CN101193868A - 治疗gaba b介导的神经系统障碍的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)杂环化合物，其中R1、R2、R3、R4和A如说明书中定义的，它们的制备，它们作为药物在治疗某些神经系统障碍中的用途以及包含它们的药物。

Description

治疗GABA B介导的神经系统障碍的嘧啶衍生物
嘧啶衍生物
本发明涉及新的杂环化合物、它们的制备、它们作为药物的用途以及包含它们的药物。
更特别的是，本发明涉及游离碱形式和酸加成盐形式的下式化合物，
Figure S2006800207941D00011
其中
R1表示烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、烷基氨基或卤烷基氨基；
R2表示卤素、羟基或取代的氨基，取代基选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的二环烷基、未取代或取代的金刚烷基、未取代或取代的烷基(CO)、未取代或取代的环烷基(CO)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳基烷基以及未取代或取代的杂环基烷基；
R3表示卤素、卤烷基、硝基、未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基；
R4表示氢、卤素、羟基、炔基、三烷基甲硅烷基炔基或取代的氨基，取代基选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的烷基(CO)、未取代或取代的环烷基(CO)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳基烷基以及未取代或取代的杂环基烷基；并且
A表示键、烷二基(alkandiyl)、烯二基(alkendiyl)或炔二基(alkyndiyl)；
并且
其中另外取代的氨基R2的氨基氮原子可以通过直接的键或通过羰基与未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基R3的环碳原子相连。
本发明优选涉及游离碱形式或酸加成盐形成的式(I)化合物，其中
R1表示烷基、卤烷基或烷硫基；
R2表示卤素、羟基或单取代的氨基，取代基选自未取代的环烷基、未取代的二环烷基、未取代的金刚烷基以及被氧代单取代的杂环基；
R3表示卤素、卤烷基、硝基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的吡啶基或者未取代或取代的嘧啶基；
R4表示氢、卤素、羟基、炔基、三烷基甲硅烷基炔基或单取代的氨基，取代基选自未取代或取代的环烷基；并且
A表示键、烷二基、烯二基或炔二基；并且
其中另外单取代的氨基R2的氨基氮原子可以通过直接的键或通过羰基与未取代或取代的苯基R3的环碳原子相连。
在本说明书中，如果没有给出其它特别的定义，将应用下面的定义：
“烷基”表示直链或支链的烷基，优选表示直链或支链的C1-12烷基，特别优选表示直链或支链的C1-6烷基；例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选的是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
“环烷基”表示环状烷基，优选表示C3-12环烷基，特别优选表示C3-8环烷基；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基，特别优选的是环戊基、环己基和环庚基。环烷基包括被一个或多个上文定义的烷基取代的环烷基。优选的是未取代的环烷基。
“烷二基”表示通过两个不同的键与分子连接的直链或支链的烷二基，优选表示直链或支链的C1-12烷二基，特别优选表示直链或支链的C1-6烷二基；例如甲二基(-CH2-)、1，2-乙二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙二基((-CH(CH3)-)、1，1-、1，2-、1，3-丙二基和1，1-、1，2-、1，3-、1，4-丁二基，特别优选的是甲二基、1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。
“烯二基”表示通过两个不同的键与分子连接的直链或支链的烯二基，优选表示直链或支链的C2-6烯二基；例如-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH＝CH-C(CH3)H-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-，特别优选的是CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-。
“炔基”表示直链或支链的炔基，优选C2-6炔基，例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、异丙烯基、1-(2-或3)丁炔基、1-(2-或3)戊烯基、1-(2-或3)己烯基等，优选表示C2-4炔基并且特别优选表示乙炔基。
“炔二基”表示通过两个不同键与分子连接的直链或支链的炔二基，优选表示-CC-。
“芳基”表示芳族烃基，优选C6-10芳族烃基；例如苯基、萘基，特别是苯基。芳基可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、亚甲基二氧基(连接到邻近的环碳原子)、＝N-O-N＝(连接到邻近的环碳原子)、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、卤素、硝基、氰基、烷基磺酰基、氨基、烷基羰基氨基、-N＝N-N(二烷基)、-P(＝O)(二烷氧基)和-P(＝O)(OH)OH。
“芳烷基”表示“芳基”与“烷基”连接(两者都如以上定义的)并且表示例如苄基、α-甲基苄基、2-苯基乙基、α，α-二甲基苄基，特别是苄基。
“杂芳基”表示包含至少一个杂原子的芳族环系。优选的是，杂芳基包含5至11个环原子，其中1至3个环原子是杂原子。杂芳基可以以单环系或以二环或三环系存在；优选以单环系或以苯基-稠合的环系存在。二环或三环系可以通过桥原子(例如氧、硫、氮)或通过桥连基团(例如烷二基(alkandediyl)或烯二基)将两个或多个环稠合形成。杂芳基可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卤烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。
“杂环基”表示包含至少一个杂原子的饱和或部分饱和的环系。特别的是，杂环包含3至11个环原子，其中1至3个环原子是杂原子。杂环可以以单环系或以二环或三环系存在；优选以单环系或以苯基-稠合的环系存在。二环或三环系可以通过桥原子(例如氧、硫、氮)或通过桥连基团(例如烷二基或烯二基)将两个或多个环稠合形成。杂环可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卤烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。
杂环基或杂芳基的实例是：吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、唑、唑啉、唑烷、异唑、异唑啉、异唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、4-哌啶子基-哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、嗪、噻嗪、二烯、吗啉、嘌呤、蝶呤和相应的苯基-稠合的杂环，例如苯并咪唑、吲哚、异吲哚、香豆素、苯并呋喃噌啉(cumaronecinoline)、异喹啉和噌啉等。
“杂原子”为不是碳和氢的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选表示氟、氯或溴并且特别优选表示氯。
“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“卤烷基”的每个烷基部分具有与在上文提到的“烷基”的定义中描述的相同的含义。将相同的理解应用到其它表达，例如芳氧基、环烷基羰基、杂环基烷基。
式(I)化合物以游离或酸加成盐形式存在。在本说明书中，除非另外指定，表达例如“式(I)化合物”被理解为包括任何形式(例如游离碱或酸加成盐形式)的化合物。也包括不适合药用但是可以用于例如游离的式(I)化合物的分离或纯化的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用并且因此优选可药用盐或游离化合物(其中可用于药物制剂形式)。
考虑到式(I)化合物和它们的盐中可以存在不对称碳原子，化合物可以以旋光活性形式或以旋光异构体混合物形式存在，例如以外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式存在。所有的旋光异构体以及它们的混合物包括外消旋混合物是本发明的部分。
在优选的实施方案中，本发明涉及其中任何变量具有下文的实施例中给定的含义之一的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中优选的实施方案对于每个变量是优选的、独立的、共同或以任何组合或亚组合。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及在下文的实施例中提到的一种或多于一种的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物。
R1优选表示甲基、乙基、甲硫基或三氟甲基，特别是甲基。
R2优选表示环戊基氨基。
R3优选表示被碘或优选被三氟甲基取代(特别是在4位)的苯基。
R4优选表示环戊基氨基、氯或特别是氢。
A优选表示单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CC-，特别优选是单键。
上文提到的通用或优选的基团定义应用于式(I)的终产物并且也相应应用于每个情况中制备需要的原料或中间体。这些基团定义可以互相组合，即包括给定的优选范围之间的组合。另外，单个定义可以不应用。
根据本发明优选式(I)化合物，其包含上文提到的优选的含义的组合。
根据本发明特别优选式(I)化合物，其包含上文列出的特别优选的含义的组合。
根据本发明非常特别优选式(I)化合物，其包含上文列出的非常特别优选的含义的组合。
在优选的实施方案中，本发明提供了其中取代基R2和R4相同的式(I)化合物。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供了式(I-A)化合物
Figure S2006800207941D00051
其中R1、R3和A如以上定义的。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供了式(I-B)化合物
Figure S2006800207941D00061
其中
R1、R2和R4如以上定义的并且
R5和R6独立地表示氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、PO3H2、H2NC(O)、甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、C1-4甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、三氟甲硫基。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物和它们的盐的方法，该方法包括以下步骤
a：-在A表示单键的情况中-将式(II)化合物与式(III)化合物发生Suzuki类型的偶联反应并且回收产生的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物
在式(II)化合物中，R1、R2和R4如以上定义的，并且X1表示Br或I，
Figure S2006800207941D00063
在式(III)化合物中，R3如以上定义的并且A表示单键；或
b：-在A表示烷二基、烯二基或炔二基的情况中-将式(II)化合物与式(IV)化合物发生Sonogashira类型的偶联反应，可能随后将三键氢化，并且回收产生的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物
在式(II)化合物中，R1、R2和R4如以上定义的，并且X1表示Br或I，
R3-A`-≡CH(IV)
在式(IV)化合物中，R3如以上定义的并且A`表示单键(在A表示C2的情况中)或比式(IV)化合物中的A少两个C原子的烷二基。
根据过程a)的Suzuki偶联可以根据常规的方法实现。通常，使用在二膦配体的存在下的钯催化剂例如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4。通常，使用稀释剂例如DME或甲苯/EtOH混合物和碱性辅助剂例如Na2CO3。
根据过程b)的Sonogashira偶联可以根据常规的方法实现。通常，使用在CuI存在下的钯催化剂例如Pd(Ph3)2C12。通常，使用稀释剂例如TEA。这样得到的式(I)化合物包含C-C三键并且可以通过还原反应转化为具有双键或单键的另外的式(I)化合物。此类还原可以用氢和多相催化剂(例如Pd或Pt催化剂)任选在支持物上完成。
式(II)的原料是已知的或可以通过已知的方法得到。选择的式(II)化合物是新的并且属于本发明。此类式(II)化合物可用于制备式(I)化合物并且也表现出感兴趣的药理学性质。
另一方面，本发明提供了式(II-A)化合物
Figure S2006800207941D00072
其中
R1如以上定义的，
R2表示卤素、羟基或取代的氨基，取代基选自氢、烷基、环烷基；
R4如以上定义的；
X1表示I或Br。
通过将式(V)化合物进行常规的溴化或碘化反应而获得式(II-A)化合物，
Figure S2006800207941D00081
在式(V)化合物中，R1、R2和R4如上文定义的。
式(III)、(IV)和(V)的原料是已知的或可以通过已知的方法得到。
说明书中给出的实施例进一步说明了式(I)化合物和它们各自中间体的制备方法。
下面的理解应用于上文描述的单个反应步骤：
a)原料中的一个或多个官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基可能需要通过保护基保护。使用的保护基可以已经存在于前体中并且应该保护关心的官能团以对抗不需要的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解及类似的反应。保护基的特征在于它们自身容易(无不希望的副反应)除去，通常通过溶剂解、还原、光解或也通过酶活性(例如在类似于生理学条件的条件下)并且它们不出现于终产物中。专家知道或可以容易地确定哪种保护基适合上文及下文提到的反应。例如在标准参考文献中描述了此类官能团通过此类保护基的保护、保护基本身以及它们的除去反应，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London and New York 1973、T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Wiley，New York 1981、“The Peptides”；卷3(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第四版，卷15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982以及Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物的化学：单糖及其衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
b)可以通过已知的方法从游离碱制备酸加成盐，反之亦然。根据众所周知的方法可以从相应的外消旋体获得旋光纯形式的式(I)化合物，所述的方法例如具有手性基质的HPLC。可选择的是，可以使用旋光纯的原料。
c)通过适合的分离方法以本身已知的方式可以将立体异构体混合物例如非对映异构体混合物分离为它们相应的异构体。例如可以通过级分结晶法、色谱法、溶剂分配及类似的方法将非对映异构体混合物分离为它们单个的非对映异构体。所述的分离既可以在原料水平也可以在式(I)化合物本身中进行。可以通过形成非对映异构体盐、例如通过用对映异构体纯的手性酸形成盐，或通过色谱的方法例如通过用具有手性配体的色谱底物的HPLC分离对映异构体。
d)进行上文描述的适合的稀释剂特别是惰性有机溶剂。这些包括特别是脂族、脂环族或芳族，任选卤烃，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、二烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，例如丙酮、丁酮或甲基异丁酮；腈类，例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜类，例如二甲亚砜；醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚。另外，可以使用稀释剂的混合物。取决于原料、反应条件和辅助剂，水或包含水的稀释剂可能是适合的。也可能同时使用一种原料作为稀释剂。
e)反应温度可以在相对宽的范围内不同。通常，方法是在0℃至150℃(优选在10℃至120℃)的温度下进行的。脱质子化反应可以在相对宽的范围内不同。通常，方法是在-150℃至+50℃(优选在-75℃至0℃)的温度下进行的。
f)反应通常是在大气压下进行的。但是，根据本发明也可能在高压或低压下进行该方法-通常在0.1bar和10bar之间。
g)通常使用大约等摩尔量的原料。但是，也可能使用相对大过量的一种组分。反应通常在反应辅助剂的存在下在适合的稀释剂中进行，并且通常将反应混合物在所需温度下搅拌数小时。
h)通过常规的方法处理(参见制备实施例)。
在每种情况中，反应可以任选将产生的化合物还原、氧化或官能化和/或将任选存在的保护基裂解，并且回收所得的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物。
反应可以根据常规的方法实现，例如在实施例中描述的。
反应混合物的处理和因此可得到的化合物的纯化可以根据已知的方法进行。
酸加成盐可以通过已知方法从游离碱制备，反之亦然。
式(I)化合物也可以通过另外的常规方法制备，该方法是本发明的另一方面，例如在实施例中描述的。
原料是已知的或可以根据从已知化合物开始的常规方法制备，例如在实施例中描述的。
当在体外和动物中试验时，式(I)化合物和它们的可药用酸加成盐(下文称为“本发明试剂”)具有有价值的药理性质，并且因此用作药物。
特别的是，式(I)化合物具有有价值的GABAB-正调节性质。特别的是，本发明试剂用作正GABAB受体调节剂。
在功能性GTP(γ)35S试验(Lorenzen A，Fuss M，Vogt H，Schwabe U.Measurement of guanine nucleotide-binding protein activation by A1adenosine receptor agonists in bovine brain membranes.Stimulation ofguanosine-5’-O-(3-[35S]thio)triphosphate binding.Mol.Pharmacol.1993；44：115-123)中，本发明试剂提高了GABA-诱导的GTP(γ)35S在重组GABAB受体的结合，EC50值是约0.1μM至约50μM。
因此，本发明试剂用于治疗在它们病原学中涉及GABAB激动的任何病理学、障碍或临床病症，包括精神病障碍(例如焦虑、抑郁、精神分裂症、注意力缺陷和认知障碍、双相性精神障碍、回避社交)、睡眠障碍、药物滥用(例如乙醇、鸦片剂、尼古丁、可卡因、海洛因)和病理性退隐、疼痛(例如神经性疼痛)、瘙痒、惊厥状态(例如癫痫)和痉挛状态。
通过常规的体内试验，包括大鼠中的高架十字迷宫模型(elevated plusmaze model)、Vogel冲突法(conflict paradigm)和社会相互作用试验，证实了本发明试剂的抗焦虑活性。
根据Handley和Mithani，Naunyn Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1984，327：1-5的方法进行高架十字迷宫模型试验。在约1至约30mg/kg口服剂量下，与载体比较，本发明试剂显著提高了开臂数和总臂数的比。
Vogel冲突法是依照Vogel等人，Psycho-pharmacologia 1971，21：1-7描述的方法进行的。在约10至约100mg/kg口服剂量下，本发明试剂显著提高了动物接受的休克次数(处罚饮水)。
社会相互作用试验是根据Vassout等人，Regulatory Peptides，2000，96：7-16的方法进行的。在约1至约30mg/kg口服剂量下，与载体处理的组相比，本发明试剂显著提高了入侵者(intruder)与土著(resident)大鼠社会接触的持续期。
对于上文提到的适应症，适合的剂量当然取决于例如使用的化合物、宿主、施用方式以及被治疗病症的性质和严重程度而不同。但是，通常动物中满意的结果是在日剂量从约0.1至约100、优选从约1至约50mg/kg动物体重得到的。在较大哺乳动物例如人类中指定的日剂量范围是从约10至约2000、优选从约10至约200mg的本发明试剂，该试剂是最佳例如以每天至多四次的分剂量或以缓释形式施用。
对于上文提到的适应症，适合的剂量当然取决于例如使用的化合物、宿主、施用方式以及被治疗病症的性质和严重程度而不同。但是，通常动物中满意的结果是在日剂量从约0.1至约100mg/kg动物体重得到。在较大哺乳动物例如人类中指定的日剂量范围是从约5至约500mg本发明试剂，该试剂是最佳例如以每天至多四次的分剂量或以缓释形式施用。
本发明试剂可以通过任何常规的途径施用，特别是肠内，优选口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，或非肠道，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式。
根据前述，本发明也提供了例如在治疗脑功能不全、抑郁、焦虑和癫痫中用作药物的本发明试剂。
另外，本发明提供了包含本发明试剂和至少一种药用载体或稀释剂的药物组合物。此类组合物可以通过常规的方法制备。单位剂型包含例如从约0.25至约150、优选从约0.25至约25mg本发明化合物。
另外，本发明提供了本发明试剂在制备用于治疗上文提到的任何病症例如癫痫、脑功能不全、抑郁和焦虑的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了在需要该治疗的个体中治疗上文提到的任何病症例如“小发作”型的癫痫、脑功能不全、抑郁和焦虑的方法，该方法包括给此类个体施用治疗有效量的本发明试剂。
因此，本发明试剂用于治疗全部或部分由GABA B介导的神经系统障碍。
完全或部分由GABA B介导的神经系统障碍是例如神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程(例如帕金森病、老年性痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化)、精神病学疾病(例如精神分裂症和焦虑)、抑郁、疼痛、痒、眼部障碍、胃肠道障碍、皮肤障碍和药物滥用。焦虑相关的障碍包括惊恐症、社会焦虑、强迫症(OCD)、创伤后精神紧张性障碍(ATSD)、广泛性焦虑(GAD)、恐怖症。
