfusão. Exemplos de solventes adequados são: água, solução salina fisioló-gica ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerol, assim como soluçõesde açúcares tais como soluções do glicose ou de manitol, ou outras misturasdos vários solventes mencionados.
Adequadas como formulação farmacêutica para administraçãona forma de aerossóis ou pulverizadores são, por exemplo, as soluções, assuspensões ou as emulsões do componente ativo da Fórmula I ou dos seussais farmaceuticamente aceitáveis em um solvente farmaceuticamente acei-tável, como no etanol ou água, ou em uma mistura de tais solventes. A for-mulação pode necessitar também compreender outros excipientes farma-cêuticos tais como tensoativos, emulsificantes e estabilizantes, e um gáspropelente. Tal preparação compreende o componente ativo normalmenteem uma concentração de aproximadamente 0,1 % em peso a 10 % em pe-so, em particular de aproximadamente 0,3 % em peso a 3 por cento em peso.A dosagem do componente ativo a ser administrado ou dos saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos depende de cada caso individu-almente e deve ser adaptada às condições de cada caso individual comousuais para se conseguir um efeito ótimo. Assim, ela depende naturalmenteda freqüência da administração e da potência e da duração da ação doscompostos em particular empregado para a terapia ou a profilaxia, mas tam-bém do tipo e da severidade da doença a ser tratada, e do gênero, da idade,do peso e da resposta individual do ser humano ou do animal a ser tratado,e sobre se a terapia é aguda ou profilática.
A dose diária de um comosto de acordo com a Fórmula I e/ou deseus sais farmaceuticamente aceitáveis para um paciente que pesa aproxi-madamente 75 quilogramas é normalmente pelo menos de 0,001 mg/kg a100 mg/kg do peso corporal, preferivelmente de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg.
Mesmo dosages mais elevadas podem também ser necessárias para episó-dios agudos da doença, por exemplo, em uma unidade de cuidado intensivo.
Uma dose de até 800 mg por dia pode ser necessária, especialmente com ouso i.v., por exemplo, para um paciente de infarto em uma unidade de cui-dado intensivo. A dose pode estar na forma de uma dose única ou ser dividi-da em diversas, por exemplo, dois, três ou quatro doses únicas. A adminis-tração parenteral por injeção ou por infusão, por exemplo, uma infusão intra-venosa contínua, pode também ser vantajosa, especialmente no tratamentode casos agudos de arritmias cardíacas, por exemplo, em uma unidade decuidado intensivo.
Os compostos de acordo com a Fórmula I e/ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis podem também ser combinados com outros com-ponentes farmaceuticamente ativos para conseguir um efeito terapêuticovantajoso. Assim, as combinações vantajosas com as substâncias que atu-am no sistema cardiovascular são possíveis no tratamento de distúrbios car-diovasculares. Exemplos adequados de tais combinações vanajosas dessasassociações para tratamento de distúrbios cardiovasculares são outros dis-túrbios antiarrítmicos, isto é distúrbios antiarrítmicos das classes I, Il ou III,tal como, por exemplo, bloqueadores do canal IKr, por exemplo o dofetilídeo,ou adicionalmente as substâncias que reduzem a pressão sangüínea, talcomo inibidores do ACE (por exemplo, enalapril, captopril, ramipril), os anta-gonistas da angiotensina, ativadores do canal de K+, e bloqueadores dos alfae beta receptores, mas também compostos simpatomiméticos e adrenérgi-cos, e inibidores de troca Na7H+, antagonistas do canal de cálcio, inibidoresda fosfodiesterase e outras substâncias com um efeito inotrópico positivo,como, por exemplo, os glicosídeos da digitalis, ou os diuréticos. Em particu-lar, as combinações com os bloqueadores beta ou os bloqueadores do canalIKr são de particular interesse.
LISTA DAS ABREVIATURAS:
TMSCI - cloreto trimetilsilila.
TAF- ácido trifluoroacético.
Et - etila.
DMF - dimetil formamida.
TEA - trietilamina.
DMSO - dimetil sulfóxido.
THF - tetraidrofurano.
Os compostos de acordo com a Fórmula I podem ser prepara-dos por vários processos. Os métodos da preparação usados preparar e-xemplos são descritos abaixo, onde R1, R2, R3, R4, R5, R6 e X têm mesmomeaning que nos compostos de acordo com a Fórmula I.
Os compostos de acordo com a Fórmula I podem ser prepara-dos por vários processos. Os métodos da preparação usados preparar e-xemplos são descritos abaixo, onde A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e η têmmesmo significado que nos compostos de acordo com a Fórmula I.
PREPARAÇÃO DE 2 - AMINO - 1,2 - DIARILETANÓIS.
Os seguintes 2 - amino -1,2 - diariletanóis foram obtidos a partirde fontes comerciais:
(1S, 2R) - 2 - amino -1,2 - difeniletanol;
(IR, 2S) - 2 - amino -1,2 - difeniletanol;
(1R, 2R) - 2 - amino -1,2 - difeniletanol e
(1S, 2S) - 2 - amino -1,2 - difeniletanol.Todos ou outros 2 - amino -1,2- diariletanóis foram preparadospor um dos seguintes métodos Α1, A2 ou A3.
MÉTODOS GERAIS PARA SÍNTESE DE 2 - AMINO - 1.2 - DIARILETANÓIS.
MÉTODO A1:
<formula>formula see original document page 23</formula>
1 equivalente molar do aldeído em particular da Fórmula Vl foiadicionado a uma solução de 1,5 equivalente molar do carbamato de terc-butila e de 1,5 equivalente molar do p-toluenossulfonato de sódio em aceto-nitrila sob atmosfera de argônio. Durante a refrigeração a O gC - 10 eC, 2equivalentes molares de clorotrimetilsilano foram adicionados gota a gota, ea mistura foi deixada sob agitação na temperatura ambiente durante umanoite. Após uma adição de 400 ml da água, o produto precipitado da Fórmu-la Vll foi separado por filtração com sucção e seco sob vácuo a 50 sC. De0,9 a 1,0 equivalente molar do aldeído da Fórmula Vlll foi adicionado a 1equivalente molar do composto resultante da Fórmula Vll na presença de 0,1a 0,3 equivalente molar do brometo de 3 - etil - 5 - (2 - hidroxietil) - 4 - metil-tiazol e de 15 equivalentes molares de trimetilamina em cloreto de metileno,e a mistura foi aquecida a 35 0C até que a reação foi completada (2 a 8 h). Oproduto resultante da reação da Fórmula IX foi reduzido com 1 equivalentemolar do boroidreto de sódio em metanol, e o grupo terc-butoxicarbonila foieliminado com ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético. O 2 - amino - 1,2 -diaril - etanol foi obtido como uma mistura ou os 2 diastereoisômeros em queo diastereoisômero descrito na Fórmula Ila predominou normalmente comuma proporção de 70 % a 90 %.
MÉTODO A2:
<formula>formula see original document page 24</formula>
1 equivalente molar de um aldeído ou de uma cetona da Fórmu-Ia X e 1,2 equivalente molar de um isotiocianato da Fórmula XI, dissolvidosjuntos em THF, foi adicionado gota a gota a uma solução, sob referigeraçãoem um banho de gelo, de 1,2 equivalente molar de terc-butóxido de potássioem 50 ml de THF por um período de 15 minutos. Após a remoção do banhode gelo, a agitação foi continuada por uma hora e a reação foi parada sub-seqüentemente adicionando ácido clorídrico diluído. As oxazolidinationas daFórmula Xlla e Xllb obtidas desse modo poderiam ser separados, quandofosse apropriado, nos diastereoisômeros, foi possível conseguir essa primei-ra separação por métodos cromatográficos e pela cristalização fracionária.
Os diastereoisômeros são produzidos na maioria de casos na proporção deaproximadamente 50:50. As oxozolidinonas purificadas da Fórmula Xlla eXllb (por exemplo 7 mmols) foram dissolvidas normalmente na solução dehidróxido de sódio 2N e metanol e tratados então com um excesso de 35 %de H2O2. A solução tornou-se muito quente e foi reservada para resfriar àtemperatura ambiente e agitada por mais 1 a 3 horas adicionais. Após a re-moção da maior parte do metanol, a oxozolidinona resultante da FórmulaXllla ou Xlllb foram formadas como cristais que puderam ser separados porfiltração com sucção. A hidrólise subseqüente aos amino álcoois da FórmulaIlc ou Ild ocorreu sob as seguintes condições: 1 equivalente molar da oxozo-Iidinona da Fórmula Xllla ou Xlllb foi dissolvido em etanol, e 9 equivalentesmolares de KOH dissolvidos em H2O foram adicionados. A mistura foi fervidasob refluxo durante 8 a 24 horas.
MÉTODO A3:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Uma solução de 81 equivalentes molares de nitrito de sódio emágua foi adicionada gota a gota a uma solução de 1 equivalente molar deuma 1,2-diariletanona da Fórmula XIV em água/ác. clorídrico concentrado(8:1) na temperatura ambiente. Após 2 h a solução foi neutralizada com car-bonato de sódio. A oxima resultante da Fórmula XV foi dissolvida em etanole, após uma adição de 3 por cento molar do óxido da platina, foi hidrogena-da sob a pressão atmosférica até que nenhum hidrogênio adicional fosseabsorvido. Após filtração e concentração da solução, o 2 - amino -1,2 - diaril- etanol foi obtido como uma mistura de dois diastereoisômeros da FórmulaIla e llb. Dependendo dos radicais arila R1 e R2, foi possível separar os di-astereoisômeros nesse ou em um das seguintes etapas por cromatografiaou por recrístalização.
MÉTODOS GERAIS PARA SÍNTESE DE 1 - CICLOAMIDA - 2 - ALCÓXI -1.2 - DIARILETANOS A PARTIR DE 2 AMINO - 1.2 -DIARILETANÓIS.
