MX2007016395A - Derivados de pirimidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso mediados por gaba b. - Google Patents

Derivados de pirimidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso mediados por gaba b.

Info

Publication number
MX2007016395A
MX2007016395A MX2007016395A MX2007016395A MX2007016395A MX 2007016395 A MX2007016395 A MX 2007016395A MX 2007016395 A MX2007016395 A MX 2007016395A MX 2007016395 A MX2007016395 A MX 2007016395A MX 2007016395 A MX2007016395 A MX 2007016395A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
percent
minutes
ch3cn
compound
unsubstituted
Prior art date
Application number
MX2007016395A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Froestl
Manuel Koller
Philipp Floersheim
Sebastien Guery
Klemens Kaupmann
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2007016395A publication Critical patent/MX2007016395A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La invencion se refiere a novedosos compuestos heterociclicos de la Formula (I) (ver formula (I)): en forma de base libre o en forma de sal de adicion de acido, en donde R1, R2, R3, R4, y A son como se definen en la memoria descriptiva, a su preparacion, a su uso como medicamentos para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso, y a medicamentos que los comprenden.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO MEDIADOS POR GABAB La presente invención se refiere a novedosos compuestos heterocíclicos, a su preparación, a su uso como medicamentos, y a medicamentos que los comprenden. De una manera más particular, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula: en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde: R1 representa alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, halo-alcoxilo, tioalquilo, halo-tioalquilo, alquil-amino, o halo-alquil-amino; R2 representa halógeno, hidroxilo, o amino sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, bicicloalquilo insustituido o sustituido, adamantilo insustituido o sustituido, alquilo(CO) insustituido o sustituido, cicloalquilo(CO) insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, hetero-arilo insustituido o sustituido, hetero-ciclilo insustituido o sustituido, aralquilo insustituido o sustituido, hetero-aril-alquilo insustituido o sustituido, y hetero-ciclil-alquilo insustituido o sustituido; R3 representa halógeno, halo-alquilo, nitro, arilo insustituido o sustituido, o hetero-arilo insustituido o sustituido; R4 representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquinilo, trialquil-silil-alquinilo, o amino sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, alquilo(Co) insustituido o sustituido, cicloalquilo(CO) insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, hetero-arilo insustituido o sustituido, hetero-ciclilo insustituido o sustituido, aralquilo insustituido o sustituido, hetero-aril-alquilo insustituido o sustituido, y hetero-ciclil-alquilo insustituido o sustituido; y A representa un enlace, alcandiilo, alquendiilo, o alquindiilo; y en donde, adicionalmente el átomo de nitrógeno de amino de un grupo amino sustituido R2, se puede conectar por medio de un enlace directo o por medio de un grupo carbonilo con un átomo de carbono del anillo de un grupo arilo insustituido o sustituido o de un grupo hetero-arilo insustituido o sustituido R3. De preferencia, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde: R1 representa alquilo, halo-alquilo, o tioalquilo; Rz representa halógeno, hidroxilo, o amino mono-sustituido, seleccionándose el sustituyente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo insustituido, bicicloalquiio insustituido, adamantilo insustituido, heterociclilo mono-sustituido por oxo; R3 representa halógeno, halo-alquilo, nitro, fenilo insustituido o sustituido, piridilo insustituido o sustituido, o pirimidilo insustituido o sustituido; R4 representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquinilo, trialquil-silil-alquinilo, o amino mono-sustituido, seleccionándose el sustituyente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo insustituido o sustituido; y A representa un enlace, alcandiilo, alquendiilo, o alquindiilo; y en donde, adicionalmente el átomo de nitrógeno de amino de un grupo amino mono-sustituido R2, se puede conectar por medio de un enlace directo o por medio de un grupo carbonilo con un átomo de carbono del anillo de un grupo fenilo insustituido o sustituido R3. En la presente memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones, si no se da otra definición específica: "Alquilo" representa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada; de preferencia representa un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada, de una manera particularmente preferible representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isopropilo, butilo secundario o butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, undecilo normal, dodecilo normal, dándose una preferencia particular a metilo, etilo, propilo normal, e isopropilo.
"Cicloalquilo" representa un grupo alquilo cíclico, de preferencia representa un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y de una manera particularmente preferible representa un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclo-octilo, ciclododecanilo, dándose una preferencia particular a ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo. Cicloalquilo incluye las fracciones de cicloalquilo que están sustituidas por uno o más grupos alquilo como se definen anteriormente. Se prefiere cicloalquilo insustituido. "Alcandiilo" representa un grupo alcandiilo de cadena recta o de cadena ramificada enlazado por dos enlaces diferentes a la molécula; de preferencia representa un alcandiilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada, y de una manera particularmente preferible representa un alcandiilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; por ejemplo, metandiilo (-CH2-), 1 ,2-etandiilo (-CH2-CH2-), 1J-etandiilo ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-propandiilo y 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butandiilo, dándose una preferencia particular a metandiilo, 1,1-etandiilo, 1 ,2-etandiilo, 1 ,3-propandiilo, 1 ,4-butandiilo. "Alquendiilo" representa un grupo alquendiilo de cadena recta o de cadena ramificada enlazado por dos enlaces diferentes a la molécula; de preferencia representa un alquendiilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; por ejemplo, CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3) = CH-CH2-, CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, dándose una preferencia particular a CH=CH-, -CH = CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-. "Alquinilo" representa un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada, de preferencia alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etenilo, propargilo, 1 -propinilo, isopropenilo, 1-(2- ó 3-)butinilo, 1-(2- ó 3-)pentenilo, 1-(2- ó 3-)hexenilo, etc., y de preferencia representa alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, y de una manera particularmente preferible representa etinilo. "Alquindiilo" representa un grupo alquindiilo de cadena recta o de cadena ramificada enlazado por dos enlaces diferentes a la molécula, y de preferencia representa -CC-. "Arilo" representa un grupo hidrocarburo aromático, de preferencia un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono; por ejemplo fenilo, naftilo, en especial fenilo. Un grupo arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, metilendioxilo (enlazado con los átomos de carbono adyacentes del anillo), =N-0-N= (enlazado con los átomos de carbono adyacentes del anillo), carboxilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, halógeno, nitro, ciano, alquil-sulfonilo, amino, alquil-carbonil-amino, -N = N-N(dialquilo), -P(=0)(dialcoxilo), y P(=0)(OH)OH. "Aralquilo" denota un "arilo" enlazado con un "alquilo" (ambos como se definen anteriormente), y representa, por ejemplo, bencilo, a-metil-bencilo, 2-feni l-eti lo, a,a-dimetil-bencilo, en especial bencilo.
"Heteroarilo" representa un sistema de anillo aromático que contiene cuando menos un heteroátomo. De preferencia, los heteroarilos consisten en 5 a 11 átomos del anillo, de los cuales de 1 a 3 átomos son heteroátomos. Los heteroarilos pueden estar presentes como un sistema de un solo anillo, o como un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos; de preferencia, como un sistema de un solo anillo, o como un sistema de anillo benzo-templado. Los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos se pueden formar templando dos o más anillos, mediante un átomo de puente, por ejemplo oxígeno, azufre, nitrógeno, o mediante un grupo de puente, por ejemplo alcandiilo o alquendiilo. Un heteroarilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxilo, oxo (=0), halógeno, nitro, ciano, alquilo, alcandiilo, alquendiilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alco?i-carbonilo, alcoxi-carbonil-alquilo, halo-alquilo, arilo, arilo?ilo, arilalquilo. "Heterociclilo" representa un sistema de anillo saturado o parcialmente saturado que contiene cuando menos un heteroátomo. De una manera preferible, los heterociclos consisten en 3 a 11 átomos del anillo, de los cuales de 1 a 3 átomos del anillo son heteroátomos. Los heteroarilos pueden estar presentes como un sistema de un solo anillo, o como sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos; de preferencia, como un sistema de un solo anillo, o como un sistema de anillo benzo-templado. Los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos se pueden formar templando dos o más anillos, mediante un átomo de puente, por ejemplo oxígeno, azufre, nitrógeno, o mediante un grupo de puente, por ejemplo alcandiilo o alquendiilo. Un heterociclo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxilo, oxo (=0), halógeno, nitro, ciano, alquilo, alcandiilo, alquendiilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carbonil-alquilo, halo-alquilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo. Los ejemplos de las fracciones de heterociclilo o heteroarilo son: pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, dihidro-tiofeno, tetrahidro-tiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, 4-piperidino-piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina, pirano, tetrahidro-pirano, tiopirano, tetrahidro-tiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina, pterina, y los heterociclos benzo-templados correspondientes, por ejemplo bencimidazol, indol, isoindol, cumarina, cumarona-cinolina, isoquinolina, cinolina y similares. "Heteroátomos" son los átomos diferentes de carbono e hidrógeno, de preferencia nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S). "Halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia representa flúor, cloro o bromo, y de una manera particularmente preferible representa cloro. Cada parte de alquilo de "alcoxilo", "alcoxi-alquilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxi-carbonil-alquilo", y "halo-alquilo", tendrá el mismo significado que se describe en la definición anteriormente mencionada de "alquilo". Se aplican las mismas consideraciones a las demás expresiones como ariloxilo, cicloalquil-carbonilo, heterociclil-alquilo. Los compuestos de la Fórmula (I) existen en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otra manera, el texto tal como "compuestos de la Fórmula (I)" debe entenderse para abarcar los compuestos en cualquier forma, por ejemplo la forma de base libre o la forma de sal de adición de ácido. También se incluyen las sales que sean inadecuadas para usos farmacéuticos pero que se puedan emplear, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos libres de la Fórmula (I), tales como picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, son las preferidas. Tomando en cuenta los átomos de carbono asimétricos que puedan estar presentes en los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales, los compuestos pueden existir en una forma ópticamente activa, o en la forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en la forma de mezclas racémicas o de mezclas diaestereoméricas.
Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. En las modalidades preferidas, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde cualquier variable tiene uno de los significados dados en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, cuyas modalidades preferidas, para cada variable, se prefieren de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o subcombinación. En las modalidades especialmente preferidas, la invención se refiere a uno o más de uno de los compuestos de la Fórmula I mencionados en los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. R1 representa de preferencia metilo, etilo, tiometilo, o trifluorometilo, en especial metilo. R2 representa de preferencia ciclopentil-amino. R3 representa de preferencia fenilo sustituido por yodo, o de preferencia por trifluoro-metilo, en especial en la posición 4. R4 representa de preferencia ciclopentil-amino, cloro o en especial hidrógeno. A representa de preferencia un enlace individual, -CH2-CH2-, CH=CH-, ó -CC-, de una manera particularmente preferible un enlace individual. Las definiciones de radicales generales o preferidas anteriormente mencionadas se aplican tanto a los productos finales de la Fórmula (I) , como también, de una manera correspondiente, a los materiales de partida o intermediarios requeridos en cada caso para la preparación. Estas definiciones de radicales se pueden combinar unas con otras al gusto, es decir, incluyendo combinaciones entre los intervalos preferidos dados. Además, pueden no aplicarse las definiciones individuales. De conformidad con la invención , se da preferencia a los compuestos de la Fórmula (I) que contienen una combinación de los significados mencionados anteriormente como preferidos. De acuerdo con la invención , se da una preferencia particular a los compuestos de la Fórmula (I) que contienen una combinación de los significados enlistados anteriormente como particularmente preferidos. De acuerdo con la invención, se da una preferencia muy particular a los compuestos de la Fórmula (I) que contienen una combinación de los significados enlistados anteriormente como muy particularmente preferidos. En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , en donde los sustituyentes R2 y R4 son idénticos. En una modalidad preferida adicional , la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (l-A) : en donde R1, R3 y A son como se definen anteriormente. En una modalidad preferida adicional, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula l-B: en donde: R1, R2, y R4 son como se definen anteriormente, y R5 y R6 representan independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, P02H2, H2NC(0), metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal o isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario o butoxilo terciario, fluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, cloro-metoxilo, dicloro-metoxilo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, trifluoro-metoxi-carbonilo, tiometilo de 1 a 4 átomos de carbono, metil-sulf inilo, metil-sulfonilo, trifluoro-tiometilo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la producción de los compuestos de la Fórmula I y sus sales, el cual comprende: a: en el caso en que A representa un enlace individual - el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II): en donde R1, R2, y R4 son como se definen anteriormente, y X1 representa Br ó I, con un compuesto de la Fórmula (lll): CM f RA— B \ (lll) en donde R2 es como se define anteriormente, y A representa un enlace individual, en una reacción de acoplamiento de tipo Suzuki, y se recupera el compuesto resultante de la Fórmula (I) en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido; o b: en el caso en que A representa ancandiilo, alquendiilo, o alquindiilo - el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II): en donde R1, R , y R4 son como se definen anteriormente, y X1 representa Br o I, con un compuesto de la Formula (IV): R1— -A- =CH (IV) en donde R3 es como se define anteriormente, y A' representa un enlace individual (en el caso en que A representa C ), o un alcandnlo que es 2 átomos de carbono más corto que A en el compuesto de la Formula (I) en una reacción de acoplamiento de tipo Sonogashira, posiblemente seguido por hidrogenación del triple enlace, y se recupera el compuesto resultante de la Fórmula (I) en forma de base libre o de sal de adición de ácido El acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el proceso a) se puede efectuar de acuerdo con los métodos convencionales Típicamente, se utilizan catalizadores de paladio, tales como Pd(OAc)2 en la presencia de un ligando de bisfosfina o Pd(PPh3) Típicamente, se utilizan diluyentes tales como DME o una mezcla de tolueno/EtOH, y auxiliares básicos, tales como Na2C03 El acoplamiento de Sonogashira de acuerdo con el proceso b) se puede efectuar de acuerdo con los métodos convencionales Típicamente, se utilizan catalizadores de paladio, tales como Pd(Ph3)2CI2, en la presencia de Cul Típicamente, se utilizan diluyentes tales como tpetil-amina Un compuesto de la Fórmula (I) que se obtiene de esta manera, contiene un triple enlace de C-C, y se puede convertir en otro compuesto de la Fórmula (I) que tenga un doble enlace o un enlace individual mediante una reacción de reducción Estas reducciones se pueden hacer utilizando hidrógeno y un catalizador heterogéneo, tales como catalizadores de Pd ó Pt, opcionalmente sobre un soporte. Los materiales de partida de la Fórmula (I I) son conocidos o se pueden obtener mediante métodos conocidos. Los compuestos seleccionados de la Fórmula (I I) son novedosos, y son objeto de esta invención. Estos compuestos de la Fórmula (I I) son útiles para la fabricación de los compuestos de la Fórmula ( I) , y también muestran interesantes propiedades farmacéuticas. En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (ll-A) : en donde: R1 es como se define anteriormente, R2 representa halógeno, hidroxilo, o amino sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; R4 es como se define anteriormente, X1 representa I ó Br. Los compuestos de la Fórmula ( l l-A) se pueden obtener sometiendo a un compuesto de la Fórm ula (V) : (V) en donde R1, R2, y R4 son como se definen anteriormente, a una reacción de bromación o yodación convencional. Los materiales de las Fórmulas (lll), (IV), y (V) son conocidos o se pueden obtener mediante métodos conocidos. Los ejemplos dados en esta memoria descriptiva ilustran adicionalmente los procesos de fabricación para los compuestos de la Fórmula (I) y sus intermediarios respectivos. Las siguientes consideraciones se aplican a los pasos de reacción individuales descritos anteriormente: a) se puede necesitar proteger uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino, o mercapto, en los materiales de partida, mediante grupos protectores. Los grupos protectores empleados pueden ya estar presentes en los precursores, y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o también mediante la actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. La protección de estos grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y N ueva York 1 973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, N ueva York 1 981 , en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E . Gross y J . Meienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1981 , en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica) , Houben Weyl , 4a edición, Volumen 1 5/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1 974, en H .-D. Jakubke y H . Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas) , Verlag Chemie, Weinheim , Deerfield Beach, y Basilea 1 982, y en Jochen Lehmann , "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. b) Se pueden producir sales de adición dé ácido a partir de las bases de una manera conocida, y viceversa. Los compuestos de la Fórmula (I) , en una forma ópticamente pura, se pueden obtener a partir de los racematos correspondientes, de acuerdo con los procedimientos bien conocidos, por ejemplo, H PLC con matriz qui ral. De una manera alternativa, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros. c) Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatograf ía, distribución de solvente , y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o bien un compuesto de la Fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sales con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo por medio de HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. d) Los diluyentes adecuados para llevar a cabo los procesos anteriormente descritos son en especial los solventes orgánicos inertes. Éstos incluyen , en particular, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, opcionalmente halogenados, tales como, por ejemplo, benzina, benceno, tolueno, xileno, cloro-benceno, diclorobenceno, éter de petróleo, hexano, ciciohexano, dicloro-metano, cloroformo, tetracloruro de carbono; éteres, tales como dietil-éter, di-isopropil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, o dimeti l-éter de etilenglicol o dietiléter de etilenglicol; cetonas, tales como acetona, butanona, o metil-isobutil-cetona; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, o butironitrilo; amidas, tales como N ,N-dimetil-formamida, N , N-dimetilacetamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona, o triamida hexametil-fosfórica; esteres, tales como acetato de metilo o acetato de etilo, sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol normal o isopropanol; monometil-éter de etilenglicol, monoetil-éter de etilenglicol, monometil-éter de dietilenglicol, monoetil-éter de dietilenglicol. Además, se pueden emplear mezclas de diluyentes. Dependiendo de los materiales de partida, de las condiciones de reacción, y de los auxiliares, también puede ser adecuado agregar agua o diluyentes que contengan agua. También es posible utilizar un material de partida como diluyente de una manera simultánea. e) Las temperaturas de reacción se pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, los procesos se llevan a cabo a temperaturas de entre 0°C y 150°C, de preferencia de entre 10°C y 120°C. Las reacciones de desprotonación se pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, los procesos se llevan a cabo a temperaturas de entre -150°C y +50°C, de preferencia de entre -75°C y 0°C. f) Las reacciones se llevan a cabo en general bajo presión atmosférica. Sin embargo, también es posible llevar a cabo los procesos de acuerdo con la invención bajo una presión elevada o reducida - en general entre OJ bar y 10 bar. g) Los materiales de partida se emplean en general en cantidades aproximadamente equimolares. Sin embargo, también es posible utilizar un exceso relativamente grande de uno de los componentes. La reacción se lleva a cabo en general en un diluyente adecuado, en la presencia de un auxiliar de reacción, y la mezcla de reacción generalmente se agita a la temperatura requerida durante un número de horas. h) El procesamiento se lleva a cabo mediante los métodos acostumbrados (véanse los Ejemplos de Preparación). Las reacciones en cada caso pueden ser seguidas opcionalmente por reducción, oxidación, o funcionalización del compuesto resultante, y/o por disociación de los grupos protectores opcionalmente presentes, y por la recuperación del compuesto de la Fórmula I que se pueda obtener de esta manera en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Las reacciones se pueden efectuar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. El procesamiento de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos que se pueden obtener de esta manera, se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos. Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa. Los compuestos de la Fórmula I también se pueden preparar mediante procesos convencionales adicionales, cuyos procesos son aspectos adicionales de la invención, por ejemplo como se describen en los Ejemplos. Los materiales de partida son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos convencionales empezando a partir de compuestos conocidos, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la Fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente como los "agentes de la invención", exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban in vitro y en animales, y por consiguiente, son útiles como medicamentos. En particular, los compuestos de la Fórmula I tienen valiosas propiedades moduladoras positivas para GABAB. En particular, los agentes de la invención actúan como moduladores positivos del receptor GABAB. En el ensayo funcional de GTP(?)35S (Lorenzen A, Fuss M, Vogt H, Schwabe U. Measurement of guanine nucleotide - binding protein activation by i adenosine receptor agonists in bovine brain membranes. Stimulation of guanosine-5'-0-(3-[35S]thio)triphosphate binding. Mol. Pharmacol. 1993; 44:115-123), los agentes de la invención mejoran el enlace de GTP(?)35S inducido por GABA en los receptores GABAB recombinantes con valores EC50 de aproximadamente 0.1 µM a aproximadamente 50 µM. Por consiguiente, los agentes de la invención son útiles para el tratamiento de cualquier patología, trastorno, o condición clínica que involucre agonismo de GABAB en su etiología, incluyendo trastornos psiquiátricos (tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, déficit de atención y trastornos cognoscitivos, trastornos bipolares, retiro social), alteraciones del sueño, abuso y retiro de drogas (por ejemplo, etanol, opiatos, nicotina, cocaína, heroína), dolor (por ejemplo, dolor neuropático); prurito, estados convulsivos (tales como epilepsia), y espasticidad.