根据前述，本发明也提供了例如在治疗完全或部分由GABA B介导的神经系统障碍中用作药物的本发明试剂。
本发明也提供了本发明试剂在治疗完全或部分由GABA B介导的神经系统障碍中的用途。
另外，本发明提供了本发明试剂在制备为治疗完全或部分由GABA B介导的神经系统障碍而设计的药物组合物中的用途。
另一方面，本发明涉及治疗完全或部分由GABA B介导的障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的温血生物体施用治疗有效量的本发明试剂。
另外，本发明涉及包含本发明试剂和一种或多种药用载体或一种或多种可药用稀释剂的药物组合物。
本发明的药物组合物是用于经肠(例如鼻内、直肠或口服)或非肠道(例如肌内或静脉内)施用于温血动物(人类和动物)的组合物，该组合物包含有效剂量的药理学活性成分，其单独或与显著量的可药用载体一起。活性成分的剂量取决于温血动物的种族、体重、年龄和个体情况、个体药物代谢动力学数据、被治疗的疾病和施用方法。
药物组合物包含从约1％至约95％、优选从约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂型，例如安瓿、小瓶、栓剂、锭剂、片剂或胶囊剂形式。
本发明的药物组合物是通过本身已知的方法制备的，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法制备。
本发明优选的试剂包括
另外，适合的同位素标记的本发明试剂作为用于选择性标记GABA B受体的病理组织学标记试剂、成像试剂和/或生物标记物(下文的“标记物”)表现出有价值的性质。更特别的是本发明试剂可用作在体外和体内标记GABA B受体的标记物。特别的是，适合的同位素标记的本发明化合物可以用作PET标记物。此类PET标记物用选自11C、13N、15O、18F的一种或多种原子标记。
因此，本发明试剂可以用于例如确定在GABA B受体作用的药物的受体占据水平，或GABA B受体失衡或功能障碍引起的疾病的诊断目的，以及用于监控此类疾病的药物疗法的作用。
根据前述，本发明提供了用作神经影象的标记物的本发明试剂。
另一方面，本发明提供了在体内和体外标记涉及GABA B受体的脑和外周神经系统结构的组合物，该组合物包含本发明试剂。
另一方面，本发明提供了在体内或体外标记涉及GABA B受体的脑和外周神经系统结构的方法，该方法包括使脑组织和本发明试剂接触。
本发明的方法可以包括针对确定本发明试剂是否标记了靶结构的进一步的步骤。所述的进一步的步骤可以通过用正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)或允许检测放射性辐射的任何装置观察靶结构而起作用。
以下非限制性实施例说明了本发明。下面给出了使用的缩略语列表。
AcOEt：乙酸乙酯
BuMeIm BF4 -：1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙基苯胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
HPLC：高效液相色谱
M.P.：熔点
m：多重峰
q：四重峰
quint：五重峰
RT：室温
s：单峰
sext：六重峰
TEA：三乙胺
TES：三乙基硅烷
Tr：保留时间
实施例1：6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮：
Figure S2006800207941D00151
将1.51g硫脲(19.8mmol，1当量)溶于3mL DMF中并且将溶液冷却到0℃。滴加入1.23mL(19.8mmol，1.0当量)碘甲烷并且将混合物在0℃搅拌1h。也制备3.02mL 1，1，3，3，3-五氟-2-(三氟甲基)丙醚(19.4mmol，0.98当量)的10mL DMF溶液并且冷却到0℃。然后将5.44mL(38.9mmol，2.0当量)TEA以温度不上升超过20℃的速率加入。完全加入后，将溶液在0℃下搅拌1h。然后将亚氨硫代氨基甲酸甲酯氢碘酸盐以温度不上升超过25℃的速率加入。将冰浴除去并且将混合物在室温下搅拌1h。将溶液在45℃下加热，将油浴除去并且将5.44mL(38.9mmol，2.0当量)TEA以保持温度低于70℃的速率加入。将混合物在75℃加热1h。将溶液倾倒入水中并且将产生的沉淀通过过滤收集。将固体在50℃下真空干燥得到3.27g棕色固体，将其从30mL苯中重结晶以得到2.30g白色固体。
产率：51％
M.P.：192-193℃
LC-MS：Tr＝3.89min(纯度：100％)(没有电离)[柱子：NucleosilC-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1. min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(DMSO-D6，400 MHz)δ：2.55(s，3H)。
13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)δ：13.5；122.9；161.0；164.5；167.1；169.7。
19F-NMR(DMSO-D6，377 MHz)δ：-39.8；-35.8。
N，N’-二环戊基-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二胺三氟乙酸盐
Figure S2006800207941D00161
将1g(4.34mmol，1.0当量)6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮溶于9mL甲苯中。加入1.10mL(11.4mmol，2.6当量)DEA并且滴加入1.10mL(12.1mmol，2.75当量)POCl3的3.5mL甲苯溶液。将产生的混合物在120℃下加热3h。将溶液冷却到室温并且倾倒入45mL冰水中。将水相用30mL AcOEt萃取1次并且用25mL AcOEt再萃取3次。将合并的有机层用15mL水洗涤2次并且用15mL盐水洗涤1次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过色谱在硅胶上纯化得到780mg黄色油状物。该化合物无需进一步纯化而用于下一步。
产率：72％
LC-MS：Tr＝2.43min(80.8％)和Tr＝2.74min(19.2％)(没有电离)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)流速：1 mL/min]。
将100mg(0.41mmol，1当量)4-氯-6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-嘧啶溶于1.6mL二烷中。将混合物冷却到0℃并且滴加入320-(3.24mmol，8.0当量)环戊基胺的700μL二烷溶液。使溶液达到室温并且在室温下搅拌13h。将二烷减压除去并且将粗化合物经过制备型HPLC纯化[柱子：Macherey-Nagel，VP 125/21 Nucleodur 100-7 C-18 ec，21×125mm，7μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：50-100％CH3CN(15min)，100％CH3CN(6min)]得到93mg的无色油状物。
产率：48％
LC-MS：Tr＝6.23min(100％)(ES-MS：m/z 361.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.46-1.81(m，12H)；2.01-2.10(m，4H)；2.50(s，3H)；4.46(五重峰，J＝6.3Hz，2H)。
19F-NMR(CD3OD，377 MHz)δ：-55.3；-34.3。
实施例2：6-氯-N-环戊基-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00171
将100mg(0.41mmol，1当量)4-氯-6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶溶于1.6mL二烷中。将混合物冷却到0℃并且滴加入84μL(3.24mmol，8.0当量)环戊基胺的700μL二烷溶液。使溶液达到室温并且在室温下搅拌35min。将二烷减压除去并且将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到102mg无色油状物。
产率：81％
LC-MS：Tr＝4.41min(100％)(ES-MS：m/z 312.0(M+H)；314.0(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1 mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.47-1.54(m，2H)；1.64-1.81(m，4H)；2.09-2.17(m，2H)；2.55(s，3H)；4.47(六重峰，J＝6.3Hz，1H)；5.75(m，1H)。
19F-NMR(CDCl3，377MHz)δ：-54.5。
实施例3：6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇
Figure S2006800207941D00181
将10g 4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶(51.3mmol，1.0当量)悬浮于250mL 2N的NaOH水溶液中。将混合物在120℃下搅拌5h。将溶液冷却到室温并且加入AcOH直至pH＝6。出现白色固体并且过滤并且用水洗涤。将固体用200mL Et2O研磨，过滤并且真空干燥得到7.67g白色固体。
产率：85％
LC-MS：Tr＝2.72min(85％)(ES-MS：m/z 177.0(M+H)；179.0(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)δ：2.45(s，3H)；6.13(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-D6，400 MHz)δ：13.5；106.1；157.4；167.4。
6-氯-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇：
Figure S2006800207941D00182
将4g(22.6mmol，1.0当量)6-氯-2-(甲硫基)嘧啶4-醇和1.09g(27.2mmol，1.2当量)NaOH放置于500mL的烧瓶中。加入156mL水并且将溶液在室温下搅拌直至固体完全溶解。加入6.78g(26.7mmol，1.18当量)碘并且将溶液在50℃下加热4h。将固体过滤并且用200mL EtOH重结晶。将溶液蒸发到一半并且冷却到0℃达1h。将固体通过过滤收集(第一级分)。将溶液蒸发到大约50mL并且冷却到0℃保持1h。将固体过滤(第二级分)。将水层蒸发到大约40mL。将沉淀过滤并且用Et2O研磨以除去黄色(第三级分)。将所有的级分合并得到3.34g白色固体。
产率：49％
LC-MS：Tr＝3.93min(85％)(没有电离)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(DMSO-D6，400 MHz)δ：2.29(S，3H)。
4，6-二氯-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶：
Figure S2006800207941D00191
将1g(3.31mmol，1.0当量)6-氯-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇倾倒入6.8mL甲苯中。将悬浮液搅拌并且加入832μL(8.59mmol，2.60当量)DEA。滴加入832μL(9.09mmol，2.75当量)POCl3的2.6mL甲苯溶液。加完后，将混合物加热至120℃达3h 15。将粗混合物倾倒入34mL冰水中并且用25mL AcOEt萃取。将水层用20mL AcOEt再萃取3次。将合并的有机层用10mL水洗涤2次并且用10mL盐水洗涤1次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到614mg米黄色固体。
产率：58％
M.P.：98-100℃
LC-MS：Tr＝6.24min(1 00％)(ES-MS：m/z 320.8(M)，322.8(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.58(s，3H)。
13C-NMR(CDCl3，400MHz)δ：14.5；90.3；165.8；172.6。
6-氯-N-环戊基-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00201
将200mg(0.62mmol，1.0当量)4，6-二氯-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶溶于2mL的二烷中。将混合物冷却到0℃并且滴加入259μL(2.62mmol，4.2当量)环戊基胺的1mL二烷溶液。使溶液达到室温并且搅拌2h 20。将溶剂减压蒸发并且将残留物经过快速色谱在硅胶上纯化得到178mg黄色油状物。
产率：77％
LC-MS：Tr＝7.21min(100％)(ES-MS：m/z 370.0(M))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.47-1.55(m，2H)；1.66-1.81(m，4H)；2.08-2.16(m，2H)；2.53(s，3H)；4.38(六重峰，J＝7.4Hz，1H)；5.51(d，J＝5.3Hz，1H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：14.4；24.3；33.4；54.4；73.1；161.0；161.6；171.5。
N，N’-二环戊基-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4，6-二胺
Figure S2006800207941D00202
将78mg(0.21mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺溶于800μL二烷中。将混合物冷却到0℃并且加入83μL(0.84mmol，4.0当量)环戊基胺的400μL二烷溶液。使溶液达到室温并且搅拌5天。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过制备型HPLC(柱子：Macherey-Nagel，VP 125/21 Nucleodur 100-7 C18 ec，21×125mm，7μM；梯度CH3CN/H2O/0.05％TFA：50％-100％的乙腈15min，100％的乙腈6min)纯化得到3.4mg黄色油状物。
产率：3％
LC-MS：Tr＝5.12min(100％)(ES-MS：m/z 351.0(M-环戊基+H)；419.0(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD；4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.52-1.85(m，12H)；2.05-2.12(m，4H)；2.53(s，2.5H)；2.64(s，0.5H)；4.39(五重峰，J＝6.3Hz，2H)。
实施例4：2-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二醇
Figure S2006800207941D00211
将4.11g钠(178.5mmol，1.05当量)分批加入到140mL EtOH中。反应完成后，加入31mL(204mmol，1.20当量)丙二酸二乙酯，然后加入15mL(170.0mmol，1.0当量)2，2，2-三氟乙酰胺。将混合物回流3h。将溶剂减压除去并且将粗混合物倾倒入115 mL水中。将产生的溶液用HCl 6N水溶液酸化。将产生的沉淀过滤，用50 mL苯研磨并且在40℃下真空干燥得到6.5 g白色固体。
产率：21％
LC-MS：Tr＝2.82min(88％)(ES-MS：m/z 181.0(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：5-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(DMSO-D6，400 MHz)δ：6.00(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-D6，100 MHz)δ：90.6；120.0(q，J＝259.8Hz)；154.8(q，J＝32.5Hz)；172.2。
19F-NMR(DMSO-D6，377 MHz)δ：-48.6。
6-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇：
Figure S2006800207941D00221
将5mL(122.2mmol，11当量)发烟HNO3在+4℃冷却(int.T)。然后分批加入2g(11.11mmol，1.0当量)2-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二醇以保持温度在+4和+6℃之间。反应完全后，将溶液在+4℃下搅拌1.5h。将混合物倾倒入25mL冰水中并且将水溶液搅拌20min。然后将溶液减压蒸干。将产生的固体真空干燥过夜得到2.72g黄色固体。该化合物无需进一步纯化而用于下一步。
LC-MS：Tr＝2.10min(95.7％)(没有电离)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：0-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)δ：118.7(q，J＝258.1Hz)；120.6；151.9(q，J＝32.2Hz)；162.6。
将2.72g 5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二醇悬浮于20mL POCl3中。将混合物在120℃下加热3.5h。将溶液冷却到室温并且将过量的POCl3减压除去。将产生的油状残留物倾倒入47g碎冰中并且将产生的水相用100mL AcOEt萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过升华(P＝20mbar)纯化得到1.57g淡黄色固体。
产率：58％
LC-MS：Tr＝3.46min(94％)(没有电离)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min.)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)δ：119.3(q，J＝266.3Hz)；136.3；147.9；154.5(q，J＝39.0Hz)；162.9；163.2。
6-(环戊基氨基)-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇：
Figure S2006800207941D00231
将200mg(0.82mmol，1.0当量)6-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇溶于3mL二烷中。将溶液冷却到0℃并且滴加入325μL(3.28mmol，4.0当量)环戊基胺的1.3 mL二烷溶液。使反应混合物达到室温并且搅拌0.5h。将溶剂减压除去并且将残留物用4.5mL EtOH重结晶。将澄清溶液冷却到室温并且将其在冰箱中放置一夜。将产生的固体过滤得到220mg黄色固体。
产率：92％
M.P.：分解
LC-MS：Tr＝4.66min(100％)(ES-MS：m/z 293.0(M+H)；315.0(M+Na))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min.)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)δ：1.45(m，6H)；1.88-2.04(m，2H)；3.47-3.55(m，0.5H)；4.38(六重峰，J＝6.8Hz，0.5H)；7.79(s，1.5H)；8.80(d，J＝7.4Hz，0.5H)。
19F-NMR(DMSO-D6，377MHz)δ：-71.4。
实施例5：4，6-二氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶：
将1.14g(4.68mmol，1.0当量)6-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇悬浮于11.5mL POCl3中，加入1滴DMF并且将混合物在120℃下加热16h。将溶液冷却到室温并且将过量的POCl3减压除去。将油状残留物倾倒入冰中并且将产生的水相用20mL AcOEt萃取3次。将有机相用20mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到828mg无色液体。
产率：68％
LC-MS：Tr＝5.47min(100％)(没有电离)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：117.7(q，J＝264.1Hz)；119.0；154.7；155.4(q，J＝52.8)。
19F-NMR(CDCl3，377MHz)δ：-70.7。
N，N’-二环戊基-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二胺：
Figure S2006800207941D00242
将200mg(0.76mmol，1.0当量)4，6-二氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶溶于3mL二烷中。将溶液冷却到0℃并且滴加入603μL(6.11mmol，8.0当量)环戊基胺的1.3mL二烷溶液。使溶液达到室温并且搅拌0.5h。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到268mg黄色油状物。
产率：98％
LC-MS：Tr＝5.96min(100％)(ES-MS：m/z 360.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.58-1.87(m，12H)；2.10-2.20(m，4H)；4.62(五重峰，J＝5.8Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：19.4；28.4；48.7；107.4；114.2(q，J＝266.3 Hz)；151.9(q，J＝32.5Hz)；152.6。
19F-NMR(CD3OD，377 MHz)δ：-74.2。
实施例6：4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶：
Figure S2006800207941D00251
将1.5g(8.59mmol，1.0当量)4-羟基-2-三氟甲基嘧啶溶于15mL POCl3中。加入1滴DMF并且将混和物在120℃下加热1h。将过量的POCl3减压除去并且将混合物倾倒入冰中。将产生的水相用25mL AcOEt萃取3次。将合并的有机层用25mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到656mg无色液体。