MÉTODO B1:<formula>formula see original document page 26</formula>
2 a 3 equivalentes molares de trimetilamina e 1 equivalente imo-lar de uma ω - haloalquilcarbonila ou do cloreto de sulfonila da Fórmula Ill(por exemplo, cloreto de 5 - clorobutirila) foram adicionados lentamente gotaa gota a uma solução e uma 2 - amino - 1,2 - diaril - etanol da Fórmula Il emDMF. Após agitar por 20 minutos, 10 equivalentes molares de pelétes dohidróxido de sódio foram adicionados a O eC1 e a mistura foi agitada na tem-peratura ambiente por 3 h. A mistura foi derramada sobre gelo/água, e pro-duto precipitado foi separado por filtração com sucção ou isolado pela extra-ção com acetato de etila. O álcool da Fórmula IV foi reagido subseqüente-mente com 1 equivalente molar de um composto da Fórmula V onde Y é pre-ferivelmente cloro, bromo ou iodo se R3 for um radical alifático, e pode tam-bém ser flúor se R3 fosse um radical aromático, isto é, por exemplo, com umbrometo alquila ou um composto de aril flúor tal como, por exemplo, brometodo ciclopropilmetila ou ρ - fluorobenzonitrila. As reações foram realizadastambém em DMF com adição de pelo menos 1 equivalente molar do hidretode sódio ou em DMSO usando hidróxido de potássio como a base. Depen-dendo do progresso da reação, quantidades adicionais do composto daFórmula Vea base foram adicionadas subseqüentemente até que a reaçãocompleta fosse conseguida.
MÉTODO B2:<formula>formula see original document page 27</formula>
Uma solução de um aminoálcool da Fórmula Il ou de seu clori-drato foi dissolvida em cloreto de metileno, e o mesmo volume de uma solu-ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi introduzida no topo. 1,05equivalente molar de uma ω - haloalquilcarbonila ou do cloreto de sulfonilada Fórmula Ill foram adicionados à mistura com agitação vigorosa, e a mistu-ra foi agitada na temperatura ambiente por uns 60 minutos adicionais. A faseorgânica foi separada, e um composto da Fórmula XVI foi isolado a partir damesma pela cristalização. Os compostos de acordo com a Fórmula XVI fo-ram dissolvidos em DMSO, e foram adicionados 10 a 100 equivalentes mola-res de NaOH em pó. Após agitar na temperatura ambiente por 10 a 30 minu-tos, 3 a 5 equivalentes molares de um composto da Fórmula V foram adicio-nados, onde Y pode ter os significados descritos para o método B1. A mistu-ra foi agitada na temperatura ambiente por 1 a 10 horas, e uns equivalentesadicionais do composto da Fórmula V foram adicionados quando apropriado,até que a alquilação estivesse completa.
MÉTODO GERAL PARA SÍNTESE 1 - CICLOAMIDA - 2 - ALCÓXI - 1.2 -DIARILETANOS DAS BROMOCETONAS.
MÉTODO C:<formula>formula see original document page 28</formula>
Um fluxo vigoroso do gás NH3 foi passado através de uma solu-ção com agitação vigorosa em dimetilformamida de uma bromocetona daFórmula XVII substituída por R2 e por R1 por 15 a 20 minutos, seguidos porum fluxo de ar vigoroso por 30 minutos, a fim remover outra vez o NH3 emexcesso da solução. Subseqüentemente, 1,1 equivalente molar de trimetila-mina e 1,1 equivalente molar de uma ω - haloalquilcarbonila ou do cloreto desulfonila da Fórmula Ill foram adicionados à mistura. O composto da FórmulaXVIII que resultou neste caso foi isolado em uma maneira convencional ereduzido subseqüentemente com boroidreto de sódio em metanol. Os ami-noálcoois da Fórmula XVI obtidos desta maneira foram dissolvidos em DM-SO, e 10 a 100 equivalentes molares do NaOH em pó foram adicionados.
Após agitar na temperatura ambiente por 10 a 30 minutos, 3 a 5 equivalen-tes molares do composto da Fórmula V foram adicionados, onde Y pode teros significados descritos para método B1. A mistura foi agitada na tempera-tura ambiente por 1 a 10 horas, e uns equivalentes adicionais do compostoda Fórmula V foram adicionados onde apropriado, até que alquilação esti-vesse completa.
Os compostos de partida descritos nos métodos sintéticos, taiscomo os compostos de acordo com as Fórmulas III, V, VI, de VIII, Χ, XI, XIVe XVII podem ser comprados ou podem ser preparados pelos, ou em analo-gia aos, processos descritos na literatura e conhecidos de um técnico versa-do.
O desenvolvimento e, se desejado, a purificação dos produtose/ou intermediários ocorrem por métodos convencionais tais como a extra-ção, cromatografia ou a cristalização e as secagens convencionais.
EXEMPLOS DE USO DOS MÉTODOS GERAIS DE SÍNTESE:
EXEMPLO 1:
1 - [(1R'.2S') - 2 - ciclopropilmetóxi - 1 - (4- fluorofenil) - 2 - quinolinil - 8 -etill - piperidinona - 2 (síntese pelo método geral: A1 + B1).terc-butila.
<formula>formula see original document page 29</formula>
a) [(4-flourfenil)(tolueno -4- sulfonil) metila ] carbamato de terc-butila.
15,0 g (121 mmol) de 4-fluorobenzaldeído foram adicionados auma solução de 21,3 g (184 mmols) de carbamato de terc-butila e de 32,3 g(181 mmols) do ρ - toluenossulfonato de sódio em 430 ml de acetonitrila sobatmosfera de argônio. Enquanto resfriava a 0 - 109C, 26,3 g (242 mmols) declorotrimetilsilano foram adicionados gota a gota, e a mistura foi deixada sobagitação na temperatura ambiente durante uma noite. Após uma adição de400 ml de água, o produto precipitado foi separado por filtração com sucçãoe seco sob vácuo em 50 QC. 36,3 g de [(4 - fluorofenil)(tolueno - 4 - sulfonil)metila] carbamato de terc-butila foram obtidos.
b) Γ1 - (4 - fluorofenil) - 2 - oxo - 2 - quinolinil - 8 etill carbamatode terc-butila.
1,9 g (5,1 mmols) de [(4 - fluorofenil)(tolueno - 4 - sulfonil) meti-la] carbamato de terc-butila, 255 mg (1,0 mmol) de brometo de 3 - etil - 5 - (2- hidroxietil) - 4 - metiltiazol, 10,5 ml (76 mmols) de trimetilamina e 0,72 g(4,55 mmols) de 8 - quinolinocarbaldeído foram misturados em 44 ml de clo-reto de metileno na temperatura ambiente e aquecidos então a 35 0C por 3h. Depois que a reação do aldeído foi completada, foram adicionados 25 mlda solução saturada de cloreto de amônio e a mistura da reação foi agitadapor 15 minutos. Após a remoção da fase aquosa, a fase orgânica foi lavadacom solução de hidróxido de sódio a 0,5 M e uma solução saturada de clore-to de sódio, e 1,7 g de [1-(4- fluorofenil) - 2 - oxo - 2-quinolinil - 8 etil] carba-mato de terc-butila foram obtidos e reagidos adicionalmente sem purificação.
c) 2 - amino - 2 - (4 - fluorofenil) -1 - quinolinil - 8 - etanol.
0,48 g (13 mmols) do boroidreto de sódio foi adicionado a umasolução de 4,9 g (13 mmols) de [1- (4 - fluorofenil) - 2 - oxo - 2 - quinolinil -8 etil] carbamato de terc-butila em 75 ml do metanol de 0 a 5 eC. Após 1 h, amistura da reação foi concentrada e diluída com acetato de etila e água, e afase orgânica foi lavada com soluções saturadas de cloreto de amônio e debicarbonato de sódio. Os resíduo após a secagem da fase orgânica e daconcentração foi dissolvido em 40 ml de cloreto de metileno e 9 ml de ácidotrifluoroacético foram adicionados. Após 2 h, foram adicionados gelo e águae produto foi extraído na fase aquosa. A fase aquosa foi tornada alcalina, oproduto foi extraído com cloreto de metileno, e 1,5 g de 2 - amino - 2 - (4 -fluorofenil) - 1 - quinolinil - 8 etanol foram obtidos.
d) 1 - Γ(1 R'. 2S') - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - quinolinil - 8- etill piperidinona - 2.
0,43 g (2,7 mmols) do cloreto de 5 - clorovalerila foi adicionadolentamente gota a gota a uma solução de 0,75 g (2,7 mmols) de 2 - amino -2 - (4 - fluorofenil) -1 - quinolinil - 8 - etanol e de 0,41 g (0,4 mmol) de trimeti-Iamina em 17 ml de DMF. Após agitar por 20 minutos, 1,3 g (33 mmols) depelétes do hidróxido de sódio foram adicionadas a 0 eC, e a mistura foi agi-tada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi derramada na ge-lo/água, e produto precipitado foi separado por filtração com sucção e a par-tir do heptano/acetato de etila. 600 mg de 1 - [(1R', 2S') -1 - (4 - fluorofenil) -2 - hidróxi - 2 - quinolinil - 8 - etil] piperidinona - 2 foram obtidos como umúnico diastereoisômero.e) 1 - r(1R'. 2S') - 2 - ciclopropilmetóxi - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 -quinolinil - 8 etill piperidinona - 2.