La actividad ansiolítica de los agentes de la invención se confirma en ensayos in vivo, incluyendo el modelo de laberinto plus elevado, el paradigma de conflicto de Vogel, y la prueba de interacción social en ratas. Los experimentos de laberinto plus elevado se llevan a cabo de acuerdo con el método de Handley y Mithani, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1984, 327:1-5. En dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo oralmente, los agentes de la invención aumentan de una manera significativa el número de entradas de brazo abierto contra el número de entradas de brazos totales, comparándose con el vehículo. El paradigma de conflicto de Vogel sigue el método descrito por Vogel y colaboradores, Psychopharmacologia 1971, 21:1-7. En dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 miligramos/ kilogramo oralmente, los agentes de la invención aumentan de una manera significativa el número de choques aceptados por los animales (beber con castigo). La prueba de interacción social se lleva a cabo de acuerdo con el método de Vassout y colaboradores, Regulatory Peptides, 2000, 96:7-16. En dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo oralmente, los agentes de la invención aumentan de una manera significativa la duración de los contactos sociales del intruso hacia la rata residente, comparándose con el grupo tratado con vehículo. Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada, desde luego, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente OJ a aproximadamente 100, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo de peso corporal del animal . En los mamíferos superiores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 1 0 a aproximadamente 2,000, de preferencia de aproximadamente 1 0 a aproximadamente 200 miligramos de un agente de la invención , convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada, desde luego, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general se indica que se obtienen resultados satisfactorios en ani males con una dosificación diaria de aproximadamente 0J a aproximadamente 1 00 miligramos/kilogramo de peso corporal del animal . En los mamíferos superiores, por ejemplo, en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 miligramos de un agente de la invención, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis dividas hasta cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la invención, para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo para el tratamiento de insuficiencia cerebral, depresión, ansiedad, y epilepsia. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéutico. Estas composiciones se pueden fabricar de una manera convencional. Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 0.25 a aproximadamente 150, de preferencia de 0.25 a aproximadamente 25 miligramos de un compuesto de acuerdo con la invención. Más aún, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier condición mencionada anteriormente, por ejemplo epilepsia, insuficiencia cerebral, depresión, y ansiedad. En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquier condición mencionada anteriormente, por ejemplo epilepsia del tipo "petit mal", insuficiencia cerebral, depresión, y ansiedad, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención. Los agentes de la invención, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por GABAB. Los trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por GABAB, son, por ejemplo, los procesos degenerativos agudos, traumáticos, y crónicos del sistema nervioso, tales como enfermedad de Parkinson, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas tales como esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor, comezón, trastornos de los ojos, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de la piel, y abuso de drogas. Los trastornos relacionados con ansiedad incluyen trastornos de pánico, ansiedad social, trastornos obsesivos-compulsivos (OCD), trastornos por tensión post-traumática (ATSD), trastornos de ansiedad generalizada (GAD), fobias. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por GABAB. La invención también proporciona el uso de un agente de la invención en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por GABAB. Además, la i nvención proporciona el uso de un agente de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica diseñada para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por GABAB. En un aspecto adicional , la invención se refiere a un método para el tratamiento de trastornos mediados total o parcialmente por GABAB, cuyo método comprende administrar a un organismo de sangre caliente que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención . Más aún, la i nvención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con uno o más vehículos farmacéuticos, o con uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son composiciones para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral , o parenteral , tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sang re caliente (seres humanos y animales) , que comprenden u na dosis efectiva del ingrediente farmacológico activo solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención , por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación , o confitería. Además, los agentes apropiadamente marcados con isótopos de la invención exhiben valiosas propiedades como agentes de marcado histopatológico, agentes de toma de imágenes, y/o biomarcadores, referidos posteriormente en la presente como "marcadores", para el marcado selectivo del receptor GABAB. Más particularmente, los agentes de la invención son útiles como marcadores para marcar los receptores GABAB in vitro o in vivo. En particular, los compuestos de la invención que sean apropiadamente marcados isotópicamente son útiles como marcadores de PET. Estos marcadores de PET se marcan con uno o más átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en 1 1 C , 1 3N , 1 50, 1 8F. Los agentes de la invención , por consiguiente, son útiles, por ejemplo, para determinar los niveles de ocupación del receptor de u n fármaco que actúe en el receptor GABAB, o para propósitos de diagnóstico para enfermedades resultantes de un desequilibrio o mal funcionamiento de los receptores GABAB, y para monitorear la efectividad de las farmacoterapias de estas enfermedades. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona un agente de la invención para utilizarse como un marcador para la toma de neuroimágenes. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición para marcar estructuras del cerebro y del sistema nervioso periférico que involucren a los receptores GABAB in vivo e in vitro, la cual comprende un agente de la invención. En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para marcar estructuras del cerebro y del sistema nervioso periférico que involucren a los receptores GABAB in vitro o in vivo, el cual comprende poner en contacto el tejido cerebral con un agente de la invención. El método de la invención puede comprender un paso adicional con el objetivo de determinar si el agente de la invención marcó la estructura objetivo. Este paso adicional se puede efectuar mediante la observación de la estructura objetivo utilizando tomografía de emisión de positrones (PET), o tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT), o cualquier dispositivo que permita la detección de radiaciones radioactivas. Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la invención. En seguida se da una lista de las abreviaturas utilizadas.
AcOEt: Acetato de etilo. BuMelm BF4: Tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metil-imidazolio.
DCM: Dicloro-metano. DEA: Dietil-anilina. DMF: N,N-dimetil-formamida. HPLC: Cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
P. f.: Punto de fusión. m: Multiplete. q: Cuadruplete. quint.: Quintuplete. RT: Temperatura ambiente. s: Singulete. sext: Sextuplete. TEA: Trietil-amina. TES: Trietil-silano. Tr: Tiempo de retención. Ejemplo 1 : 6-fluoro-2-(tiometil)-5-(trifluoro-rnetil)-pir¡ i li[p?-4(3H)-ona: 1.51 gramos de tiourea (19.8 milimoles, 1 equivalente) se disolvieron en 3 mililitros de N,N-dimetil-formamida, y la solución se enfrió a 0°C. Se agregaron por goteo 1.23 mililitros (19.8 milimoles, 1.0 equivalentes) de yodo-metano, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. También, se preparó una solución de 3.02 mililitros de 1 ,1 ,3,3,3-pentafluoro-2-(trifluoro-metil)-propil-éter (19.4 milimoles, 0.98 equivalentes) en 10 mililitros de N,N-dimetil-formam¡da, y se enfrió a 0°C. Entonces se agregaron 5.44 mililitros (38.9 milimoles, 2.0 equivalentes) de trietil-amina, a una velocidad tal que la temperatura no se elevara arriba de 209C. Después de terminarse la adición, la solución se agitó a 0°C durante 1 hora. Luego se agregó la solución de yodhidrato de imido-tiocarbamato de metilo, a una velocidad tal que la temperatura no se elevara arriba de 25°C. El baño de hielo se removió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se calentó a 45°C, el baño de aceite se removió, y se agregaron 5.44 mililitros (38.9 milimoles, 2.0 equivalentes) de trietil-amina, a una velocidad tal que la temperatura se mantuviera debajo de 70°C. La mezcla se calentó a 75°C durante 1 hora. La solución se vertió en agua, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración. El sólido se secó a 50°C al vacío dar 3.27 gramos de un sólido color café, el cual se recristalizó en 30 mililitros de benceno para proporcionar 2.30 gramos de un sólido blanco. Rendimiento: 51 por ciento. P. f. = 192-193°C. LC-MS: Tr = 3.89 minutos (pureza: 100 por ciento) (sin ionización) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 2.55 (s, 3H). 13C-RMN (DMSO-D6, 100 MHz) d: 13.5; 122.9; 161.0; 164.5; 167J; 169.7. 19F-RMN (DMSO-D6, 377 MHz) d: -39.8; -35.8. Tpfluoro-acetato de N,N'- iciclo-penfil-2-(tiomefil)-5-(f?riflu?o?ro-metil)-pirimidin-4,6-diamina: P. ~H 1 gramo (4.34 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-fluoro-2-(tiometil)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-4(3H)-ona, se disolvió en 9 mililitros de tolueno. Se agregaron 1.10 mililitros (11.4 milimoles, 2.6 equivalentes) de dietil-anilina, y se agregó por goteo una solución de 1.10 mililitros (12J milimoles, 2.75 equivalentes) de POCI3 en 3.5 mililitros de tolueno. La mezcla resultante se calentó a 120°C durante 3 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en 45 mililitros de agua helada. La fase acuosa se extrajo una vez con 30 mililitros de AcOEt, y tres veces más con 25 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 15 mililitros de agua, y una vez con 15 mililitros de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 780 miligramos de un aceite amarillo. Este compuesto se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. Rendimiento: 72 por ciento. LC-MS: Tr = 2.43 minutos (80.8 por ciento) y Tr = 2.74 minutos (19.2 por ciento) (sin ionización) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: del 65 al 100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. Se disolvieron 100 miligramos (0.41 milimoles, 1 equivalente) de 4-cloro-6-fluoro-2-(tiometil)-5-(trifluoro-metil)-pirimidina en 1.6 mililitros de dioxano. La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo una solución de 320 microlitros (3.24 milimoles, 8.0 equivalentes) de ciclopentil-amina en 700 microlitros de dioxano. La solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se removió el dioxano bajo presión reducida, y el compuesto crudo se purificó mediante HPLC de preparación [Columna: Macherey-Nagel, VP 125/21 Nucleodur 100-7 C-18 ec, 21x125 milímetros, 7 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: del 50 al 100 por ciento de CH3CN (15 minutos), 100 por ciento de CH3CN (6 minutos)], para proporcionar 93 miligramos de un aceite incoloro. Rendimiento: 48 por ciento. LC-MS: Tr = 6.23 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 361.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.46-1.81 (m, 12H); 2.01-2.10 (m, 4H); 2.50 (s, 3H); 4.46 (quint, J = 6.3 Hz, 2H). 19F-RMN (CD3OD, 377 MHz) d: -55.3; -34.3. Ejemplo 2: 6-cloro-N-ciclopentil-2-(tiometil)-5-(tpfluo?ro-metil)-pirimidin-4-amina: 81% Se disolvieron 100 miligramos (0.41 milimoles, 1 equivalente) de 4-cloro-6-fluoro-2-(tiometil)-5-(trifluoro-metil)-pirimidina en 1.6 mililitros de dioxano. La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo una solución de 84 microlitros (3.24 milimoles, 8.0 equivalentes) de ciclopentil-amina en 700 microlitros de dioxano. La solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. El dioxano se removió bajo presión reducida, y el compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 102 miligramos de un aceite incoloro. Rendimiento: 81 por ciento. LC-MS: Tr = 4.41 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 312.0 (M + H); 314.0 (M+2 + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.47-1.54 (m, 2H); 1.64-1.81 (m, 4H); 2.09-2.17 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 4.47 (sext, J = 6.3 Hz, 1H); 5.75 (m, 1H). 19F-RMN (CDCI3, 377 MHz) d: -54.5. Ejemplo 3: 6-cloro-2-(tiomet¡l)-pirimidin-4-ol: 05% Se suspendieron 10 gramos de 4,6-dicloro-2-tiometil-pirimidina (51.3 milimoles, 1.0 equivalentes) en 250 mililitros de una solución acuosa 2N de NaOH. La mezcla se agitó a 120°C durante 5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó AcOH hasta que se alcanzó un pH = 6. Apareció un sólido blanco, y se filtró y se lavó con agua. El sólido se trituró con 200 mililitros de Et20, se filtró, y se secó al vacío, para dar 7.67 gramos de un sólido blanco. Rendimiento: 85 por ciento. LC-MS: Tr = 2.72 minutos (85 por ciento) (ES-MS: m/z 177.0 (M + H); 179.0 (M+2 + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 2.45 (s, 3H); 6J3 (s, 1H). 13C-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 13.5; 106J; 157.4; 167.4. 6-cloro-5-yodo-2-(tiometil)-pirimidin-4-ol: 49% Se colocaron 4 gramos (22.6 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-2-(tiometil)-pirimidin-4-ol y 1.09 gramos (27.2 milimoles, 1.2 equivalentes) de NaOH, en un matraz de 500 mililitros. Se agregaron 156 mililitros de agua, y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió completamente el sólido. Se agregaron 6.78 gramos (26.7 milimoles, 1.18 equivalentes) de yodo, y la solución se calentó a 50°C durante 2 horas. El sólido se filtró y se recristalizó con 200 mililitros de EtOH. La solución se evaporó hasta la mitad, y se enfrió a 0°C durante 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración (primera fracción). La solución se evaporó hasta aproximadamente 50 mililitros, y se enfrió a 0°C durante 1 hora. El sólido se filtró (segunda fracción). La capa acuosa se evaporó hasta aproximadamente 40 mililitros. El precipitado se filtró y se trituró con Et20, para remover el color amarillo (tercera fracción). Todas las fracciones se combinaron para dar 3.34 gramos de un sólido blanco. Rendimiento: 49 por ciento. LC-MS: Tr = 3.93 minutos (85 por ciento) (Sin ionización) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 2.29 (S, 3H). 4,6-dicloro-5-yodo-2-(tiometil)-pirimidina: 50% 1 gramo (3.31 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-5-yodo-2-(tiometil)-pirimidin-4-ol se vertió en 6.8 mililitros de tolueno. Esta suspensión se agitó, y se agregaron 832 microlitros (8.59 milimoles, 2.60 equivalentes) de dietil-anilina. Se agregó por goteo una solución de 832 microlitros (9.09 milimoles, 2.75 equivalentes) de POCI2 en 2.6 mililitros de tolueno. Después de la adición, la mezcla se calentó a 120°C durante 3 horas con 15 minutos. La mezcla cruda se vertió en 34 mililitros de agua helada, y se extrajo con 25 mililitros de AcOEt. La capa acuosa se extrajo tres veces más con 20 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 10 mililitros de agua, y una vez con 10 mililitros de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 614 miligramos de un sólido color beige. Rendimiento: 58 por ciento. LC-MS: Tr = 6.24 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 320.8 (M), 322.8 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.58 (s, 3H). 13C-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 14.5; 90.3; 165.8; 172.6. 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-(tiometil)-pirimidin-4-a?pnina: 77% 200 miligramos (0.62 milimoles, 1.0 equivalentes) de 4,6-dicloro-5-yodo-2-(tiometil)-pirimidina se disolvieron en 2 mililitros de dioxano. La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo una solución de 259 microlitros (2.62 milimoles, 4.2 equivalentes) de ciclopentil-amina en 1 mililitro de dioxano. La solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas con 20 minutos. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 178 miligramos de un aceite amarillo. Rendimiento: 77 por ciento. LC-MS: Tr = 7.21 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 370.0 (M)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.47-1.55 (m, 2H); 1.66-1.81 (m, 4H); 2.08-2.16 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 4.38 (sext, J = 7.4 Hz, 1H); 5.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 14.4; 24.3; 33.4; 54.4; 73.1; 161.0; 161.6; 171.5. N,N'-diciclo-pentil-5-yodo-2-(tiom etil)- pirimidin -4, 6-d ¡amina: 78 miligramos (0.21 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-(tiometil)-pirimidin-4-amina se disolvieron en 800 microlitros de dioxano. La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó una solución de 83 microlitros (0.84 milimoles, 4.0 equivalentes) de ciclopentil-amina en 400 microlitros de dioxano. La solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 5 días. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el compuesto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Macherey-Nagel, VP 125/21 Nucleodur 100-7 C18 ec, 21x125 milímetros, 7 mieras; gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 50 por ciento-100 por ciento de acetonitrilo en 15 minutos, 100 por ciento de acetonitrilo durante 6 minutos), para dar 3.4 miligramos de un aceite amarillo. Rendimiento: 3 por ciento. LC-MS: Tr = 5J2 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 351.0 (M-ciclopentilo + H); 419.0 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.52-1.85 (m, 12H); 2.05-2.12 (m, 4H); 2.53 (s, 2.5H); 2.64 (s, 0.5H); 4.39 (quint, j = 6.3 Hz, 2H). Ejemplo 4: 2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4,6-diol: 21% Se agregaron en porciones 4.11 gramos de sodio (178.5 milimoles, 1.05 equivalentes) a 140 mililitros de EtOH. Después de que se terminó la reacción, se agregaron 31 mililitros (204 milimoles, 1.20 equivalentes) de malonato de dietilo, seguidos por 15 mililitros (0J70 milimoles, 1.0 equivalentes) de 2,2,2-trifluoro-acetamida. La mezcla se puso a reflujo durante 3 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y la mezcla cruda se vertió en 115 mililitros de agua. La solución resultante se acidificó con HCl acuoso 6N. El precipitado resultante se filtró, se trituró con 50 mililitros de benceno, y se secó al vacío a 40°C, para dar 6.5 gramos de un sólido blanco. Rendimiento: 21 por ciento. LC-MS: Tr = 2.82 minutos (88 por ciento) (ES-MS: m/z 181.0 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 5-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 6.00 (s, 1H). 13C-RMN (DMSO-D6, 100 MHz) d: 90.6; 120.0 (q, J = 259.8 Hz); 154.8 (q, J = 32.5 Hz); 172.2. 19F-RMN (DMSO-D6, 377 MHz) d: -48.6. 6-cloro-5-nitro-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-ol: 33% 5 mililitros (122.2 milimoles, 11 equivalentes) de HN03 en vaporización, se enfriaron a +4°C (T° interna). Luego se agregaron en porciones 2 gramos (11.11 milimoles, 1.0 equivalentes) de 2- (trifluoro-metil)-pirimidin-4,6-diol con el objeto de mantener la temperatura entre +4°C y +6°C. Después de terminarse la adición, la solución se agitó a +4°C durante1.5 horas. La mezcla se vertió en 25 mililitros de agua helada, y la solución acuosa se agitó durante 20 minutos. Luego la solución se evaporó bajo presión reducida a sequedad. El sólido resultante se secó al vacío durante la noche para dar 2.72 gramos de un sólido amarillo. Este compuesto se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. LC-MS: Tr = 2J0 minutos (95.7 por ciento) (sin ionización) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 0-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 13C-RMN (DMSO-D6, 100 MHz) d: 118.7 (q, J = 258J Hz); 120.6; 151.9 (q, j = 32.2 Hz); 162.6. 2.72 gramos del 5-nitro-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4,6-diol se suspendieron en 20 mililitros de POCI3. La mezcla se calentó a 120°C durante 3.5 horas. La solución se enfrió a la T, y se removió el exceso de POCI3 bajo presión reducida. El residuo oleoso resultante se vertió sobre 47 gramos de hielo triturado, y la fase acuosa resultante se extrajo tres veces con 100 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante sublimación (P = 20 mBar), para dar 1.57 gramos de un sólido ligeramente amarillo.