产率：42％
LC-MS：Tr＝4.24min.(100％)(没有电离)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.58(d，J＝4.7Hz，1H)；8.79(d，J＝4.7Hz，1H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：119.0(q，J＝268.8Hz)；124.3；157.4(q，J＝32.8Hz)；159.0；162.9。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-71.3。
N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00261
将600mg(3.29mmol，1.0当量)4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶溶于13mL二烷中。将溶液冷却到0℃并且缓慢加入1.3mL环戊基胺(13.15mmol，4.0当量)的5mL二烷溶液。使混合物温至室温并且将其搅拌过夜。将溶剂减压除去并且将残留物经过快速色谱在硅胶上纯化得到754mg淡粉色油状物。
产率：99％
LC-MS：Tr＝4.98min(100％)(ES-MS：m/z 232.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.50-1.86(m，6H)；2.03-2.14(m，2H)；3.96(m，0.2H)；4.39(m，0.8H)；6.56-6.71(m，1H)；8.03(m，0.8H)；8.25(m，0.2H)。
19F-NMR(CDCl3，282 MHz)δ：-71.9。
5-溴-N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00262
将383mg(1.66mmol，1.0当量)N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺和211mg(2.15mmol，1.3当量)AcOK溶于6.66mLAcOH中。将溶液冷却到0℃并且缓慢加入102μL(1.99mmol，1.2当量)溴的460μL AcOH溶液。使混合物达到室温并且搅拌2h 45。将粗混合物倾倒入50mL饱和Na2CO3溶液中。将水相用20mL AcOEt萃取4次。将合并的有机层用20mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且减压蒸发。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到414mg无色油状物。
产率：80％
LC-MS：Tr＝6.21min(100％)(ES-MS：m/z 310.0(M)；312.0(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44-1.58(m，2H)；1.63-1.83(m，4H)；2.10-2.21(m，2H)；4.43(六重峰，J＝6.7Hz，1H)；5.56(d，J＝4.7Hz，1H)；8.33(s，1H)。
19F-NMR(CDCl3，282 MHz)δ：-7 1.6。
Suzuki交叉偶联反应的通用方法：
在氩气下，将1mg(0.006mmol，0.02当量)乙酸钯和4mg(0.007mmol，0.03当量)dppf在743μL脱气DME中加热15min。将溶液冷却到室温并且加入90mg 5-溴-N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的1.12mL DME溶液，然后加入155mg(0.58mmol，2.0当量)K3PO4.3H2O、0.38mmol(1.3当量)相应的硼酸和558μL水。在氩气下将混合物在85℃下加热2.5h。使混合物冷却到室温并且加入5mL水，然后加入10mL AcOEt。将水相用10mLAcOEt再萃取3次。将合并的有机层用10mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到所需化合物。
5-(3-丁基苯基)-N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00281
外观：无色油状物    获得的质量：88mg
产率：83％
LC-MS：Tr＝5.81min(100％)(ES-MS：m/z 364.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.94(t，J＝7.1Hz，3H)；1.30-1.45(m，4H)；1.59-1.70(m，6H)；2.04-2.16(m，2H)；2.68(t，J＝7.9 Hz，2H)；4.45(六重峰，J＝5.9 Hz，1H)；5.25(d，J＝6.3 Hz，1H)；7.17-7.20(m，2H)；7.28(d，J＝7.9Hz，1H)；7.42(t，J＝7.9Hz，1H)；8.06(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：14.4；22.6；23.9；33.1；34.0；36.1；53.1；120.0(q，J＝272.1Hz)；121.0；125.9；128.6；129.3；129.9；133.4；144.7；153.1；155.4(q，J＝34.6Hz)；160.0。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-71.8。
实施例7：N-环戊基-5-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00282
外观：无色油状物    获得的质量：88 mg
产率：85％
LC-MS：Tr＝4.59min(100％)(ES-MS：m/z 336.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.26-1.42(m，5H)；1.59-1.70(m，4H)；2.05-2.16(m，2H)；2.72(q，J＝7.9Hz，2H)；4.45(六重峰，J＝7.1Hz，1H)；5.26(d，J＝6.7Hz，1H)；7.27(d，J＝7.9 Hz，2H)；7.34(d，J＝7.9Hz，2H)；8.05(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：15.7；23.9；28.8；33.4；53.1；120.0(q，J＝277.1Hz)；121.0；128.8；129.8；130.8；145.6；153.1；155.7(q，J＝30.0Hz)；160.0。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-71.8。
实施例8：N-环戊基-5-(4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00291
外观：无色油状物    获得的质量：92mg
产率：99％
LC-MS：Tr＝4.06min(100％)(ES-MS：m/z 322.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.29-1.41(m，2H)；1.59-1.68(m，4H)；2.04-2.14(m，2H)；2.42(s，3H)；4.43(六重峰，J＝6.3Hz，1H)；5.24(d，J＝6.3Hz，1H)；7.24(d，J＝7.9Hz，2H)；7.32(d，J＝7.9Hz，2H)；8.03(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：21.6；23.9；33.1；53.1；120.0(q，J＝277.1Hz)；121.0；128.5；130.5；130.7；139.3；153.1；155.4(q，J＝34.6Hz)；160.0。
19F-NMR(CDCl3，282 MHz)δ：-71.3。
实施例9：N-环戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00301
外观：无色油状物    获得的质量：93mg
产率：95％
LC-MS：Tr＝3.44min(100％)(ES-MS：m/z 338.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.28-1.41(m，2H)；1.59-1.70(m，4H)；2.04-2.14(m，2H)；3.84(s，3H)；4.42(六重峰，J＝7.1Hz，1H)；5.21(d，J＝7.1Hz，1H)；7.01(d，J＝8.7Hz，2H)；7.29(d，J＝8.7Hz，2H)；8.01(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：24.3；33.1；52.7；55.7；115.4；120.0(q，J＝272.1Hz)；120.6；125.2；129.9；153.1；155.4(q，J＝30.0Hz)；160.1。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-71.5。
实施例10：N-环戊基-5-(3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：
外观：无色油状物    获得的质量：88mg
产率：94％
LC-MS：Tr＝4.03min(100％)(ES-MS：m/z 338.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.26-1.42(m，2H)；1.58-1.71(m，4H)；2.04-2.14(m，2H)；2.42(s，3H)；4.43(六重峰，J＝7.5Hz，1H)；5.24(d，J＝7.5Hz，1H)；7.13-7.18(m，2H)；7.26(d，J＝7.9Hz，1H)；7.39(t，J＝7.9Hz，1H)；8.04(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：21.6；23.9；33.1；53.1；120.0(q，J＝272.1Hz)；121.0；125.6；129.5；129.8；130.1；133.4；140.0；153.1；155.7(q，J＝34.6Hz)；160.0。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-71.8。
实施例11：5-(4-丁基苯基)-N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00311
外观：无色油状物    获得的质量：101mg
产率：96％
LC-MS：Tr＝5.79min(100％)(ES-MS：m/z 364.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.95(t，J＝7.9Hz，3H)；1.29-1.46(m，4H)；1.60-1.70(m，6H)；2.05-2.16(m，2H)；2.67(t，J＝7.9Hz，2H)；4.43(六重峰，J＝7.Hz，1H)；5.25(d，J＝7.1Hz，1H)；7.26(d，J＝8.7Hz，2H)；7.31(d，J＝8.7Hz，2H)；8.03(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：14.4；22.6；24.0；33.1；33.8；35.7；53.1；120.0(q，J＝272.1Hz)；121.0；128.5；130.2；130.7；144.6；153.4；155.4(q，J＝34.6 Hz)；160.1。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-71.8。
实施例12：6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00321
将5 g(30.67mmol，1.0当量)4，6-二氯-2-甲基嘧啶溶于121mL二烷中。将溶液冷却到0℃并且在9℃(int.T°)下历经5min滴加入12.12mL(122.7mmol，4.0当量)环戊基胺的53mL二烷溶液。使溶液达到室温并且搅拌24h。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到6.15g橙色油状物。
产率：95％
LC-MS：Tr＝3.29min.(100％)(ES-MS：m/z 212.2(M+H)；214.2(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.46-1.55(m，2H)；1.63-1.80(m，4H)；2.00-2.09(m，2H)；2.46(s，3H)；3.92(m，1H)；5.18(m，1H)；6.18(s，1H)。
6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00322
将5g(23.62mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺溶于37mL DMF中，然后，加入5.3g(70.85mmol，3.0当量)NIS。将溶液在80℃下加热1h。加入5.3g(70.85mmol，3.0当量)NIS并且将其在80℃下再搅拌1h。加入5.3g(70.85mmol，3.0当量)NIS并且将混合物在80℃下再搅拌22h。使溶液达到室温并且加入370mL水。将水相用200mL AcOEt萃取5次。将合并的有机层用200mL NaOH 0.5N洗涤3次，用100mL饱和Na2CO3溶液洗涤1次并且用100mL盐水洗涤1次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到7.43g无色油状物。
产率：93％
LC-MS：Tr＝6.37min(100％)(ES-MS：m/z 338.0(M+H)；340.0(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)δ：1.52-1.62(m，4H)；1.68-1.76(m，2H)；1.92-2.00(m，2H)；2.35(s，3H)；4.38(六重峰，J＝7.4 Hz，1H)；6.46(d，J＝7.4Hz，1H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：23.6；25.2；33.1；53.8；76.1；161.6；167.5。
使用Pd(OAc)2的Suzuki交叉偶联反应的通用方法：
在氩气下，将2mg(0.009mmol，0.02当量)乙酸钯和7mg(0.013mmol，0.03当量)dppf在1.14mL脱气DME中加热15min。将溶液冷却到室温并且加入150mg(0.44mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺的1.7mL DME溶液，然后加入237mg(0.89mmol，2.0当量)K3PO4.3H2O、0.47mmol(1.05当量)相应的硼酸和847μL水。在氩气下将混合物在85℃下加热2h。使混合物冷却到室温并且加入10mL水，然后加入20mLAcOEt。将水相用20mL AcOEt再萃取2次。将合并的有机层用20mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到所需的衍生物。
5-(4-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00341
外观：白色固体    获得的质量：149mg
产率：98％
M.P.：80-85℃
LC-MS：Tr＝3.83min(100％)(ES-MS：m/z 344.2(M+H)；346.2(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min.)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.92(t，J＝6.3Hz，3H)；1.17-1.29(m，2H)；1.37(六重峰，J＝6.3Hz，2H)；1.53-1.67(m，6H)；1.92-2.03(m，2H)；2.50(s，3H)；2.63(t，J＝7.9Hz，2H)；4.34(六重峰，J＝7.9Hz，1H)；4.56(d，J＝7.9 Hz，1H)；7.12(d，J＝7.9 Hz，2H)；7.25(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：14.4；22.9；24.1；26.2；33.4；33.8；35.7；53.1；113.4；129.8；130.0；130.2；143.6；156.4；161.3；166.6。
催化氢化的通用方法：
将相应的6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-苯基嘧啶-4-胺(1.0当量)溶于2mLEtOH中。加入1.1当量的AcONa，然后加入10％(m/m)的Pd/C 10％。将混合物在大气压和室温下氢化。当反应完成后，将催化剂通过过滤除去并且将EtOH减压蒸发除去。然后将粗化合物经过色谱在硅胶上纯化得到所需的化合物。
5-(4-丁基苯基)-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00351
该化合物根据上文描述的通用方法从50mg 5-(4-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺(0.14mmol)开始制备。
外观：无色油状物    获得的质量：35mg
产率：78％
LC-MS：Tr＝4.92min(100％)(ES-MS：m/z 310.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.96(t，J＝6.3Hz，3H)；1.34-1.46(m，4H)；1.56-1.71(m，6H)；1.96-2.05(m，2H)；2.47(s，3H)；2.66(t，J＝7.1Hz，2H)；4.46(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.25(d，J＝7.9Hz，2H)；7.30(d，J＝7.9Hz，2H)；7.74(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：13.4；22.3；23.6；24.6；32.4；33.8；35.4；52.4；117.0；128.5；129.5；131.5；143.3；151.8；159.7；165.9。
实施例13：6-氯-N-环戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00352
该化合物根据实施例12中描述的通用方法制备。
外观：黄色固体    获得的质量：136mg
产率：97％
M.P.：72-75℃
LC-MS：Tr＝6.01min(100％)(ES-MS：m/z 316.2(M+H)；318.2(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18-1.31(m，5H)；1.52-1.60(m，4H)；1.81-2.05(m，2H)；2.51(s，3H)；2.71(q，J＝7.9Hz，2H)；4.37(六重峰，J＝7.9Hz，1H)；4.58(d，J＝7.9Hz，1H)；7.14(d，J＝7.9Hz，2H)；7.29(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：15.2；23.9；26.1；28.7；32.9；52.9；13.2；129.0；130.0；144.8；156.1；161.3；166.8。
N-环戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00361
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从50mg(0.16mmol)6-氯-N-环戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：无色油状物    获得的质量：34mg
产率：76％
LC-MS：Tr＝4.26min(100％)(ES-MS：m/z 282.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.26(t，J＝7.9Hz，3H)；1.33-1.45(m，2H)；1.55-1.71(m，4H)；1.96-2.05(m，2H)；2.46(s，3H)；2.68(q，J＝7.9Hz，2H)；4.45(五重峰，J＝7.9Hz，1H)；7.25(d，J＝7.9Hz，2H)；7.31(d，J＝7.9Hz，2H)；7.74(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：15.1；23.4；24.3；28.5；32.5；52.5；117.0；128.5；128.8；131.5；144.6；151.8；159.7；165.9。
实施例14：6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺：
该化合物根据实施例12中描述的通用方法制备。
外观：白色固体    获得的质量：121mg
产率：90％
M.P.：96-100℃
LC-MS：Tr＝5.70min(100％)(ES-MS：m/z 302.2(M)；304.2(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.17-1.27(m，2H)；1.51-1.59(m，4H)；1.92-2.03(m，2H)；2.38(s，3H)；2.50(s，3H)；4.34(六重峰，J＝7.9Hz，1H)；4.55(d，J＝7.9Hz，1H)；7.10(d，J＝7.9Hz，2H)；7.25(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：21.6；23.9；26.2；33.1；53.1；113.4；129.8；130.5；138.7；156.4；161.3；166.5。
N-环戊基-2-甲基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺：
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从45mg(0.16mmol)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺开始制备。
外观：无色油状物    获得的质量：29mg
产率：73％
LC-MS：Tr＝3.95min(100％)(ES-MS：m/z 268.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.38-1.45(m，2H)；1.59-1.74(m，4H)；2.00-2.08(m，2H)；2.42(s，3H)；2.50(s，3H)；4.49(五重峰，J＝6.3Hz，1H)；7.26(d，J＝7.4Hz，2H)；7.34(d，J＝8.4Hz，2H)；7.78(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，100MHz)δ：20.0；23.2；23.9；32.2；51.9；116.8；128.4；129.7；130.9；138.1；151.6；159.4；165.5。