26 mg de hidreto de sódio (0,55 mmol) foram adicionados a umasolução de 0,2 g (0,55 mmol) de 1 - [(1R', 2S') - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hi-dróxi - 2 - quinolinil - 8 - etil] piperidinona - 2 em 4 ml de DMF a -10 9C. Apósagitar por 1 h, 222 mg (1,6 mmol) do brometo de ciclopropilmetil foram adi-cionados. Após agitar durante a noite, 26 mg do hidreto de sódio e 222 mgdo brometo de ciclopropilmetila foi adicionado em cada uma das duas ocasi-ões adicionais até que material inicial tenha reagido completamente. O resí-duo depois que a concentração a vácuo foi tomado em 20 ml da água e 20ml de acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com uma solução satura-da de bicarbonato de sódio. A secagem e a concentração a vácuo resulta-ram em 0,23 g de 1 - [(1R', 2S') - 2 - ciclopropilmetóxi - 1 - (4 - fluorofenil) - 2
- quinolinil - 8 etil] piperidinona - 2.
EXEMPLO 2
1 - Í(1 R'. 2S') - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - piridinil - 3 - 2 - (4.4.4 - trifluorobutóxi)- etill pirrolidinona - 2. (síntese pelo método geral: A1 + B1).
<formula>formula see original document page 31</formula>
a) [ 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - oxo - 2 - piridinil - 3 - etill carbamatode terc-butila.
10,0 g (26,4 mmols) de [(4 - fluorofenil)(tolueno - 4 - sulfonil) me-tila] carbamato de terc-butila, 665 mg (2,6 mmols) do brometo de 3 - etil - 5 -(2 - hidroxietil) - 4 - metiltiazol, 55 ml (395 mmols) de trimetilamina e 5,6 g(26,4 mmols) de 3-piridinocarboxaldeído foram misturados em 230 ml docloreto de metilèno na temperatura ambiente e aquecidos então a 35 0C por3 h. Depois que a reação do aldeído estava completa, 100 ml da soluçãosaturada do cloreto de amônio foram adicionados, e a mistura da reação foiagitada por 10 minutos. Após a remoção da fase aquosa, a fase orgânica foilavada com solução de hidróxido de sódio a 0,5 M e solução saturada decloreto de sódio. Foram obtidos 9,7 g de [1- (4- fluorofenil) - 2 - oxo - 2 - piri-dinil - 3 - etil] carbamato de terc-butila e reagidos adicionalmente sem purificação.
b) (1S'.2R") - 2 - amino - 2 - (4 - fluorofenil) -1 - piridinil - 3-etanol.
0,36 g (9,6 mmols) do boroidreto de sódio foram adicionados auma solução de 3,2 g (9,6 mmols) de [1- (4 - fluorofenil) - 2 - oxo - 2 - piridinil- 3 - etil] carbamato de terc-butila em 40 ml do metanol de 0 a 5 eC. Após 3h, a mistura da reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Oresíduo após a secagem da fase orgânica e da concentração foi suspendidoem 60 ml do cloreto de metileno, e 18 ml de uma solução saturada de HCIno dioxano foram adicionados. Após 2 h, produto precipitado foi separadopor filtração com sucção, e 1,7 g de (1 S',2R') - 2 - amino - 2 - (4 - fluorofenil)-1 - piridinil - 3 - etanol foram obtidos como cloridrato.
c) 1 - Γ(1 R'. 2S') - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - piridinil - 3 -etill pirrolidinona - 2.
0,87 g (6,1 mmols) de cloreto de 5-clorobutila foi adicionado Ien-tamente gota a gota a uma solução de 1,7 g (6,1 mmols) de cloridrato de(1S', 2R') - 2 - amino - 2 - (4 - fluorofenil) - 1 - piridinil - 3 - etanol e 1.6 g(15,4 mmols) de trimetilamina em 40 ml de DMF. Após agitar por 30 minutos,3,1 g (77 mmols) de pelétes do hidróxido de sódio foram adicionadas a 0 5C,e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi derra-mada em 100 ml da gelo/água e extraída com acetato de etila. Após ter la-vado a fase orgânica com cloreto de amônio saturado e solução salina, 1,57g de 1 - [(1R', 2S') -1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - piridinil - 3 - etil] pirro-lidinona - 2, foi obtido.
d) 1 - ΓΜ R'. 2S') - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - piridinil - 3 - 2 - (4,4.4 -trifluorobutóxi) etil] - pirrolidinona - 2.
0,26 g (6,6 mmols) de 60 por cento de hidreto de sódio e 1,26 gde (6,6 mmols) brometo de 4,4,4-trifluorobutila foram adicionados a uma so-lução de 1,98 g (6,6 mmols) de 1 - [(1R', 2S') - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi- 2 - piridinil - 3 - etil] pirrolidinona - 2 em 60 ml de DMF a 0 eC. A mistura foideixada em repouso na temperatura ambiente por 5 dias, durante os quais50 % da quantidade original de hidreto de sódio e de brometo de 4,4,4-trifluorobutila foi novamente adicionado a cada dia. O resíduo depois do au-mento aquoso foi purificado por cromatografia, e o produto resultante foi re-cristalizado a partir do acetato de etila e do heptano. 710 mg de 1 - [(1R',2S') - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - piridinil - 3 - 2 - (4,4,4 - trifluorobutóxi) etil] - pir-rolidinona - 2 foram obtidos.
EXEMPLO 3
1 - TdR', 2S') - 2 - ciclopropilmetóxi - 2 - (4 - fluorofenil) - 1 - guinolinil - 8 -etill - pirrolidinona - 2. (síntese pelo método geral: A1 + B2).
a) fquinolinil - 8 (tolueno - 4 -sulfonil) metilal carbamato de terc-butila.
5,0 g (32 mmols) de 8 - quinolinacarbaldeído foram adicionadosa uma solução de 5,6 g (48 mmols) do carbamato de terc-butila e de 8,5 g(48 mmols) do ρ - toluenossulfonato de sódio em 112 ml de acetonitrila sobatmosfera de argônio. Enquanto resfriava de 0 a 10 QC, 6,9 g (64 mmols) doclorotrimetilsilano foram adicionados gota a gota, e a mistura foi deixada sobagitação na temperatura ambiente durante uma noite. Após uma adição de130 ml de água, produto precipitado foi separado por filtração com sucção eseco sob vácuo a 50 9C. 11,4 g de [quinolinil - 8 (tolueno - 4 -sulfonil) metila]carbamato de terc-butila foram obtidos.
b) í 2 - (4 - fluorofenil) - 2 - oxo - 1 - quinolinil - 8 etill carbamatode terc-butila.5,5 g (13 mmols) de [quinolinil - 8 (tolueno - 4-sulfonil) metila]carbamato de terc-butila, 336 mg (1,3 mmol) do brometo de 3 - etil - 5 - (2 -hidroxietil) - 4 - metiltiazol, 27 ml (200 mmols) de trimetilamina e 3,9 g (13mmols) de 4-fluorobenzaldeído foram misturados em 115 ml de cloreto demetileno na temperatura ambiente e aquecidos então a 35 0C por 3 h. De-pois que a reação do aldeído estava completa, 50 ml da solução saturada docloreto de amônio foram adicionados, e a mistura da reação foi agitada por10 minutos. Após a remoção da fase aquosa, a fase orgânica foi lavada comsolução de hidróxido de sódio a 0,5 M e solução saturada de cloreto de só-dio. A secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e a concentra-ção resultou em um resíduo semisólido que foi agitado com 50 ml de éterdietílico. A filtração do resíduo sólido pela sucção resultou em 3,2 g de [ 2 -(4 - fluorofenil) - 2 - oxo -1 - quinolinil - 8 etil] carbamato de terc-butila.
c) HS', 2R') - 2 - amino - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - quinolinil - 8 etanol.
0,30 g (7,9 mmols) do boroidreto de sódio foram adicionados auma solução de 3,0 g (7,9 mmols) de [2 - (4 - fluorofenil) - 2 - oxo - 1 - quino-linil - 8 etil] carbamato de terc-butila em 13 ml do metanol de 0 a 5 9C. Após2 h, a mistura da reação foi diluída com acetato de etila e água, e a fase or-gânica foi lavada com soluções saturada de cloreto de amônio e de bicarbo-nato de sódio. O resíduo após a secagem da fase orgânica e da concentra-ção foi dissolvido em 30 ml do cloreto de metileno e 11 ml do ácido trifluoro-acético foram adicionados. Após 2 h, foram adicionados gelo e água e oproduto foi extraído na fase aquosa. Após a fase aquosa ter sido feita alcali-na, produto foi extraído com cloreto de metileno para resultar em 1,8 g de(1S', 2R') - 2 - amino -1 - (4 - fluorofenil) - 2 - quinolinil - 8 etanol.
d) (1R'. 2S') - 4 - cloro - N - [2 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 1 -quinolinil - 8 etill butiramida.
0,85 g (6 mmols) do cloreto de 4 - clorobutirila foi adicionado auma solução de 1,8 g (4,6 mmols) de (1S', 2R') - 2 - amino - 1 - (4 - fluorofe-nil) - 2 - quinolinil - 8 etanol e 2 ml de trimetilamina em 40 ml de DMF a 0 °C.
Depois que a mistura foi deixada em repouso durante uma noite foi submeti-da ao desenvolvimento aquoso acima, e o produto da reação foi purificadopor cromatografia com de 50:50 a 25:75 de heptano/acetato de etila. 1,8 gde (1R', 2S') - 4 - cloro - N - [2 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 1 - quinolinil - 8etil] butiramida foram obtidos.
e) 1 - r(1R', 2S') - 2 - ciclopropilmetóxi - 2 - (4 - fluorofenil) - 1 -quinolinil - 8 etill pirrolidinona - 2.