Rendimiento: 58 por ciento. LC-MS: Tr = 3.46 minutos (94 por ciento) (sin ionización) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 13C-RMN (DMSO-D6, 100 MHz) d: 119.3 (q, J = 266.3 Hz); 136.3; 147.9; 154.5 (q, J = 39.0 Hz); 162.9; 163.2. 6-(ciclopent¡l-amino)-5-n¡tro-2-(trifluoro-metil)-p¡ppm-din-4-ol: 82% 200 miligramos (0.82 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-5-nitro-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-ol se disolvieron en 3 mililitros de dioxano. La solución se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo una solución de 325 microlitros (3.28 milimoles, 4.0 equivalentes) de ciclopentil-amina en 1.3 mililitros de dioxano. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 0.5 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó en 4.5 mililitros de EtOH. La solución transparente se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se dejó una noche en el refrigerador. El sólido resultante se filtró para proporcionar 220 miligramos de un sólido amarillo.
Rendimiento: 92 por ciento. P. f.: descomposición. LC-MS: Tr = 4.66 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 293.0 (M + H); 315.0 (M + Na)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1.45 (m, 6H); 1.88-2.04 (m, 2H); 3.47-3.55 (m, 0.5H); 4.38 (sext., J = 6.8 Hz, 0.5H); 7.79 (s, 1.5H); 8.80 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H). 19F-RMN (DMSO-D6, 377 MHz) d: -71.4. Ejemplo 5: 4,6-dicloro-5-nitro-2-(trifluoro-mTt¡l)-pir¡rr-idina: 1J4 gramos (4.68 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-5-nitro-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-ol se suspendieron en 11.5 mililitros de POCI3, se agregó una gota de N,N-dimetil-formamida, y la mezcla se calentó a 120°C durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y el exceso de POCI3 se removió bajo presión reducida. El residuo oleoso se vertió sobre hielo, y la fase acuosa resultante se extrajo tres veces con 20 mililitros de AcOEt. La fase orgánica se lavó una vez con 20 mililitros de salmuera, se secó sobre Na S04, se filtró, y se evaporo a sequedad El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 828 miligramos de un líquido incoloro Rendimiento 68 por ciento LC-MS Tr = 547 minutos (100 por ciento) (sin ionización) [Columna Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 005 por ciento 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1 5 minutos), flujo 1 mililitro/minuto] 13C-RMN (CDCI3l 100 MHz) d 1177 (q, J = 264 1 Hz), 1190, 1547, 1554 (q, J = 528) 19F-RMN (CDCI3, 377 MHz) d -707 N,N'-diciclo-pent¡l-5-nitro-2-(trifluoro-metil)-pirimidip-4,6-diamina: 200 miligramos (076 milimoles, 1 0 equivalentes) de 4,6-d?cloro-5-n?tro-2-(tr?fluoro-met?l)-p?r?m?d?na se disolvieron en 3 mililitros de dioxano La solución se enfrio a 0°C, y se agregó por goteo una solución de 603 microlitros (611 milimoles, 80 equivalentes) de ciclopentil-amina en 1 3 mililitros de dioxano. La solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 0.5 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 2.68 miligramos de un aceite amarillo. Rendimiento: 98 por ciento. LC-MS: Tr = 5.96 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 360.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.58-1.87 (m, 12H); 2J0-2.20 (m, 4H); 4.62 (quint, J = 5.8Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 19.4; 28.4; 48.7; 107.4; 114.2 (q, J = 266.3 Hz); 151.9 (q, J = 32.5 Hz); 152.6. 19F-RMN (CD3OD, 377 MHz) d: -74.2. Ejemplo 6: 4-cloro-2-(trifluoro-metil)-pirimidina: 42% 1.5 gramos (8.59 milimoles, 1.0 equivalentes) de 4-hidroxi-2-trifluoro-metil-pirimidina, se disolvieron en 15 mililitros de POCI3. Se agregó una gota de N,N-d¡metil-formamida, y la mezcla se calentó a 120°C durante 1 hora. El exceso de POCI3 se removió bajo presión reducida, y la mezcla se vertió sobre hielo. La fase acuosa resultante se extrajo tres veces con 25 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 25 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 656 miligramos de un líquido incoloro. Rendimiento: 42 por ciento. LC-MS: Tr = 4.24 minutos (100 por ciento) (sin ionización) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 119.0 (q, J = 268.8 Hz); 124.3; 157.4 (q, J - 32.8 Hz); 159.0; 162.9. 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -71.3. N-ciclopentil-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina: ddiiooxxaannoo,, ddee 00""CC hhaassttaa R IT, durante la noche dß% 600 miligramos (3.29 milimoles, 1.0 equivalentes) de 4-cloro-2- (trifluoro-metil)-pirimidina se disolvieron en 13 mililitros de dioxano.
La solución se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente una solución de 1.3 mililitros de ciclopentil-amina (13.15 milimoles, 4.0 equivalentes) en 5 mililitros de dioxano. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 754 miligramos de un aceite ligeramente rosado. Rendimiento: 99 por ciento. LC-MS: Tr = 4.98 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 232.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.50-1.86 (m, 6H); 2.03-2J4 (m, 2H); 3.96 (m, 0.2H); 4.39 (m, 0.8H); 6.56-6.71 (m, 1H); 8.03 (m, 0.8H); 8.25 (m, 0.2H). 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -71.9. 5-bromo-N-ciclopentil-2-(trifluoro-metil)-pirim¡din-4-a?m?ina: 8T% 383 miligramos (1.66 milimoles, 1.0 equivalentes) de N- ciclopentil-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina, y 211 miligramos (2J5 milimoles, 1.3 equivalentes) de AcOK, se disolvieron en 6.66 mililitros de AcOH. La solución se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente una solución de 102 microlitros (1.99 milimoles, 1.2 equivalentes) de bromo en 460 microlitros de AcOH. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas con 45 minutos. La mezcla cruda se vertió sobre 50 mililitros de una solución saturada de Na2C03. La fase acuosa se extrajo cuatro veces con 20 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 20 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 414 miligramos de un aceite incoloro. Rendimiento: 80 por ciento. LC-MS: Tr = 6.21 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 310.0 (M); 312.0 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.44-1.58 (m, 2H); 1.63-1.83 (m, 4H); 2.10-2.21 (m, 2H); 4.43 (sext, J = 6.7 Hz, 1H); 5.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.33 (s, 1H). 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -71.6. Procedimiento general para la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki: 1 miligramo (0.006 milimoles, 0.02 equivalentes) de acetato de paladio, y 4 miligramos (0.007 milimoles, 0.03 equivalentes) de dppf, se calentaron en 743 microlitros de DME desgasificado durante 15 minutos bajo argón. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó una solución de 90 miligramos de 5-bromo-N-ciclopentil-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina en 1J2 mililitros de DME, seguidos por 155miligramos (0.58 milimoles, 2.0 equivalentes) de K3P04°3H2?, 0.36 milimoles (1.3 equivalentes) del ácido borónico correspondiente, y 558 microlitros de agua. La mezcla se calentó a 85°C durante 2.5 horas bajo argón. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregaron 5 mililitros de agua, seguidos por 10 mililitros de AcOEt. La fase acuosa se extrajo tres veces más con 10 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 10 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar el compuesto deseado. 5-(3-butil-fenil)-ÍS!-ciclopentil-2-(trifluoro-metil)-piri?midin-4-amina: Aspecto: aceite incoloro.
Masa obtenida: 88 miligramos. Rendimiento: 83 por ciento. LC-MS: Tr = 5.81 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 364.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.30-1.45 (m, 4H); 1.59-1.70 (m, 6H); 2.04-2.16 (m, 2H); 2.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 4.45 (sext, J = 5.9 Hz, 1H); 5.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 7.17-7.20 (m, 2H); 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 8.06 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 14.4; 22.6; 23.9; 33.1; 34.0; 36.1; 53.1; 120.0 (q, J = 272.1 Hz); 121.0; 125.9; 128.6; 129.3; 129.9; 133.4; 144.7; 153.1; 155.4 (q, J = 34.6 Hz); 160.0. 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -71.8. Ejemplo 7: N-ciclopeníil-5-(4-etil-fenil)-2-(trifluo--o-pr-etil)-pirimidin-4-amina: Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 88 miligramos. Rendimiento: 85 por ciento.
LC-MS: Tr = 4.59 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 336.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.26-1.42 (m, 5H); 1.59-1.70 (m, 4H); 2.05-2.16 (m, 2H); 2.72 (q, J = 7.9 Hz, 2H); 4.45 (sext, J = 7.1 Hz, 1H); 5.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 8.05 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 15.7; 23.9; 28.8; 33.4; 53.1; 120.0 (q, J = 277.1 Hz); 121.0; 128.8; 129.8; 130.8; 145.6; 153.1; 155.7 (q, J = 30.0 Hz); 160.0. 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -71.8. Ejemplo 8: N-ciclopentil-5-(4-met¡l-fenil)-2-(tpíluoro-!r¡neto.)-pirimidin-4-amina: Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 92 miligramos. Rendimiento: 99 por ciento. LC-MS: Tr = 4.06 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 322.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.29-1.41 (m, 2H); 1.59-1.68 (m, 4H); 2.04-2.14 (m, 2H); 2.42 (S, 3H); 4.43 (sext, J = 6.3 Hz, 1H); 5.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 8.03 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 21.6; 23.9; 33.1; 53J; 120.0 (q, J = 277J Hz); 121.0; 128.5; 130.5; 130.7; 139.3; 153.1; 155.4 (q, j = 34.6 Hz); 160.0. 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -71.3. Ejemplo 9: fM-ciclopentil-5-(4-metox¡-fenil)-2-(triíIuoro-me(í-l)-pirimidin-4-amina: Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 93 miligramos. Rendimiento: 95 por ciento. LC-MS: Tr = 3.44 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 338.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.28-1.41 (m, 2H); 1.59-1.70 (m, 4H); 2.04-2.14 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 4.42 (sext, J = 7.1 Hz, 1H); 5.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 8.01 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 24.3; 33.1; 52.7; 55.7; 115.4; 120.0 (q, J = 272.1 Hz); 120.6; 125.2; 129.9; 153.1; 155.4 (q, J = 30.0 Hz); 160.1. 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -71.5. Ejemplo 10: N-ciclopentil-5-(3-metil-fenil)-2-(trifIuoro-?pnetill)-pirimidin-4-amina: Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 88 miligramos. Rendimiento: 94 por ciento. LC-MS: Tr = 4.03 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 338.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H2O/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.26-1.42 (m, 2H); 1.58-1.71 (m, 4H); 2.04-2.14 (m, 2H); 2.42 (s, 3H); 4.43 (sext, J = 7.5 Hz, 1H); 5.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.13-7.18 (m, 2H); 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 21.6; 23.9; 33.1; 53.1; 120.0 (q, J = 272.1 Hz); 121.0; 125.6; 129.5; 129.8; 130.1; 133.4; 140.0; 153.1; 155.7 (q, J = 34.6 Hz); 160.0. 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -71.8. Ejemplo 11 : 5-(4-butil-fenil)-N-ciclopenti.-2-(tp.luoro-n-eti-)-pipmidin-4-amina: Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 101 miligramos. Rendimiento: 96 por ciento. LC-MS: Tr = 5.79 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 364.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 0.95 (t, J = 7.9 Hz, 3H); 1.29-1.46 (m, 4H); 1.60-1.70 (m, 6H); 2.05-2.16 (m, 2H); 2.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 4.43 (sext, J = 7. Hz, 1H); 5.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 8.03 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 14.4; 22.6; 24.0; 33J; 33.8; 35.7; 53.1; 120.0 (q, J = 272.1 Hz); 121.0; 128.5; 130.2; 130.7; 144.6; 153.4; 155.4 (q, J =34.6 Hz); 160.1. 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -71.8. Ejemplo 12: 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-pir¡pr-¡d¡n-4-a-t?ina: 5 gramos (30.67 milimoles, 1.0 equivalentes) de 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina se disolvieron en 121 mililitros de dioxano. La solución se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo una solución de 12.12 mililitros (122.7 milimoles, 4.0 equivalentes) de ciclopentil-amina en 53 mililitros de dioxano a 9°C (T° interna) durante 5 minutos. La solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 24 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 6.15 gramos de un aceite color naranja. Rendimiento: 95 por ciento. LC-MS: Tr = 3.29 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 212.2 (M + H); 214.2 (M+2 + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.46-1.55 (m, 2H); 1.63-1.80 (m, 4H); 2.00-2.09 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 6.18 (s, 1H). 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-a?rn-na: 5 gramos 823.62 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina se disolvieron en 37 mililitros de N,N-dimetil-formamida, y luego se agregaron 5.3 gramos (70.85 milimoles, 3.0 equivalentes) de NIS. La solución se calentó a 80°C durante 1 hora. Se agregaron 5.3 gramos (70.85 milimoles, 3.0 equivalentes) de NIS, y se agitó a 80°C durante 1 hora adicional. Se agregaron 5.3 gramos (70.85 milimoles, 3.0 equivalentes) de NIS, y la mezcla se agitó a 80°C durante 22 horas adicionales. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregaron 370 mililitros de agua. La fase acuosa se extrajo cinco veces con 200 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 200 mililitros de NaOH 0.5N, una vez con 100 mililitros de una solución saturada de NaHC03, y una vez con 100 mililitros de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 7.43 gramos de un aceite incoloro. Rendimiento: 93 por ciento. LC-MS: Tr = 6.37 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 338.0 (M + H); 340.0 (M+2 + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1.52-1.62 (m, 4H); 1.68-1.76 (m, 2H); 1.92-2.00 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 4.38 (sext, J = 7.4 Hz, 1H); 6.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 23.6; 25.2; 33J; 53.8; 76J; 161.6; 167.5. Procedimiento general para la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki utilizando Pd(OAc)2: 2 miligramos (0.009 milimoles, 0.02 equivalentes) de acetato de paladio, y 7 miligramos (0.013 milimoles, 0.03 equivalentes) de dppf, se calentaron en 1.14 mililitros de DME desgasificado durante 15 minutos bajo argón. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó una solución de 150 miligramos (0.44 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-amina en 1.7 mililitros de DME, seguidos por 237 miligramos (0.89 milimoles, 2.0 equivalentes) de K3P04°3H20, 0.47 milimoles (1.05 equivalentes) del ácido borónico correspondiente, y 847 microlitros de agua. La mezcla se calentó a 85°C durante 2 horas bajo argón. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregaron 10 mililitros de agua, seguidos por 20 mililitros de AcOEt. La fase acuosa se extrajo dos veces más con 20 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 20 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na S0 , se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar el derivado deseado. 5-(4-butil-fenil)-6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-a ina: Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 149 miligramos. Rendimiento: 98 por ciento. P. f.: 80-85°C. LC-MS: Tr = 3.83 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 344.2 (M + H); 346.2 (M+2 + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.92 (t, J = 6.3 Hz, 3H); 1.17-1.29 (m, 2H); 1.37 (sext, J = 6.3 Hz, 2H); 1.53-1.67 (m, 6H); 1.92-2.03 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 4.34 (sext, J = 7.9 Hz, 1H); 4.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 14.4; 22.9; 24.1; 26.2; 33.4; 33.8; 35.7; 53.1; 113.4; 129.8; 130.0; 130.2; 143.6; 156.4; 161.3; 166.6. Procedimiento general para la hidrogenación catalítica: La 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-fenil-pirimidin-4-amina correspondiente (1.0 equivalentes) se disolvió en 2 mililitros de EtOH. Se agregaron 1.1 equivalentes de AcONa, seguidos por 10 por ciento (masa/masa) de Pd/C al 10 por ciento. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica y a temperatura ambiente. Cuando se terminó la reacción, se removió el catalizador mediante filtración, y se removió el EtOH mediante evaporación bajo presión reducida. Entonces se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto deseado. 5-(4-butil-fenil)-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente, empezando a partir de 50 miligramos de 5-(4-butil-fenil)-6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina (0.14 milimoles). Aspecto: aceite incoloro.