实施例15：6-氯-N-环戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00381
该化合物根据实施例12中描述的通用方法制备。
外观：白色固体    获得的质量：89mg
产率：63％
M.P.：100-107℃
LC-MS：Tr＝5.25min(100％)(ES-MS：m/z 318.2(M)；320.2(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.24-1.31(m，2H)；1.58-1.66(m，4H)；2.00-2.08(m，2H)；2.54(s，3H)；3.88(s，3H)；4.39(六重峰，J＝6.8Hz，1H)；4.60(d，J＝6.8Hz，1H)；7.03(d，J＝10.5Hz，2H)；7.20(d，J＝9.5Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：23.6；25.9；33.1；52.8；55.1；113.1；115.1；124.6；131.1；156.7；159.7；161.3；166.6。
N-环戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00391
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从40mg(0.13mmol)6-氯-N-环戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：无色油状物    获得的质量：28mg
产率：78％
LC-MS：Tr＝3.77min(100％)(ES-MS：m/z 284.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6 min)，100％CH3CN(1.5 min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.34-1.45(m，2H)；1.55-1.71(m，4H)；1.97-2.06(m，2H)；2.46(s，3H)；3.83(s，3H)；4.45(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.03(d，J＝8.7Hz，2H)；7.26(d，J＝8.7Hz，2H)；7.72(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.3；32.4；52.4；54.7；114.8；116.7；126.2；129.8；151.5；159.7；160.0；165.9。
实施例16：6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(3-甲基苯基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00392
该化合物根据实施例12中描述的通用方法制备。
外观：白色固体    获得的质量：114mg
产率：85％
M.P.：107-109℃
LC-MS：Tr＝5.69min(100％)(ES-MS：m/z 302.2(M)；304.2(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.22-1.33(m，2H)；1.58-1.66(m，4H)；2.00-2.08(m，2H)；2.42(s，3H)；2.55(s，3H)；4.39(六重峰，J＝6.3 Hz，1H)；4.58(d，J＝6.3Hz，1H)；7.05-7.09(m，2H)；7.25(d，J＝8.4Hz，1H)；7.39(t，J＝7.9 Hz，1H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：21.3；23.6；26.2；33.1；52.8；113.4；126.9；129.5；129.8；130.8；132.9；139.7；156.4；161.3；166.9。
N-环戊基-2-甲基-5-(3-甲基苯基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00401
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从50mg(0.17mmol)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(3-甲基苯基)嘧啶-4-胺开始制备。
外观：无色油状物    获得的质量：32mg
产率：72％
LC-MS：Tr＝3.96min(100％)(ES-MS：m/z 268.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.34-1.45(m，2H)；1.57-1.70(m，4H)；1.96-2.05(m，2H)；2.38(s，3H)；2.47(s，3H)；4.46(五重峰，J＝7.9Hz，1H)；7.12-7.16(m，2H)；7.22(d，J＝7.9Hz，1H)；7.35(t，J＝7.9Hz，1H)；7.73(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：20.3；23.6；24.6；32.4；52.4；117.0；125.6；128.8；129.2；134.4；139.3；151.8；159.8；165.9。
实施例17：5-(3-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00411
该化合物根据实施例12中描述的通用方法制备。
外观：黄色油状物    获得的质量：143mg
产率：94％
LC-MS：Tr＝6.76min(93.8％)(ES-MS：m/z 344.2(M)；346.2(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.93(t，J＝5.3Hz，3H)；1.24-1.29(m，2H)；1.35(六重峰，J＝6.3Hz，2H)；1.56-1.67(m，6H)；1.97-2.05(m，2H)；2.54(s，3H)；2.67(t，J＝6.3Hz，2H)；4.39(六重峰，J＝5.8Hz，1H)；4.59(d，J＝5.8Hz，1H)；7.06-7.09(m，2H)；7.24(d，J＝7.4Hz，1H)；7.39(t，J＝7.4Hz，1H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：14.1；22.3；23.6；26.2；33.1；33.8；35.7；52.8；113.8；127.2；128.8；129.5；129.8；132.8；144.3；156.1；161.3；166.6。
5-(3-丁基苯基)-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从45mg(0.13mmol)5-(3-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：无色油状物    获得的质量：31mg
产率：77％
LC-MS：Tr＝4.87min(100％)(ES-MS：m/z 310.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.95(t，J＝7.1Hz，3H)；1.34-1.45(m，4H)；1.58-1.70(m，6H)；1.96-2.05(m，2H)；2.47(s，3H)；2.66(t，J＝7.9Hz，2H)；4.46(五重峰，J＝5.9Hz，1H)；7.14-7.17(m，2H)；7.24(d，J＝7.9Hz，1H)；7.38(t，J＝7.9Hz，1H)；7.76(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：13.4；22.3；23.3；24.3；32.5；33.8；35.4；52.4；117.4；125.9；128.5；128.6；129.3；134.1；144.3；151.8；159.7；165.9。
实施例18：5-(4-丁基苯基)-N，N’-二环戊基-2-甲基嘧啶-4，6-二胺：
Figure S2006800207941D00421
将40mg(0.12mmol，1.0当量)5-(4-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺溶于2mL环戊基胺中并且在微波辐射下将溶液在150℃下加热18h。将过量的试剂减压除去并且将粗混合物在15mL AcOEt和10mL水之间分配。将有机层用10mL水洗涤1次并且用10mL盐水洗涤1次。将其经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到30mg棕色油状物。
产率：66％
LC-MS：Tr＝5.92min(100％)(ES-MS：m/z 393.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.97(t，J＝7.1Hz，3H)；1.17-1.30(m，4H)；1.41(六重峰，J＝7.9Hz，2H)；1.50-1.59(m，8H)；1.62-1.71(m，2H)；1.85-1.97(m，4H)；2.37(s，3H)；2.68(t，J＝7.9Hz，2H)；4.30(五重峰，J＝6.7Hz，2H)；7.10(d，J＝7.9Hz，2H)；7.35(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CD3OD，300MHz)δ：13.4；21.0；23.4；24.7；33.1；33.8；35.4；52.4；95.7；130.2；130.8；143.3；159.3；165.6。
实施例19：5-(4-乙基苯基)-N，N’-二环戊基-2-甲基嘧啶-4，6-二胺：
Figure S2006800207941D00431
将40mg(0.13mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺溶于2mL环戊基胺中并且在微波辐射下将溶液在160℃下加热20h。将过量的试剂减压除去并且将黑色的焦油状残留物溶于15mL AcOEt。将有机相用10mL水洗涤2次并且用10mL盐水洗涤1次。将其经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗残留物经过快速色谱在硅胶上纯化得到29mg棕色油状物。
产率：63％
LC-MS：Tr＝5.36min(100％)(ES-MS：m/z 365.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.16-1.31(m，7H)；1.51-1.60(m，8H)；1.85-1.96(m，4H)；2.37(s，3H)；2.71(q，J＝7.9Hz，2H)；4.30(五重峰，J＝6.3Hz，2H)；7.12(d，J＝7.9Hz，2H)；7.38(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：15.1；23.3；24.6；28.5；33.1；52.4；95.7；129.5；130.2；130.8；144.6；159.3；165.6。
实施例20：微波辐射下6-氯嘧啶被环戊基胺亲核取代的通用方法：
将相应的6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-苯基嘧啶-4-胺(1.0当量)溶于2mL环戊基胺中。加入2滴BuMeIm BF4 -并且在微波辐射下将溶液在200℃下加热3h。将过量的胺通过减压蒸发除去并且将粗化合物溶于15mL AcOEt中。将水相用10mL水洗涤2次并且用10mL盐水洗涤1次。将其经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到所需的衍生物。
5-(4-甲基苯基)-N，N’-二环戊基-2-甲基嘧啶-4，6-二胺：
Figure S2006800207941D00441
该化合物根据上文描述的通用方法从40mg(0.13mmol)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺开始制备。
外观：淡棕色固体    获得的质量：15mg
产率：34％
M.P.：115-128℃
LC-MS：Tr＝5.08min(100％)(ES-MS：m/z 351.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.17-1.29(m，4H)；1.51-1.60(m，8H)；1.85-1.96(m，4H)；2.37(s，3H)；2.41(s，3H)；4.30(五重峰，J＝7.1Hz，2H)；7.09(d，J＝7.9Hz，2H)；7.35(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：20.3；23.3；24.6；33.1；52.8；95.7；129.8；130.5；130.8；138.4；159.3；165.6。
实施例21：5-(4-甲氧基苯基)-N，N’-二环戊基-2-甲基嘧啶-4，6-二胺：
Figure S2006800207941D00451
该化合物根据实施例20中描述的通用方法从40mg(0.13mmol)6-氯-N-环戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：22mg
产率：48％
LC-MS：Tr＝4.90min(100％)(ES-MS：m/z 367.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.17-1.29(m，4H)；1.51-1.60(m，8H)；1.85-1.96(m，4H)；2.37(s，3H)；3.84(s，3H)；4.30(五重峰.，J＝6.3Hz，2H)；7.06-7.13(m，4H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.3；24.6；33.1；52.8；54.7；95.4；115.7；124.3；131.8；159.7；160.0；165.2。
实施例22：5-(3-甲基苯基)-N，N’-二环戊基-2-甲基嘧啶-4，6-二胺：
该化合物根据实施例20中描述的通用方法从40mg(0.13mmol)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(3-甲基苯基)嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：23mg
产率：49％
M.P.：95-98℃
LC-MS：Tr＝5.07min(100％)(ES-MS：m/z 351.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.13-1.26(m，4H)；1.51-1.59(m，8H)；1.92-2.01(m，4H)；2.38(s，3H)；2.44(s，3H)；3.95(d，J＝7.9Hz，2H)；4.37(六重峰，J＝7.9Hz，2H)；7.00-7.03(m，2H)；7.17(d，J＝7.9Hz，1H)；7.35(t，J＝7.9Hz，1H)。
实施例23：5-(3-丁基苯基)-N，N’-二环戊基-2-甲基嘧啶-4，6-二胺：
该化合物根据实施例20中描述的通用方法从40mg(0.12mmol)5-(3-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：无色油状物    获得的质量：19mg
产率：42％
LC-MS：Tr＝5.88min(91％)(ES-MS：m/z 393.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.93(t，J＝6.3Hz，3H)；1.18-1.41(m，6H)；1.55-1.70(m，10H)；1.85-1.97(m，4H)；2.39(s，3H)；2.67(t，J＝7.9Hz，2H)；4.30(五重峰，J＝6.3Hz，2H)；7.00-8.04(m，2H)；7.26(d，J＝7.9Hz，1H)；7.44(t，J＝7.9Hz，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：13.4；22.3；23.3；24.6；33.1；33.8；35.4；52.4；96.1；127.9；128.5；130.2；130.8；133.1；145.2；159.3；165.6。
实施例24：6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00471
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从300mg(0.89 mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：黄色油状物    获得的质量：312mg
产率：94％
LC-MS：Tr＝6.23min(100％)(ES-MS：m/z 372.0(M)；374.0(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.36-1.43(m，2H)；1.54-1.70(m，4H)；1.96-2.03(m，2H)；2.46(s，3H)；4.47(五重峰，J＝7.4Hz，1H)；7.38(d，J＝8.4Hz，2H)；7.43(d，J＝8.4Hz，2H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.6；32.1；53.1；112.4；120.7(q，J＝252.3Hz)；121.6；131.8；132.1；149.5；155.7；161.3；166.9。
19F-NMR(CD3OD，282 MHz)δ：-59.9。
N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-胺：
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从100mg(0.27mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：71mg
产率：78％
M.P.：46-54℃
LC-MS：Tr＝4.35min(100％)(ES-MS：m/z 338.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.37-1.47(m，2H)；1.55-1.71(m，4H)；1.96-2.06(m，2H)；2.47(s，3H)；4.49(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.38(d，J＝7.9Hz，2H)；7.47(d，J＝8.7Hz，2H)；7.78(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.3；32.4；52.4；115.7；120.6(q，J＝247.4Hz)；122.0；130.8；133.8；149.2；152.4；159.7；166.6。
19F-NMR(CD3OD，282 MHz)δ：-60.2。
实施例25：6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00482
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从300mg(0.89mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：橙色固体    获得的质量：309mg
产率：93％
M.P.：46-53℃
LC-MS：Tr＝6.33min(100％)(ES-MS：m/z 372.0(M)；374.0(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.31-1.42(m，2H)；1.52-1.66(m，4H)；1.91-2.01(m，2H)；2.43(s，3H)；4.43(五重峰，J＝7.9Hz，1H)；7.20(s，1H)；7.26(d，J＝7.9Hz，1H)；7.34(d，J＝8.6Hz，1H)；7.59(t，J＝7.9Hz，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.6；32.4；53.1；112.4；120.6(q，J＝254.8Hz)；121.3；122.9；129.2；131.1；135.1；149.8；155.7；161.3；166.9。
19F-NMR(CD3OD，282MHz)δ：-60.0。
N-环戊基-2-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00491
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从100mg(0.27mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：70mg
产率：77％
M.P.：90-94℃
LC-MS：Tr＝4.30min(100％)(ES-MS：m/z 338.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.37-1.49(m，2H)；1.55-1.74(m，4H)；1.97-2.06(m，2H)；2.47(s，3H)；4.49(五重峰，J＝7.9Hz，1H)；7.29-7.33(m，2H)；7.38(d，J＝7.9Hz，1H)；7.58(t，J＝7.9Hz，1H)；7.79(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.6；32.4；52.8；115.7；120.6(q，J＝257.3Hz)；120.6；121.3；127.5；131.1；137.0；149.8；152.4；159.7；166.6。
19F-NMR(CD3OD，282MHz)δ：-60.2。
实施例26：4-[4-氯-6-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯甲酸乙酯：
Figure S2006800207941D00501
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从300mg(0.89mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：225mg
产率：70％
M.P.：119-122℃
LC-MS：Tr＝6.05min(100％)(ES-MS：m/z 360.2(M)；362.2(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.35-1.45(m，5H)；1.56-1.68(m，4H)；1.96-2.04(m，2H)；2.49(s，3H)；4.39-4.51(m，3H)；7.42(d，J＝7.9Hz，2H)；8.16(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CD3OD，100MHz)δ：12.9；23.2；24.2；31.9；52.6；61.0；112.6；130.0；130.6；137.4；155.2；161.0；166.1；166.8。
4-[4-(环戊基氨基-2-甲基嘧啶-5-基]苯甲酸乙酯：
Figure S2006800207941D00511
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从100mg(0.28mmol，1.0当量)4-[4-氯-6-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯甲酸乙酯开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：72mg
产率：80％
LC-MS：Tr＝4.00min(100％)(ES-MS：m/z 326.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.37-1.49(m，5H)；1.54-1.72(m，4H)；1.97-2.06(m，2H)；2.47(s，3H)；4.37(q，J＝7.9Hz，2H)；4.50(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.49(d，J＝7.9Hz，2H)；7.81(s，1H)；8.09(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：13.8；23.6；24.6；32.4；52.4；61.3；116.1；128.9；130.2；130.5；139.7；152.1；159.3；166.2；166.5。
实施例27：4-[4-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯甲酸：
Figure S2006800207941D00512
将35μL NaOH 4 N加入到30mg(0.09mmol，1.0当量)4-[4-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯甲酸乙酯的70μL EtOH溶液中。将混合物在室温下搅拌42h。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过制备型HPLC(柱子：Waters C18-ODB，19×50mm，5μm，梯度CH3CN/H2O/HCOOH0.05％：5-100％CH3CN(10min)，100％CH3CN(2.5min)，流速：20mL/min)纯化。
外观：白色固体    获得的质量：23mg
产率：84％
M.P.：252-255℃
LC-MS：Tr＝3.16min(100％)(ES-MS：m/z 298.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.47-1.55(m，2H)；1.62-1.79(m，4H)；2.01-2.10(m，2H)；2.58(s，3H)；4.62(五重峰.，J＝5.5Hz，1H)；7.53(d，J＝8.4Hz，2H)；7.92(s，1H)；8.16(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例28：6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00521
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从200mg(0.59mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：174mg
产率：82％
M.P.：135-138℃
LC-MS：Tr＝6.25min(100％)(ES-MS：m/z 356.2(M)；358.0(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.17-1.29(m，2H)；1.50-1.63(m，4H)；1.93-2.05(m，2H)；2.50(s，3H)；4.31-4.47(m，2H)；7.38(d，J＝7.9Hz，2H)；7.71(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：23.9；26.2；33.4；53.4；112.1；123.9(q，J＝272.1Hz)；127.2；130.8；131.1(q，J＝24.7Hz)；137.0；156.4；160.7；167.5。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-63.5。
N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00531
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从80mg(0.23mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：67mg
产率：93％
M.P.：94-97℃
LC-MS：Tr＝4.19min(100％)(ES-MS：m/z 322.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.38-1.49(m，2H)；1.56-1.71(m，4H)；1.96-2.06(m，2H)；2.47(s，3H)；4.50(五重峰，J＝7.9Hz，1H)；7.57(d，J＝7.9Hz，2H)；7.78(d，J＝7.9Hz，2H)；7.82(s，1H)。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-63.5。
实施例29：6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00541
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从200mg(0.59mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：淡黄色固体    获得的质量：186mg
产率：88％
M.P.：97-100℃
LC-MS：Tr＝6.17min(100％)(ES-MS：m/z 356.0(M)；358.0(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min.)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.31-1.42(m，2H)；1.50-1.68(m，4H)；1.92-2.00(m，2H)；2.46(s，3H)；4.46(五重峰，J＝7.9Hz，1H)；7.52(d，J＝7.9Hz，1H)；7.58(s，1H)；7.66-7.78(m，2H)。
13C-NMR(CD3OD，75.45MHz)δ：23.6；24.6；32.1；53.1；112.4；124.3(q，J＝262.2Hz)；125.2；126.9；130.2；131.5(q，J＝39.6Hz)；133.8；155.7；161.3；166.9。
19F-NMR(CD3OD，282MHz)δ：-64.8。
N-环戊基-2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00542
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从80mg(0.23mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：68mg
产率：94％
M.P.：105-108℃
LC-MS：Tr＝4.18min(100％)(ES-MS：m/z 322.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21-1.38(m，2H)；1.55-1.68(m，4H)；2.00-2.10(m，2H)；2.54(s，3H)；4.45(六重峰，J＝7.1Hz，1H)；4.72(d，J＝7.1Hz，1H)；7.51-7.66(m，4H)；7.89(s，1H)。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-63.7。
实施例30：5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00551
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从200mg(0.59mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：66mg
产率：26％
M.P.：108-118℃
LC-MS：Tr＝3.97min(100％)(ES-MS：m/z 424.0(M)；426.0(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：65-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21-1.34(m，2H)；1.55-1.66(m，4H)；1.99-2.09(m，2H)；2.54(s，3H)；4.29-4.46(m，2H)；7.76(s，2H)；7.92(s，1H)。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-63.9。
5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从80mg(0.23mmol，1.0当量)5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：38mg
产率：83％
M.P.：124-126℃
LC-MS：Tr＝4.57min(100％)(ES-MS：m/z 390.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.39-1.50(m，2H)；1.56-1.72(m，4H)；1.96-2.05(m，2H)；2.48(s，3H)；4.53(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.85(s，1H)；7.96-7.99(m，3H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.6；32.1；52.8；114.4；121.6；123.3(q，J＝270.5Hz)；129.5；132.1(q，J＝34.6Hz)；137.7；152.8；159.7；167.2。
19F-NMR(CD3OD，282 MHz)δ：-65.2。
实施例31：6-氯-N-环戊基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00571
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从200mg(0.59mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色泡沫状    获得的质量：147mg
产率：71％
LC-MS：Tr＝4.81min(100％)(ES-MS：m/z 348.2(M)；350.2(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20-1.29(m，2H)；1.53-1.62(m，4H)；1.93-2.04(m，2H)；2.51(s，3H)；3.85(s，3H)；3.92(s，3H)；4.35(六重峰，J＝7.9Hz，1H)；4.60(d，J＝7.9Hz，1H)；6.74(d，J＝1.6Hz，1H)；6.79(dd，J＝7.9Hz，J＝1.6Hz，1H)；6.96(d，J＝7.9Hz，1H)。
N-环戊基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00572
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从80mg(0.23mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：64mg
M.P.：143-145℃
LC-MS：Tr＝4.81min(100％)(ES-MS：m/z 314.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.37-1.47(m，2H)；1.58-1.74(m，4H)；1.97-2.06(m，2H)；2.46(s，3H)；3.83(s，3H)；3.87(s，3H)；4.47(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；6.89-6.92(m，2H)；7.05(d，J＝7.9Hz，1H)；7.76(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.3；32.4；52.4；55.4；112.1；112.4；117.0；121.3；126.9；149.5；150.0；151.5；159.7；165.9。
实施例32：4-[4-氯-6-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯甲酰胺：
Figure S2006800207941D00581
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从200mg(0.59mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：黄色固体    获得的质量：185mg
产率：94％
M.P.：209-212℃
LC-MS：Tr＝3.89min(100％)(ES-MS：m/z 331.2(M+H)；333.2(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.13-1.24(m，2H)；1.46-1.58(m，4H)；1.89-2.00(m，2H)；2.46(s，3H)；4.33(六重峰，J＝7.1z，1H)；4.46(d，J＝7.9Hz，1H)；6.74(s，2H)；7.31(d，J＝7.9Hz，2H)；7.92(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：23.9；26.2；33.4；53.1；112.4；128.8；130.6；134.1；136.7；156.4；161.0；167.3；169.5。
4-[4-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯甲酰胺：
Figure S2006800207941D00591
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从80mg(0.23mmol，1.0当量)4-[4-氯-6-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯甲酰胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：59mg
产率：82％
M.P.：226-228℃
LC-MS：Tr＝2.68min(100％)(ES-MS：m/z 297.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.37-1.47(m，2H)；1.55-1.74(m，4H)；1.97-2.06(m，2H)；2.49(s，3H)；4.50(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.49(d，J＝7.9 Hz，2H)；7.80(s，1H)；7.97(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.6；32.5；52.4；116.1；128.5；128.9；133.4；138.4；152.1；159.3；166.6；170.5。
实施例33：N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00592
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从3.81g(18.0mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：无色油状物    获得的质量：3.05g
产率：95％
LC-MS：Tr＝1.95min(100％)(ES-MS：m/z 178.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43-1.53(m，2H)；1.58-1.79(m，4H)；1.96-2.06(m，2H)；2.45(s，3H)；3.92(m，1H)；6.13(d，J＝6.3Hz，1H)；8.08(d，J＝6.3Hz，1H)。
5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00601
将3.05g(17.21mmol，1.0当量)N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺和2.20g(22.37mmol，1.3当量)AcOK溶于69.2mL AcOH中。将溶液冷却到0℃并且历经4min缓慢加入1.06mL(20.65mmol，1.2当量)溴的4.77mLAcOH溶液。使混合物达到室温并且搅拌2h。将粗混合物倾倒入冰水中。将水相用NaOH 2 N碱化并且用100mL AcOEt萃取4次。将合并的有机层用100mL饱和Na2CO3溶液洗涤1次并且用100mL盐水洗涤1次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到3.58g黄色固体。
产率：81％
M.P.：78-83℃
LC-MS：Tr＝2.63min(100％)(ES-MS：m/z 256.0(M)；258.0(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.39-1.50(m，2H)；1.59-1.80(m，4H)；2.05-2.16(m，2H)；2.47(s，3H)；4.42(六重峰，J＝7.1Hz，1H)；5.18(m，1H)；8.12(s，1H)。
N-环戊基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00611
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从120mg(0.47mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：黄色固体    获得的质量：15mg
产率：11％
M.P.：185-188℃
LC-MS：Tr＝3.65min(100％)(ES-MS：m/z 299.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22-1.39(m，2H)；1.58-1.71(m，4H)；2.03-2.14(m，2H)；2.56(s，3H)；4.47(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.55(d，J＝7.9Hz，2H)；7.95(s，1H)；8.31(d，J＝7.9Hz，2H)。
实施例34：5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00612
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从120mg(0.47mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：黄色油状物    获得的质量：63mg
产率：45％
LC-MS：Tr＝3.65min(100％)(ES-MS：m/z 298.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，30MHz)δ：1.34-1.46(m，2H)；1.54-1.71(m，4H)；1.96-2.05(m，2H)；2.45(s，3H)；4.45(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；5.99(s，2H)；6.78-6.80(m，2H)；6.89(d，J＝7.9Hz，1H)；7.72(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.3；32.4；52.4；101.6；108.8；109.2；117.0；122.3；127.5；147.9；148.8；151.5；159.7；165.9。
实施例35：N-环戊基-2-甲基-5-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00621
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从120mg(0.47mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：黄色油状物    获得的质量：51mg
产率：36％
LC-MS：Tr＝3.64min(100％)(ES-MS：m/z 299.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.27-1.39(m，2H)；1.55-1.70(m，4H)；2.01-2.13(m，2H)；2.54(s，3H)；4.46(六重峰，J＝7.1Hz，1H)；4.74(d，J＝7.1Hz，1H)；7.62-7.71(m，2H)；7.92(s，1H)；8.20-8.24(m，2H)。
实施例36：4-[4-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苄腈：
Figure S2006800207941D00631
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从120mg(0.47mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：66mg
产率：51％
M.P.：176-180℃
LC-MS：Tr＝3.44min(100％)(ES-MS：m/z 279.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.39-1.50(m，2H)；1.55-1.74(m，4H)；1.97-2.08(m，2H)；2.47(s，3H)；4.51(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.58(d，J＝7.9Hz，2H)；7.80-7.84(m，3H)。
实施例37：N-环戊基-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00632
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从120mg(0.47 mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：61mg
产率：45％