A solução de 1,8 g de 4 - cloro - N - [(1R', 2S') - 2 - (4 - fluorofe-nil) - 2 - hidróxi - 1 - quinolinil - 8 - etil] butiramida, 560 mg do hidróxido depotássio e 1,0 g do brometo do ciclopropilmetil em 15 ml de DMSO foramagitados na temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto obtidodepois do desenvolvimento aquoso acima foi purificado por cromatografiaem sílica-gel com 50:50 de heptano/acetato de etila para resultar em 0,45 gde 1 - [(1R', 2S') - 2 - ciclopropilmetóxi - 2 - (4 - fluorofenil) - 1 - quinolinil - 8etil] pirrolidinona - 2.
EXEMPLO 4
4 - f(1 R'. 2S') - 1 - (3.4 - difluorofenil) - 2 - (4 - fluorofenil) - 2 - (2 - oxopirroli-dinil -1) etóxil benzonitrila. (síntese pelo método geral: A1 + B1).
a) f 2 - (3.4 - difluorofenil) - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - oxoetill car-bamato de terc-butila.
30,0 g (79 mmols) de [(4 - fluorofenil)(tolueno - 4-sulfonil) metila]carbamato de terc-butila, 5,9 g (23 mmols) do brometo de 3 - etil - 5 - (2 -hidroxietil) - 4 - metiltiazol, 164 ml (1,2 mol) de trimetilamina e 11,2 g (79mmols) de 3,4-difluorobenzaldeído foram misturados em 700 ml de cloretode metileno na temperatura ambiente e aquecidos então a 35 cC por 6 h.
Depois que a reação do aldeído estava completa, a solução saturada do cio-reto de amônio foi adicionada, e a mistura da reação foi agitada por 15 minu-tos. Após a remoção da fase aquosa, a fase orgânica foi lavada com soluçãode hidróxido de sódio de 0,5 M e solução saturada de cloreto de sódio pararesultar em 29,0 g de [ 2 - (3,4- difluorofenil) - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - oxoetil]carbamato de terc-butila, que foi reagido adicionalmente sem purificação.
b) f(1 R', 2S') - 2 - (3.4 - difluorofenil) - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hi-droxietil] carbamato de terc-butila.
3,0 g (mmols 79) do boroidreto de sódio foram adicionados empartes a uma solução de 29,0 g (79 mmols) de [2 - (3,4 - difluorofenil) -1 - (4- fluorofenil) - 2 - oxoetil] carbamato de terc-butila em 450 ml do metanol a 5°C. Após 1 h, o precipitado que tinha sido separado foi filtrado com sucçãopara resultar em 23,3 g de [(1R', 2S') -Z - (3,4 - difluorofenil) -1 - (4 - fluoro-fenil) - 2 - hidroxietil] carbamato de terc-butila.
c) (1S'. 2R') - 2 - amino - 1 - (3.4 - difluorofenil) - 2 - (4 - fluorofe-nil) etanol.
20 ml de uma solução saturada de HCI em dioxano foram adi-cionados a uma solução de 23,3 g de tert - butil [(1R', 2S') - 2 - (3,4 - difluo-rofenil) - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroxietil] carbamato de terc-butila em 400ml do cloreto de metileno, e a mistura foi deixada sob agitação na temperatu-ra ambiente por 3 h. Após resfriar a 0 9C, 17,0 g do cloridrato de (1S', 2R') -2 - amino -1 - (3,4- difluorofenil) - 2 - (4 - fluorofenil) etanol foi precipitado.
d) 1 - r(1R', 2S') - 2 - (3.4 - difluorofenil) - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 -hidroxietil] pirrolidinona - 2.
0,9 g (9,1 mmols) de trimetilamina e 0,51 g (3,6 mmols) de clore-to de 4 - clorobutirila foram adicionados gota a gota a uma solução de 1,1 g(3,6 mmols) de cloridrato de (1S', 2R') - 2 - amino -1 - (3,4- difluorofenil) - 2 -(4 - fluorofenil) etanol em 45 ml de THF a 0 eC. Após 1 h, 1.8 g (45 mmols)do hidróxido de sódio e 10 ml de DMF foram adicionados, e a agitação foicontinuada por 1 hora. A mistura foi adicionada à gelo/água, e a fase orgâni-ca foi lavada com solução de cloreto de amônio e solução de cloreto de só-dio. Secagem e concentração resultaram em 0,89 g de 1 - [(1R', 2S') - 2 -(3,4 - difluorofenil) - 1 - (4- fluorofenil) - 2 - hidroxietil] pirrolidinona - 2.e) 4-Γ(1 R', 2S') -1 - (3.4 - difluorofenil) - 2 - (4 - fluorofenil) - 2 - (2- oxipirrolidinil -1) etóxil benzonitrila.
0,13 g (2,9 mmols) do hidreto de sódio foi adicionado a uma so-lução de 0,89 g (2,6 mmols) de 1- [(1R', 2S') - 2 - (3,4 - difluorofenil) - 1 - (4 -fluorofenil) - 2 - hidroxietil] pirrolidinona - 2 em 40 ml de DMF a 0 eC. Após 5minutos, 0,32 g (2,6 mmols) de 4-fluorobenzonitrila foi adicionado, e a mistu-ra foi agitada por 2h. A purificação do produto bruto por cromatografia resul-tou em 0,69 g de 4-[(1R\ 2S') - 1 - (3,4 - difluorofenil) - 2 - (4 - fluorofenil) - 2- (2 - oxipirrolidinil -1) etóxi] benzonitrila.
EXEMPLO 5
1 - Í(1R'. 2S') - 2 - ciclopropilmetóxi - 2 - fenila - 1 - piridinil - 2 - etill pirrolidi-nona - 2. (síntese pelo método geral: A3 + B1).
a) 1 - fenil - 2 - piridinil - 2 - etano -1.2 - diona 2 - oxima.
A solução de 8,75 g (127 mmols) de nitrito de sódio em águaforam adicionados gota a gota a uma solução de 25 g (127 mmols) de 1 -fenila - 2 - piridinil - 2 - etanona em 250 ml de água/ácido clorídrico concen-trado, (8:1) na temperatura ambiente. Após 2 h, a solução foi neutralizadacom carbonato de sódio. O produto se separou por cristalização durante anoite resultando em 25,3 g de 1 fenila - 2 - piridinil - 2 - etano -1,2 - diona - 2- oxima.
b) 2 - amino -1 - fenil - 2 - piridinil - 2 - etanol.
25,3 g de 1 - fenila - 2 - piridinil - 2 - etano -1,2 - diona 2 - oximaforam dissolvidos em 300 ml do etanol e, após uma adição de 1,0 g do óxidoda platina, foi hidrogenado sob a pressão atmosférica até que nenhum hi-drogênio adicional fosse absorvido. A filtração e a concentração da soluçãoresultaram em 21,6 g de 2 - amino - 1 - fenila - 2 - piridinil - 2 - etanol comouma mistura de 2 diastereoisômeros.
c) Sin e anti 1 - (2 - hidróxi - 2 - fenil -1 - piridinil - 2 - etil) pirroli-dinona - 2.
35 ml (252 mmols) do trietilamina e 11,3 ml (101 mmols) de clo-reto 4 - clorobutirila foram adicionados sucessivamente gota a gota a umasolução de 21,6 g (101 mmols) de 2 - amino -1 - fenil - 2 - piridinil - 2 - etanolem 50 ml de DMF a 50 -C. Após 1 h na temperatura ambiente, 48,4 g do hi-dróxido de sódio foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 1 h. A mistura da reação foi derramada em gelo/água e extraí-da com cloreto de metileno, e as fases orgânicas foram lavadas com soluçãode bicarbonato de sódio e água. A cromatografia em sílica-gel com acetatode etila/etanol 20:1 resultou em um isolamento de 3,0 g cada um dos sin eantidiastereoisômeros de 1 - (2 - hidróxi - 2 - fenil -1 - piridinil - 2 - etil) pirro-Iidinona - 2, na forma pura. A estereoquímica relativa foi atribuída pela es-pectrometria de Raios X.
d) 1 - Γ(1 R', 2S') - 2 - ciclopropilmetóxi - 2 - fenil - 1 - piridinil - 2 -etill pirrolidinona - 2.
Uma solução de de 150 mg (0,53 mmol) de 1 - [(1R', 2S') - 2 -hidróxi - 2 - fenil -1 - piridinil - 2 - etil] pirrolidinona - 2, 86 mg (0,64 mmol) dobrometo do ciclopropila e 0,69 mg de KOH em 2 ml de DMSO foram agita-dos na temperatura ambiente por 4 h. Um aumento líquido aquoso e a purifi-cação preparativa do HPLC resultou em 30 mg de 1 - [(1R', 2S') - 2 - ciclo-propilmetóxi - 2 - fenila -1 - piridinil - 2 - etil] pirrolidinona - 2.