Masa obtenida: 35 miligramos. Rendimiento: 78 por ciento. LC-MS: Tr = 4.92 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 310.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 0.96 (t, J = 6.3 Hz, 3H); 1.34-1.46 (m, 4H); 1.56-1.71 (m, 6H); 1.96-2.05 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 4.46 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.74 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 13.4; 22.3; 23.6; 24.6; 32.4; 33.8; 35.4; 52.4; 117.0; 128.5; 129.5; 131.5; 143.3; 151.8; 159.7; 165.9.
Ejemplo 13: 6-cloro-N-ciclopentil-5-(4-etil-fenil)-2-metil-pirimidin-4-amina: 07% Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12. Aspecto: sólido amarillo. Masa obtenida: 136 miligramos. Rendimiento: 97 por ciento.
P. f.: 72-75°C. LC-MS: Tr = 6.01 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 316.2 (M + H); 318.2 (M+2 + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.18-1.31 (m, 5H); 1.52-1.60 (m, 4H); 1.81-2.05 (m, 2H); 2.51 (s, 3H); 2.71 (q, J = 7.9 Hz, 2H); 4.37 (sext, J = 7.9 Hz, 1H); 4.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 3C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 15.2; 23.9; 26J; 28.7; 32.9; 52.9; 13.2; 129.0; 130.0; 144.8; 156J; 161.3; 166.8. N-ciclopenfil-5-(4-etil-fenil)-2-metil-pir¡midin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 50 miligramos (0J6 milimoles) de 6-cloro-N-ciclopentil-5-(4-etil-fenil)-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 34 miligramos. Rendimiento: 76 por ciento.
LC-MS: Tr = 4.26 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 282.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.26 (t, J = 7.9 Hz, 3H); 1.33-1.45 (m, 2H); 1.55-1.71 (m, 4H); 1.96-2.05 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 2.68 (q, J = 7.9 Hz, 2H); 4.45 (quint, J = 7.9 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.74 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 15.1; 23.4; 24.3; 28.5; 32.5; 52.5; 117.0; 128.5; 128.8; 131.5; 144.6; 151.8; 159.7; 165.9. Ejemplo 14: 6-cloro-N-ciclopentil-2-met¡l-5-(4-metil-fen¡l)-pipmidin-4-amina: eo% Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 121 miligramos. Rendimiento: 90 por ciento. P. f.: 96-100°C. LC-MS: Tr = 5.70 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 302.2 (M); 304.2 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.17-1.27 (m, 2H); 1.51-1.59 (m, 4H); 1.92-2.03 (m, 2H); 2.38 (S, 3H); 2.50 (s, 3H); 4.34 (sext, J = 7.9 Hz, 1H); 4.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 21.6; 23.9; 26.2; 33.1; 53.1; 113.4; 129.8; 130.5; 138.7; 156.4; 161.3; 166.5. N-ciclopentil-2-metil-5-(4-metil-fenil)-pirimidin-4-amir.a: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 45 miligramos (0J6 milimoles) de 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-(4-metil-fenil)-pirimidin-4-amina. Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 29 miligramos. Rendimiento: 73 por ciento. LC-MS: Tr = 3.95 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 268.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.38-1.45 (m, 2H); 1.59-1.74 (m, 4H); 2.00-2.08 (m, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 4.49 (quint, J = 6.3 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 2H); 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.78 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 100 MHz) d: 20.0; 23.2; 23.9; 32.2; 51.9; 116.8; 128.4; 129.7; 130.9; 138.1; 151.6; 159.4; 165.5. Ejemplo 15: 6-cloro-N-ciclopentil-5-(4-metoxi-fen?l)-2-metiI-pirimidin-4-amina: 83% Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 89 miligramos. Rendimiento: 63 por ciento. P. f.: 100-107°C. LC-MS: Tr = 5.25 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 318.2 (M); 320.2 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.24-1.31 (m, 2H); 1.58-1.66 (m, 4H); 2.00-2.08 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.39 (sext, J = 6.8 Hz, 1H); 4.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 2H); 7.20 (d, J = 9.5 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 23.6; 25.9; 33.1; 52.8; 55.1; 113.1; 115.1; 124.6; 131.1; 156.7; 159.7; 161.3; 166.6. N-ciclopentil-5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pirimidin-4-a?pr-ina: 83% Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 40 miligramos (0.13 milimoles) de 6-cloro-N-ciclopentil-5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 28 miligramos. Rendimiento: 78 por ciento. LC-MS: Tr = 3.77 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 284.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.34-1.45 (m, 2H); 1.55-1.71 (m, 4H); 1.97-2.06 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.45 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.72 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.3; 32.4; 52.4; 54.7; 114.8; 116.7; 126.2; 129.8; 151.5; 159.7; 160.0; 165.9. Ejemplo 16: 6-cloro-N-c¡clopentil-2-met¡l-5-(3--neti--feniI)-pipmidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 114 miligramos. Rendimiento: 85 por ciento. P. f.: 107-109°C. LC-MS: Tr = 5.69 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 302.2 (M); 304.2 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.22-1.33 (m, 2H); 1.58-1.66 (m, 4H); 2.00-2.08 (m, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 4.39 (sext, J = 6.3 Hz, 1H); 4.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 7.05-7.09 (m, 2H); 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 21.3; 23.6; 26.2; 33.1; 52.8; 113.4; 126.9; 129.5; 129.8; 130.8; 132.9; 139.7; 156.4; 161.3; 166.9. -M-ciclopentil-2-metil-5-(3-metil-fenil)-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 50 miligramos (0J7 milimoles) de 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-(3-metil-fenil)-pirimidin-4-amina. Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 32 miligramos. Rendimiento: 72 por ciento. LC-MS: Tr = 3.96 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 268.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H2O/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.34-1.45 (m, 2H); 1.57-1.70 (m, 4H); 1.96-2.05 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 4.46 (quint, J = 7.9 Hz, 1H); 7.12-7.16 (m, 2H); 7.22 (d, j = 7.9 Hz, 1H); 7.35 (t, j = 7.9 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 20.3; 23.6; 24.6; 32.4; 52.4; 117.0; 125.6; 128.8; 129.2; 134.4; 139.3; 151.8; 159.8; 165.9. Ejemplo 17: 5-(3-butil-fen¡l)-6-cloro-ÍM-ciclopenti.-2-metil-pirimidin-4-amina: o ?0 e-.% Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12. Aspecto: aceite amarillo. Masa obtenida: 143 miligramos. Rendimiento: 94 por ciento. LC-MS: Tr = 6.76 minutos (93.8 por ciento) (ES-MS: m/z 344.2 (M); 346.2 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.93 (t, J = 5.3 Hz, 3H); 1.24-1.29 (m, 2H); 1.35 (sext, J = 6.3 Hz, 2H); 1.56-1.67 (m, 6H); 1.97-2.05 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 4.39 (sext, J = 5.8 Hz, 1H); 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 7.06-7.09 (m, 2H); 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 14.1; 22.3; 23.6; 26.2; 33.1; 33.8; 35.7; 52.8; 113.8; 127.2; 128.8; 129.5; 129.8; 132.8; 144.3; 156.1; 161.3; 166.6. 5-(3-butil-fen¡l)-N-c¡clopentil-2-metil-pirimidin-4-arnina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 45 miligramos (0J3 milimoles) de 5-(3-butil-fenil)-6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 31 miligramos. Rendimiento: 77 por ciento. LC-MS: Tr = 4.87 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 310.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 0.95 (t, j = 7.1 Hz, 3H); 1.34-1.45 (m, 4H); 1.58-1.70 (m, 6H); 1.96-2.05 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 4.46 (quint, J = 5.9 Hz, 1H); 7.14-7.17 (m, 2H); 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.76 (s, 1H). 3C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 13.4; 22.3; 23.3; 24.3; 32.5; 33.8; 35.4; 52.4; 117.4; 125.9; 128.5; 128.6; 129.3; 134J; 144.3; 151.8; 159.7; 165.9. Ejemplo 18: 5-(4-butil-fenil)-N,N'-diciclo-pentil-2-metil-pirimidin-4,6-diamina: 40 miligramos (0J2 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 5-(4-butil-fenil)-6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina se disolvieron en 2 mililitros de ciclopentil-amina, y la solución se calentó a 150°C bajo irradiación con microondas durante 18 horas. El exceso de reactivo se removió bajo presión reducida, y la mezcla cruda se dividió entre 15 mililitros de AcOEt y 10 mililitros de agua. La capa orgánica se lavó una vez con 10 mililitros de agua y una vez con 10 mililitros de salmuera. Se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 30 miligramos de un aceite color café. Rendimiento: 66 por ciento. LC-MS: Tr = 5.92 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 393.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.17-1.30 (m, 4H); 1.41 (sext, J = 7.9 Hz, 2H); 1.50-1.59 (m, 8H); 1.62-1.71 (m, 2H); 1.85-1.97 (m, 4H); 2.37 (s, 3H); 2.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 4.30 (quint, J = 6.7 Hz, 2H); 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 13.4; 21.0; 23.4; 24.7; 33,1; 33.8; 35.4; 52.4; 95.7; 130.2; 130.8; 143.3; 159.3; 165.6. Ejemplo 19: 5-(4-etil-fenil)--\!,N'-diciclo-pentil-2-pp?etil-pirimidin-4,6-diamina: 40 miligramos (0J3 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro- N-ciclopentil-5-(4-etil-fenil)-2-metil-pirimidin-4-amina se disolvieron en 2 mililitros de ciclopentil-amina, y la solución se calentó a 160°C durante 20 horas bajo irradiación con microondas. El exceso de reactivo se removió bajo presión reducida, y el residuo alquitranoso negro se disolvió en 15 mililitros de AcOEt. La fase orgánica se lavó dos veces con 10 mililitros de agua y una vez con 10 mililitros de salmuera. Se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 29 miligramos de un aceite color café. Rendimiento: 63 por ciento. LC-MS: Tr = 5.36 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 365.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.16-1.31 (m, 7H); 1.51-1.60 (m, 8H); 1.85-1.96 (m, 4H); 2.37 (s, 3H); 2.71 (q, J = 7.9 Hz, 2H); 4.30 (quint, J = 6.3 Hz, 2H); 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 15.1; 23.3; 24.6; 28.5; 33.1; 52.4; 95.7; 129.5; 130.2; 130.8; 144.6; 159.3; 165.6. Ejemplo 20: Procedimiento general para la sustitución nucleofílica de la 6-cloro-pirimidina por ciclopentiü-arnina bajo irradiación con microondas: La 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-fenil-pirimidin-4-amina correspondiente (1.0 equivalentes) se disolvió en 2 mililitros de ciclopentil-amina. Se agregaron dos gotas de BuMelm BF4", y la solución se calentó a 200°C bajo irradiación con microondas durante 3 horas. El exceso de amina se removió por evaporación bajo presión reducida, y el compuesto crudo se disolvió en 15 mililitros de AcOEt. La fase acuosa se lavó dos veces con 10 mililitros de agua y una vez con 10 mililitros de salmuera. Se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar el derivado deseado. 5-(4-metil-fenil)-N,N'-diciclo-pentil-2-metil-pirimidin-4,6-diarp?ina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente, empezando a partir de 40 miligramos (0J3 milimoles) de 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-(4-metil-fenil)-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido ligeramente café. Masa obtenida: 15 miligramos. Rendimiento: 34 por ciento. P. f.: 115-128°C. LC-MS: Tr = 5.08 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 351.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.17-1.29 (m, 4H); 1.51-1.60 (m, 8H); 1.85-1.96 (m, 4H); 2.37 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 4.30 (quint, J = 7.1 Hz, 2H); 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 20.3; 23.3; 24.6; 33J; 52.8; 95.7; 129.8; 130.5; 130.8; 138.4; 159.3; 165.6. Ejemplo 21: 5-(4-metoxi-fenil)-N,N'-diciclo-pentil-2-me1-il-pópmidin-4,6-diamina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 20, empezando a partir de 40 miligramos (0.13 milimoles) de 6-cloro-N-ciclopentil-5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 22 miligramos. Rendimiento: 48 por ciento. LC-MS: Tr = 4.90 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 367.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.17-1.29 (m, 4H); 1.51-1.60 (m, 8H); 1.85-1.96 (m, 4H); 2.37 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.30 (quint., J = 6.3 Hz, 2H); 7.06-7.13 (m, 4H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.3; 24.6; 33.1; 52.8; 54.7; 95.4; 115.7; 124.3; 131.8; 159.7; 160.0; 165.2. Ejemplo 22: 5-(3-metil-fenil)-fM,N'-diciclo-pentil-2-?metil-pirimidin-4,6-diamina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 20, empezando a partir de 40 miligramos (0J3 milimoles) de 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-(3-metil-fenil)-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 23 miligramos. Rendimiento: 49 por ciento. P. f.: 95-98°C. LC-MS: Tr = 5.07 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 351.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.13-1.26 (m, 4H); 1.51-1.59 (m, 8H); 1.92-2.01 (m, 4H); 2.38 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); 3.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 4.37 (sext, J = 7.9 Hz, 2H); 7.00-7.03 (m, 2H); 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H). Ejemplo 23: 5-(3-butil-fenil)-N,N'-diciclo-pentil-2-nr.etil-pirimidin-4,6-diamina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 20, empezando a partir de 40 miligramos (0J2 milimoles) de 5-(3-butil-fenil)-6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: aceite incoloro. Masa obtenida: 19 miligramos. Rendimiento: 42 por ciento. LC-MS: Tr = 5.88 minutos (91 por ciento) (ES-MS: m/z 393.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 0.93 (t, J = 6.3 Hz, 3H); 1.18-1.41 (m, 6H); 1.55-1.70 (m, 10H); 1.85-1.97 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 2.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 4.30 (quint, J = 6.3 Hz, 2H); 7.00-8.04 (m, 2H); 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 13.4; 22.3; 23.3; 24.6; 33.1; 33.8; 35.4; 52.4; 96.1; 127.9; 128.5; 130.2; 130.8; 133.1; 145.2; 159.3; 165.6. Ejemplo 24: 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-[4-(trií!uoro-metoxi)-fenil]-pirimidin-4-amina: S4% Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 300 miligramos (0.89 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: aceite amarillo. Masa obtenida: 312 miligramos. Rendimiento: 94 por ciento. LC-MS: Tr = 6.23 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 372.0 (M); 374.0 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.36-1.43 (m, 2H); 1.54-1.70 (m, 4H); 1.96-2.03 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 4.47 (quint, J = 7.4 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.6; 32.1; 53J; 112.4; 120.7 (q, j = 252.3 Hz); 121.6; 131.8; 132.1; 149.5; 155.7; 161.3; 166.9. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -59.9. N-ciclopentil-2-metil-5-[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-piri?pnidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 100 miligramos (0.27 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 71 miligramos. Rendimiento: 78 por ciento. P. f. 46-54°C. LC-MS: Tr = 4.35 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 338.2 (M+H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.37-1.47 (m, 2H); 1.55-1.71 (m, 4H); 1.96-2.06 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 4.49 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.78 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.3; 32.4; 52.4; 115.7; 120.6 (q, J = 247.4 Hz); 122.0; 130.8; 133.8; 149.2; 152.4; 159.7; 166.6. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -60.2. Ejemplo 25: 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-[3-(trif.uoro-metoxi)-fenil]-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 300 miligramos (0.89 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido color naranja. Masa obtenida: 309 miligramos. Rendimiento: 93 por ciento. P. f.: 46-53°C. LC-MS: Tr = 6.33 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 372.0 (M); 374.0 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.31-1.42 (m, 2H); 1.52-1.66 (m, 4H); 1.91-2.01 (m, 2H); 2.43 (s, 3H); 4.43 (quint, J = 7.9 Hz, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.6; 32.4; 53.1; 112.4; 120.6 (q, J = 254.8 Hz); 121.3; 122.9; 129.2; 131.1; 135.1; 149.8; 155.7; 161.3; 166.9. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -60.0. N-ci cío pent i I -2- meti I -5-[3-(tr ¡fluoro-metoxi )-f eni l]-piri -mi di n-4-a ruina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 100 miligramos (0.27 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-[3-(trifluoro-metoxi)-fenil]-pirimidin-4-amina.
Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 70 miligramos. Rendimiento: 77 por ciento.
P. f. 90-94°C. LC-MS: Tr = 4.30 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 338.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.37-1.49 (m, 2H); 1.55-1.74 (m, 4H); 1.97-2.06 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 4.49 (quint, J = 7.9 Hz, 1H); 7.29- 7.33 (m, 2H); 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.79 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.6; 32.4; 52.8; 115.7; 120.6 (q, J = 257.3 Hz); 120.6; 121.3; 127.5; 131.1; 137.0; 149.8; 152.4; 159.7; 166.6. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -60.2. Ejemplo 26: 4-[4-cloro-6-(ciclopentil-amino)-2-meíil-pirimidin- 5-iI]-benzoato de etilo. c? o 70% Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 300 miligramos (0.89 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-amina.
Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 225 miligramos. Rendimiento: 79 por ciento. P. f.: 119-122°C. LC-MS: Tr = 6.05 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 360.2 (M); 362.2 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.35-1.45 (m, 5H); 1.56-1.68 (m, 4H); 1.96-2.04 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 4.39-4.51 (m, 3H); 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CD3OD, 100 MHz) d: 12.9; 23.2; 24.2; 31.9; 52.6; 61.0; 112.6; 130.0; 130.6; 137.4; 155.2; 161.0; 166.1; 166.8. 4-[4-(ciclopentil-amino)-2-metil-pirimidin-5-il]-benzoato de etilo: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 100 miligramos (0.28 milimoles, 1.0 equivalentes) de 4-[4-cloro-6-(ciclopentil-amino)-2-metil-pirimidin-5-il]-benzoato de etilo. Aspecto: sólido blanco.