LC-MS：Tr＝3.77min(100％)(ES-MS：m/z 290.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.38-1.49(m，2H)；1.54-1.72(m，4H)；1.96-2.06(m，2H)；2.46(s，3H)；4.49(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.13-7.18(m，1H)；7.26-7.39(m，2H)；7.76(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.6；32.4；52.8；115.1；118.0-118.4(m)；125.6；131.8；148.8(dd，J＝29.7Hz，J＝9.9Hz)；152.1-152.5(m)；159.7；166.6。
19F-NMR(CDCl3，282 MHz)δ：-137.6；-135.7。
实施例38：使用Pd(PPh3)4的Suzuki交叉偶联反应的通用方法：
将108mg(1.00mmol，2.55当量)碳酸钠的784μL水溶液加入到100mg(0.39mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺、0.43mmol(1.10当量)相应的苯硼酸和16mg(0.014mmol，0.04当量)Pd(PPh3)4的混合物的784μL甲苯和784μL EtOH中。在氩气下将混合物在110℃加热3h。使混合物冷却到室温并且加入15mL AcOEt，然后加入10mL水。将水相用15mL AcOEt萃取2次。将合并的有机层用10mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到所需的化合物。
N-环戊基-2-甲基-5-苯基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00641
该化合物根据上文描述的通用方法制备。
外观：黄色油状物    获得的质量：90mg
产率：91％
LC-MS：Tr＝3.57min(100％)(ES-MS：m/z 254.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.33-1.45(m，2H)；1.54-1.71(m，4H)；1.95-2.05(m，2H)；2.46(s，3H)；4.46(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.33-7.50(m，5H)；7.76(m，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.6；32.4；52.4；117.0；128.2；128.5；129.5；134.4；151.8；159.7；166.2。
实施例39：N-环戊基-5-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00651
该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。
外观：黄色固体    获得的质量：97mg
产率：91％
M.P.：83-86℃
LC-MS：Tr＝3.68min(100％)(ES-MS：m/z 272.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.35-1.46(m，2H)；1.54-1.71(m，4H)；1.96-2.05(m，2H)；2.46(s，3H)；4.47(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.18-7.24(m，2H)；7.34-7.39(m，2H)；7.75(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.3；32.4；52.4；116.1(d，J＝24.7Hz)；130.5；130.8(d，J＝5 Hz)；152.1；159.7；161.3；164.6；166.2。
19F-NMR(CD3OD，282MHz)δ：-115.7。
实施例40：N-环戊基-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00661
该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。
外观：白色固体    获得的质量：80mg
产率：62％
M.P.：160-164℃
LC-MS：Tr＝3.14min(100％)(ES-MS：m/z 332.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5 min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.39-1.50(m，2H)；1.54-1.75(m，4H)；1.97-2.06(m，2H)；2.47(s，3H)；3.15(s，3H)；4.51(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.66(d，J＝7.9Hz，2H)；7.83(s，1H)；8.03(d，J＝7.9Hz，2H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.89；24.6；32.4；43.3；52.4；115.4；128.2；129.8；140.3；140.6；152.8；159.3；166.9。
实施例41：5-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00662
该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。
外观：白色固体    获得的质量：94mg
产率：62％
M.P.：128-132℃
LC-MS：Tr＝4.45min(100％)(ES-MS：m/z 390.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.34-1.46(m，2H)；1.53-1.70(m，4H)；1.89-2.01(m，2H)；2.50(s，3H)；4.54(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.56(d，J＝7.9Hz，1H)；7.67(s，1H)；8.01(d，J＝7.9Hz，1H)；8.09(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.9；24.6；31.8；52.4；113.1；123.4(q，J＝272.1Hz)；123.6(q，J＝272.1Hz)；123.6；129.5；130.5-132.1(2重叠的四重峰)；134.4；137.7；152.4；159.7；167.2。
19F-NMR(CD3OD，282MHz)δ：-62.0；-65.2。
实施例42：5-(4-氯苯基)-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00671
该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。
外观：白色固体    获得的质量：84mg
产率：75％
M.P.：103-106℃
LC-MS：Tr＝4.00min(100％)(ES-MS：m/z 288.2(M)；290.2(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6 min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.37-1.47(m，2H)；1.54-1.74(m，4H)；1.96-2.05(m，2H)；2.46(s，3H)；4.47(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.34(d，J＝7.9Hz，2H)；7.47(d，J＝7.9Hz，2H)；7.76(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75.45MHz)δ：23.5；24.5；32.2；52.2；115.8；129.3；130.3；133.2；134.2；151.9；159.3；166.4。
实施例43：N-环戊基-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00681
该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。
外观：白色固体    获得的质量：102mg
产率：81％
M.P.：111-116℃
LC-MS：Tr＝4.19min(100％)(ES-MS：m/z 322.0(M)；324.0(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min.)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21-1.42(m，2H)；1.54-1.67(m，4H)；1.96-2.10(m，2H)；2.55(s，3H)；4.29(d，J＝7.1Hz，1H)；4.46(六重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.18(d，J＝7.9Hz，1H)；7.33(dd，J＝7.9Hz，J＝1.6Hz，1H)；7.50(d，J＝1.6Hz，1H)；7.81(s，1H)。
实施例44：N-环戊基-2-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00682
该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。
外观：淡黄色固体    获得的质量：106mg
产率：84％
M.P.：80-84℃
LC-MS：Tr＝3.99min(100％)(ES-MS：m/z 322.0(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.29-1.43(m，2H)；1.50-1.67(m，4H)；1.89-2.01(m，2H)；2.50(s，3H)；4.50(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.34(d，J＝7.9Hz，1H)；7.59-7.72(m，3H)；7.84(d，J＝7.9Hz，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.6；24.6；32.1；52.4；114.1；124.3(q，J＝272.1Hz)；126.7；129.2；130.2(q，J＝34.6Hz)；132.8；133.1；152.1；160.0；166.5。
实施例45：5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00691
该化合物根据制备实施例38中描述的通用方法从250mg(0.98mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：黄色固体    获得的质量：238mg
产率：68％
M.P.：120-132℃
LC-MS：Tr＝4.41min(100％)(ES-MS：m/z 356.2(M)；358.2(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.38-1.59(m，6H)；1.91-2.05(m，2H)；2.50(s，3H)；4.56(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；7.51(d，J＝7.9Hz，1H)；7.68-7.74(m，2H)；7.84(s，1H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：23.9；24.6；32.1；32.4；52.4；113.8；123.6(q，J＝272.1Hz)；124.6；126.9；132.1(q，J＝34.6Hz)；133.1；135.4；137.7；152.8；159.3；166.9。
19F-NMR(CD3OD，282 MHz)δ：-64.8。
实施例46：N-{4-[4-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯基}乙酰胺：
Figure S2006800207941D00701
该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。快速色谱后，将该衍生物从4.5 mL AcOEt中重结晶。将产生的固体过滤并且用1.5mL冷AcOEt洗涤得到74mg黄色固体。
产率：61％
M.P.：203-210℃
LC-MS：Tr＝3.08min(100％)(ES-MS：m/z 311.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.25-1.37(m，2H)；1.60-1.68(m，4H)；1.98-2.10(m，2H)；2.20(s，3H)；2.54(s，3H)；4.44(六重峰，J＝7.2Hz，1H)；4.88(d，J＝6.0Hz，1H)；7.27(d，J＝9.0Hz，2H)；7.62(d，J＝6Hz，2H)；7.85(s，1H)；8.18(ls，1H)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δ：24.1；24.9；26.4；33.5；52.6；116.1；120.9；129.5；130.4；138.3；153.1；159.4；166.7；168.8。
实施例47：环戊基-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺：
Figure S2006800207941D00711
在并行合成烧瓶中，将150mg(0.59mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺和132mg(0.58mmol，1.0当量)2-溴-5-三氟甲基吡啶溶于1.75mL DMSO中。加入16mg(0.02mmol，0.03当量)Pd2(dba)3，然后加入186mg(2.93mmol，5.0当量)Cu。将混合物在100℃下剧烈搅拌加热26h。将混合物冷却到室温并且加入132mg(0.58mmol，1.0当量)2-溴-5-三氟甲基吡啶。将溶液在100℃下再加热14h。将混合物冷却到室温并且加入25mL AcOEt。将产生的溶液在Hyflo垫上过滤。将固体用10mL AcOEt洗涤5次。将合并的滤液用15mL水洗涤4次并且用20mL盐水洗涤1次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物首先经过快速色谱在硅胶上纯化，然后经过制备型TLC纯化得到41mg白色固体。
产率：22％
M.P.：130-133℃
LC-MS：Tr＝4.31min(100％)(ES-MS：m/z 323.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300 MHz)δ：1.53-1.85(m，6H)；2.05-2.16(m，2H)；2.50(s，3H)；4.56(五重峰，J＝7.1Hz，1H)；8.13(m，2H)；8.64(s，1H)；8.89(s，1H)。
19F-NMR(CD3OD，282 MHz)δ：-64.6。
实施例48：9-环戊基-2-甲基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚：
Figure S2006800207941D00721
在氩气下，将100mg(0.28mmol，1.0当量)5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺、39mg(0.34mmol，1.20当量)tBuOK、9mg(0.014mmol，0.05当量)外消旋-BINAP、13mg(0.014mmol，0.05当量)Pd2(dba)3放置于烧瓶中并且加入1 L DMF。将反应在90℃下加热60h。将粗混合物在15mL水和20mL AcOEt之间分配。将水相除去并且用20mL AcOEt萃取6次。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过制备型TLC纯化。将产生的粗化合物用0.5mL MeOH重结晶。将产生的固体过滤并且用2mL冷MeOH洗涤得到20mg白色固体。
产率：22％
M.P.：133-134℃
LC-MS：Tr＝4.41min(100％)(ES-MS：m/z 320.2(M+H)；322.2(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.79-1.92(m，2H)；2.08-2.22(m，4H)；2.31-2.43(m，2H)；2.85(m，3H)；5.45-5.56(五重峰，J＝8.7Hz，1H)；7.56(d，J＝8.7Hz，1H)；7.78(s，1H)；8.16(d，J＝8.16Hz，1H)；9.20(s，1H)。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ.-62.0。
实施例49：5-(2，1，3-苯并二唑-5-基)-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00731
在氩气下，将200mg(1.00mmol，1.0当量)5-溴-2，1，3-苯并二唑、326mg(1.10mmol，1.10当量)二(频哪醇)二硼、986mg(3.32mmol，3.30当量)AcOK和8mg(0.01mmol，0.01当量)PdCl2(dppf)放置于烧瓶中。加入3.5mL无水DMF并且将混合物在80℃下搅拌6h。将其冷却到室温并且加入170mg(0.66mmol，0.66当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺、8mg(0.01mmol，0.01当量)PdCl2(dppf)，然后加入352mg(3.32mmol，3.30当量)Na2CO3的1.41mL水溶液。将混合物在80℃下加热15h。将试验冷却到室温。将溶液在35mL水和15mL AcOEt之间分配。将水相用15mLAcOEt再萃取2次。将合并的有机层用15 mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化。然后将粗化合物用1mL热MeOH重结晶。将溶液冷却到室温，蒸发到一半并且在冰箱中放置过夜。将固体过滤，用2mL Et2O洗涤并且高真空干燥得到34mg黄色固体。
产率：11％
M.P.：165-167℃
LC-MS：Tr＝3.61min(100％)(ES-MS：m/z 296.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.34-1.45(m，2H)；1.62-1.74(m，4H)；2.08-2.17(m，2H)；2.59(s，3H)；4.52(五重峰，J＝7.0Hz，1H)；4.80(d，J＝7.0Hz，1H)；7.42(d，J＝9.5Hz，1H)；7.84(s，1H)；7.96(d，J＝9.5Hz，1H)；8.04(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：23.9；26.1；32.9；52.2；114.2；115.5；117.7；132.9；138.7；148.4；149.3；153.9；158.4；168.1。
实施例50：N-环戊基-6-碘-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00741
将150mg(0.42mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺的4mL HI溶液用632mg(4.22mmol，10当量)NaI处理并且在80℃下搅拌48h。将溶液冷却到室温并且用饱和Na2CO3溶液碱化。将水相转移到分液漏斗中并且用15mL AcOEt萃取3次。将合并的有机层用15mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且减压蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到170mg白色固体。
产率：90％
M.P.：140-143℃
LC-MS：Tr＝5.15min(100％)(ES-MS：m/z 448.0(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.21-1.30(m，2H)；1.54-1.66(m，4H)；1.97-2.07(m，2H)；2.53(s，3H)；4.25(d，J＝7.0Hz，1H)；4.37(六重峰，J＝7.0Hz，1H)；7.38(d，J＝8.0Hz，2H)；7.79(d，J＝8.0Hz，2H)。
19F-NMR(CD3OD，282MHz)δ：-64.8(-CF3)。
N-环戊基-6-(三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺：
在氩气下，将200mg(0.45mmol，1.0当量)N-环戊基-6-碘-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺的3.7mL CH3CN和2.77mL TEA溶液在环境温度下用124μL(0.89mmol，2.0当量)乙炔基三甲基硅烷、16mg(0.022mmol，0.05当量)Pd(PPh3)2Cl2和5mg(0.027mmol，0.06当量)CuI处理。将混合物在室温下搅拌16h 40。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到117mg棕色固体。
产率：63％
M.P.：151-154℃
LC-MS：Tr＝5.34min(100％)(ES-MS：m/z 418.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.00(s，9H)；1.25-1.33(m，2H)；1.56-1.64(m，4H)；2.01-2.09(m，2H)；2.53(s，3H)；4.42(六重峰，J＝6.3Hz，1H)；4.55(d，J＝6.3Hz，1H)；7.49(d，J＝9.5Hz，2H)；7.74(J＝9.5Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：0.0；24.6；27.2；34.1；53.4；101.6；102.3；118.4；124.9(q，J＝277Hz)；126.9；131.8(m)；139.0；146.6；160.1；168.2。
19F-NMR(CDCl3，377 MHz)δ：-62.7。
N-环戊基-6-乙炔基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺：
将117mg(0.28mmol，1.0当量)N-环戊基-6-(三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-嘧啶-4-胺溶于1mL MeOH中。加入1mL1 M的K2CO3水溶液并且将混合物在室温下搅拌2h 20。将溶剂减压除去并且将产生的残留物在10mL水和10mL DCM之间分配。将水相用10mLDCM再萃取2次。将合并的有机层用10mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到75mg淡棕色固体。
产率：77％
M.P.：159-162℃
LC-MS：Tr＝4.40min(100％)(ES-MS：m/z 346.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18-1.31(m，2H)；1.53-1.66(m，4H)；1.97-2.08(m，2H)；2.53(s，3H)；2.99(s，1H)；4.39(六重峰，J＝7.1Hz，1H)；4.51(d，J＝7.1Hz，1H)；7.46(d，J＝8.0Hz，2H)；7.71(d，J＝8.0Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：23.9；26.5；33.4；52.8；81.0；82.0；117.4；124.3(q，J＝272Hz)；126.2；130.8(m)；137.7；144.9；159.7；167.5。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-63.5。
实施例51：6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00761
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从1.5g(4.44mmol)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。快速色谱后，用37.5mL MeOH重结晶得到872mg淡黄色固体。
产率：59％
M.P.：188-192℃
LC-MS：Tr＝5.74min(100％)(ES-MS：m/z 333.2(M)；335.2(M+2))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.24-1.34(m，2H)；1.58-1.68(m，4H)；2.01-2.12(m，2H)；2.56(s，3H)；4.39-4.49(m，2H)；7.53(d，J＝9.5Hz，2H)；8.37(d，J＝9.5Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：23.6；25.9；33.1；53.1；111.5；124.9；131.5；140.0；147.9；156.4；160.3；167.9。
5-(4-氨基苯基)-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00771
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从800mg(2.40mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺开始制备。过滤除去催化剂后，将粗化合物溶于100mL AcOEt中。将有机相用80mL饱和Na2CO3溶液洗涤2次，用80mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干得到638mg黄色固体。
产率：99％
M.P.：120-124℃
LC-MS：Tr＝2.40min(100％)(ES-MS：m/z 269.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.21-1.34(m，2H)；1.51-1.66(m，4H)；1.95-2.05(m，2H)；2.53(s，3H)；4.00(ls，2H)；4.42(六重峰；J＝7.0Hz，1H)；4.93(d，J＝7.0Hz，1H)；6.71(d，J＝8.4Hz，2H)；7.06(d，J＝8.4Hz，2H)；7.84(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：23.6；26.2；33.1；52.1；115.7；116.7；123.9；129.8；146.9；153.1；159.7；166.2。
N-环戊基-5-[4-(3，3-二乙基三氮-1-烯-1-基)苯基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺：
Figure S2006800207941D00781
将28mg(0.40mmol，1.08当量)亚硝酸钠的100μL水溶液在0℃下滴加到包含100mg(0.37mmol，1.0当量)5-(4-氨基苯基)-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺的300μL浓HCl和300μL水的混合物的溶液中。将反应混合物在0℃下再搅拌30min，然后转移到包含232mg(1.68mmol，4.50当量)K2CO3和174μL(1.68mmol，4.50当量)二乙胺的746μL水溶液中。将其在0℃下搅拌1h。加入10mL Et2O并且将溶液转移到分液漏斗中。将有机相除去并且将水相用10mL Et2O再萃取2次。将水相用饱和Na2CO3溶液碱化并且将其用Et2O再萃取3次。将合并的有机层用10mL饱和Na2CO3溶液洗涤1次，用10mL水洗涤1次并且用10mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到114mg无色油状物。
产率：87％
质谱(三氮烯)：ES-MS：m/z 353.2(M+H)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.23-1.35(m，8H)；1.55-1.64(m，4H)；1.98-2.07(m，2H)；2.52(s，3H)；3.75(q，J＝7.0Hz，4H)；4.42(六重峰，J＝7.0Hz，1H)；4.92(d，J＝6Hz，1H)；7.26(d，J＝9Hz，2H)；7.45-7.48(d，J＝9Hz，2H)；7.89(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：24.0；26.5；33.5；52.5；116.5；121.5；129.4；131.2；151.2；153.1；159.5；166.5。
N-环戊基-5-(4-碘苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00791
将102μL(0.81mmol，2.5当量)TMSCI加入到114mg(0.32mmol，1.0当量)N-环戊基-5-[4-(3，3-二乙基三氮-1-烯-1-基)苯基]-2-甲基-嘧啶-4-基胺和194mg(1.29mmol，4.0当量)NaI的3.23mL乙腈溶液中。将该混合物在60℃下加热5min。加入194mg(1.29mmol，4.0当量)NaI。将混合物在60℃下再加热55min。加入102μL(0.81mmol，2.5当量)TMSCl并且将混合物在60℃下再加热30min。加入194mg(1.29mmol，4.0当量)NaI并且将混合物在60℃下再加热1h 30。加入95mg(0.647mmol，2.0当量)NaI并且将混合物在60℃下搅拌过夜。将溶液冷却到室温并且加入30mL饱和Na2CO3溶液。将水层用Et2O萃取。将合并的有机层用水洗涤1次，用盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过制备型HPLC(柱子：Waters C18-ODB，19×50mm，5μm，梯度CH3CN/H2O/HCOOH 0.05％：5-100％CH3CN(10min)，100％CH3CN(2.5min)，流速：20mL/min)纯化得到53mg白色固体。
产率：43％
M.P.：110-113℃
LC-MS：Tr＝4.23min(100％)(ES-MS：m/z 380.0(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.24-1.38(m，2H)；1.56-1.70(m，4H)；2.00-2.12(m，2H)；2.54(s，3H)；4.45(六重峰，J＝7.1Hz，1H)；4.79(d，J＝7.1Hz，1H)；7.08(d，J＝7.9Hz，2H)；7.79(d，J＝7.9Hz，2H)；7.87(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：23.9；26.5；33.4；52.4；94.1；115.4；131.1；134.7；139.0；153.4；159.0；167.2。
{4-[4-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯基}-膦酸二乙酯：
Figure S2006800207941D00801
将9mg(0.013mmol，0.05当量)PdCl2(PPh3)2在氩气下放置于平行合成烧瓶中。然后加入2μL(0.013mmol，0.05当量)TES的150μL甲苯溶液。将混合物在90℃下搅拌10min以产生黑色溶液。加入37μL(0.29mmol，1.10当量)氢膦酸二乙酯(diethyl hydrogen phosphate)、100mg(0.264mmol，1.0当量)N-环戊基-5-(4-碘苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺、44μL(0.32mmol，1.2当量)TEA和150μL甲苯。将混合物在90℃下加热24h。将混合物冷却到室温并且将溶剂减压除去。将产生的油状物经过制备型HPLC(柱子：Waters C18-ODB，19×50mm，5μm，梯度CH3CN/H2O/HCOOH 0.05％：5-100％CH3CN(10min)，100％CH3CN(2.5min)，流速：20mL/min)纯化得到19mg黄色油状物。
产率：19％
LC-MS：Tr＝3.61min(100％)(ES-MS：m/z 390.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.39(t，J＝8.0Hz，6H)；1.47-1.54(m，2H)；1.63-1.76(m，4H)；2.03-2.09(m，2H)；2.54(s，3H)；4.15-4.24(m，4H)；4.59(五重峰，J＝8.0Hz，1H)；7.63(dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.0Hz，2H)；7.89(s，1H)；7.94(dd，J1＝14Hz，J2＝10Hz，2H)。
31P-NMR(CD3OD，400MHz)δ：18.6。
{4-[4-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯基}-膦酸：
Figure S2006800207941D00811
将19mg(0.049mmol，1.0当量){4-[4-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]苯基}-膦酸二乙酯溶于1mL DCM中。加入32μL(0.24mmol，5.0当量)TMSBr并且将混合物在室温下搅拌21h。将挥发物减压除去并且将粗化合物经过制备型HPLC(柱子：Waters C18-ODB，19×50mm，5μm，梯度CH3CN/H2O/HCOOH 0.05％：5-100％CH3CN(10min)，100％CH3CN(2.5min)，流速：20mL/min)纯化得到12mg白色固体。
产率：74％
M.P.：254-259℃
LC-MS：Tr＝1.99min(100％)(ES-MS：m/z 334.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.53-1.79(m，6H)；2.03-2.09(m，2H)；2.67(s，3H)；4.72(五重峰，J＝8.0Hz，1H)；7.44(dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.0Hz，2H)；7.54(s，1H)；7.97(dd，J1＝12.0Hz，J2＝8.0Hz，2H).
实施例52：6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇：
Figure S2006800207941D00812
将10g(61.35mmol，1.0当量)4，6-二氯-2-甲基嘧啶悬浮于106mL水中。加入43mL浓HCl并且将溶液回流2h 10。将溶剂减压除去并且将粗化合物用200mL水重结晶。将溶液在冰箱中放置一夜。将产生的固体过滤并且用水洗涤。将其在50℃高真空下干燥。将母液蒸发并且用45mL水进行第二次重结晶。将溶液在冰箱中放置过夜。将固体过滤并且50℃高真空下干燥。将两批混合得到7.29g白色针状物。
产率：82％
M.P.：230-232℃
LC-MS：Tr＝2.57min(100％)(ES-MS：m/z 145.0(M+H)；147.0(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：5-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)δ：2.31(s，3H)；6.35(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)δ：21.4；111.0；158.0；161.3；162.2。
6-氯-5-碘-2-甲基嘧啶-4-醇：
Figure S2006800207941D00821
将6g(41.50mmol，1.0当量)6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇和1.99g(99.61mmol，2.40当量)NaOH溶于39.5mL水中。然后加入12.43g(90.48mmol，2.18当量)碘并且将溶液在50℃下加热3h 20。加入5.27g(20.76mmol，0.5当量)碘和1g(49.81mmol，0.6当量)NaOH并且将混合物在50℃下再加热24h 40。加入5.27g(20.76mmol，0.5当量)碘和1g(49.81mmol，0.6当量)NaOH并且将混合物再加热17h。将溶液冷却到室温并且用AcOH酸化。将固体过滤并且用水洗涤。然后将其用170mL EtOH重结晶。将溶液在冰箱中放置过夜。将产生的固体过滤，用EtOH洗涤并且在40℃高真空下干燥得到8.74g棕色固体。
产率：78％
M.P.：在263℃分解
LC-MS：Tr＝3.62min(100％)(ES-MS：m/z 271.0(M+H)；272.8(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：5-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ：2.24(s，3H)。
3-苄基-6-氯-5-碘-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮：
Figure S2006800207941D00831
将1.33g(4.07mmol，1.10当量)Cs2CO3加入到1g(3.70mmol，1.0当量)6-氯-5-碘-2-甲基嘧啶-4-醇的11mL冷的DMF溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后，在0℃下滴加入483μL(4.07mmol，1.10当量)BnBr并且使溶液达到室温并且搅拌2h。将粗混合物在110mL水和50mL AcOEt之间分配。将水相倾析并且用50mL AcOEt再萃取3次。将合并的有机层用50mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到716mg黄色固体。
产率：54％
M.P.：135-148℃
LC-MS：Tr＝4.98min(100％)(ES-MS：m/z 383.0(M+Na)；385.0(M+2+Na))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ.2.48(s，3H)；5.31(s，2H)；7.17-7.36(m，5H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：22.9；49.5；87.5；127.1；128.5；129.3；134.2；159.2；160.7；161.0。
3-苄基-6-氯-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮：
该化合物根据实施例12中描述的通用方法从600mg(4.44mmol，1.0当量)3-苄基-6-氯-5-碘-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮开始制备。萃取之后，进行制备型HPLC(柱子：Waters C18-ODB，19×50mm，5μm，梯度CH3CN/H2O/HCOOH 0.05％：5-100％CH3CN(10min)，100％CH3CN(2.5min)，流速：20mL/min)得到352mg白色固体。
产率：56％
M.P.：114-117℃
LC-MS：Tr＝5.91min(100％)(ES-MS：m/z 379.0(M+H)；401.0(M+2+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.50(s，3H)；5.26(s，2H)；7.20-7.35(m，5H)；7.58(d，J＝9.0Hz，2H)；7.69(d，J＝6.0Hz，2H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：23.4；48.4；121.7；124.3(q，J＝271.6Hz)；125.3；127.1；128.4；129.3；130.4(q，J＝25.6Hz)；131.0；134.6；136.4；154.5；159.4；161.4。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-63.3。
3-苄基-6-氯-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure S2006800207941D00851
将100mg(0.26mmol，1.0当量)3-苄基-6-氯-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮溶于2mL环戊基胺中。加入2滴BuMeIm BF4 -并且在微波辐射下将混合物在200℃加热4h。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到105mg白色泡沫状物。
产率：93％
LC-MS：Tr＝6.78min(100％)(ES-MS：m/z 428.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.29-1.42(m，2H)；1.52-1.69(m，4H)；1.92-2.00(m，2H)；2.41(s，3H)；4.47(六重峰，J＝7.2Hz，1H)；5.30-5.36(m，3H)；7.19-7.35(m，5H)；7.55(d，J＝9.0Hz，2H)；7.73(d，J＝6.0Hz，2H)。
13C-NMR(CD3OD，75MHz)δ：22.5；23.6；32.9；46.6；53.2；96.7；124.6(q，J＝262.1Hz)；125.6；125.7；126.3；127.3；128.7；129.0；131.6；136.7；138.2；158.2；159.3；161.8。
19F-NMR(CD3OD，282MHz)δ：-64.6。
6-(环戊基氨基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-嘧啶-4-醇盐酸盐：
Figure S2006800207941D00852
将50mg(0.12mmol，1.0当量)3-苄基-6-氯-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮溶于5mL EtOH中。加入15mg Pd/C 10％并且将溶液在4bar和室温下氢化9天。过滤除去催化剂并且将溶剂减压蒸发除去。将粗化合物首先经过制备型TLC纯化然后将其溶于5mL AcOEt中并且加入74μL HCl 2M的Et2O溶液。然后将溶液蒸发到大约1mL。将产生的固体过滤并且用2mL Et2O洗涤得到23mg白色固体。
产率：53％
LC-MS：Tr＝5.18min(100％)(ES-MS：m/z 338.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.28-1.39(m，2H)；1.61-1.69(m，4H)；1.98-2.04(m，2H)；2.62(s，3H)；4.41(m，1H)；5.53(m，1H)；7.43(d，J＝6.0Hz，2H)；7.75(d，J＝9.0Hz，2H)。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-63.6。
实施例53：2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：
Figure S2006800207941D00861
在0℃下，将1.81mL(25.38mmol，2.85当量)乙酰氯滴加到20mLMeOH中。将溶液在0℃下搅拌10min。然后加入2g(8.91mmol，1.0当量)2-氯-5-三氟甲基苯甲酸。使混合物达到室温，然后回流2.5h。将混合物冷却到室温并且将溶剂减压除去。将粗化合物溶于100mL AcOEt中并且将有机相用50mL饱和Na2CO3水溶液洗涤2次，用50mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干得到2.05g无色液体。
产率：96％
LC-MS：Tr＝5.44min(100％)(没有电离)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.96(s，3H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.65(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)；8.09(d，J＝3.0Hz，1H)。
5-三氟甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯甲酸甲酯：
Figure S2006800207941D00871
在氩气下，将145mg(0.25mmol，0.06当量)Pd(dba)2、170mg(0.59mmol，0.14当量)P(Cy)3放置于烧瓶中。加入25mL二烷并且将混合物在室温下搅拌30min。将1.19g(4.61mmol，1.10当量)二(频哪醇)二硼、617mg(6.29mmol，1.50当量)AcOK和1g(4.19mmol，1.0当量)2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯顺此加入。然后将混合物在80℃下加热20h。加入25mL水，然后加入15mL AcOEt。将混合物转移到分液漏斗中并且将水相用15mL AcOEt再萃取3次。将合并的有机层用15mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到161mg黄色固体。
产率：12％
M.P.：54-59℃
LC-MS：Tr＝6.18min(100％)(ES-MS：m/z 231.0)[柱子：NucleosilC-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.42(s，12H)；3.96(s，3H)；7.68(d，J＝9.0Hz，1H)；7.87(d，J＝6.0Hz，1H)；8.17(s，1H).
5-环戊基-3-甲基-8-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-c]-异喹啉-6(5H)-酮：
Figure S2006800207941D00881
该化合物根据实施例38中描述的通用方法从118mg(0.46mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。
外观：白色固体    获得的质量：14mg
产率：9％
M.P.：137-141℃
LC-MS：Tr＝6.36min(100％)(ES-MS：m/z 280.0(M-环戊基)；348.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69-1.80(m，2H)；1.91-2.02(m，2H)；2.10-2.19(m，2H)；2.21-2.39(m，2H)；2.82(s，3H)；6.13(五重峰，J＝6.7Hz，1H)；7.98(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)；8.33(d，J＝9.0Hz，1H)；8.78(s，1H)；9.39(s，1H)。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-63.5。
实施例54：5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶：
Figure S2006800207941D00882
将1.77g(30.35mmol，1.33当量)KF和5.79g(30.35mmol，1.33当量)CuI的混合物搅拌并且在真空下(1mm)用空气加热枪一起加热20min。冷却后，加入20mL DMF和20mL NMP，然后加入4.1mL(27.38mmol，1.20当量)CF3-TMS和6.5g(22.82mmol，1.0当量)5-溴-2-碘嘧啶。将混合物在室温下搅拌16h。将粗混合物倾倒入200mL NH4OH 6 N中并且将水相用50mL AcOEt萃取6次。将合并的有机层用50mL饱和Na2CO3溶液洗涤3次、用50mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到940mg白色固体。
产率：18％
M.P.：33-39℃
LC-MS：Tr＝4.32min(100％)(没有电离)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.93(s，2H)。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-70.8。
N-环戊基-2-甲基-2′-(三氟甲基)-5，5’-联嘧啶-4-胺盐酸盐：
在氩气下，将100mg(0.39mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺和177mg(0.78mmol，2.0当量)5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶在平行合成烧瓶中溶于1.75mL DMSO中。加入11mg(0.012mmol，0.03当量)Pd2(dba)3，然后加入186mg(1.95mmol，5.0当量)Cu。将混合物在100℃下剧烈搅拌加热14h。将混合物冷却到室温并且倾倒入20mL NH4OH 27％中。将水溶液用10mL AcOEt萃取4次。将合并的有机层用10mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗混合物经过快速色谱在硅胶上纯化。将产生的化合物溶于5mL Et2O中并且加入140μL HCl 2M的Et2O溶液。将固体过滤并且用1mL Et2O洗涤得到36mg白色固体。
产率：26％
M.P.：249-254℃
LC-MS：Tr＝3.55min(100％)(ES-MS：m/z 324.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.50-1.80(m，6H)；2.02-2.13(m，2H)；2.68(s，3H)；4.73(五重峰，J＝7.5Hz，1H)；8.16(s，1H)；9.07(s，2H)。
19F-NMR(CD3OD，282MHz)δ：-72.5。
实施例55：N-环戊基-2-甲基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}-嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00901
将100mg(0.39mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺的1mL TEA溶液在室温下用127μL(0.78mmol，2.0当量)4’-三氟甲基苯基乙炔、4mg(0.023mmol，0.06当量)CuI和14mg(0.02mmol，0.05当量)Pd(PPh3)2Cl2处理。将该溶液在70℃下搅拌17h 50。将混合物冷却到室温并且溶于50mL AcOEt中。将有机相用25mL水洗涤2次，用25mL盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到99mg棕色固体。
产率：73％
M.P.：90-93℃
LC-MS：Tr＝4.67min(100％)(ES-MS：m/z 346.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41-1.52(m，2H)；1.62-1.79(m，4H)；2.07-2.18(m，2H)；2.53(s，3H)；4.48(六重峰，J＝6.6Hz，1H)；5.36(d，J＝6.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，2H)；7.60(d，J＝9.0Hz，2H)；8.23(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：24.1；26.9；33.7；52.6；84.6；96.5；98.5；124.3(q，J＝325.2Hz)；125.6；130.5(q，J＝33.2Hz)；131.8；157.3；160.8；167.5。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-63.6。
实施例56：N-环戊基-2-甲基-5-{(Z)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00911
将25mg(0.072mmol，1.0当量)N-环戊基-2-甲基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}-嘧啶-4-胺溶于2mL EtOH中。加入2mg Lindlar催化剂并且将溶液在大气压和室温下氢化1h。将催化剂过滤除去并且将溶剂减压蒸发。将产生的粗化合物经过制备型HPLC(柱子：Waters C18-ODB，19×50mm，5μm，梯度CH3CN/H2O/HCOOH 0.05％：5-100％CH3CN(10min)，100％CH3CN(2.5min)，流速：20mL/min)纯化得到5mg无色油状物。
LC-MS：Tr＝4.36min(100％)(ES-MS：m/z 348.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.30-1.40(m，2H)；1.54-1.65(m，4H)；1.90-1.98(m，2H)；2.42(s，3H)；4.43(五重峰，J＝7.5Hz，1H)；6.51(d，J＝12.0Hz，1H)；6.86(d，J＝12.0Hz，1H)；7.36(d，J＝9.0Hz，2H)；7.54(d，J＝9.0Hz，2H)；7.66(s，1H)。
实施例57：N-环戊基-2-甲基-5-{2-[4-(三氟甲.基)苯基]乙基}-嘧啶-4-胺：
Figure S2006800207941D00921
将25mg(0.072mmol，1.0当量)N-环戊基-2-甲基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}-嘧啶-4-胺溶于2mL EtOH中。加入2mg Pd/C 10％并且将溶液在在大气压和室温下氢化1h。将催化剂过滤除去并且将溶剂减压蒸发。将产生的粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到24mg黄色油状物。
产率：95％
LC-MS：Tr＝4.56min(100％)(ES-MS：m/z 350.2(M+H))[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20-1.33(m，2H)；1.58-72(m，4H)；2.01-2.11(m，2H)；2.49(s，3H)；2.61(t，J＝7.5Hz，2H)；2.94(t，J＝7.5Hz，2H)；4.29(d，J＝6.0Hz，1H)；4.39(六重峰，J＝7.2Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，2H)；7.53(d，J＝9.0Hz，2H)；7.79(s，1H)。
19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-63.1。
实施例58：环己基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺：
Figure S2006800207941D00922
将125mg碘化钠加入到100mg 5-溴-2-氯-4-甲基硫烷基-嘧啶的1mLHI(47％)的悬浮液中并且将混合物加热40h。在此期间，将另外两部分碘化钠加入。反应完成后，将混合物倾倒入20mL饱和Na2CO3溶液中，将有机相用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发得到粗产物，将其经过快速色谱在硅胶上(己烷/乙酸乙酯97.5∶2.5)纯化得到83mg白色粉末状的5-溴-2-碘-4-甲基硫烷基-嘧啶，m.p.＝72-76℃。
Figure S2006800207941D00931
在氩气下，将50mg 5-溴-2-碘-4-甲基硫烷基-嘧啶和9mg四三苯基膦钯放置于平行合成烧瓶中，加入1.51mL四氢呋喃。在室温下搅拌10min后加入76□L甲基氯化锌溶液(2M在四氢呋喃中)并且将混合物在60℃下加热5h 30min，在此期间将第二部分20□L甲基氯化锌溶液加入。冷却到室温后将混合物倾倒入10mL饱和氯化铵溶液中，将水相用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机相用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发得到粗产物，将其经过快速色谱在硅胶上纯化得到15.1mg无色油状的5-溴-2-甲基-4-甲基硫烷基-嘧啶。
LC-MS：Tr＝4.60min(95.4％)(ES-MS：m/z 219.0(M)；221(M+2)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
Figure S2006800207941D00932
将1.94g碳酸钠的14.5mL水溶液加入到1.57g 5-溴-2-甲基-4-甲基硫烷基-嘧啶、1.43g 4-三氟苯硼酸和331mg四三苯基膦钯的混合物的14.5mL甲苯和14.5mL乙醇中。在110℃加热3.5h后，将混合物冷却到室温并且在100mL乙酸乙酯和150mL水之间分配。将有机相用乙酸乙酯小心萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸干。将粗产物经过快速色谱在硅胶上(己烷/乙酸乙酯75∶25)纯化得到1.85g白色固态的2-甲基-4-甲基硫烷基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶，m.p.＝109-112℃。
Figure S2006800207941D00941
将87mg 3-氯过苯甲酸的3.5mL二氯甲烷溶液缓慢加入到50mg 2-甲基-4-甲基硫烷基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶的3.5mL二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌1h后，加入15mL亚硫酸氢钠溶液(5％在水中)并且将二相溶液转移到分液漏斗中。振荡并且分离层。将水相用二氯甲烷再萃取2次，将合并的有机相用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸干。将残留物经过快速色谱在硅胶上纯化得到38.5mg白色固态的4-甲磺酰基-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
LC-MS：Tr＝4.69min(100％)(ES-MS：m/z 317.0(M+H)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.05％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
将50mg 4-甲磺酰基-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶、2mL二甲基甲酰胺和72□L环己基胺的混合物在微波反应器(Biotage)中在150℃下加热20min。将粗混合物蒸干并且经过快速色谱在硅胶上(己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化。将得到的产物溶于乙酸乙酯中并且用2 M HCl的乙醚溶液处理得到16mg环己基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺的盐酸盐：白色固体，m.p.＝220-225℃。
以下化合物通过实施例58中描述的类似方法制备，从4-甲磺酰基-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶开始并且使用适合的胺：
实施例59：(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺：
Figure S2006800207941D00951
m.p.＝92-96℃
实施例60：金刚烷-2-基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺：
Figure S2006800207941D00952
m.p.＝149-154℃
实施例61：环庚基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺：
Figure S2006800207941D00953
无色油状物
LC-MS：Tr＝4.65min(100％)(ES-MS：m/z 350.2(M+H)[柱子：Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μm，梯度CH3CN/H2O/TFA 0.1％：20-100％CH3CN(6min)，100％CH3CN(1.5min)，流速：1mL/min]。
实施例62：3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-氮杂环庚烷(azepan)-2-酮
Figure S2006800207941D00961
m.p.＝191-196℃
实施例63：(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺：
Figure S2006800207941D00962
m.p.＝131-135℃
实施例64：(6-氯-2-乙基-5-苯基-嘧啶-4-基)-环戊基-胺：
Figure S2006800207941D00963
将500mg 6-氯-2-乙基-嘧啶-4-醇、151mg氢氧化钠和3mL水的混合物用944mg碘处理并且加热到50℃。4h后，再加入3mL水并且继续搅拌1h。冷却到室温后将悬浮液用乙酸酸化并且将沉淀过滤并且从乙醇中重结晶，得到547mg白色针状的6-氯-2-乙基-5-碘-嘧啶-4-醇，m.p.＞230℃。
Figure S2006800207941D00964
将500mg 6-氯-2-乙基-5-碘-嘧啶-4-醇和880□L磷酰氯的混合物在回流下加热45min。冷却到室温后将混合物倾倒入冰中并且用碳酸钠碱化到pH9。将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用饱和氯化铵和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发得到460 mg无色油状的4，6-二氯-2-乙基-5-碘-嘧啶。
1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ：2.85(q，2H)；1.25(t，3H)。
将8.80g 4，6-二氯-2-乙基-5-碘-嘧啶、5.55mL环戊基胺和50mL正丁醇的混合物在室温下搅拌24h。将溶剂用旋转蒸发仪蒸馏并且将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且蒸发得到9.20g黄色油状的(6-氯-2-乙基-5-碘-嘧啶-4-基)-环戊基-胺。
MS(EI)：m/z 351/353(3∶1)(M+)。
Figure S2006800207941D00972
将包含2.5g(6-氯-2-乙基-5-碘-嘧啶-4-基)-环戊基-胺、0.246g四三苯基膦钯、0.954g苯基硼酸、8mL 2M碳酸钠溶液、4mL乙醇和15mL甲苯的混合物在回流下加热24h。冷却到室温后将水相分离并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物经过快速色谱在硅胶上(用环己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化并且将得到的产物用盐酸的醚溶液处理得到2.41g白色粉末状的(6-氯-2-乙基-5-苯基-嘧啶-4-基)-环戊基-胺盐酸盐，m.p.＝112℃(分解)
实施例65：N，N’-二环戊基-2-乙基-5-苯基-嘧啶-4，6-二.胺
将341mg(6-氯-2-乙基-5-苯基-嘧啶-4-基)-环戊基-胺和3mL环戊基胺的混合物在回流下加热8天。将环戊基胺蒸发后，将残留物在水和乙醚之间分配。加入氢氧化铵溶液(pH＝10)并且将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发得到黑色残留物。经过快速色谱在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化并且从异丙醇/水中将获得的产物结晶得到162mg白色粉末状的N，N’-二环戊基-2-乙基-5-苯基-嘧啶-4，6-二胺，m.p.70-71℃。
GABAB受体的生物学试验按照以下方法进行：
GTPγ[35S]结合。试验混合物包含10μg在50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)中的来自表达人类GABA-B1b/大鼠GABA-B2的CHO-K1细胞系的膜；10mM MgCl2；1.8mM CaCl2；100mM NaCl 30μM鸟苷5’-二磷酸(30μM；Sigma)；0.2 nM[35S]GTP(γ)S和试验化合物(Urwyler等人，2001)。使用96孔Packard Pico板(300μL体积)。非特异性结合是在没有标记的GTP(γ)S(10μM，Sigma)存在下测定的。将试剂在室温下培养40min，随后过滤(Packard unifilter-GF/C)。用上文的试验缓冲液洗涤2次后将板在50℃下干燥1h，加入50μL闪烁液(Microscint)并且计数放射性。对于数据分析，将非特异性结合从其它的值中减去；化合物的作用表示为相对于基础活性。对于所有的数据计算，使用Prism 3.0软件(Graph Pad softwareSan Diego，CA)(Urwyler S，Mosbacher J，Lingenhoehl K，Heid J，Hofstetter K，Froestl W，Bettler B，Kaupmann K.Mol Pharmacol.2001，60：963-71)。
下表中总结了本发明的化合物通常具有的生物学活性(BA)：
    20μM GABA      1μMGABA
2.5μM Cpd 25μM Cpd  2.5μM Cpd  25μM Cpd
生物学活性(％) 90＜BA＜165或更大 130＜BA＜220或更大  40＜BA＜80或更大  65＜BA＜140或更大
实施例62的生物学活性(％) 159 192 77 129

Claims (12)

1.游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物
Figure S2006800207941C00011
其中
R1表示烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、烷基氨基或卤烷基氨基；
R2表示卤素、羟基或取代的氨基，取代基选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的二环烷基、未取代或取代的金刚烷基、未取代或取代的烷基(CO)、未取代或取代的环烷基(CO)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳基烷基以及未取代或取代的杂环基烷基；
R3表示卤素、卤烷基、硝基、未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基；
R4表示氢、卤素、羟基、炔基、三烷基甲硅烷基炔基或取代的氨基，取代基选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的烷基(CO)、未取代或取代的环烷基(CO)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳基烷基以及未取代或取代的杂环基烷基；并且
A表示键、烷二基、烯二基或炔二基；并且
其中另外取代的氨基R2的氨基氮原子可以通过直接的键或通过羰基与未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基R3的环碳原子相连。
2.权利要求1的式(I-A)化合物
Figure S2006800207941C00021
其中R1、R3和A如权利要求1中定义的。
3.权利要求1的式(I-B)化合物
Figure S2006800207941C00022
其中
R1、R2和R4如以上定义的并且
R5和R6独立地表示氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、PO3H2、H2NC(O)、甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、C1-4甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、三氟甲硫基。
4.制备权利要求1中定义的式(I)化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
a：-在A表示单键的情况中-将式(II)化合物与式(III)化合物发生Suzuki类型的偶联反应并且回收产生的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物
Figure S2006800207941C00031
在式(II)化合物中，R1、R2和R4如以上定义的，并且X1表示Br或I，
Figure S2006800207941C00032
在式(III)化合物中，R3如以上定义的并且A表示单键；或
b：-在A表示烷二基、烯二基或炔二基的情况中-将式(II)化合物与式(IV)化合物发生Sonogashira类型的偶联反应，并且回收产生的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物
Figure S2006800207941C00033
在式(II)化合物中，R1、R2和R4如以上定义的，并且X1表示Br或I，
R3-A`-≡CH(IV)
在式(IV)化合物中，R3如以上定义的并且A`表示单键(在A表示C2的情况中)或比式(I)化合物中的A少两个C原子的烷二基，
并且在每种情况中，可以任选将产生的化合物还原、氧化或官能化和/或将任选存在的保护基裂解，并且回收所得的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物。
5.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物，其用作药物。
6.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物在制备为治疗全部或部分由GABA B介导的神经系统障碍而设计的药物组合物中的用途。
7.药物组合物，该药物组合物包含游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物以及药用载体或稀释剂。
8.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物在制备用于治疗焦虑的药物中的用途。
9.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物在制备用于治疗抑郁的药物中的用途。
10.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物在制备用于治疗神经分裂症的药物中的用途。
11.治疗与谷氨酸能信号传递异常有关的障碍和全部或部分由GABAB介导的神经系统障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
12.式(II-A)化合物
Figure S2006800207941C00041
其中
R1和R4如权利要求1中定义的，
R2表示卤素、羟基或取代的氨基，取代基选自氢、烷基、环烷基；X1表示I或Br。
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