EXEMPLO 6
(1R', 2S') - 1 -12- (4 - clorofenil) - 1 - fenil - 2 - propoxietil] pirrolidinona - 2.(síntese pelo método geral C).<formula>formula see original document page 39</formula>
a) Um fluxo vigoroso de NH3 foi passado através de uma solu-ção de 309 mg (1 mmol) de 2 bromo -1 - (4 - clorofenil) - 2 - feniletanona por15 minutos, e um fluxo de ar vigoroso foi passado através da mesma por 20minutos. Então 0,2 ml de trimetilamina e 0,17 ml de cloreto de clorobutirilaforam adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por umahora. A solução foi diluída com 80 ml da água e acidificada a pH de 1 a 2com ácido clorídrico a 2N. O DMF foi estripado à vácuo, e o resíduo aquosofoi extraído duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada comágua até a neutralidade e seca com MgSO4. O resíduo após a evaporaçãodo solvente a vácuo foi submetido a cromatografia instantânea sobre sílica-gel. Uma mistura solvente do heptano/acetato de etila foi usada para eluir230 mg da amino cetona acilada 4 - cloro - N - [2 - (4- clorofenil) - 2 - oxo - 1- feniletil] butiramida.
b) O produto da etapa (a) foi dissolvido em 4 ml de metanol, e100 mg de NaBH4 foi adicionado. Após agitar na temperatura ambiente por 2horas, o solvente foi removido e o resíduo foi tratado com água para resultarem racêmico (1R', 2S') - 4 - cloro - N - [2 - (4- clorofenil) - 2 - hidróxi - 1 - fe-niletil] - butiramida na forma puro.
c) 1 g de (1R', 2S') - 4 - cloro - N - [2 - (4 - clorofenil) - 2 - hidróxi- 1 - feniletil] - butiramida foi dissolvido em 20 ml de DMSO e agitado com 1g do NaOH em pó na temperatura ambiente por 1 hora. 0,5 g de iodeto pro-pila foi então adicionado, e uma quantidade adicional de 0,3 g de iodeto pro-pila foi adicionada a cada 45 minutos até que a quantidade total do iodetopropila fosse de 1,4 g. A mistura da reação então foi acidificada e extraídadiversas vezes com acetato de etila. O resíduo após a evaporação do sol-vente foi submetida à cromatografia instantânea sobre 50 g de sílica-gel. 7:1de heptano/acetato de etila eluíram 670 mg do produto final (1R', 2S') -1 - [2- (4 - clorofenil) -1 - fenila - 2 - propoxietil] pirrolidinona - 2.
EXEMPLO 7
(1S, 2R) - 2 - (1,2 - difenil - 2 - propoxietil) isotiazolidina -1,1 - ióxido (síntesepelo método geral B2).
<formula>formula see original document page 40</formula>
a) 213 mg (1 mmol) de (1R, 2S) (-) 2 - amino - 1,2 - difeniletanolforam dissolvidos em 2 ml de DMF, e 164 μΙ de trimetilamina (1,19 mmol) efoi adicionado 137 μΙ (1,13 mmol) de cloreto 3-cloropropanossulfonila. Apósagitar na temperatura ambiente por uma hora, a mistura da reação foi der-ramada em água e filtrada com sucção. Foram obtidos 310 mg (88%) do 3-cloro - N - [(1S, 2R) - 2 - hidróxi - 1,2 - difeniletil] propano -1 - sulfonamida.
b) 300 mg de [(1S, 2R) - 2 - hidróxi -1,2 - difeniletil] amida foramsuspensos em 8 ml da solução de hidróxido de sódio 2N e agitados a 80 -Cpor 2 horas, durante as quais a suspensão originalmente cristalina foi con-vertida em uma suspensão oleosa. A mistura foi deixada resfriar e foi acidifi-cada com a quantidade mínima de ácido clorídrico concentrado (pH de 1 a2). Isto resultou em um precipitate cristalino de (1R, 2s) - 2 - (1,1 - dioxoisoti-azolidinil - 2) - 1,2 - difeniletanol), que foi separado por filtração com sucção(70 mg, 0,221 mmol).
c) O produto obtido da etapa (b) (70 mg, 0,221 mmol) foi dissol-vido em 1 ml de DMSO, e 110 mg do NaOH em pó e então 169 mg (0,995mmol) de iodeto de n-propila foi adicionado. A mistura da reação foi agitadana temperatura ambiente por 1,5 hora e diluída então com água. O precipi-tado cristalino obtido desse modo foi separado por filtração com sucção. A-pós secar, material foi agitado diversas vezes com η - heptano. Foram obti-dos 14,5 mg de (1S, 2R) - 2 - (1,2 - difenil - 2 - propoxietil) isotiazolidina - 1,1- dióxido.
EXEMPLO 8
1 - (2 - ciclopropilmetóxi - 1,2 - difenilpropil) pirrolidinona - 2. (síntese pelométodo geral A2 + B2).
<formula>formula see original document page 41</formula>
a) 2,63 g de terc-butóxido de potássio (24 mmols) foram dissol-vidos em 50 ml de THF e resfriados em um banho de gelo. Uma mistura de3,918 g (24 mmols) de isotiocianato de alfa - metilbenzila e de 2,123 g (20mmols) de benzaldeído foi adicionada gota a gota à solução agitada duranteum período de 20 minutos. Após a adição dos reagentes, o banho de gelo foiremovido e a mistura foi agitada por uma hora. A mistura foi adicionada àgelo/água, acidificada com HCI 2N e extraída 3 vezes com éter dietílico. Oresíduo foi pré-purificado por cromatografia em sílica-gel. 1,1 g de cada umadas oxiazolidinationas diaestereoisoméricas crua foi obtida. O isômero quemigrou mais rapidamente foi isolado na forma pura, 0,78 g, por titulação cométer diisopropílico. Somente esse isomer foi submetido às reações subse-qüentes.
<formula>formula see original document page 41</formula>
b) 0,74 g (2,75 mmols) do oxoazolidinationa obtido na etapa (a)foi tratado em 15 ml de metanol com uma solução de hidróxido de sódio a2N (7,5 ml) e em 2,5 ml de H2O2 forte a 35 %. A mistura foi adicionada à ge-Io/água, e o produto foi separado por filtração com sucção e dissolvido ime-diatamente com KOH (1,1 g em 18,75 ml H2O) em 37 ml de metanol e fervi-do sob refluxo por 10 horas. O solvente foi então evaporado, o resíduo foidiluído com água, e o precipitado resultante (1 - amino -1,2 - difenil - propa-nol - 2, 470 mg) foi separado por filtração com sucção.
c) 330 mg (1,452 mmols) de 1 - amino - 1,2 - difenilpropanol - 2foram acilados em 3,5 ml de DMF com 215 mg (1,525 mmols) do cloreto de4 - clorobutirila e de trimetilamina (154 mg, 1,525 mmols) na maneira usualresultando em 430 mg (89%) da clorobutiramida correspondente.
<formula>formula see original document page 42</formula>
d) 420 mg (1,266 mmols) da clorobutiramida obtida na etapa (c)foram dissolvidos em 4 ml de DMSO, e 400 mg de NaOH em pó foi adicio-nado. A agitação por uma hora foi seguido trabalhando acima na maneirausual, e a mistura purificado sobre sílica-gel usando acetato de etila/n - hep-tano 1:2 do eluent. O composto anel - ring - closed foi obtido (350 mg, 94%).
<formula>formula see original document page 42</formula>
e) 210 mg do produto de anel fechado (0.711 mmol) obtido naetapa d) foi dissolvido em 2.5 ml de DMSO e agitado com mg 227 mg doNaOH em pó e 239 mg (mmol 1,774 mmols) do bromometilciclopropano natemperatura ambiente por 4 horas. O aumento líquido usual foi seguido porcromatografia sobre sílica-gel. Usando n-heptano/acetato de etila, o 1 - (2 -ciclopropilmetóxi -1,2 - difenilpropil) pirrolidinona - 2 foi obtido na forma pura(18 mg, 9%).
EXEMPLO 9
4-í(1S'. 2R') - 2 - (4 - fluorofenil) - 2 - (2 - oxopirrolidinil -1) -1 - quinolinil - 8 -etóxfl benzonitrila (síntese pelo método geral: A1 + B1).<formula>formula see original document page 43</formula>
EXEMPLO 10
4-[(1R', 2R") - 2 - (4 - fluorofenil) - 2 - (2 - oxopirrolidinil - 1) - 1 - quinolinil - 8etóxil benzonitrila.(síntese pelo método geral: A1 + B1).
a4[1-(4-flourofenil) -2- idroxi -2- quinolil -8 etil] carbama-to de terc-butila.
0,314g (8,3mmols) do boroidreto de sodio foram adicionados em 4 porcoes a uma solucao de ,16g (8,3mmols) de [1-(4-flourofenil) -2oxo - 2 quuinolinil - 8 etil] carbamato de terc-butila em 45 ml de metanol em 0 a 5oC. A mistura da reacao foi agitada de 0 a 5oC por 0,5 h e depois natemperatura ambiente por 0,5 h e derramada subsequentemente em uma solucao aquosa do diidrogenofosfato de sodio (80 g/l) . A extracao com ace-tato de etila resultou em 2,78 g de [1-(4-flourfenil) -2 - hidroxi - 2 qui-nolinil - 8 etil] carbamato de terc-butila (mistura de diastereoisomeros: 80/60)como po amarelo palido (redimento :88% )
b) cloridrato de 2 - amino - 2 - (4 - fluorofenil) - 1 - quinolinil - 8 -etanol.
2,78 g (7,27 mmols) de [1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - qui-nolinil - 8 - etil] carbamato de terc-butila foram dissolvidos em 75 ml de clore-to de metileno e resfriado a 0 9C. 18 ml de uma solução de HCI (4N) em dio-xano foram adicionados, e a mistura foi agitada a 0 9C por 20 minutos e dei-xada atingir a temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foiconcentrada a vácuo, e o resíduo foi tratado com éter de diisopropila. A fil-tração foi seguida por lavagem com éter diisopropílico e pentano e secagema vácuo. 2,75 g de 2 - amino - 2 - (4 - fluorofenil) - 1 - quinolinil - 8 - etanolforam obtidos como cloridrato (mistura de diastereoisômeros: 85/15) comoum pó muito higroscópico amarelo pálido (rendimento: quantitative). A subs-tância foi usada sem purificação adicional para o estágio seguinte.
c) 1 - [1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - quinolinil - 8 etill pirroli-dinona - 2.
0,615 ml (5,18 mmols) do cloreto 4 - clorobutirila (95%) foi adi-cionado lentamente gota a gota a uma solução de 1,5 g (4,7 mmols) de clo-ridrato de 2 - amino - 2 - (4 - fluorofenil) - 1 - quinolinil - 8 - etanol e de 1,96ml (14,1 mmols) de trimetilamina em 15 ml de DMF foi resfriado a - 8 °C. A-pós agitação de -8 9C a -10 9C por 1 h, 2,25 g (56,3 mmols) de pelotas dohidróxido de sódio e 156 mg (0,94 mmol) de iodeto de potássio foram adicio-nados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foiderramada em uma solução aquosas de diidrogenofosfato de sódio (80 g/l).