Masa obtenida: 72 miligramos. Rendimiento: 80 por ciento. LC-MS: Tr = 4.00 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 326.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.37-1.49 (m, 5H); 1.54-1.72 (m, 4H); 1.97-2.06 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 4.37 (q, J = 7.9 Hz, 2H); 4.50 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.81 (s, 1H); 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 13.8; 23.6; 24.6; 32.4; 52.4; 61.3; 116.1; 128.9; 130.2; 130.5; 139.7; 152.1; 159.3; 166.2; 166.5. Ejemplo 27: Ácido 4-[4-(ciclopentil-amino)-2-metil-piri(mií-i?p?-5-il]-ben?oico: A una solución de 30 miligramos (0.09 milimoles, 1.0 equivalentes) del 4- [4- (ciclopent i l-amino) -2-met¡l-pir¡ midi n-5- i I]-benzoato de etilo en 70 microlitros de EtOH, se le agregaron 35 microlitros de NaOH 4N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el compuesto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Waters C18-ODB, 19x50 milímetros, 5 mieras, gradiente de CH3CN/H20/HCOOH al 0.05 por ciento: de 5-100 por ciento de CH3CN (10 minutos), 100 por ciento de CH3CN (2.5 minutos), flujo: 20 mililitros/minuto). Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 23 miligramos. Rendimiento: 84 por ciento. P. f.: 252-255°C. LC-MS: Tr = 3J6 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 298.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.47-1.55 (m, 2H); 1.62-1.79 (m, 4H); 2.01-2J0 (m, 2H); 2.58 (s, 3H); 4.62 (quint., J = 5.5 Hz, 1H); 7.53 (d, j = 8.4 Hz, 2H); 7.92 (s, 1H); 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H). Ejemplo 28: 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-[4-(tp?.uoro-?pr.et3l)-fenil]-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 200 miligramos (0.59 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 174 miligramos. Rendimiento: 82 por ciento. P. f.: 135-138°C. LC-MS: Tr = 6.25 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 356.2 (M); 358.0 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1J7-1.29 (m, 2H); 1.50-1.63 (m, 4H); 1.93-2.05 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 4.31-4.47 (m, 2H); 7.38 (d, j = 7.9 Hz, 2H); 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 23.9; 26.2; 33.4; 53.4; 112.1; 123.9 (q, j = 272.1 Hz); 127.2; 130.8; 131.1 (q, J = 24.7 Hz); 137.0; 156.4; 160.7; 167.5. 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -63.5. N-ciclopentil-2-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-pir??pnidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 80 miligramos (0.23 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 67 miligramos. Rendimiento: 93 por ciento. P. f.: 94-97°C. LC-MS: Tr = 4J9 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 322.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.38-1.49 (m, 2H); 1.56-1.71 (m, 4H); 1.96-2.06 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 4.50 (quint, J = 7.9 Hz, 1H); 7.57 (d, j = 7.9 Hz, 2H); 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.82 (s, 1H). 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -63.5. Ejemplo 29: 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 200 miligramos (0.59 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido ligeramente amarillo. Masa obtenida: 186 miligramos. Rendimiento: 88 por ciento. P. f.: 97-100°C. LC-MS: Tr = 6J7 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 356.0 (M); 358.0 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.31-1.42 (m, 2H); 1.50-1.68 (m, 4H); 1.92-2.00 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 4.46 (quint, J = 7.9 Hz, 1H); 7.52 (d, j = 7.9 Hz, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.66-7.78 (m, 2H). 13C-RMN (CD3OD, 75.45 MHz) d: 23.6; 24.6; 32J; 53J; 112.4; 124.3 (q, J = 262.2 Hz); 125.2; 126.9; 130.2; 131.5 (q, J = 39.6 Hz); 133.8; 155.7; 161.3; 166.9. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -64.8. N°ciclopentil-2-metil-5-[3-(trifluoro- etil)-fenil]-pirimii in-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 80 miligramos (0.23 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 68 miligramos. Rendimiento: 94 por ciento. P. f.: 105-108°C. LC-MS: Tr = 4J8 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 322.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.21-1.38 (m, 2H); 1.55-1.68 (m, 4H); 2.00-2J0 (m, 2H); 2.54 (S, 3H); 4.45 (sext, J = 7.1 Hz, 1H); 4.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.51-7.66 (m, 4H); 7.89 (S, 1H). 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -63.7. Ejemplo 30: 5-[3,5-bis-(trifluoro-met¡l)-fenil]-6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 200 miligramos (0.59 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 66 miligramos. Rendimiento: 26 por ciento. P. f.: 108-118°C. LC-MS: Tr = 3.97 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 424.0 (M); 426.0 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 65-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.21-1.34 (m, 2H); 1.55-1.66 (m, 4H); 1.99-2.09 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 4.29-4.46 (m, 2H); 7.76 (s, 2H); 7.92 (s, 1H). 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -63.9. 5-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-N-c¡clopentil=2-meti--pirimidi-?-4-a reniña: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 80 miligramos (0.23 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 5-[3,5-bis- (trifluoro-metil)-fenil]-6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4*amina.
Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 38 miligramos. Rendimiento: 83 por ciento. P. f.: 124-126°C. LC-MS: Tr = 4.57 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 390.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.39-1.50 (m, 2H); 1.56-1.72 (m, 4H); 1.96-2.05 (m, 2H); 2.48 (s, 3H); 4.53 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.96-7.99 (m, 3H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.6; 32.1; 52.8; 114.4; 121.6; 123.3 (q, J = 270.5 Hz); 129.5; 132.1 (q, J = 34.6 Hz); 137.7; 152.8; 159.7; 167.2. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -65.2. Ejemplo 31: 6-cloro-N-ciclopentil-5-(3,4-dimetoxi-1.enil)-2-metil-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 200 miligramos (0.59 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: espuma blanca. Masa obtenida: 147 miligramos. Rendimiento: 71 por ciento. LC-MS: Tr = 4.81 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 348.2 (M); 350.2 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H 0/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.20-1.29 (m, 2H); 1.53-1.62 (m, 4H); 1.93-2.04 (m, 2H); 2.51 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.35 (sext, J = 7.9 Hz, 1H); 4.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 6.79 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz, 1H); 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H). N-ciclopentil-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 80 miligramos (0.23 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N- ciclopentil-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 64 miligramos. P. f.: 143-145°C. LC-MS: Tr = 4.81 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 314.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.37-1.47 (m, 2H); 1.58-1.74 (m, 4H); 1.97-2.06 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.47 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 6.89-6.92 (m, 2H); 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.76 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.3; 32.4; 52.4; 55.4; 112.1; 112.4; 117.0; 121.3; 126.9; 149.5; 150.0; 151.5; 159.7; 165.9. Ejemplo 32: 4-[4-cloro-6-(ciclopentil-amino)-2-metil-piri?nr-id-n- 5-il]-benzamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 200 miligramos (0.59 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N- ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido amarillo. Masa obtenida: 185 miligramos. Rendimiento: 94 por ciento. P. f.: 209-212°C. LC-MS: Tr = 3.89 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 331.2 (M + H); 333.2 (M+2 + H)) [Columna Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1J3-1.24 (m, 2H); 1.46-1.58 (m, 4H); 1.89-2.00 (m, 2H); 2.46 (S, 3H); 4.33 (sext, J = 7.1 z, 1H); 4.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.74 (s, 2H); 7.31 (d, j = 7.9 Hz, 2H); 7.92 (d, j = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 23.9; 26.2; 33.4; 53.1; 112.4; 128.8; 130.6; 134.1; 136.7; 156.4; 161.0; 167.3; 169.5. 4-[4-(ciclopentil-amino)-2-metil-pirimid¡n-5-il]-benza?pp?ida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 80 miligramos (0.23 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 4-[4-cloro-6- (ciclopentil-amino)-2-metil-pirimidin-5-il]-benzamida. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 59 miligramos. Rendimiento: 82 por ciento. P. f.: 226-228°C. LC-MS: Tr = 2.68 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 297.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.37-1.47 (m, 2H); 1.55-1.74 (m, 4H); 1.97-2.06 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 4.50 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.80 (s. 1H); 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.6; 32.5; 52.4; 116.1; 128.5; 128.9; 133.4; 138.4; 152.1; 159.3; 166.6; 170.5. Ejemplo 33: N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 3.81 gramos (18.0 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N-ciclopentil-2-m eti l-pirim ¡din-amina. Aspecto: aceite incoloro.
Masa obtenida: 3.05 gramos. Rendimiento: 95 por ciento. LC-MS: Tr = 1.95 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 178.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.43-1.53 (m, 2H); 1.58-1.79 (m, 4H); 1.96-2.06 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 6J3 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H). 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina: 3.05 gramos (17.21 milimoles, 1.0 equivalentes) de N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina, y 2.20 gramos (22.37 milimoles, 1.3 equivalentes) de AcOK, se disolvieron en 69.2 mililitros de AcOH. La solución se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente una solución de 1.06 mililitros (20.65 milimoles, 1.2 equivalentes) de bromo en 4.77 mililitros de AcOH durante 4 minutos. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla cruda se vertió en agua helada. La fase acuosa se alcalinizó con NaOH 2N, y se extrajo cuatro veces con 100 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 100 mililitros de una solución saturada de Na2C03, y una vez con 100 mililitros de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 3.58 gramos de un sólido amarillo. Rendimiento: 81 por ciento. P. f.: 78-83°C. LC-MS: Tr = 2.63 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 256.0 (M); 258.0 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.39-1.50 (m, 2H); 1.59-1.80 (m, 4H); 2.05-2.16 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 4.42 (sext, J = 7.1 Hz, 1H); 5J8 (m, 1H); 8.12 (s, 1H). N-ciclopentil-2-metil-5-(4-nitro-fenil)-pirimidin-4-amir.a: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 120 miligramos (0.47 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-amina.
Aspecto: sólido amarillo. Masa obtenida: 15 gramos. Rendimiento: 11 por ciento. P. f.: 185-188°C. LC-MS: Tr = 3.65 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 299.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.22-1.39 (m, 2H); 1.58-1.71 (m, 4H); 2.03-2J4 (m, 2H); 2.56 (S, 3H); 4.47 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.55 (d, j = 7.9 Hz, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.31 (d, j = 7.9 Hz, 2H). Ejemplo 34: 5-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-N-ciclopentiI-2-metil-pipmidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 120 miligramos (0.47 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-amina. Aspecto: aceite amarillo. Masa obtenida: 63 gramos.
Rendimiento: 45 por ciento. LC-MS: Tr = 3.65 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 298.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 30 MHz) d: 1.34-1.46 (m, 2H); 1.54-1.71 (m, 4H); 1.96-2.05 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 4.45 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 5.99 (s, 2H); 6.78-6.80 (m, 2H); 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.72 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.3; 32.4; 52.4; 101.6; 108.8; 109.2; 117.0; 122.3; 127.5; 147.9; 148.8; 151.5; 159.7; 165.9. Ejemplo 35: N-ciclopentil-2-metil-5-(3-nitro-f eni l)-pir¡ midi n-4-atniina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 120 miligramos (0.47 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-amina. Aspecto: aceite amarillo. Masa obtenida: 51 gramos. Rendimiento: 36 por ciento.
LC-MS: Tr = 3.64 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 299.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos). 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.27-1.39 (m, 2H); 1.55-1.70 (m, 4H); 2.01-2J3 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 4.46 (sext, J = 7.1 Hz, 1H); 4.74 (d, j = 7.1 Hz, 1H); 7.62-7.71 (m, 2H); 7.92 (s, 1H); 8.20-8.24 (m, 2H). Ejemplo 36: 4-[4-(ciclopentil-amino)-2-rnet¡l-pippn?¡din-5-¡-]]-benzonitrilo: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 120 miligramos (0.47 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-amina. Aspecto: sólido bianco. Masa obtenida: 66 gramos. Rendimiento: 51 por ciento. P. f.: 176-180°C. LC-MS: Tr = 3.44 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 279.2 (M+H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.39-1.50 (m, 2H); 1.55-1.74 (m, 4H); 1.97-2.08 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 4.51 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.80-7.84 (m, 3H). Ejemplo 37: N-ciclopentil-5-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 120 miligramos (0.47 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-amina. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 61 gramos. Rendimiento: 45 por ciento. LC-MS: Tr = 3.77 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 290.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.38-1.49 (m, 2H); 1.54-1.72 (m, 4H); 1.96-2.06 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 4.49 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.13-7.18 (m, 1H); 7.26-7.39 (m, 2H); 7.76 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.6; 32.4; 52.8; 115.1; 118.0-118.4 (m); 125.6; 131.8; 148.8 (dd, J = 29.7 Hz, J = 9.9 Hz); 152.1-152.5 (m); 159.7; 166.6. 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -137.6; -135.7. Ejemplo 38: Procedimiento general para Da reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki utilizando Pd(PPh3) : Una solución de 108 miligramos (1.00 milimoles, 2.55 equivalentes) de carbonato de sodio en 784 microlitros de agua, se agregó a una mezcla de 100 miligramos (0.39 milimoles, 1.0 equivalentes) de 5-b romo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4- amina, 0.43 milimoles (1.10 equivalentes) del ácido benceno-borónico correspondiente, y 16 miligramos (0.014 milimoles, 0.04 equivalentes) de Pd(PPh3)4 en 784 microlitros de tolueno y 784 microlitros de EtOH. La mezcla se calentó a 110°C durante 3 horas bajo argón. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregaron 15 mililitros de AcOEt, seguidos por 10 mililitros de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con 15 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 10 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar el compuesto deseado. N-ciclopentil-2-metil-5-fenil-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Aspecto: aceite amarillo. Masa obtenida: 90 miligramos. Rendimiento: 91 por ciento. LC-MS: Tr = 3.57 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 254.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.33-1.45 (m, 2H); 1.54-1.71 (m, 4H); 1.95-2.05 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 4.46 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.33-7.50 (m, 5H); 7.76 (m, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.6; 32.4; 52.4; 117.0; 128.2; 128.5; 129.5; 134.4; 151.8; 159.7; 166.2. Ejemplo 39: N-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-piri?midir-- 4-amina: 91% Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 38. Aspecto: sólido amarillo. Masa obtenida: 97 miligramos. Rendimiento: 91 por ciento. P. f.: 83-85°C. LC-MS: Tr = 3.68 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 272.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.35-1.46 (m, 2H); 1.54-1.71 (m, 4H); 1.96-2.05 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 4.47 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7J8- 7.24 (m, 2H); 7.34-7.39 (m, 2H); 7.75 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.3; 32.4; 52.4; 116.1 (d, j = 24.7 Hz); 130.5; 130.8 (d, J = 5 Hz); 152.1; 159.7; 161.3; 164.6; 166.2. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -115.7. Ejemplo 40: N-ciclopentil-2-metil-5-[4-(metil-sulfonol)-feni.]-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 38. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 80 miligramos. Rendimiento: 62 por ciento. P. f.: 160-164°C. LC-MS: Tr = 3.14 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 332.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.39-1.50 (m, 2H); 1.54-1.75 (m, 4H); 1.97-2.06 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 4.51 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.83 (s, 1H); 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.89; 24.6; 32.4; 43.3; 52.4; 115.4; 128.2; 129.8; 140.3; 140.6; 152.8; 159.3; 166.9. Ejemplo 41 : 5-[2,4-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina: 32% Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 38. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 94 miligramos. Rendimiento: 62 por ciento. P. f.: 128-132°C. LC-MS: Tr = 4.45 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 390.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.34-1.46 (m, 2H); 1.53-1.70 (m, 4H); 1.89-2.01 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 4.54 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.9; 24.6; 31.8; 52.4; 113.1; 123.4 (q, J = 272.1 Hz); 123.6 (q, J = 272.1 Hz); 123.6; 129.5; 130.5-132.1 (2 cuadruplete traslapado); 134.4; 137.7; 152.4; 159.7; 167.2. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -62.0; -65.2. Ejem lo 42: 5-(4-cloro-fenil)-N-ciclopentil-2-metil-pirirtp?idin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 38. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 84 miligramos. Rendimiento: 75 por ciento. P. f.: 103-106°C. LC-MS: Tr = 4.00 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 288.2 (M); 290.2 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.37-1.47 (m, 2H); 1.54-1.74 (m, 4H); 1.96-2.05 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 4.47 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.76 (s, 1H). 13C-RMN (CD3OD, 75.45 MHz) d: 23.5; 24.5; 32.2; 52.2; 115.8; 129.3; 130.3; 133.2; 134.2; 151.9; 159.3; 166.4. Ejem lo 43: N-c¡clopentil-5-(2, 4-d icio ro-f enil )-2-mefiI-piri imidi n-4-apriina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 38. Aspecto: sólido blanco.
Masa obtenida: 102 miligramos. Rendimiento: 81 por ciento. P. f.: 111-116°C. LC-MS: Tr = 4J9 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 322.0 (M); 324.0 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.21-1.42 (m, 2H); 1.54-1.67 (m, 4H); 1.96-2.10 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 4.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 4.46 (sext, j = 7.1 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.33 (dd, j = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz, 1H); 7.50 (d, j = 1.6 Hz, 1H); 7.81 (s, 1H). Ejemplo 44: N-ciclopentil-2-metil-5-[2-(trifluoro-pr.etil)-fen..]= pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 38. Aspecto: sólido ligeramente amarillo. Masa obtenida: 106 miligramos. Rendimiento: 84 por ciento. P. f.: 80-84°C.
LC-MS: Tr = 3.99 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 322.0 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.29-1.43 (m, 2H); 1.50-1.67 (m, 4H); 1.89-2.01 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 4.50 (quint, J = 7J Hz, 1H); 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.59-7.72 (m, 3H); 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 7H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.6; 24.6; 32.1; 52.4; 114.1; 124.3 (q, J = 272.1 Hz); 126.7; 129.2; 130.2 (q, J = 34.6 Hz); 132.8; 133.1; 152.1; 160.0; 166.5. Ejemplo 45: 5-[2-cloro-4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-N=ciclopentc.-2-rr-etil-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 38, empezando a partir de 250 miligramos (0.98 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-am¡na. Aspecto: sólido amarillo. Masa obtenida: 238 miligramos. Rendimiento: 68 por ciento.
P. f.: 120-132°C. LC-MS: Tr = 4.41 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 356.2 (M); 358.2 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.38-1.59 (m, 6H); 1.91-2.05 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 4.56 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.68-7.74 (m, 2H); 7.84 (s, 1H). '3C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 23.9; 24.6; 32.1; 32.4; 52.4; 113.8; 123.6 (q, J = 272.1 Hz); 124.6; 126.9; 132.1 (q, J = 34.6 Hz); 133.1; 135.4; 137.7; 152.8; 159.3; 166.9. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -64.8. Ejemplo 46: N-{4-[4-(ciclopentil-amino)-2-metil-pirimidin-5-il]-fenil}-acetamida: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 38. Después de la cromatografía por evaporación instantánea, este derivado se recristalizó en 4.5 mililitros de AcOEt. El sólido resultante se filtró y se lavó con 1.5 mililitros de AcOEt frío, para dar 74 miligramos de un sólido amarillo.