A extração por duas vezes com éter diisopropílico foi seguida por secagemsobre sulfato de magnésio. O resíduo depois da concentração a vácuo foipurificado por cromatografia com a mistura de benzina de petróleo/acetatode etila a 50:50, depois 30:70, e 0:100. 845 mg de 1 - [1 - (4 - fluorofenil) - 2 -hidróxi - 2 - quinolinil - 8 etil] pirrolidinona - 2 (diastereoisômero A) (rendi-mento: 51%) e 127 mg de 1 - [1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - quinolinil -8 etil] pirrolidinona - 2 (diastereoisômero B) (rendimento: 8%) foram obtidos.
Diastereoisômero A: 1 - [(1S', 2R') - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - qui-nolinil - 8 etil] pirrolidinona - 2. Ponto de fusão: 156 °C.
Diastereoisômero B: 1 - [(1R', 2R') - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - qui-nolinil - 8 etil] pirrolidinona - 2. Ponto de fusão: óleo amarelo pálido.
e) 4-f(1S', 2R") - 2 - (4 - fluorofenil) - 2 - (2 - oxopirrolidinil - 1) - 1- quinolinil - 8 etóxil benzonitrila (Exemplo 9).
41 mg (0,86 mmol) de hidreto de sódio (50% em óleo) foram adi-cionados a uma solução de 200 mg (0,57 mmol) de 1 - [1 - (4 - fluorofenil) - 2- hidróxi - 2 - quinolinil - 8 etil] pirrolidinona - 2 (diastereoisômero A) em 2 mlde DMF sob atmosfera de argônio a 0 eC. Após 5 minutos, 104 mg (0,86mmol) de 4-fluorobenzonitrila foi adicionado, e a mistura foi agitada na tem-peratura ambiente por 4 h. A mistura da reação foi derramada em uma solu-ção aquosas de diidrogenofosfato de sódio (80 g/l) e extraída duas vezescom éter diisopropílico. Secagem sobre sulfato de magnésio seguida deconcentração. Purificação do resíduo por cromatografia com 30:70 de hep-tano/ acetato de etila resultou em 239 mg de 4 - [(1S\ 2R') - 2 - (4 - fluorofe-nil) - 2 - (2 - oxopirrolidinil - 1) - 1 - quinolinil - 8 - etóxi] benzonitrila (rendi-mento: 93%) foram obtidos como um pó branco. Ponto de fusão: 112 °C.
f) 4-[(1 R', 2R') - 2 - (4 - fluorofenil) - 2 - (2 - oxopirrolidinil - 1) -1 -quinolinil - 8 etóxil benzonitrila (Exemplo 10).
47 mg (0,98 mmol) do hidreto de sódio (50% em óleo) foram adi-cionados a uma solução de 228 mg (0,65 mmol) de 1 - [1 - (4 - fluorofenil) - 2
- hidróxi - 2 - quinolinil - 8 etil] pirrolidinona - 2 (diastereoisômero B) em 2 mlde DMF sob atmosfera de argônio a 0 QC. Após 5 minutos, 118 mg (0,97mmol) de 4-fluorobenzonitrila foram adicionados e agitados na temperaturaambiente por 2 h. A mistura da reação foi derramada em uma solução aquo-sas do diidrogenofosfato de sódio (80 g/l) e extraída duas vezes com éterdiisopropílico. Secagem sobre sulfato de magnésio foi seguido pela concen-tração. Purificação do resíduo por cromatografia com 30:70 heptano/acetatode etila resultou em 197 mg de 4-[(1 R', 2R') - 2 - (4 - fluorofenil) - 2 - (2 - o-xopirrolidinil - 1) - 1 - quinolinil - 8 etóxi] benzonitrila (diastereoisômero B)(rendimento: 67%). Ponto de fusão: 188 °C.
EXEMPLO 11
1 - f(1 S'. 2R') - 2 - ciclopropilmetóxi -1 - (4 - fluorofenil) - 2 - naftalenil -1 etil]pirrolidinona - 2. (síntese pelo método geral: A1 + B1).<formula>formula see original document page 46</formula>
EXEMPLO 12
1 - [(1R'. 2R') - 2 - ciclopropilmetóxi - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 - naftalenil -1 etillpirrolidinona - 2.(síntese pelo método geral: A1 + B1).
<formula>formula see original document page 46</formula>
_a) [1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - naftalenil-1 etill carbamatode terc-butila.
0,72 g (18,9 mmols) do boroidreto de sódio foi adicionado em 4porções a uma solução de 7,2 g (18,9 mmol) de [1 - (4 - fluorofenil) - 2 - naf-talen - 1-il - 2 - oxoetil] carbamato de terc-butila em 75 ml do metanol de 0gC a 5 QC. A mistura da reação foi agitada de 0 2C a 5 -C por 1 h e derrama-da então em uma solução aquosas do diidrogenofosfato de sódio (80 g/l). Aextração com acetato de etila foi realizada duas vezes seca sobre sulfato demagnésio. A concentração resultou em 7,4 g de [1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hi-dróxi - 2 - naftalenil - 1 - etil] carbamato de terc-butila (mistura de diastereoi-sômeros: 85/15) como um óleo amarelo pálido (rendimento: quantitativo). Asubstância foi usada sem purificação adicional para a etapa seguinte.
b) Cloridrato de 2 - amino - 2 - (4 - fluorofenil) - 1 - naftalen-1-il-etanol.
7,2 g (18,9 mmols) de [1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - nafta-lenil - 1 - etil] carbamato de terc butila foi dissolvido em 185 ml do cloreto demetileno e resfriado a 0 °C. 47 ml de uma solução de HCI (4N) em dioxanoforam adicionados, e a mistura foi agitada a 0 qC por 15 minutos e deixadaatingir durante a noite a temperatura ambiente. A mistura da reação foi con-centrada a vácuo, e o resíduo foi tratado com éter diisopropílico. A filtraçãofoi seguida de lavagem com éter diisopropílico e pentano e secagem a vá-cuo. 5,5 g de 2 - amino - 2 - (4 - fluorofenil) - 1 - naftalenil-1 )etanol foramobtidos como cloridrato (mistura de diastereoisômeros: 85/15) como um pómuito higroscópico do branco (rendimento: 91%). A substância foi usadasem purificação adicional para estágio seguinte.
c) 1 - [1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - naftalenil-1 etill pirroli-dinona - 2.
2,15 ml (18,1 mmols) do cloreto 4 - clorobutirila (95%) foram adi-cionados lentamente gota a gota a uma solução de 5,5 g (17,3 mmol) do clo-ridrato 2 - amino - 2 - (4 - fluorofenil) -1 - naftalenil-1 etanol e de 7,2 ml (51,7mmols) de trimetilamina em 55 ml de DMF, esfriada a -10QC.
Após agitar na temperatura ambiente por 2,5 h, 8,3 g (208mmols) de pelétes do hidróxido de sódio e 862 mg (5,2 mmols) do iodeto depotássio foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi derramada em uma solução aquosas do diidro-genofosfato de sódio (80 g/l). Foi realizada duas vezes a extração com éterdiisopropílico seguidas da secagem sobre sulfato de magnésio. O resíduoapós a concentração a vácuo foi purificado por cromatografia com 50:50 debenzina de petróleo/acetato de etila. 3,8 g de 1 - [1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hi-dróxi - 2 - naftalenil-1 etil] pirrolidinona - 2 (diastereoisômero A) (rendimento:63%) e 728 mg de 1 - [1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - (1 - naftil)etil] pirro-lidinona - 2 (diastereoisômero B) (rendimento: 12%) foram obtidos.
Diastereoisômero A: 1 - [(1S', 2R') -1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - nafta-Ienil -1 etil] pirrolidinona - 2. Ponto de fusão: 160 gC.
Diastereoisômero B: 1 - [(1R', 2R') -1 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidróxi - 2 - nafta-Ienil -1 etil] pirrolidinona - 2. Ponto de fusão: 190 °C.
d) 1 - f(1S'. 2R') - 2 - ciclopropilmetóxi - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 -naftalenil -1 etil] pirrolidinona - 2. (Exemplo 11).
124 mg de (2,58 mmols) de hidreto de sódio (50% em óleo) fo-ram adicionados a uma solução de 800 mg (2,28 mmols) de 1 - [1 - (4 - fluo-rofenil) - 2 - hidróxi - 2 - naftalenil-1 etil] pirrolidinona - 2 (diastereoisômero A)em 8 ml de DMF a 0 QC. Após agitar por 5 minutos, 335 μΙ (3,42 mmols) debrometo do ciclopropilmetila foram adicionados. Após agitação na tempera-tura ambiente por 2 h, a mistura foi derramada em uma solução aquosa dediidrogenofosfato de sódio (80 g/l). A extração com éter diisopropílico foi feitaduas vezes com secagem sobre sulfato de magnésio. O resíduo após a con-centração a vácuo foi purificado por cromatografia com 70:30 de benzina depetróleo/acetato de etila. 835 mg de 1 - [(1S', 2R') - 2 - ciclopropilmetóxi -1 -(4 - fluorofenil) - 2 - naftalenil-1 etil] pirrolidinona - 2 foram obtidos como umpó branco (rendimento: 90%). Ponto de fusão: 126 °C.
e) 1 - f(1 R', 2R') - 2 - ciclopropilmetóxi - 1 - (4 - fluorofenil) - 2 -naftalenil -1 etil] pirrolidinona - 2. (Exemplo 12).
149 mg (3,1 mmols) de hidreto de sódio (50% em óleo) foramadicionados a uma solução de 725 mg (2,07 mmols) de 1 - [1 - (4 - fluorofe-15 nil) - 2 - hidróxi - 2 - naftalenil-1 etil] pirrolidinona - 2 (diastereoisômero B) em7 ml de DMF a 0 eC. Após agitar por 5 minutos, 300 μΙ (3,1 mmols) do bro-meto de ciclopropilmetila foi adicionado. Após agitar na temperatura ambien-te por 2 h, a mistura foi derramada em uma solução aquosas do diidrogeno-fosfato de sódio (80 g/l). A extração com éter diisopropílico foi feita duas ve-zes com secagem sobre sulfato de magnésio. O resíduo após a concentra-ção a vácuo foi purificado por cromatografia com 60:40 da benzina de petró-leo/ acetato de etila. 715 mg de 1 - [(1 R', 2R') - 2 - ciclopropilmetóxi -1 - (4 -fluorofenil) - 2 - naftalenil-1 etil] pirrolidinona - 2 foram obtidos como um póbranco (rendimento: 85%). Ponto de fusão: 150 °C.'
EXEMPLO 32
1S, 2R -1 - (ciclopropóxi -1.2 - difeniletil) pirrolidinona - 2.
<formula>formula see original document page 48</formula>
39 mg (0,127 mmol) de 1S, 2R - 1 - (1,2 - difenil - 2 - viniloxietil)pirrolidinona - 2 (Exemplo 120) foram dissolvidos em 2 ml do cloreto de meti-Ieno absoluto sob atmosfera de argônio. Uma solução de 0,63 ml (0,69mmol) de uma solução de 1,1 molardo dietilzinco em tolueno e 169 mg (0,63mmol) do iodeto do metileno foram adicionados então ao mesmo. A misturafoi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída comácido clorídrico 2N e extraída com acetato de etila. A solução foi seca sobresulfato de magnésio e evaporada a vácuo, e o resíduo cromatografado com6:4 de heptano/acetato de etila em 20 g do sílica-gel. 34 mg (83%) de 1S, 2R-1 - (ciclopropóxi -1.2 - difeniletil) pirrolidinona - 2 foram obtidos.
EXEMPLO 120
1 S.2R -1 - (1,2 - difenil - 2 - viniloxietil) pirrolidinona - 2.
<formula>formula see original document page 49</formula>
84 mg (0,3 mmol) de 1S, 2R - 1 - (2 - hidróxi - 1,2 - difeniletil)pirrolidinona - 2 mais 5 mg (0,015 mmol) de 4,7 - difenil[1,9]fenantrolina e 5mg (0,015 mmol) de bis-trifluoroacetato do paládio foram dissolvidos em 1 mlde éter butil vinílico e então, sob atmosfera de argônio, 9 mg (0,09 mmol) detrietilamina foram adicionados. A mistura foi agitada sob atmosfera de argô-nio a 70 sC por 3 horas. A mistura então foi derramada em água e extraídadiversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foramlavadas com água até a neutralidade e secas com sulfato de magnésio, esolvente foi evaporado então a vácuo. O resíduo foi cromatografado em 20 gdo sílica-gel com n-heptano/actetato de etila como eluente. 1S, 2R -1 - (1,2 -Difenil - 2 - viniloxietil) pirrolidinona - 2 foi obtido, 25 mg (27%).
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia aos mé-todos sintéticos descritos acima:<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
Os compostos com estereoquímica absoluta indicada foram ob-tidos como enanciômeros puros da estrutura descrita. Os compostos indica-dos como estando na forma de dois enanciômeros foram obtidos como amistura racêmica dos dois enanciômeros descritos. As estruturas onde aestereoquímica não é indicada representam misturas racêmicas dos diaste-reoisômeros possíveis.
INVESTIGAÇÕES AFRMACOLÓGICAS.
A DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE NO CANAL KV1.5.
Os canais Kv1.5 humanos foram expressos em oócitos de xenó-pus. Para esta finalidade, primeiramente os oócitos foram isolados dos Xe-nopus Iaevis e desfoliculados. Um RNA codificando o Kv1.5 sintetizado invitro foi injetado então nestes oócitos. Após a expressão da proteína Kv1.5por 1 a 7 dias, os Kv1.5 atuais foram medidas nos oócitos usando a técnicado grampo de voltagem de dois microeletrodos. Os canais Kv1.5 estavamnesse caso geralmente ativados com os saltos da voltagem durando 500 mspara 0 mV e para 40 mV. Uma solução da seguinte composição correu atra-vés do banho: NaCI 96 nM, KCL 2 nM, CaCI2 1,8 mM, MgCI2 1 mM, HEPES5 mM (titulado para pH 7,4 com NaOH). Estas experiências foram realizadasna temperatura ambiente. Os seguintes equipamentos foram empregadospara a aquisição de dados e análise: Amplificador Geneclamp (Axon Instru-ments, Foster City, EUA) e conversor e software da MacLab D/A (ADInstru-ments, Castle Hill1 Austrália). As substâncias da presente invenção foramtestadas pela adição das mesmas em várias concentrações à solução dobanho. Os efeitos das substâncias foram calculados como percentual da ini-bição da corrente de controle Kv1.5 que foi obtida quando nenhuma subs-tância foi adicionada à solução. Os dados foram então extrapolados usandoa equação de Hill a fim de determinar as concentrações inibitórias IC50 paraas respectivas substâncias.
DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE NO CANAL TASK-1.
Os canais humanos TASK-1 foram expressados em oócitos dexenópus. Para esta finalidade, primeiramente os oócitos foram isolados dosXenopus Iaevis e desfoliculados. O RNA codificando a TASK-1 sintetizado invitro foi injetado então nestes oócitos. Após a expressão da proteína TASK-1por 2 dias, as correntes TASK-1 foram medidas nos oócitos usando a técni-ca do grampo de voltagem de dois microelétrodos. Os canais TASK-1 foramnesse caso ativados geralmente com os saltos da tensão que duram 250 msa 40 mV. Uma solução da seguinte composição correu através do banho:NaCI 96 nM, KCL 2 nM, CaCI2 1,8 mM, MgCI2 1 mM, HEPES 5 mM (tituladoa pH 7,4 com NaOH). Estas experiências foram realizadas na temperaturaambiente. Os seguintes equipamentos foram empregados para a aquisiçãode dados e análise: Amplificador Geneclamp (Axon Instruments, Foster City,EUA) e conversor e software da MacLab D/A (ADInstruments, Castle Hill1Austrália). As substâncias da presente invenção foram testadas pela adiçãodas mesmas em várias concentrações à solução do banho. Os efeitos dassubstâncias foram calculados como percentual da inibição da corrente decontrole TASK-1 que foi obtida quando nenhuma substância foi adicionada àsolução. Os dados foram então extrapolados usando a equação de Hill a fimde determinar as concentrações inibitórias (IC5o) para as respectivas subs-tâncias.
DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE NOS CANAIS DE Καγη.
O efeito das substâncias sobre o canal de potássio ativado poracetilcolina foi investigado usando a técnica do micropunção nos átrios iso-lados do porco-da-índia. Depois do sacrifício por deslocamento da colunacervical e separação da coluna vertebral, o coração foi removido, e átrio es-querdo foi destacado com tesoura fina e preso em uma câmara de medição.
Uma solução modificada de Krebs - Henseleit (em mmol/l: 136 NaCI, 1,0KCL, 1,2 KH2PO4, 1,1 MgSO4, 1,0 CaCI2, 5 glicose, 10 HEPES, pH = 7,4)fluíram continuamente sobre tecido. A temperatura na câmara de mediçãofoi 37 °C. O átrio foi estimulado com pulso de onda quadrada de 1 a 4 voltsdurando de 1 a 3 milissegundos com uma freqüência de 1 Hz. O potencial deação foi gravado usando um microelétrodo de vidro que foi cheio com 3 mol/lde KCI. O sinal elétrico foi recebido por um amplificador (amplificador de mi-croeletrodo modelo 309, Hugo Sachs, March-Hugstetten, Alemanha) e ar-mazenado e analisado em um computador. Esboço experimental: após umtempo de equilíbrio de 30 minutos, foi adicionado 1 pmol/l de carbacol demodo a ativar os canais de íon KAch estimulando os receptores muscaríni-cos. Isto conduziu a uma diminuição marcante da duração do potencial deação na repolarização de 90% (APD90) de aproximadamente 150 ms (semcarbacol) para 50 ms após a adição do carbacol (Gertjegerdes W., RavensU., Zeigler A. (1979) Time course of carbachol-induced responses in guineapig atria under the influence of oubain, calcium, and rate of stimulation. J.Cardiovasc. Pharmacol. 1: 235-243). Carbachol estava presente na soluçãodo banho em todas as medidas adicionais. Após 30 minutos, 3 μιηοΙ/Ι dasubstância a ser medida foram adicionados e, após uns 30 minutos adicio-nais, o potencial de ação foi gravado. O bloqueio dos canais de Kaoi levou aum prolongamento do APDgo. Após uns 30 minutos adicionais, a concentra-ção da substância foi elevada para 10 pmol/l, e a medida foi realizada apósum tempo de exposição de 30 minutos. A percentagem de prolongamento daredução da APD90 causado pelo carbachol foi calculado como efeito dasubstância, o encurtamento pelo carbacol sendo ajustado como sendo iguala 100%. Uma curva de ajuste foi extrapolada com as medições tendo sidocalculadas usando a função lógica: F(x) = y0+ axn/(cn + xn), onde c é o IC50 eη são os coeficientes de elevação.
Os seguintes valores de IC5o foram determinados para os se-guintes compostos de acordo com a Fórmula I:
<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>

Claims (16)

1. Composto de acordo com a Fórmula I:<formula>formula see original document page 94</formula>Na qual os significados são:A = C1 S ou S=O;η = 0,1, 2 ou 3;R1 = fenila, piridila, tienila, naftila, quinolinila, pirimidinila ou pira-zinila, onde cada um desses radicais arila é não substituído ou substituídopor 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I,CN, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, OCF3, metilsulfonila, CF3, alquilatendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsul-fonilamino; ouR1 = cicloalquila, tendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C;R2 = fenila, piridila, tienila, naftila, quinolinila, pirimidinila ou pira-zinila, onde cada um desses radicais arila é não substituído ou substituídopor 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I,CN, COOMe, CONH2, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, OCF3, OH, me-tilsulfonila, CF3, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilamino, sulfa-moíla, acetila, e metilsulfonilamino;R3 = CpH2p - R8;ρ = O, 1, 2, 3, 4 ou 5;R8 = CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6 ou 7átomos de C, C^CH, C^C - CH3, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, feni-la ou piridila, onde fenila e piridila são não substituídas ou substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CF3,OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomosde C, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoíla, metil-sulfonila e metilsulfonilamino;R4 = hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;R5 = hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;R6 e R7 sendo independentemente um do outro hidrogênio, F oualquila tendo 1, 2, ou 3 átomos de C; e os sais e os trifluoroacetatos farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a Fórmula I, de acordo com a rei-vindicação 1, no qual os significados são:A = C, S ou S=O;η = O1 1,2 ou 3;R1 = fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 - tienila, 1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 - quinolinila, 4-quinolinila, 5 - quinolini-la, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila, 8 - quinolinila, 2 - pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 2 - pirazinila, 3 - piridazinila ou 4 - piridazinila;onde cada um desses radicais arila é não substituído ou substi-tuído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl,Br, I, CN, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, OCF3, metilsulfonila, CF3,alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, emetilsulfonilamino; ouR1 = cicloexila;R2 = fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 - tienila, 1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 - quinolinila, 4-quinolinila, 5 - quinolini-la, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila, 8 - quinolinila, 2 - pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 2 - pirazinila, 3 - piridazinila ou 4 - piridazinila;onde cada um desses radicais arila é não substituído ou substi-tuído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, emCl, em Br, em I, em CN, COOMe, C0NH2, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomosde C, OCF3, OH, metilsulfonila, CF3, alquila tendo 1,2,3 ou 4 átomos de C,dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino;R3 = CpH2p - R8;p = O, 1,2, 3, 4 ou 5;R8 = CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6 ou 7átomos de C, C^CH, ChC - CH3, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, feni-la ou 2 - piridila,onde fenila e 2 - piridila são não substituídas ou substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I,CF3, OCF3 OCF3, CN1 COOMe, CONH2, COMe1 OH1 alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamo-íla, metilsulfonila e metilsulfonilamino;R4 = hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;R5 = hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;R6 e R7 sendo independentemente um do outro hidrogênio, F oualquila tendo 1, 2, ou 3 átomos de C; e os sais e os trifluoroacetatos farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto de acordo com a Fórmula I, de acordo com as rei-vindicações 1 ou 2, em que:A é C ou S=O;η é O, 1, 2 ou 3;R1 é fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 - tienila, 1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 - quinolinila, 4-quinolinila, 5 - quinolini-la, 6 - quinolinila, 7 - quinolinila ou 8 - quinolinila;onde cada um desses radicais arila é não substituído ou substi-tuído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl,Br, I, CN, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C1 OCF3l metilsulfonila, CF3 ealquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ouR1 é cicloexila;R2 é fenila, 2 - piridila, 3 - piridila, 4-piridila, 2 - tienila, 3 - tienila, 1 - naftila, 2 - naftila, 2 - quinolinila, 3 - quinolinila, 4-quinolinila, 5 - quinolini-la, 6 - quinolinila, 7 - quinolinil ou 8 - quinolinila,onde cada um desses radicais arila é não substituído ou substi-tuído por 1 ou 2 substituintes selecionados do cl consistindo no grupo, Br, I1CN, CF3, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;R3 é CpH2p - R8;pé O, 1, 2, 3ou 4;R8 é CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 áto-mos de C, C^CH, C=C - CH3, alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, fenilaou 2 - piridila;onde fenila e 2 - piridila são não substituídas ou substituídas por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CF3,OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomosde C e alcóxi tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;R4 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;R5 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de C;R6 e R7 são independentemente um do outro, hidrogênio, F oualquila tendo 1, 2, ou 3 átomos de C; e os sais e os trifluoroacetatos farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Composto de acordo com a Fórmula I e/ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis como definido em uma ou mais das reivindicaçõesde 1 a 3 para uso como medicamento.
5. Preparação farmacêutica compreendendo uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula I, como defini-do em uma ou de mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo como componente ativo, juntamente com veí-culos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
6. Preparação farmacêutica compreendendo uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula I, como defini-do em uma ou de mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo como componente ativo, juntamente com veí-culos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis em combinação com um oumais diferentes componentes ou produtos farmacêuticos farmacologicamen-te ativos.
7. Uso de um composto de acordo com a Fórmula I, como defi-nido em uma ou mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo para a produção de um medicamento com umefeito de bloqueio do canal K+ para a terapia e a profilaxia de doenças medi-adas pelo canal K+.
8. Uso de um composto de acordo com a Fórmula I, como defi-nido em uma ou mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo para produzir um medicamento para a terapiaou a profilaxia das arritmias cardíacas que podem terminadas pelo prolon-gamento do potencial de ação.
9. Uso de um composto de acordo com a Fórmula I, como defi-nido em uma ou mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo para produzir um medicamento para a terapiaou a profilaxia das arritmias da reentrada.
10. Uso de um composto de acordo com a Fórmula I, como defi-nido em uma ou mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo para produzir um medicamento para a terapiaou a profilaxia das arritmias supraventriculaes.
11. Uso de um composto de acordo com a Fórmula I, como defi-nido em uma ou mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo para produzir um medicamento para a terapiaou a profilaxia da fibrilação atrial ou da palpitação atrial.
12. Uso de um composto de acordo com a Fórmula I, como defi-nido em uma ou mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo para produzir um medicamento para a terapiaou a profilaxia de distúrbios respiratórios, dos distúrbios neurodegenerativose de diversos tipos de câncer.
13. Uso de um composto de acordo com a Fórmula I, como defi-nido em uma ou mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo para produzir um medicamento para a terapiaou a profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados como sono, apnéiascentrais e obstrutivas do sono, respiração Cheyne - Stoke, ronco, aciona-mento respiratório central danificado, a morte infantil súbita, a hipóxia e aapnéia pós-operatória, distúrbios respiratórios relacionados com a muscula-tura, distúrbios respiratórios que seguem a ventilação de longo prazo, distúr-bios respiratórios associados com os distúrbios pulmonares de adaptação àaltura, distúrbios pulmonares agudos e crônicos com hipóxia e hipercapnia,distúrbios neurodegenerativos, demência, mal de Alzheimer, doença de Par-kinson, doença de Huntington, diversos tipos de câncer, câncer do seio,câncer de pulmão, câncer do cólon e câncer da próstata.
14. Uso de um composto de acordo com a Fórmula I, como defi-nido em uma ou mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo para produzir um medicamento para a terapiaou a profilaxia de falência cardíaca, em particular na falência cardíaca dias-tólica, e pelo aumento na contratilidade atrial.
15. Preparação farmacêutica compreendendo uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula I, como defini-do em uma ou mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma, e de um bloqueador beta como componentesativos, juntamente com veículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
16. Preparação farmacêutica compreendendo uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula I, como defini-do em uma ou mais das reivindicações de 1 a 3 e/ou de um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma, e de um bloqueador do canal IKs como com-ponentes ativos, juntamente com veículos e aditivos farmaceuticamente a-ceitáveis.
BRPI0612283-3A 2005-06-22 2006-06-10 2-pirrolidinonas, 2-piperidinonas e dióxidos-1,1-isotiazolidinas substituìdas, seus usos como bloqueadoras do canal de potássio kv1.5 e preparações farmacêuticas compreendendo as mesmas BRPI0612283A2 (pt)

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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1993347A (zh) * 2004-07-29 2007-07-04 默克公司 钾通道抑制剂
DE102006019589A1 (de) * 2006-04-27 2007-10-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals
NZ572231A (en) * 2006-04-27 2010-12-24 Sanofi Aventis Deutschland Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
DE102006049527A1 (de) * 2006-10-20 2008-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals
DE102009046190A1 (de) * 2009-10-30 2011-05-05 Henkel Ag & Co. Kgaa Kaschierklebstoff mit Silanvernetzung
EA025240B1 (ru) * 2011-09-16 2016-12-30 Санофи ЗАМЕЩЕННЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРАЗОЛО[4,3-c]ПИРИДИНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
SI2755973T1 (sl) 2011-09-16 2016-02-29 Sanofi Substituirani derivati 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo(4,3-C)piridinov, njihova uporaba kot zdravila in farmacevtski preparati, ki jih vsebujejo
GB201116559D0 (en) * 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
RU2650111C2 (ru) * 2012-02-03 2018-04-09 Санофи Конденсированные пирролдикарбоксамиды и их применение в качестве фармацевтических средств
US20140221335A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9115093B2 (en) 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9475779B2 (en) 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
CN106831487B (zh) * 2017-01-22 2018-12-07 苏州楚凯药业有限公司 有机电子产品中间体芴类衍生物的制备方法
KR102099608B1 (ko) * 2017-11-17 2020-04-10 성균관대학교산학협력단 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629322A (en) * 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
DE19929076A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6531495B1 (en) * 1999-10-02 2003-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
DE10312073A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3yl)-propyl]-benzamid, dessen Verwendung als Medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US20050054673A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias

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