Rendimiento: 61 por ciento P. f.: 203-210°C. LC-MS: Tr = 3.08 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 311.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.25-1.37 (m, 2H); 1.60-1.68 (m, 4H); 1.98-2.10 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 4.44 (sext., J = 7.2 Hz, 1H); 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 9.0Hz, 2H); 7.62 (d, J = 6Hz, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.18 (Is, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 24.1; 24.9; 26.4; 33.5; 52.6; 116.1; 120.9; 129.5; 130.4; 138.3; 153.1; 159.4; 166.7; 168.8. Ejemplo 47: Ciclopentil-[2-metil-5-(5-trifluoro-met?l-piridir.-2-il)-pirimidin-4-il]-amida: En un matraz de síntesis paralelo, 150 miligramos (0.59 milimoles, 1.0 equivalentes) de 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina y 132 miligramos (0.58 milimoles, 1.0 equivalentes) de 2-bromo-5-trifluoro-metil-piridina se disolvieron en 1.75 mililitros de sulfóxido de dimetilo. Se agregaron 16 miligramos (0.02 milimoles, 0.03 equivalentes) de Pd2(dba)3, seguidos por 186 miligramos (2.93 milimoles, 5.0 equivalentes) de Cu. La mezcla se calentó a 100°C con agitación vigorosa durante 26 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregaron 132 miligramos (0.58 milimoles, 1.0 equivalentes) de 2-bromo-5-trifluoro-metil-piridina. La solución se calentó a 100°C durante 14 horas adicionales. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregaron 25 mililitros de AcOEt. La solución resultante se filtró sobre un cojín de Hyflo. Los sólidos se lavaron cinco veces con 10 mililitros de AcOEt. Los filtrados combinados se lavaron cuatro veces con 15 mililitros de agua, y una vez con 20 mililitros de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó primero mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, y luego mediante TLC de preparación, para dar 41 miligramos de un sólido blanco. Rendimiento: 22 por ciento. P. f.: 130-133°C. LC-MS: Tr = 4.31 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 323.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.53-1.85 (m, 6H); 2.05-2.16 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 4.56 (quint, J = 7.1 Hz, 1H); 8.13 (m, 2H); 8.64 (s, 1H); 11 8.89 (s, 1H). '9F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -64.6. Ejemplo 48: 9-ciclopentil-2-metil-7-(trifluoro-metil)-9IH-pirimido- [4, 5-b] -indol: 100 miligramos (0.28 milimoles, 1.0 equivalentes) de 5-[2-cloro- 4-(trifluoro-metil)-fenil]-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina, 39 miligramos (0.34 milimoles, 1.20 equivalentes) de tBuOK, 9 miligramos (0.014 milimoles, 0.05 equivalentes) de rac-BINAP, 13 miligramos (0.014 milimoles, 0.05 equivalentes) de Pd (dba)3, se colocaron en un matraz bajo argón, y se agregó 1 mililitro de N,N-dimetil-formamida. La reacción se calentó a 90°C durante 60 horas. La mezcla cruda se dividió entre 15 mililitros de agua y 20 mililitros de AcOEt. La fase acuosa se removió y se extrajo seis veces con 20 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante TLC de preparación. El compuesto crudo resultante se recristalizó en 0.5 mililitros de MeOH. El sólido resultante se filtró y se lavó con 2 mililitros de MeOH frío, para dar 20 miligramos de un sólido blanco. Rendimiento: 22 por ciento.
P. f.: 133-134°C. LC-MS: Tr = 4.41 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 320.2 (M + H); 322.2 (M+2 + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.79-1.92 (m, 2H); 2.08-2.22 (m, 4H); 2.31-2.43 (m, 2H); 2.85 (m, 3H); 5.45-5.56 (quint, J = 8.7 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.16 (d, J = 8J6 Hz, 7H); 9.20 (s, 1H). 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -62.0. Ejemplo 49: 5-(2,1 ,3-benzoxadia?ol-5-¡I)-N-cic-ope?n?.-¡l-2-?np?et---pirimidin-4-amina: En un matraz bajo argón, se colocaron 200 miligramos (1.00 moles, 1.0 equivalentes) de 5-bromo-2J ,3-benzoxadiazol, 326 miligramos (1J0 milimoles, 1.10 equivalentes) de bis-(pinacolato)-diboro, 986 miligramos (3.32 milimoles, 3.30 equivalentes) de AcOK, y 8 miligramos (0.01 milimoles, 0.01 equivalentes) de PdCI2(dppf). Se agregaron 3.5 mililitros de N,N-dimetil-formamida anhidra, y la mezcla se agitó a 80°C durante 6 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron 170 miligramos (0.66 milimoles, 0.66 equivalentes) de 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina, 8 miligramos (0.01 milimoles, 0.01 equivalentes) de PdCI2(dppf), seguidos por una solución de 352 miligramos (3.32 milimoles, 3.30 equivalentes) de Na2C03 en 1.41 mililitros de agua. La mezcla se calentó a 80°C durante 15 horas. El experimento se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se dividió entre 35 mililitros de agua y 15 mililitros de AcOEt. La fase acuosa se extrajo dos veces más con 15 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 15 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice. Luego se recristalizó el compuesto crudo en 1 mililitro de MeOH caliente. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó hasta la mitad, y se dejó durante la noche en el refrigerador. El sólido se filtró, se lavó con 2 mililitros de Et20, y se secó bajo un alto vacío, para dar 34 miligramos de un sólido amarillo. Rendimiento: 11 por ciento. P. f.: 165-167°C. LC-MS: Tr = 3.61 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 296.2 (M+H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto].
'H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.34-1.45 (m, 2H); 1.62-1.74 (m, 4H); 2.08-2.17 (m, 2H); 2.59 (s, 3H); 4.52 (quint, J = 7.0 Hz, 1H); 4.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 23.9; 26.1; 32.9; 52.2; 114.2; 115.5; 117.7; 132.9; 138.7; 148.4; 149.3; 153.9; 158.4; 168.1. Ejemplo 50: N-ciclopentil-6-yodo-2-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin-4-amina: Una solución de 150 miligramos (0.42 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-[4-(trífluoro-metil)-fenil]-pirimidin-4-amina en 4 mililitros de Hl, se trató con 632 miligramos (4.22 milimoles, 10 equivalentes) de Nal, y se agitó durante 48 horas a 80°C. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se alcalinizó con una solución saturada de Na2C03. La fase acuosa se transfirió a un embudo de separación, y se extrajo tres veces con 15 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 15 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 170 miligramos de un sólido blanco. Rendimiento: 90 por ciento. P. f.: 140-143°C. LC-MS: Tr = 5J5 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 448.0 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.21-1.30 (m, 2H); 1.54-1.66 (m, 4H); 1.97-2.07 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 4.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 4.37 (sext, j = 7.0 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H). '9F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -64.8 (-CF3). N-ciclopentil-6-(trimet¡l-silil-et¡nil)-2-met¡l-5-[4-(tr¡fluoro-meti-)-fenil]-pirimidin-4-amina: Una solución de 200 miligramos (0.45 milimoles, 1.0 equivalentes) de N-ciclopentil-6-yodo-2-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin-4-amina en 3.7 mililitros de CH3CN y 2.77 mililitros de trietil-amina bajo argón, se trató a temperatura ambiente con 124 microlitros (0.89 milimoles, 2.0 equivalentes) de etinil-trimetil-silano, 16 miligramos (0.022 milimoles, 0.05 equivalentes) de Pd(PPh3)2CI2, y 5 mililitros (0.027 milimoles, 0.06 equivalentes) de Cul. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas con 40 minutos.
Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 117 miligramos de un sólido color café. Rendimiento: 63 por ciento. P. f.: 151-154°C. LC-MS: Tr = 5.34 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 418.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.00 (s, 9H); 1.25-1.33 (m, 2H); 1.56- 1.64 (m, 4H); 2.01-2.09 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 4.42 (sext., J = 6.3 Hz, 1H); 4.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 9.5 Hz, 2H); 7.74 (J = 9.5 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 0.0; 24.6; 27.2; 34.1; 53.4; 101.6; 102.3; 118.4; 124.9 (q, J = 277 Hz); 126.9; 131.8 (m); 139.0; 146.6; 160.1; 168.2. 19F-RMN (CDCI3, 377 MHz) d: -62.7. N-ciclopentil-6-etinil-2-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-feni.]-piripr-idin- 4-amina: 117 miligramos (0.28 milimoles, 1.0 equivalentes) de la N-ciclopentil-6-(tri meti l-s¡ lil-etinil)-2-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin-4-amina se disolvieron en 1 mililitro de MeOH. Se agregó 1 mililitro de una solución acuosa 1M de K2C03, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas con 20 minutos. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo resultante se dividió entre 10 mililitros de agua y 10 mililitros de dicloro-metano. La fase acuosa se extrajo dos veces más con 10 mililitros de dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 10 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 75 miligramos de un sólido ligeramente café. Rendimiento: 77 por ciento. P. f.: 159-162°C. LC-MS: Tr = 4.40 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 346.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.18-1.31 (m, 2H); 1.53-1.66 (m, 4H); 1.97-2.08 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.99 (s, 1H); 4.39 (sext. , J = 7.1 Hz, 1H); 4.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 23.9; 26.5; 33.4; 52.8; 81.0; 82.0; 117.4; 124.3 (q, J = 272 Hz); 126.2; 130.8 (m); 137.7; 144.9; 159.7; 167.5. '9F-RMN (CDCI3.282 MHz) d: -63.5. Ejemplo 51: 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-(4-nitro-fenil)-pirimidin-4-amina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 1.5 gramos (4.44 milimoles) de 6-cloro-N-ciclopentil-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-amina. Después de la cromatografía por evaporación instantánea, se llevó a cabo una recristalización en 37.5 mililitros de MeOH, para dar 872 miligramos de un sólido ligeramente amarillo. Rendimiento: 59 por ciento. P. f.: 188-192°C. LC-MS: Tr = 5.74 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 333.2 (M); 335.2 (M+2)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.24-1.34 (m, 2H); 1.58-1.68 (m, 4H); 2.01-2J2 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 4.39-4.49 (m, 2H); 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 2H); 8.37 (d, J = 9.5 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 23.6; 25.9; 33J; 53J; 111.5; 124.9; 131.5; 140.0; 147.9; 156.4; 160.3; 167.9. 5-(4-amino-fenil)-N-ciclopentil-2-metil-piri idin-4-a?pr-ina: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 800 gramos (2.40 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-N-ciclopentil-2-metil-5-(4-nitro-fenil)-pirimidin-4-amina. Después remover el catalizador mediante filtración, el compuesto crudo se disolvió en 100 mililitros de AcOEt. La fase orgánica se lavó dos veces con 80 mililitros de una solución satura de Na2C03, una vez con 80 mililitros de salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporo a sequedad, para dar 638 miligramos de un sólido amarillo. Rendimiento: 99 por ciento. P. f.: 120-124°C.
LC-MS: Tr = 2.40 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 269.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.21-1.34 (m, 2H); 1.51-1.66 (m, 4H); 1.95-2.05 (m, 2H); 2.53 (S, 3H); 4.00 (Is, 2H); 4.42 (sext.; J = 7.0 Hz, 1H); 4.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.84 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d: 23.6; 26.2; 33.1; 52.1; 115.7; 116.7; 123.9; 129.8; 146.9; 153.1; 159.7; 166.2. N-ciclopentil-5-[4-(3,3-dietil-triaz-1-en-1-il)-fenil]-2-?pp?etil-pi rim idi n-4-i I-amina: amina, 0°C A una solución conteniendo 100 miligramos (0.37 milimolesJ.O equivalentes) de 5-(4-ami no-f enil) -N-ciclopentil-2-metil-pirim idi n-4-amina en una mezcla de 300 microlitros de HCl concentrado y 300 microlitros de agua, se le agregó por goteo una solución de 28 miligramos (0.40 milimoles, 1.08 equivalentes) de nitrito de sodio en 100 mililitros de agua a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos adicionales, y luego se transfirió a una solución que contenía 232 miligramos (1.68 milimoles, 4.50 equivalentes) de K2C03, y 174 microlitros (1.68 milimoles, 4.50 equivalentes) de dietilamina en 746 microlitros de agua. Se agitó durante 1 hora a 0°C. Se agregaron 10 mililitros de Et20, y la solución se transfirió a un embudo de separación. La fase orgánica se removió, y la fase acuosa se extrajo dos veces más con 10 mililitros de Et?O. La fase acuosa se alcalinizó con una solución saturada de Na2C03, y se extrajo tres veces más con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 10 mililitros de una solución saturada de Na C03, una vez con 10 mililitros de agua, y una vez con 10 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 114 miligramos de un aceite incoloro. Rendimiento: 87 por ciento. Espectro de masas (triazeno): ES-MS: m/z 353.2 (M + H). 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.23-1.35 (m, 8H); 1.55-1.64 (m, 4H); 1.98-2.07 (m, 2H); 2.52 (s, 3H); 3.75 (q, J = 7.0 Hz, 4H); 4.42 (sext, J = 7.0 Hz, 1H); 4.92 (d, J = 6 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.45-7.48 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.89 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 24.0; 26.5; 33.5; 52.5; 116.5; 121.5; 129.4; 131.2; 151.2; 153.1; 159.5; 166.5. N-ciclopentil-5-(4-yodo-fenil)-2-metil-pirimidin-4-amina: ¿53% A una solución de 114 miligramos (0.32 milimoles, 1.0 equivalentes) de N-ciclopentil-5-[4-(3,3-dietil-triaz-1-en-1-il)-fenil]-2-metil-pirimidin-4-il-amina y 194 miligramos (1.29 milimoles, 4.0 equivalentes) de Nal en 3.23 mililitros de acetonitrilo, se le agregaron 102 microlitros (0.81 milimoles, 2.5 equivalentes) de TMSCI. Esta mezcla se calentó a 60°C durante 5 minutos. Se agregaron 194 miligramos (1.29 milimoles, 4.0 equivalentes) de Nal. La mezcla se calentó a 60°C durante 55 minutos adicionales. Se agregaron 102 microlitros (0.81 milimoles, 2.5 equivalentes) de TMSCI, y la mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos adicionales. Se agregaron 194 miligramos (1.29 milimoles, 4.0 equivalentes) de Nal, y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora con 30 minutos adicionales. Se agregaron 95 miligramos (0.647 milimoles, 2.0 equivalentes) de Nal, y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron 30 mililitros de una solución saturada de Na2C03. La capa acuosa se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Waters C18-ODB, 19x50 milímetros, 5 mieras, gradiente de CH3CN/H20/HCOOH al 0.05 por ciento: del 5 al 100 por ciento de CH3CN (10 minutos), 100 por ciento de CH3CN (2.5 minutos), flujo: 20 mililitros/minuto), para dar 53 miligramos de un sólido blanco. Rendimiento: 43 por ciento.
P. f.: 110-113°C. LC-MS: Tr = 4.23 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 380.0 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.24-1.38 (m, 2H); 1.56-1.70 (m, 4H); 2.00-2.12 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 4.45 (sext, J = 7J Hz, 1H); 4.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.87 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 23.9; 26.5; 33.4; 52.4; 94.1; 115.4; 131.1; 134.7; 139.0; 153.4; 159.0; 167.2. {4-[4-(ciclopentil-amino)-2-metil-pirimidin-5-il]-fenil}-fosfonato de dietilo: En un matraz de síntesis paralelo bajo argón, se colocaron 9 miligramos (0.013 milimoles, 0.Ó5 equivalentes) de PdCI (PPh3)2. Luego se agregó una solución de 2 microlitros (0.013 milimoles, 0.05 equivalentes) de trietil-silano en 150 microlitros de tolueno. La mezcla se agitó a 90°C durante 10 minutos, para proporcionar una solución negra. Se agregaron 37 microlitros (0.29 milimoles, 1.10 equivalentes) de fosfato ácido de dietilo, 100 miligramos (0.264 milimoles, 1.0 equivalentes) de N-ciclopentil-5-(4-yodo-fenil)-2-metil-pirimidin-4-amina, 44 microlitros (0.32 milimoles, 1.2 equivalentes) de trietil-amina, y 150 microlitros de tolueno. La mezcla se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Waters C18-ODB, 19x50 milímetros, 5 mieras, gradiente de CH3CN/H20/HCOOH al 0.05 por ciento: del 5 al 100 por ciento de CH3CN (10 minutos), 100 por ciento de CH3CN (2.5 minutos), flujo: 20 mililitro/minuto), para dar 19 miligramos de un aceite amarillo. Rendimiento: 19 por ciento. LC-MS: Tr = 3.61 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 390.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.39 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 1.47-1.54 (m, 2H); 1.63-1.76 (m, 4H); 2.03-2.09 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 4.15-4.24 (m, 4H); 4.59 (quint, J = 8.0 Hz, 1H); 7.63 (dd, J' = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H); 7.89 (s, 7H); 7.94 (dd, J1 = 14 Hz, J2 = 10 Hz, 2H). 31P-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 18.6. Ácido {4-[4-(ciclopentil-amino)-2-metil-pirimidin-5-il]-fenil}-fosfónico: 19 miligramos (0.049 milimoles, 1.0 equivalentes) de {4-[4-(ciclopentil-amino)-2-metil-pirimidin-5-il]-fenil}-fosfonato de di eti lo, se disolvieron en 1 mililitro de dicloro-metano. Se agregaron 32 microlitros (0.24 milimoles, 5.0 equivalentes) de TMSBr, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el compuesto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Waters C18-ODB, 19x50 milímetros, 5 mieras, gradiente de CH3CN/H20/HCOOH al 0.05 por ciento: del 5 al 100 por ciento de CH3CN (10 minutos), 100 por ciento de CH3CN (2.5 minutos), flujo: 20 mililitros/minuto), para dar 12 miligramos de un sólido blanco. Rendimiento: 74 por ciento. P. f.: 254-259°C. LC-MS: Tr = 1.99 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 334.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.53-1.79 (m, 6H); 2.03-2.09 (m, 2H); 2.67 (s, 3H); 4.72 (quint, J = 8.0 Hz, 1H); 7.44 (dd, J, = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H); 7.54 (s, 1H); 7.97 (dd, J = 12.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H). Ejemplo 52: 6-cloro-2-metil-pirimidin-4-ol: 10 gramos (61.35 milimoles, 1.0 equivalentes) de 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina se suspendieron en 106 mililitros de agua. Se agregaron 43 mililitros de HCl concentrado, y la solución se puso reflujo durante 2 horas con 10 minutos. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el compuesto crudo se recristalizó en 200 mililitros de agua. La solución se dejó una noche en el refrigerador. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua. Se secó bajo un alto vacío a 50°C. Los licores madre se evaporaron, y se llevó a cabo una segunda recristalización en 45 mililitros de agua. La solución se dejó durante la noche en el refrigerador. El sólido se filtró y se secó bajo un alto vacío a 50°C. Los dos lotes se mezclaron para dar 7.29 gramos de agujas blancas. Rendimiento: 82 por ciento. P. f.: 230-232°C. LC-MS: Tr = 2.57 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 145.0 (M + H); 147.0 (M+2 + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 5-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 2.31 (s, 3H); 6.35 (s, 1H). 3C-RMN (DMSO-D6, 100 MHz) d: 21.4; 111.0; 158.0; 161.3; 162.2. 6-cloro-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-oi: 70% 6 gramos (41.50 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-2-metil-pirimidin-4-ol y 1.99 gramos (99.61 milimoles, 2.40 equivalentes) de NaOH, se disolvieron en 39.5 mililitros de agua. Luego se agregaron 12.43 gramos (90.48 milimoles, 2J8 equivalentes) de yodo, y la solución se calentó a 50°C durante 3 horas con 20 minutos. Se agregaron 5.27 gramos (20.76 milimoles, 0.5 equivalentes) de yodo y 1 gramo (49.81 milimoles, 0.6 equivalentes) de NaOH, y la mezcla se calentó a 50°C durante 24 horas con 40 minutos adicionales. Se agregaron 5.27 gramos (20.76 milimoles, 0.5 equivalentes) de yodo, y 1 gramo (49.81 milimoles, 0.6 equivalentes) de NaOH, y la mezcla se calentó durante 17 horas adicionales. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se acidificó con AcOH. El sólido se filtró y se lavó con agua. Luego se recristalizó en 170 mililitros de EtOH. La solución se dejó durante la noche en el refrigerador. El sólido resultante se filtró, se lavó con EtOH, y se secó bajo un alto vacío a 40°C, para dar 8.74 gramos de un sólido color café. Rendimiento: 78 por ciento. P. f.: descomposición a 263°C. LC-MS: Tr = 3.62 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 271.0 (M + H); 272.8 (M+2 + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 5-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. ?-RMN (DMSO-D6, 300 MHz) d: 2.24 (s, 3H). 3-bencil-6-cloro-5-yodo-2-metil-pirimidin-4(3H)-ona: A una solución enfriada de 1 gramo (3.70 milimoles, 1.0 equivalentes) de 6-cloro-5-yodo-2-metil-pirimidin-4-ol en 11 mililitros de N,N-dimetil-formamida, se le agregaron 1.33 gramos (4.07 milimoles, 1.0 equivalentes) de Cs2C03. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Entonces se agregaron por goteo 483 microlitros (4.07 milimoles, 1.10 equivalentes) de BnBr a 0°C, y la solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla cruda se dividió entre 110 mililitros de agua y 50 mililitros de AcOEt. La fase acuosa se decantó, y se extrajo tres veces más con 50 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 50 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice para dar 716 miligramos de un sólido amarillo. Rendimiento: 54 por ciento. P. f.: 135-148°C. LC-MS: Tr = 4.98 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 383.0 (M + Na); 385.0 (M+2 + Na)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 2.48 (s, 3H); 5.31 (s, 2H); 7.17-7.36 (m, 5H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 22.9; 49.5; 87.5; 127.1; 128.5; 129.3; 134.2; 159.2; 160.7; 161.0. 3-bencil-6-cloro-2-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-feniI]-pip idin- 4(3H)-ona: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 12, empezando a partir de 600 miligramos (4.44 milimoles, 1.0 equivalentes) de 3-bencil-6-cloro-5-yodo-2-metil-pirimidin-4(3H)-ona. Después de la extracción, se llevó a cabo una HPLC de preparación (Columna: Waters C18-ODB, 19x50 milímetros, 5 mieras, gradiente de CH3CN/H20/HCOOH al 0.05 por ciento: del 5 al 100 por ciento de CH3CN (10 minutos), 100 por ciento de CH3CN (2.5 minutos), flujo: 20 mililitros/minuto), para dar 352 miligramos de un sólido blanco. Rendimiento: 56 por ciento P. f.: 114-117°C LC-MS: Tr = 5.91 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 379.0 (M + H); 401.0 (M+2 + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitros/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 2.50 (s, 3H); 5.26 (s, 2H); 7.20-7.35 (m, 5H); 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 23.4; 48.4; 121.7; 124.3 (q, J = 271.6 Hz); 125.3; 127.1; 128.4; 129.3; 130.4 (q, J = 25.6 Hz); 131.0; 134.6; 136.4; 154.5; 159.4; 161.4. '9F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -63.3. 3-bencil-6-cloro-2-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin- 4(3H)-ona: 100 mililitros (0.26 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 3-bencil-6-cloro-2-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin-4(3H)-ona se disolvieron en 2 mililitros de ciclopentil-amina. Se agregaron 2 gotas de BuMelm BF4", y la mezcla se calentó a 200°C bajo irradiación con microondas durante 4 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 105 miligramos de una espuma blanca. Rendimiento: 93 por ciento. LC-MS: Tr = 6.78 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 428.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 300MHz) d: 1.29-1.42 (m, 2H); 1.52-1.69 (m, 4H); 1.92-2.00 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 4.47 (sext, J = 7.2 Hz, 1H); 5.30-5.36 (m, 3H); 7.19-7.35 (m, 5H); 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 13C-RMN (CD3OD, 75 MHz) d: 22.5; 23.6; 32.9; 46.6; 53.2; 96.7; 124.6 (q, J = 262.1 Hz); 125.6; 125.7; 126.3; 127.3; 128.7; 129.0; 131.6; 136.7; 138.2; 158.2; 159.3; 161.8. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -64.6. Clorhidrato de 6-(ciclopentiI-amino)-2-metil-5-[4-(trifIuoro-me(-il)-?enil]-pirinnidin-4-ol: 50 miligramos (0J2 milimoles, 1.0 equivalentes) de la 3-bencil-6-cloro-2-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin-4(3H)-ona se disolvieron en 5 mililitros de EtOH. Se agregaron 15 miligramos de Pd al 10 por ciento/C, y la solución se hidrogenó a 4 bar y a temperatura ambiente durante 9 días. El catalizador se removió mediante filtración, y los solventes se removieron mediante evaporación bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante TLC de preparación primero, y luego se disolvió en 5 mililitros de AcOEt, y se agregaron 74 microlitros de una solución de HCl 2M en Et 0. La solución se evaporó entonces hasta aproximadamente 1 mililitro. El sólido resultante se filtró y se lavó con 2 mililitros de Et20, para dar 23 miligramos de un sólido blanco. Rendimiento: 53 por ciento. LC-MS: Tr = 5.18 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 338.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.28-1.39 (m, 2H); 1.61-1.69 (m, 4H); 1.98-2.04 (m, 2H); 2.62 (s, 3H); 4.41 (m, 1H); 5.53 (m, 1H); 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H). '9F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -63.6. Ejemplo 53: 2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzoato de metilo: 83% Se agregaron por goteo 1.81 mililitros (25.38 milimoles, 2.85 equivalentes) de cloruro de acetilo a 20 mililitros de MeOH a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 10 minutos. Luego se agregaron 2 gramos (8.91 milimoles, 1.0 equivalentes) de ácido 2-cloro-5-trifluoro-metil-benzoico. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y luego se puso a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El compuesto se disolvió en 100 mililitros de AcOEt, y la fase orgánica se lavó dos veces con 50milili ros de una solución acuosa saturada de Na2C03, una vez con 50 mililitros de salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad para dar 2.05 gramos de un líquido incoloro. Rendimiento: 96 por ciento. LC-MS: Tr = 5.44 minutos (100 por ciento) (sin ionización) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 3.96 (s, 3H); 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.65 (dd, J' = 9.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H); 8.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H). 5-trifluoro-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo: Dioxano, 80°C 12% Un matraz bajo argón se cargó con 145 miligramos (0.25 milimoles, 0.06 equivalentes) de Pd(dba)2, y 170 miligramos (0.59 milimoles, 0.14 equivalentes) de P(Cy)3. Se agregaron 25 mililitros de dioxano, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron sucesivamente 1.19 gramos (4.61 milimoles, 1J0 equivalentes) de bis-(pinacolato)-diborano, 617 miligramos (6.29 milimoles, 1.50 equivalentes) de AcOK y 1 gramo (4J9 milimoles, 1.0 equivalentes) de 2-cloro-5-(trifluoro-metil)-benzoato de metilo. La mezcla se calentó entonces a 80°C durante 20 horas. Se agregaron 25 mililitros de agua, seguidos por 15 mililitros de AcOEt. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, y la fase acuosa se extrajo tres veces más con 15 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 161 miligramos de un sólido amarillo. Rendimiento: 12 por ciento. P. f.: 54-59°C. LC-MS: Tr = 6.18 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 231.0) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.42 (s, 12H); 3.96 (s, 3H); 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H). 5-ciclopentil-3-metil-8-(trifluoro-metil)-pirimido-[4,5-c]-isoquinolin-6(5H)-ona: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 38, empezando a partir de 118 miligramos (0.46 milimoles, 1.0 equivalentes) de 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina. Aspecto: sólido blanco. Masa obtenida: 14 miligramos. Rendimiento: 9 por ciento.
P. f.: 137-141°C. LC-MS: Tr = 6.36 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 280.0 (M-ciclopentilo); 348.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA de 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.69-1.80 (m, 2H); 1.91-2.02 (m, 2H); 2.10-2.19 (m, 2H); 2.21-2.39 (m, 2H); 2.82 (s, 3H); 6J3 (quint, J = 6.7 Hz, 1H); 7.98 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H); 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.78 (s, 1H); 9.39 (s, 1H). '9F-RMN (CDCI3- 282 MHz) d: -63.5. Ejemplo 54: 5-bromo-2-(trifluoro-metiI)-pirimidina: 1Q% Una mezcla de 1.77 gramos (30.35 milimoles, 1.33 equivalentes) de KF, y 5.79 gramos (30.35 milimoles, 1.33 equivalentes) de Cul, se agitó y se calentó utilizando una pistola de calor al vacío (1 milímetro) durante 20 minutos. Después de enfriarse, se agregaron 20 mililitros de N,N-dimetil-formamida y 20 mililitros de NMP, seguidos por 4J mililitros (27.38 milimoles, 1.20 equivalentes) de CF3-TMS y 6.5 gramos (22.82 milimoles, 1.0 equivalentes) de 5-bromo-2-yodo-pirimidina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla cruda se vertió en 200 mililitros de NH4OH 6N, y la fase acuosa se extrajo seis veces con 50 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 50 mililitros de una solución saturada de Na2C03, una vez con 50 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 940 miligramos de un sólido blanco. Rendimiento: 18 por ciento. P. f.: 33-39°C. LC-MS: Tr = 4.32 minutos (100 por ciento) (sin ionización) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 8.93 (s, 2H). 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -70.8. Clorhidrato de N-ciclopentil-2-metil-2'-(trifluoro-metiI)-5,5'-bipirimidin-4-amina: 23% En un matraz de síntesis paralelo bajo argón, 100 miligramos (0.39 milimoles, 1.0 equivalentes) de 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina y 177 miligramos (0.78 milimoles, 2.0 equivalentes) de 5-bromo-2-(trifluoro-metil)-pirimidina se disolvieron en 1.75 mililitros de sulfóxido de dimetilo,. Se agregaron 11 miligramos (0.012 milimoles, 0.03 equivalentes) de Pd2(dba)3, seguidos por 186 miligramos (1.95 milimoles, 5.0 equivalentes) de Cu. La mezcla se calentó a 100°C con agitación vigorosa durante 14 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se vertió en 20 mililitros de NH4OH al 27 por ciento. Esta solución acuosa se extrajo cuatro veces con 10 mililitros de AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 10 mililitros de salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice. El compuesto resultante se disolvió en 5 mililitros de Et20, y se agregaron 140 microlitros de una solución de HCl 2M en Et20. El sólido se filtró y se lavó con 1 mililitro de Et20, para dar 36 miligramos de un sólido blanco. Rendimiento: 26 por ciento. P. f.: 249-254°C. LC-MS: Tr = 3.55 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 324.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto].
'H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.50-1.80 (m, 6H); 2.02-2J3 (m, 2H); 2.68 (s, 3H); 4.73 (quint, j = 7.5 Hz, 1H); 8J6 (s, 1H); 9.07 (s, 2H). 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) d: -72.5. Ejemplo 55: N-ciclopentil-2-metil-5-{[4-(.r¡fluoro--t.etil)-feni.]-etinil}-pirimidin-4-amina: Una solución de 100 miligramos (0.39 milimoles, 1.0 equivalentes) de 5-bromo-N-ciclopentil-2-metil-pirimidin-4-amina en 1 mililitro de trietil-amina, se trató a temperatura ambiente con 127 microlitros (0.78 milimoles, 2.0 equivalentes) de 4'-trifluoro-metil-fenil-acetileno, 4 miligramos (0.023 milimoles, 0.06 equivalentes) de Cul, y 14 miligramos (0.04 milimoles, 0.05 equivalentes) de Pd(PPh3)2CI . Esta solución se agitó a 70°C durante 17 horas con 50 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se disolvió en 50 mililitros de AcOEt. La fase orgánica se lavó dos veces con 25 mililitros de agua, una vez con 25 mililitros de salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 99 miligramos de un sólido color café. Rendimiento: 73 por ciento.
P. f.: 90-93°C. LC-MS: Tr = 4.67 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 346.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.41-1.52 (m, 2H); 1.62-1.79 (m, 4H); 2.07-2J8 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 4.48 (sext, j = 6.6 Hz, 1H); 5.36 (d, j = 6.0 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 8.23 (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 24.1; 26.9; 33.7; 52.6; 84.6; 96.5; 98.5; 124.3 (q, j = 325.2 Hz); 125.6; 130.5 (q, J = 33.2 Hz); 131.8; 157.3; 160.8; 167.5. '9F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -63.6. Ejemplo 56: N-ciclopentil-2-metil-5-{(Z)-2-[4-(tpfluoro-[r¡p?et--)-fenil]-vinil}-pirimidin-4-amina: 25 miligramos (0.072 milimoles, 1.0 equivalentes) de la N-ciclopentil-2-metil-5-{[4-(trifluoro-metil)-fenil]-etinil}-pirimidin-4-amina se disolvieron en 2 mililitros de EtOH. Se agregaron 2 miligramos de catalizador Lindiar, y la solución se hidrogenó a presión atmosférica I4l y a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se removió mediante filtración, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El compuesto crudo resultante se purificó mediante HPLC de preparación (Columna: Waters C18-ODB, 19x50 milímetros, 5 mieras, gradiente de CH3CN/H20/HCOOH al 0.05 por ciento: del 5 al 100 por ciento de CH3CN (10 minutos), 100 por ciento de CH3CN (2.5 minutos), flujo: 20 mililitros/minuto), para dar 5 miligramos de un aceite incoloro. LC-MS: Tr = 4.36 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 348.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CD3OD, 300 MHz) d: 1.30-1.40 (m, 2H); 1.54-1.65 (m, 4H); 1.90-1.98 (m, 2H); 2.42 (s, 3H); 4.43 (quint, J = 7.5 Hz, 1H); 6.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.66 (s, 1H). Ejemplo 57: N-ciclopentil-2-metil-5-{2-[4-(trifluoro-metil)-íenil]-etil}-pirimidin-4-amina: S3% 25 miligramos (0.072 milimoles, 1.0 equivalentes) de la N- ciclopentil-2-metil-5-{[4-(trifluoro-metil)-fenil]-etinil}-pirimidin-4-amina se disolvieron en 2 mililitros de EtOH. Se agregaron 2 miligramos de Pd al 10 por ciento/C, y la solución se hidrogenó a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se removió mediante filtración, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El compuesto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar 24 miligramos de un aceite amarillo. Rendimiento: 95 por ciento. LC-MS: Tr = 4.56 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 350.2 (M + H)) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto]. 'H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.20-1.33 (m, 2H); 1.58-72 (m, 4H); 2.01-2.11 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 4.39 (sext, J = 7.2 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.79 (s, 1H). 19F-RMN (CDCI3, 282 MHz) d: -63.1. Ejemplo 58: Ciclohexil-[2-metil-5-(4-trifluoro-me?iI-feni-)-pipmidin-4-il]-amina: A una suspensión de 100 miligramos de la 5-bromo-2-cloro-4- metil-sulfanil-pirimidina en 1 mililitro de Hl (al 47 por ciento), se le agregaron 125 miligramos de yoduro de sodio, y la mezcla se calentó durante 40 horas. Durante este tiempo, se agregaron dos porciones adicionales de yoduro de sodio. Después de que se terminó la reacción, la mezcla se vertió en 20 mililitros de una solución saturada de Na2C03, la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S04. La evaporación del solvente dio un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, 97.5:2.5, proporcionando 83 miligramos de la 5-bromo-2-yodo-4-metil-sulfanil-pirimidina como un polvo blanco, p. f. = 72-76°C.
\ \ M_/ MeZnCI, Pd(PPh3)4,THF, RT __/ -Q? - . -{ A un matraz de síntesis paralelo bajo argón, cargado con 50 miligramos de 5-bromo-2-yodo-4-metil-sulfanil-pirimidina y 9 miligramos de tetraquis-fenil-fosfina-paladio, se le agregaron 1.51 mililitros de tetrahidrofurano seco. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregaron 76 microlitros de una solución de cloruro de metil-zinc (2M en tetrahidrofurano), y la mezcla se calentó a 60°C durante 5 horas con 30 minutos, durante cuyo tiempo, se agregó una segunda porción de 20 microlitros de solución de cloruro de metil-zinc. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 10 mililitros de una solución saturada de cloruro de amonio, la fase acuosa se e?trajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. La evaporación del solvente dio un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, proporcionando 15J miligramos de la 5-bromo-2-metil-4-metil-sulfanil-pirimidina como un aceite incoloro. LC-MS: Tr = 4.60 minutos (95.4 por ciento) (ES-MS: m/z 219.0 (M); 221 (M+2) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minutol.
Una solución de 1.94 gramos de carbonato de sodio en 14.5 mililitros de agua, se agregó a una mezcla de 1.57 gramos de 5-bromo-2-metil-4-metil-sulfanil-pirimidina, 1.43 gramos de ácido 4-trifluoro-bencen-borónico, y 331 miligramos de tetraquis-trifenil-fosfina-paladio en 14.5 mililitros de tolueno y 14.5 mililitros de etanol. Después de calentar a 110°C durante 3.5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre 100 mililitros de acetato de etilo y 150 mililitros de agua. La fase orgánica se extrajo cuidadosamente con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, 75:25, proporcionando 1.85 gramos de la 2-metil-4-metil-sulfanil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirimidina como un sólido blanco, p. f. = 109-112°C.
A una solución de 50 miligramos de la 2-metil-4-metil-sulfanil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirimidina en 3.5 mililitros de dicloro-metano, se le agregó lentamente una solución de 87 miligramos de ácido 3-cloro-perbenzoico en 3.5 mililitros de dicloro-metano. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregaron 15 mililitros de una solución de bisulfito de sodio (al 5 por ciento en agua), y la solución bifásica se transfirió a un embudo de separación. Las capas se agitaron y se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces más con dicloro-metano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato de sodio y con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, proporcionando 38.5 miligramos de la 4-metan-sulfonil-2-metil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirimidina como un sólido blanco.
LC-MS: Tr = 4.69 minutos (100 por ciento) (ES-MS: m/z 317.0 (M + H) [Columna: Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/HzO/TFA al 0.05 por ciento: 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1.5 minutos), flujo: 1 mililitro/minuto].
Una mezcla de 50 miligramos de la 4-metan-sulfonil-2-metil-5- (4-trifluoro-metil-fenil)-pirimidina, 2 mililitros de dimetil-formamida, y 72 microlitros de ciclohexil-amina, se calentó a 150°C durante 20 minutos en un reactor de microondas (Biotage®). La mezcla cruda se evaporó a sequedad, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, 1:1. El producto obtenido se disolvió en acetato de etilo, y se trató con una solución de HCl 2M en éter, para dar 16 miligramos de la ciciohexil -[2- met il-5- (4-trif I uoro- meti l-f eni l)-pirimidin-4-il]-amina como su sal de clorhidrato: sólido blanco, p. f. = 220-225°C. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 58, empezando a partir de la 4-metan-sulfonil-2-metil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirimidina, y utilizando la amina apropiada. Ejemplo 59: (1 R,2R,4S)-biciclo-[2.2J]-hept-2-il-[2- etil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirimidin-4-il]-amina: P f 92-96°C Ejemplo 60: Adamantan-2-il-[2-metil-5-(4-trifluoro-metil-fer--l)-pipmidin-4-il]-amina: P f 149-154°C Ejemplo 61: Ciclopentil-[2-metil-5-(4-trifluoro-pnet-l-fenil)-pirimidin-4-il]-amina: aceite incoloro LC-MS Tr = 465 minutos (100 por ciento) (ES-MS m/z 3502 (M + H) [Columna Nucleosil C-18HD, 4x70 milímetros, 3 mieras, gradiente de CH3CN/H20/TFA al 01 por ciento 20-100 por ciento de CH3CN (6 minutos), 100 por ciento de CH3CN (1 5 minutos), flujo 1 mililitro/minuto] Ejemplo 62: 3-[2-metiI-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pipmidin-4-ol- amino]-a?epan-2-ona: P. f.: 191-196°C. Ejemplo 63: (1 R,2S,4S)-biciclo-[2.2J]-hept-2-il-[2-metil-5-tr«?luoro-metil-fenil)-pirimidin-4-il]-amina: P. f.: 131-135°C. Ejemplo 64: (6-cloro-2-etil-5-fenil-p¡r¡midin-4-i-)-ciclopent-I< annina: Una mezcla de 500 miligramos de 6-cloro-2-etil-pirimidin-4-ol, 151 miligramos de hidróxido de sodio, y 3 mililitros de agua, se trató con 944 miligramos de yodo, y se calentó a 50°C. Después de 4 horas, se agregaron nuevamente 3 mililitros de agua, y se continuó la agitación durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se acidificó con ácido acético, y el precipitado se filtró y se cristalizó a partir de etanol, proporcionando 547 miligramos del 6-cloro-2-etil-5-yodo-pirimidin-4-ol como una agujas blancas, p. f. >230°C.
Una mezcla de 500 miligramos del 6-cloro-2-etil-5-yodo-pirimidin-4-ol y 880 microlitros de oxicloruro de fósforo, se calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre hielo, y se basificó con carbonato de sodio a un pH de 9. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano, las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secaron sobre Na S04, y se evaporaron, proporcionando 460 miligramos de la 4,6-dicloro-2-etil-5-yodo-pirimidina como un aceite incoloro. 'H-RMN (CDCI3, 360 MHz) d: 2.85 (q, 2H); 1.25 (t, 3H).
Una mezcla de 8.80 gramos de 4,6-dicloro-2-etil-5-yodo-pirimidina, 5.55 mililitros de ciclopentil-amina, y 50 mililitros de butanol normal, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se destiló en el evaporador giratorio, y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron, proporcionando 9.20 gramos de la (6-cloro-2-etil-5-yodo-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amina como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z 351/353 (3:1) (MJ.
Una mezcla consistente en 2.5 gramos de la (6-cloro-2-etil-5-yodo-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amina, 0.246 gramos de tétraquis-trifenil-fosfina-paladio, 0.954 gramos de ácido fenil-borónico, 8 mililitros de una solución de carbonato de sodio 2M, 4 mililitros de etanol, y 15 mililitros de tolueno, se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre Na S04, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo, 9:1, y el producto obtenido se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en éter, proporcionando 2.41 gramos de la sal de clorhidrato de (6-cloro-2-etil-5-fenil-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amina, como un polvo blanco, p. f. = 112°C (descomposición).
Ejemplo 65: N,N'-diciclopentil-2-etil-5-feniI-pirimidin-4,6-diamina: Una mezcla de 341 miligramos de la (6-cloro-2-etil-5-fenil-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amina, y 3 mililitros de ciclopentil-amina, se calentó a reflujo durante 8 días. Después de la evaporación de la ciclopentil-amina, el residuo se dividió entre agua y dietil-éter. Se agregó una solución de hidróxido de amonio (pH = 10), y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na S04, y se evaporó para dar un residuo oscuro. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo, 9:1, y la cristalización del producto obtenido a partir de isopropanol/agua, proporcionaron 162 miligramos de la N,N'-diciclopentil-2-etil-5-fenil-pirimidin-4,6-diamina como un polvo blanco, p. f. = 70-71°C.
Los ensayos biológicos sobre los receptores GABAB se llevaron a cabo siguiendo este procedimiento: Enlace de GTP?[35S]. Las mezclas de ensayo contuvieron 10 microgramos de membranas de una línea celular de CHO-K1 que expresa GABA-B1b humano/GABA-B2 de rata en regulador de tris- HCl, pH de 7.7; MgCI2 10 mM, CaCI2 1.8 mM, NaCI 100 mM; 5'-difosfato de guanosina 30 µM (30 µM; Sigma), [35]GTP(?)S 0.2 nM, y los compuestos de prueba (Urwyler y colaboradores, 2001). Se utilizaron Pico-placas Packard de 96 pozos (volumen de 300 microlitros). Se midió el enlace no específico en la presencia de GTP(?)S no marcado (10 µM, Sigma). Los reactivos se incubaron durante 40 minutos a temperatura ambiente, y subsiguientemente se filtraron (unifiltro Packard-GF/C). Después de dos lavados con el regulador de ensayo como anteriormente, las placas se secaron durante 1 hora a 50°C, se agregaron 50 microlitros de solución de cintilación (Microscint), y se contó la radioactividad. Para el análisis de los datos, se sustrajo el enlace no específico de todos los demás valores; los efectos de los compuestos se expresaron en relación con la actividad basal. Se utilizó el software Prism 3.0 (software Graph Pad, San Diego, CA) para todos los cálculos de datos. (Urwyler S, Mosbacher J, Lingenhoehl K, Heid J, Hofstetter K, Froestl W, Bettier B, Kaupmann K. Mol Pharmacol.2001, 60:963-71).
Los compuestos de la invención típicamente tienen una actividad biológica (BA) resumida en la siguiente tabla:

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula: (I), en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde: R1 representa alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, halo-alcoxilo, tioalquilo, halo-tioalquilo, alquil-amino, o halo-alquil-amino; R2 representa halógeno, hidroxilo, o amino sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, bicicloalquilo insustituido o sustituido, adamantilo insustituido o sustituido, alquilo(CO) insustituido o sustituido, cicloalquilo(CO) insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, hetero-arilo insustituido o sustituido, hetero-ciclilo insustituido o sustituido, aralquilo insustituido o sustituido, hetero-aril-alquilo insustituido o sustituido, y hetero-ciclil-alquilo insustituido o sustituido; R3 representa halógeno, halo-alquilo, nitro, arilo insustitüido o sustituido, o hetero-arilo insustituido o sustituido; R4 representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquinilo, trialquil-silil-alquinilo, o amino sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, alquilo(Co) insustituido o sustituido, cicloalquilo(CO) insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, hetero-arilo insustituido o sustituido, hetero-ciclilo insustituido o sustituido, aralquilo insustituido o sustituido, hetero-aril-alquilo insustituido o sustituido, y hetero-ciclil-alquilo ¡nsustituido o sustituido; y A representa un enlace, alcandiilo, alquendiilo, o alquindiilo; y en donde, adicionalmente el átomo de nitrógeno de amino de un grupo amino sustituido R2, se puede conectar por medio de un enlace directo o por medio de un grupo carbonilo con un átomo de carbono del anillo de un grupo arilo insustituido o sustituido o de un grupo hetero-arilo insustituido o sustituido R3.
2. Un compuesto de la Fórmula (l-A), de acuerdo con la reivindicación 1 : en donde R1, R3 y A son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de la Fórmula (l-B), de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1, R2, y R4 son como se definen anteriormente, y R5 y R6 representan independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, P02H2, H2NC(0), metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal o isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario o butoxilo terciario, fluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, trif luorometoxilo, cloro-metoxilo, dicloro-metoxilo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, trifluoro-metoxi-carbonilo, tiometilo de 1 a 4 átomos de carbono, metil-sulf inilo, metil-sulfonilo, trifluoro-tiometilo.
4. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, el cual comprende: a: en el caso en que A representa un enlace individual - el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II): en donde R1, R2, y R4 son como se definen anteriormente, y X' representa Br ó I, con un compuesto de la Fórmula (lll): OM 4 f \ (111) OH en donde R2 es como se define anteriormente, y A representa un enlace individual, en una reacción de acoplamiento de tipo Suzuki, y se recupera el compuesto resultante de la Fórmula (I) en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido; o b: en el caso en que A representa ancandiilo, alquendiilo, o alquindiilo - el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II): en donde R1, R2, y R4 son como se definen anteriormente, y X' representa Br ó I, con un compuesto de la Fórmula (IV): R5— A-=CH (IV) en donde R3 es como se define anteriormente, y A' representa un enlace individual (en el caso en que A representa C2), o un alcandiilo que es 2 átomos de carbono más corto que A en el compuesto de la Fórmula (I) en una reacción de acoplamiento de tipo Sonogashira, y se recupera el compuesto resultante de la Fórmula (I) en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde, en cada caso, puede estar opcionalmente seguida por reducción, oxidación, o funcionalización del compuesto resultante, y/o por disociación de los grupos protectores opcionalmente presentes, y por la recuperación del compuesto que se puede obtener de esta manera de la Fórmula I en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico.
6. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de una composición farmacéutica diseñada para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por GABAB.
7. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I en forma de base o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.
8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento en el tratamiento de ansiedad.
9. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento en el tratamiento de depresión.
10. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable , para la fabricación de un medicamento en el tratamiento de esquizofrenia. 1 1 . Un método para el tratamiento de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señales glutamatérgicas, y con trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por GABAB, cuyo método comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. 12. Un compuesto de la Fórmula (l l-A) : en donde: R' y R4 son como se definen en la reivindicación 1 , R2 representa halógeno, hidroxilo, o amino sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,; X' representa I ó Br.
MX2007016395A 2005-06-23 2006-06-23 Derivados de pirimidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso mediados por gaba b. MX2007016395A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0512844.2A GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-06-23 Organic compounds
PCT/EP2006/006083 WO2006136442A1 (en) 2005-06-23 2006-06-23 Pyrimidine derivatives for the treatment op gaba b mediated nervous system disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007016395A true MX2007016395A (es) 2008-03-07

Family

ID=34856051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007016395A MX2007016395A (es) 2005-06-23 2006-06-23 Derivados de pirimidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso mediados por gaba b.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20100179127A1 (es)
EP (1) EP1896428A1 (es)
JP (1) JP2008546731A (es)
KR (1) KR20080017382A (es)
CN (1) CN101193868A (es)
AU (1) AU2006261122A1 (es)
BR (1) BRPI0613394A2 (es)
CA (1) CA2610742A1 (es)
GB (1) GB0512844D0 (es)
MX (1) MX2007016395A (es)
RU (1) RU2008101525A (es)
WO (1) WO2006136442A1 (es)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8541431B2 (en) 2008-05-19 2013-09-24 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8389534B2 (en) 2008-05-19 2013-03-05 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
WO2010022126A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Schering Corporation Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2009282567B2 (en) * 2008-08-20 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CA2734489C (en) * 2008-08-20 2016-11-08 Southern Research Institute Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2331511A1 (en) * 2008-08-20 2011-06-15 Schering Corporation Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2010045377A2 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation, The Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8389536B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
DK2718270T3 (da) 2011-06-10 2022-08-01 Merck Patent Gmbh Sammensætninger og fremgangsmåder til fremstillingen af pyrimidin- og pyridinforbindelser med btk-hæmmende aktivitet
US9221809B2 (en) * 2011-10-31 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
WO2014007951A2 (en) 2012-06-13 2014-01-09 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9637505B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
CN105377830B (zh) * 2013-03-15 2018-04-13 美国陶氏益农公司 4‑氨基‑6‑(杂环基)吡啶‑2‑甲酸酯和6‑氨基‑2‑(杂环基)嘧啶‑4‑羧酸酯以及它们作为除草剂的用途
CN105209452A (zh) 2013-03-15 2015-12-30 美国陶氏益农公司 4-氨基-6-(杂环基)吡啶-2-甲酸酯和6-氨基-2-(杂环基)嘧啶-4-羧酸酯以及它们作为除草剂的用途
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
TW201623257A (zh) 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
TWI689251B (zh) 2014-09-15 2020-04-01 美商陶氏農業科學公司 源自於施用吡啶羧酸除草劑與合成生長素除草劑及/或生長素轉運抑制劑的協同性雜草控制
AR101858A1 (es) 2014-09-15 2017-01-18 Dow Agrosciences Llc Composiciones herbicidas protegidas que comprenden un herbicida de ácido piridincarboxílico
TWI689252B (zh) 2014-09-15 2020-04-01 美商陶氏農業科學公司 源自於施用吡啶羧酸除草劑與乙醯乳酸合成酶（ａｌｓ）抑制劑的協同性雜草控制
TWI685302B (zh) 2014-09-15 2020-02-21 美商陶氏農業科學公司 包含吡啶羧酸除草劑之安全的除草組成物
TWI698178B (zh) 2014-09-15 2020-07-11 美商陶氏農業科學公司 源自於施用吡啶羧酸除草劑與光系統ii抑制劑的協同性雜草控制
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
NZ773116A (en) 2015-02-20 2024-05-31 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
PL3377484T3 (pl) * 2015-11-17 2024-04-08 Merck Patent Gmbh Metody dla terapii stwardnienia rozsianego z użyciem związków pirymidynowych i pirydynowych z aktywnością inhibitorową dla btk
HU231058B1 (hu) 2017-03-13 2020-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Gyógyászatilag hatékony aliciklusos-szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin származékok
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TW202220992A (zh) 2020-08-05 2022-06-01 匈牙利商羅特格登公司 具藥理活性之經雜環取代的吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶衍生物
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH560197A5 (en) * 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
CH558137A (de) * 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
CH574206A5 (es) * 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2341925A1 (de) * 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH595061A5 (es) * 1974-05-10 1978-01-31 Ciba Geigy Ag
CH617833A5 (es) * 1975-07-07 1980-06-30 Ciba Geigy Ag
SE9904129D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
CA2412010A1 (en) * 2000-06-13 2001-12-20 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal 5-phenyl substituted 2-(cyanoamino) pyrimidines
SE0004099D0 (sv) * 2000-11-09 2000-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004065378A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
NZ549673A (en) * 2004-03-30 2010-03-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008546731A (ja) 2008-12-25
KR20080017382A (ko) 2008-02-26
CA2610742A1 (en) 2006-12-28
EP1896428A1 (en) 2008-03-12
AU2006261122A1 (en) 2006-12-28
BRPI0613394A2 (pt) 2011-01-11
WO2006136442A1 (en) 2006-12-28
CN101193868A (zh) 2008-06-04
US20100179127A1 (en) 2010-07-15
RU2008101525A (ru) 2009-07-27
GB0512844D0 (en) 2005-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007016395A (es) Derivados de pirimidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso mediados por gaba b.
CA2762680C (en) Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
CA3034010A1 (en) Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
EP2410855B1 (en) Process for the preparation of alogliptin
US9493490B1 (en) Boron-containing small molecules
KR101721739B1 (ko) 키나제 조절 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 그의 용도
HRP930793A2 (en) Pyrimidine derivatives
CA2429309A1 (en) Novel carbamate-substituted pyrazolopyridine derivatives
KR20070095952A (ko) 염증성 질환, 증식성 질환 및 면역학적으로 매개된 질환치료용 Ｔｅｃ 계열 단백질 키나제의 억제제로서 유용한피리드-2-온
US3021332A (en) Pyrido (2, 3-d) pyrimidine compounds and method of making
AU2020370281A1 (en) METTL3 modulators
JP7025359B2 (ja) ネクローシス阻害剤であるヘテロアリール化合物、その組成物及び用途
JP2022518552A (ja) Ｐｄｅ９阻害剤及びその用途
KR20210136995A (ko) 브루톤 티로신 키나아제 억제제
GB2075505A (en) Di-and tri-substituted xanthines
JP6120311B2 (ja) ポリフェノール化合物
JP2010520255A (ja) ｍＧｌｕＲリガンドとしての縮合ピリミジノン化合物
CA1051432A (en) Pyrimidinylureas
KR20190085114A (ko) Gsk-3 억제제
WO2023165528A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
EP4332106A1 (en) Novel compound as protein kinase inhibitor
CA1224785A (en) 5-substituted (1,2,4) triazolo-(1,5-c) pyrimidin-2- amines
IE922192A1 (en) Cycloalkyltriols containing cyclic substituents, processes¹and intermediate products for their preparation and their¹use as antiviral and antiparasitic agents
US2926166A (en) Pyrido (2, 3-d) pyrimidine compounds and method of making
Atkinson et al. 657. Triazoles. Part I. Unsymmetrical Einhorn–Brunner and related Pellizzari reactions

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal