CN101166708A - 光学活性3-甲基环十五烷酮及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种光学活性3－甲基环十五烷－1－酮的制备方法，其特征在于在铜催化剂、烯醇阴离子捕捉剂以及特定的光学活性亚磷酰胺的存在下，通过甲基化有机金属，对2－环十五碳烯－1－酮进行甲基的1，4－共轭加成反应，得到光学活性3－甲基－1－环十五碳烯衍生物，然后将得到的3－甲基－1－环十五碳烯衍生物进行溶剂分解。

Description

光学活性3-甲基环十五烷酮及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种光学活性3-甲基环十五烷酮及其中间体的制备方法。另外，本发明还涉及一种制备光学活性3-甲基环十五烷酮及其中间体时的新型光学活性配位体。
背景技术
近年人们向往自然的倾向日益提高，对于香料，也是集中在能特征性地反映自然环境的、嗜好性高的香料上。
麝香为雄麝香鹿的麝香腺分泌物干燥而成，自古以来就是非常贵重的香料和生药。麝香香气强烈者为佳品，现在把含有麝香酮2％以上者列为上品。麝香鹿为鹿科动物，栖息于喜马拉雅山脉至中国内地。根据华盛顿条约，现在禁止进出口。因此，只能使用华盛顿条约实施以前进口的天然麝香，只要麝香鹿的人工饲养不成功，将来就可能没有使用的了。
麝香的成分3-甲基环十五烷酮(下文有时称为麝香酮)是典型的麝香类香料的1种，已知根据甲基的立体构型不同，香气具有差别。麝香酮的光学活性体(R)-(-)-体及(S)-(+)-体均用作香料，但(R)-(-)-体与(S)-(+)-体相比，具有更强烈、更丰富的麝香香气，例如根据报道(S)-(+)-体的阈值为223ppb，而(R)-(-)-体的阈值为61ppb，(R)-(-)-体为更优良的香料(参照非专利文献1)。
不仅是活性方面，从自然倾向的提高以及环境方面的观点考虑，人们对于生物分解性优良的(R)-体的关注度提高，正在探求光学活性体而非外消旋体。而且对光学分离外消旋体的方法也进行着很多研究(例如参照专利文献1)，但是该方法也不能避免(S)-体的生成。因此对选择性制备(R)-体麝香酮的方法进行了很多研究。开发了使用光学活性原料制备(R)-体的方法(例如参照专利文献2)、将3-甲基-2-环十五碳烯-1-酮进行不对称氢化的方法(参照专利文献3)等，报道了通过二甲锌等烷基化剂对α，β-不饱和酮进行1，4-加成反应的烷基化(参照专利文献4)，2-环十五碳烯-1-酮的甲基化受到了关注。近年来，通过对2-环十五碳烯-1-酮进行甲基的1，4-共轭加成反应制备立体选择性(R)-体的麝香酮制备方法有一些报道。例如，据报道合成时通过使用具有莰烷骨架的手性辅助基，可以得到良好的结果(非专利文献2)。另外，作为其它例子，还已知将各种磷酸酯化合物用作配位体的方法(非专利文献3)。作为其它例子，还报道了使用来自内消旋体的4-(顺式-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二萘并二噁磷环庚烷(dinaphthodioxaphosphepin)等配位体与铜的复合物制备光学活性麝香酮(专利文献5)、使用以脱氧胆酸及作为手性碱的联萘基的磷酸酯化合物作为光学活性配位体，与铜催化剂组合，使用二甲锌进行不对称甲基化合成(R)-麝香酮(非专利文献4)等。
另外，在这些情况中，也开发了以2-环十五碳烯-1-酮为原料的新的制备方法(参照专利文献6)。
专利文献1：特开2005-8555号公报
专利文献2：特开2002-30022号公报
专利文献3：特开平6-192161号公报
专利文献4：特表2001-316309号公报
专利文献5：韩国特许公开2000-49811号公报
专利文献6：特开2001-226306号公报
非专利文献1：W.Pickenhagen等，ACS Symposium SER.388 FlavorChemistry，1989，151页
非专利文献2：J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1193，(1992)
非专利文献3：Synlett，1999，No.11，1181
非专利文献4：Tetrahedron：Asymmetry，15(2004)，2533
发明内容
由于现有的方法存在下述问题：以高浓度进行反应时，生成高分子量的副产物，得不到满意的收率，以及采用极低温、低浓度或长时间反应等反应条件使制备成本提高等。另外，还存在的问题是为了得到高光学纯度，使用的催化剂量增加等。因此，本发明的目的是提供一种不采用极低温或低浓度等反应条件，使用比较少量的催化剂制备光学活性麝香酮的实用的方法。
本发明人等为了解决上述问题进行了反复研究，结果发现，在铜催化剂及光学活性配位体的存在下，对2-环十五碳烯-1-酮进行不对称甲基化反应时，将作为反应中间体生成的烯醇阴离子用适当的烯醇阴离子捕捉剂进行捕捉，形成光学活性的烯醇衍生物，据此不仅能够避免在极低温下进行不对称甲基化反应，还能够抑制副产物的生成，然后按常规方法将该烯醇衍生物进行溶剂分解，可以高浓度、高收率得到目的物光学活性麝香酮，从而完成了本发明。
另外，本发明人等还发现了该方法使用的新型催化剂以及新型的光学活性配位体化合物。
即：本发明涉及一种光学活性3-甲基环十五烷酮的制备方法，其特征在于在铜催化剂、烯醇阴离子捕捉剂以及通式(1)表示的光学活性亚磷酰胺(phosphoramidite)存在下，使2-环十五碳烯-1-酮与甲基化有机金属反应，进行甲基的1，4-共轭加成反应，制备通式(2)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物，然后进行溶剂分解，
[化1]
Figure S2006800146100D00031
(式中R1及R2分别独立地代表氢原子或碳数1～4的烷基，R3代表可以含有取代基的碳数3～10的环烷基或可以含有取代基的芳基，R4代表碳数1～10的烷基、可以含有取代基的碳数3～10的环烷基、可以含有取代基的芳基或可以含有取代基的芳烷基，A代表光学活性的联芳基二基(biaryldiyl))，
[化2]
Figure S2006800146100D00032
(式中R代表烯醇阴离子捕捉剂的残基，*代表不对称碳原子，式中的波状线代表顺式体或反式体或它们的混合物)。
更详细地说，本发明涉及一种光学活性3-甲基环十五烷酮的制备方法，其中，制备的光学活性3-甲基环十五烷酮为3-(R)-甲基环十五烷酮。
另外，本发明涉及一种通式(2)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的制备方法，其特征在于在铜催化剂、烯醇阴离子捕捉剂以及通式(1)表示的光学活性亚磷酰胺的存在下，通过甲基化有机金属对2-环十五碳烯-1-酮进行甲基的1，4-共轭加成反应，
[化3]
Figure S2006800146100D00041
(式中R1及R2分别独立地代表氢原子或碳数1～4的烷基，R3代表可以含有取代基的碳数3～10的环烷基或可以含有取代基的芳基，R4代表碳数1～10的烷基、可以含有取代基的碳数3～10的环烷基、可以含有取代基的芳基或可以含有取代基的芳烷基，此外，A代表光学活性的联芳基二基)，
[化4]
Figure S2006800146100D00042
(式中R代表烯醇阴离子捕捉剂的残基，*代表不对称碳原子。式中的波状线代表顺式体或反式体或它们的混合物)。
进而，本发明涉及一种下述通式(1′)表示的化合物。本发明的该化合物在选择性制备3-甲基环十五烷-1-酮时，用作催化剂的配位体。
[化5]
Figure S2006800146100D00043
(式中R1′及R2′分别独立地代表氢原子或碳数1～4的烷基，R3′代表可以含有取代基的碳数3～10的环烷基或可以含有取代基的芳基，R4′代表1-萘甲基、2-萘甲基、3，4-亚甲二氧基苄基、联苯基甲基、蒽甲基、碳数1～10的烷基、可以含有取代基的芳基、被碳数1～6的烷基取代的苄基、或可以取代或缩合芳基的碳数3～10的环烷基，A′代表联芳基二基)。
另外，本发明还涉及一种下述通式(2)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物。本发明的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物在制备光学活性3-甲基环十五烷-1-酮时用作中间体。
[化6]
Figure S2006800146100D00051
(式中R代表烯醇阴离子捕捉剂的残基，*代表不对称碳原子。式中的波状线代表顺式体或反式体或它们的混合物。)
下面对本发明进行详细说明。
本发明中使用的2-环十五碳烯-1-酮，例如有(E)-2-环十五碳烯-1-酮，但并不只限于此，也可以是(Z)-2-环十五碳烯-1-酮或(E)-体及(Z)-体的混合物。可以用已知的方法制备(E)-2-环十五碳烯酮，例如根据特开平1-321556号公报、特开2001-369422号公报、特开2001-226306号公报、以及J.Korean Chem.，40，243(1996)等中记载的方法制备。另外，也可以使用市售品。
本发明中使用的铜催化剂，可以使用以往1，4-共轭加成反应使用的铜催化剂的任一种。这些铜催化剂例如有三氟甲基磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)、三氟甲磺酸亚铜(I)(Cu(OTf))、三氟醋酸铜(II)(Cu(OCOCF3)2)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、醋酸铜(II)(Cu(OAc)2)、硫酸铜(II)(CuSO4)、氯化亚铜(CuCl)、氯化铜(CuCl2)、溴化亚铜(CuBr)、溴化铜(CuBr2)、碘化亚铜(CuI)、碘化铜(CuI2)、氰化亚铜(CuCN)、高氯酸亚铜(CuClO4)、环烷酸铜(Cu(OCOC10H9)2)、四氟硼酸铜(II)(Cu(BF4)2)、四氯合铜酸二锂(Li2CuCl4)等。优选Cu(OTf)2、Cu(OTf)等。
另外，本发明中使用的烯醇阴离子捕捉剂，例如有含有能够与烯醇阴离子的氧原子连接的基团及该连接时可离去的基团的化合物，优选的烯醇阴离子捕捉剂例如有与烯醇的羟基连接能够形成烯醇酯类、烯醇碳酸酯类、烯醇醚类或甲硅烷基烯醇醚类等烯醇衍生物的化合物。这种烯醇阴离子捕捉剂的具体例子，例如有下述通式(3)表示的烯醇阴离子捕捉剂。
R5-X1    (3)
(式中R5代表酰基、烷氧羰基、烷基、或甲硅烷基；X1代表卤原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、OR6(R6代表酰基或烷氧羰基))。
本发明的通式(2)表示的化合物中，R代表的烯醇阴离子捕捉剂的残基，是指与能够连接上述烯醇阴离子捕捉剂中烯醇阴离子的氧原子的基团相当的基团，更具体地说，例如与上述通式(3)表示的烯醇阴离子捕捉剂的R5相当的基团。
上述通式(3)表示的化合物中，R5及R6代表的酰基，例如有由碳数2～15的饱和或不饱和链状或环状脂肪族羧酸或者碳数7～15的芳香族羧酸衍生的酰基，即烷基羰基、链烯基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基等。这些羧酸也可以含有卤代基、烷氧基、低级烷基、硝基等取代基。作为这种酰基的具体例子，例如有乙酰基、丙酰基、丁酰基、三甲基乙酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、十二酰基、环己酰基、苯甲酰基、对甲苯酰基、对硝基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙烯酰基等。
上述通式(3)表示的化合物中，R5及R6代表的烷氧羰基，可以是饱和或不饱和的直链状、支链状或环状，例如有碳数2～19的烷氧羰基。该烷氧羰基的烷基、环烷基或链烯基部分也可以适当含有卤代基、芳基、芳烷基等取代基。作为这种烷氧羰基的具体例子，例如有甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、2-乙基己氧羰基、十二烷氧羰基、十八烷氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、环己氧羰基等。
上述通式(3)表示的化合物中，R5代表的烷基，例如可以是直链状、支链状或环状烷基。这些烷基例如有碳数1～15、优选碳数1～10、更优选碳数1～6的烷基。具体例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、叔戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基戊烷-3-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
另外，这些烷基、芳基或芳烷基也可以适当含有取代基。该取代基例如有烃基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、卤原子等。
作为烷基上取代的烃基，例如有烷基、链烯基、芳基、芳烷基等。
这种烷基可以是直链状、支链状或环状，例如有碳数1～15、优选碳数1～10、更优选碳数1～6的烷基；碳数3～15、优选碳数3～10、更优选碳数3～6的环烷基。具体例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、叔戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基戊烷-3-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
链烯基可以是直链状或支链状的，例如碳数2～15、优选碳数2～10、更优选碳数2～6的链烯基。具体例如有乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
芳基例如有碳数6～14的单环、多环或稠环芳基。具体例如有苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等。
芳烷基例如有上述烷基的至少1个氢原子被上述芳基取代的基团，例如优选碳数7～12芳烷基。具体例如有苄基、1-萘甲基、2-萘甲基、9-蒽甲基等蒽甲基、4-联苯基甲基等联苯基甲基、2-苯乙基、1-苯丙基、3-萘丙基等。
作为脂肪族杂环基，例如碳数2～14、杂原子至少含有1个、优选1～3个例如氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的5～8元、优选5或6元单环脂肪族杂环基、多环或稠环脂肪族杂环基。作为脂肪族杂环基的具体例子，例如有吡咯烷基-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻嗯基等。
作为芳香族杂环基，例如碳数2～15、杂原子至少含有1个、优选1～3个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的5～8元、优选5或6元单环杂芳基、多环或稠环杂芳基。具体例如有呋喃基、噻嗯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等。
烷氧基例如有上述烷基上连接氧原子的基团。例如碳数1～6的烷氧基，具体例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、正己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、5-甲基戊氧基、环己氧基等。
亚烷二氧基例如碳数1～3的亚烷二氧基，具体例如有亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基、异亚丙二氧基等。
芳氧基例如有上述芳基上连接氧原子的基团。例如碳数6～14的芳氧基，具体例如有苯氧基、萘氧基、蒽氧基等。
芳烷氧基例如有上述芳烷基上连接氧原子的基团。例如碳数7～12的芳烷氧基，具体例如有苄氧基、2-苯乙氧基、1-苯丙氧基、2-苯丙氧基、3-苯丙氧基、1-苯丁氧基、2-苯丁氧基、3-苯丁氧基、4-苯丁氧基、1-苯戊氧基、2-苯戊氧基、3-苯戊氧基、4-苯戊氧基、5-苯戊氧基、1-苯己氧基、2-苯己氧基、3-苯己氧基、4-苯己氧基、5-苯己氧基、6-苯己氧基等。
杂芳氧基例如有上述芳香族杂环基上连接氧原子的基团。例如作为杂原子至少含有1个、优选1～3个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、碳数2～14的杂芳氧基。具体例如有2-吡啶氧基、2-吡嗪氧基、2-嘧啶氧基、2-喹啉氧基等。
卤原子例如有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
另外，上述通式(3)表示的化合物中，R5代表的甲硅烷基例如有硅原子上的氢原子被上述烃基等取代基取代的甲硅烷基，具体例如有三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基及三苯基甲硅烷基等。
另外，上述通式(3)表示的化合物中，X1代表的烷基磺酰氧基的烷基，可以是直链状、支链状或环状，例如有碳数1～6的烷基。具体的烷基磺酰氧基例如有甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、己磺酰氧基等。
另外，上述通式(3)表示的化合物中，X1代表的芳基磺酰氧基的芳基，例如有碳数6～14的单环、多环或稠环芳基。具体例如有苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等。这些芳基可以被上述烷基、烷氧基、卤原子适当取代。具体的芳基磺酰氧基例如有苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
另外，上述通式(3)表示的化合物中，X1代表的OR6中的酰基及烷氧羰基，例如上述酰基和烷氧羰基。
本发明中使用的烯醇阴离子捕捉剂，具体的化合物的例子，例如有乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、苯甲酸酐、甲基丙烯酸酐、三氟乙酸酐等酸酐；乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、丁酰溴、戊酰氯、三甲基乙酰氯、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯等酰基卤；碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二苯酯、碳酸二苄酯等碳酸酯；氯化三甲基硅烷、氯化三乙基硅烷等卤代硅衍生物等，优选酸酐和碳酸酯。
本发明的制备方法中使用的光学活性亚磷酰胺作为铜的配位体，具有通式
(Z1-O)2P-N(Z2)Z3
表示的结构(式中，Z1、Z2、及Z3分别独立地代表有机残基)。即具有膦酸三酯的一个酯基由胺进行酰胺化的结构。本发明的光学活性亚磷酰胺，只要Z1、Z2及/或Z3有机残基中的至少1个基团或2个以上的基团一同显示不对称碳原子引起的不对称、或旋转障碍引起的轴性不对称即可。本发明优选的光学活性亚磷酰胺例如有下述通式(1)表示的化合物、或下述通式(1′)表示的化合物的光学活性体。
[化7]
Figure S2006800146100D00101
(式中、R1及R2分别独立地代表氢原子或碳数1～4的烷基，R3代表可以含有取代基的碳数3～10的环烷基或可以含有取代基的芳基，R4代表碳数1～10的烷基、可以含有取代基的碳数3～10的环烷基、可以含有取代基的芳基或可以含有取代基的芳烷基。此外，A代表光学活性的联芳基二基)。
[化8]
Figure S2006800146100D00102
(式中R1′及R2′分别独立地代表氢原子或碳数1～4的烷基，R3′代表可以含有取代基的碳数3～10的环烷基或可以含有取代基的芳基，R4′代表1-萘甲基、2-萘甲基、3，4-亚甲二氧基苄基、联苯基甲基、蒽甲基、碳数1～10的烷基、可以含有取代基的芳基、被碳数1～6的烷基取代的苄基、或可以取代或缩合芳基的碳数3～10的环烷基，A′代表联芳基二基)。
通式(1)及通式(1′)中，R1、R2、R1′及R2′代表的碳数1～4的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基。
通式(1)及通式(1′)中，R3及R3′代表的可以含有取代基的碳数3～10的环烷基的环烷基，例如有单环、多环、稠环、或交联型饱和或不饱和的碳数3～10、优选碳数5～10的脂肪族环状基团，例如有环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。这些环烷基上的取代基，例如有上述烷基、该烷基上由1个以上的卤原子取代的卤代烷基、苯基等芳基、上述烷氧基、上述亚烷二氧基、硝基、氰基、卤原子等。另外，这些环烷基上的取代基，也可以是环烷基上缩合的苯基等芳基。这种芳基缩合的环烷基，例如有茚满-1-基、萘满-1-基等。通式(1′)中的R3′的优选的例子，例如有碳数3～10、更优选碳数5～10的环烷基。
通式(1)及通式(1′)中，R3及R3′代表的可以含有取代基的芳基的芳基，例如有碳数6～14的单环、多环、或稠环芳基。这些芳基的具体例子，例如有苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等。这些芳基上的取代基，例如有上述烷基、该烷基上由1个以上的卤原子取代的卤代烷基、上述烷氧基、上述亚烷二氧基、硝基、氰基、卤原子等。
通式(1)及通式(1′)中，R3及R3′代表的可以含有取代基的芳基的具体例子，例如有苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、3，5-二甲苯基、2，4-二甲苯基、2，6-二甲苯基、2，6-二异丙基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(1，2-亚丙基)二氧基苯基(3，4-propylenedioxyphenyl)、3，4-异亚丙基二氧基苯基(3，4-isopropylidenedioxyphenyl)、4-硝基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲基-4-叔丁氧基苯基、1-萘基、2-萘基、6-甲萘基、6-甲氧基-2-萘基、蒽基、菲基、联苯基等。
通式(1)及通式(1′)中，R4及R4′代表的碳数1～10的烷基，例如有直链状、支链状或环状烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环戊基、环己基、2-甲基环戊基、2-甲基环己基、2，6-二甲基环戊基、2，6-二甲基环己基、环戊基甲基、环己基甲基、(2-甲基环己基)甲基、1-环己基乙基、2-异丙基-5-甲基环己基等。
通式(1)中，R4代表的可以含有取代基的碳数3～10的环烷基的环烷基，为上述烷基中的环状烷基，例如有单环、多环、稠环、或交联型饱和或不饱和碳数3～10、优选碳数5～10的脂肪族环状基团，例如有环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。这些环烷基上的取代基，例如有上述烷基、该烷基上由1个以上的卤原子取代的卤代烷基、苯基等芳基、上述烷氧基、上述亚烷二氧基、硝基、氰基、卤原子等。另外，这些环烷基上的取代基，也可以是环烷基上缩合苯基等芳基。这种芳基缩合的环烷基，例如有茚满-1-基、萘满-1-基等。
通式(1′)中，R4′代表的可以取代或缩合芳基的碳数3～10的环烷基的环烷基，例如有单环、多环、稠环、或交联型饱和或不饱和碳数3～10、优选碳数5～10的脂肪族环状基团，例如有环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。这些环烷基上可以取代或缩合作为取代基或缩合的环的苯基、萘基等芳基。优选可以取代或缩合芳基的碳数3～10的环烷基，例如缩合有芳基的碳数5～10的环烷基。缩合有芳基的碳数5～10的环烷基，例如有茚满-1-基、茚-1-基、萘满-1-基等。
通式(1)及通式(1′)中，R4及R4′代表的可以含有取代基的芳基，例如由上述R3及R3′的说明中所述的可以含有取代基的芳基。
通式(1)中，R4代表的可以含有取代基的芳烷基的芳烷基，例如有上述芳烷基。具体例如有苄基、1-萘甲基、2-萘甲基、9-蒽甲基等蒽甲基、2-联苯基甲基等联苯基甲基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-(1-萘基)-丙基等。
这些芳烷基上的取代基，例如有上述烷基、烷氧基、亚烷二氧基等，这些取代基在芳烷基的芳基上取代。
通式(1)中，R4代表的可以含有取代基的芳烷基，具体例如有苄基、1-苯乙基、1-苯丙基、2-甲基-1-苯丙基、2-苯乙基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、4-异丙基苄基、4-叔丁基苄基、2，4-二甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-叔丁氧基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-联苯基甲基、9-蒽甲基等。
另外，通式(1′)中，R4′代表的被碳数1～6的烷基取代的苄基，具体例如有2-甲基苄基、2-乙基苄基、2-异丙基苄基、2-叔丁基苄基、2-环己基苄基、2，4-二甲基苄基、2，6-二甲基苄基、2-甲基-4-异丙基苄基等。
本发明的通式(1′)中的A′代表的联芳基二基，为具有2个芳环结构直接连接的结构的二价基团，联芳基二基骨架可以通过轴不对称变得没有光学活性，优选通过轴不对称变得具有光学活性的结构。这种芳环结构例如有单环状、多环状或稠环状六元芳香环，优选单环状或稠环状六元芳香环，例如有苯环、萘环、菲环等。形成联芳基二基的2个芳环可以各不相同，优选2个芳环相同。
本发明的通式(1)中的A代表的光学活性的联芳基二基，为上述联芳基二基，联芳基二基骨架通过轴不对称变得具有光学活性。
光学活性的联芳基二基，是指联芳基二基骨架通过轴不对称变得具有光学活性。氮原子上的取代基有光学活性，是指例如2-丁基、1-环己基乙基、1-苯乙基、1-萘乙基等具有不对称碳原子的烷基等变得具有光学活性。
A及A′代表的联芳基二基，例如有1，1′-联萘-2，2′-二基，该联萘环可以被甲基、叔丁基等烷基；甲氧基、叔丁氧基等烷氧基；三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基以及三苯基甲硅烷基等三芳基甲硅烷基等取代。
本发明的通式(1)或通式(1′)中的A及A′代表的联芳基二基，优选的例子例如有可以含有下述通式(4)表示的取代基的1，1′-联芳基-2，2′-二基。
[化9]
Figure S2006800146100D00131
(式中R7、R8、R9、R10、R11及R12可以相同或不同，代表氢原子、烷基、烷氧基、酰氧基、卤原子、卤代烷基或二烷基氨基，R8及R9可以形成可含有取代基的亚烷基链，R11及R12可以形成可含有取代基的亚烷基链，环A及环B分别独立地代表苯环或2个以上的六元芳香环缩合的环。
通式(4)中的环A及环B，例如有苯环、萘环、菲环等。
通式(4)中的R7～R12代表的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基等直链或支链的碳数1～6的烷基。烷氧基例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基等直链或支链的碳数1～6的烷氧基。酰氧基例如有乙酰氧基、丙酰氧基等碳数2～6直链或支链的烷基羰氧基、三氟乙酰氧基等上述烷基羰氧基的烷基部分被卤原子取代的卤代烷基羰氧基、苯甲酰氧基等碳数7～16的芳基羰氧基和芳烷基羰氧基等。卤原子例如有氯原子、溴原子、氟原子等。卤代烷基为用这些卤原子取代的上述烷基，例如三氟甲基等碳数1～6的卤代烷基。二烷基氨基为用上述烷基取代的氨基，例如二甲基氨基或二乙基氨基等。
R8及R9形成亚烷基链时以及R11及R12形成亚烷基链时的亚烷基链，优选的是碳数3～5的直链或支链亚烷基链，具体例如有三亚甲基、四亚甲基及五亚甲基等。另外，可以含有取代基的亚烷基链的取代基，例如有上述烷基及上述卤原子等，具体例如有碳数1～6的上述烷基及氟原子等。
本发明的通式(1)表示的光学活性配位体，可以是基团A代表的联芳基二基通过轴性不对称变成(R)体或(S)体的光学活性的基团，另外，也可以是基团R1、基团R2、基团R3或这些基团连接的碳原子通过不对称变得具有光学活性，也可以是这些联芳基二基及与氮原子上连接的基团这两方面的基团通过不对称变成的光学活性体。
本发明的通式(1′)表示的化合物，不一定只限定于光学活性体，优选如上述通式(1)表示的光学活性配位体那样，通式(1′)中的联芳基二基及/或氮原子上的取代基通过不对称变成具有光学活性的化合物。
本发明的通式(1)表示的光学活性配位体、或通式(1′)表示的化合物，可以根据公知的方法合成，例如可以根据J.Org.Chem.，58，7313(1993)及Tetrahedron：Asymmetry，13，801(2002)中记载的方法，按照下面的路线合成。
[化10]
Figure S2006800146100D00151
(合成路线中，R1～R4、R1′～R4′、A及A′代表与上述相同的含意。M代表氢原子或碱金属原子，X2代表离去基团。)
即通过两步骤进行：仲胺化合物或其碱金属氨化物(alkali metalamide)与含有离去基团的膦化合物反应，制备具有磷-氮键的化合物(第1步骤)。在碱存在下使其与联芳基二酚(biaryldiol)反应(第2步骤)。这里使用的仲胺化合物，通过使用光学活性体，可以得到氮原子上的取代基具有光学活性的光学活性配位体，或作为联芳基二酚通过使用(R)-体或(S)-体的光学活性联芳基二酚，可以得到联芳基骨架具有光学活性的配位体。当然，仲胺化合物及联芳基二酚均可以通过使用光学活性体，得到两者的骨架均具有光学活性的化合物。
上述合成路线中，M代表的碱金属氨化物的碱金属，例如有锂、钠、钾、铷、铯等，优选锂或钠。
碱金属氨化物的制备方法，使仲胺化合物与碱金属或碱金属化合物作用即得。使用的碱金属化合物例如有氢化钠、氢化锂、氢化钾等碱金属氢化物；甲基锂、正丁基锂、2-丁基锂、叔丁基锂等烷基锂等，优选正丁基锂。
上述合成路线中，X2代表的含有离去基团的膦化合物的离去基团，例如有氯、溴等卤原子；甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基；甲氧基、乙氧基、丁氧基、苯氧基等烷氧基或芳氧基等，优选卤原子。
该方法的第1步骤中，不一定必须有碱存在，第2步骤的反应优选在碱存在下进行。这些步骤中使用的碱可以是无机碱或有机碱或其混合物的任一种，并没有特别的限制，例如有碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡等碱金属或碱土类金属的碳酸盐；甲醇钠、乙醇钠、苯酚钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、苯酚钾、叔丁醇钾、甲醇锂、乙醇锂、苯酚锂、叔丁醇锂等碱金属醇(酚)盐；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等碱金属或碱土类金属的氢氧化物；磷酸锂、磷酸钾、磷酸钠等碱金属的磷酸盐；三甲胺、三乙胺、三异丙胺、三环己胺、二乙胺、二异丙胺等胺类；氟化锂、氟化钾、氟化钠、氟化铯、氟化铷等碱金属的氟化物盐等。其中优选有机碱，特别优选三乙胺、二异丙胺等胺类。
第2步骤中使用的碱量，相对于具有磷-氮键的化合物，优选使用2倍摩尔数以上。如果碱量不足2倍摩尔数，目的化合物的收率有时会降低。另外，过多地加入碱时，虽然对目的化合物的收率基本没有影响，但是反应结束后的后处理操作变得复杂，因此更优选的碱量为2～10倍摩尔数的范围。
上述各步骤的反应优选在溶剂存在下进行。使用的溶剂只要是对这些反应呈惰性的溶剂即可，并没有特别的限制。例如有戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪族类有机溶剂；环己烷、甲基环己烷等脂环类有机溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族类有机溶剂；乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环等醚类有机溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺等非质子性极性溶剂。优选的溶剂例如有苯、甲苯、二甲苯等芳香族类有机溶剂，以及乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等醚类有机溶剂。
另外，从使用的化合物的性质上考虑，上述各步骤的反应优选在氮、氩等非活性气体氛围下进行。
第1步骤(磷-氮键的生成反应)的反应温度为-78℃～40℃范围，优选-50℃～25℃。反应时间根据反应温度而不同，为1～4小时左右。
第2步骤(与联芳基二酚的反应)的反应温度为-20℃～40℃范围，优选-20℃～25℃。反应时间根据反应温度而不同，为3～16小时左右。反应结束后，按常规方法进行处理可得到目的化合物。
另外，本发明中使用的光学活性配位体，也可以按Tetrahedron，56，2865(2000)或Tetrahedron：Asymmetry，9，1179(1998)等中记载的方法那样，先使联芳基二酚与P(X2)3反应，然后与仲胺或其碱金属氨化物反应。
此外，合成路线中，为方便起见对R1、R2、R3及R4的情况进行了说明，关于R1′、R2′、R3′及R4′的情况也同样。
本发明的方法，其特征是在铜催化剂、烯醇阴离子捕捉剂以及通式(1)表示的光学活性配位体存在下，通过甲基化有机金属，对2-环十五碳烯-1-酮进行甲基的1，4-共轭加成反应，制备通式(2)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物。该方法中的2-环十五碳烯-1-酮、铜催化剂、烯醇阴离子捕捉剂以及通式(1)表示的光学活性配位体，可以使用上文所述的那些物质。
本发明的该方法中，也可以在2-环十五碳烯-1-酮、铜催化剂、烯醇阴离子捕捉剂以及通式(1)表示的光学活性配位体同时存在下进行反应，优选的方法例如是在铜催化剂以及通式(1)表示的光学活性配位体存在下，通过甲基化有机金属，对2-环十五碳烯-1-酮进行甲基的1，4-共轭加成反应，然后，在反应混合物中添加烯醇阴离子捕捉剂，制备通式(2)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物。对于后者，通过甲基化有机金属的甲基的1，4-共轭加成反应可以在室温左右的温度下进行。
该方法中使用的甲基化有机金属，例如有二甲锌、甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、甲基锂、三甲基铝等。优选例如二甲锌等。
该方法中使用的反应溶剂，只要是不参与反应的溶剂即可，例如有戊烷、己烷、庚烷等脂肪族烃类溶剂；甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯等芳香族烃类溶剂；乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二丁醚、环戊基甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环等醚类溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯等卤代烃类溶剂等。其中，优选脂肪族烃类溶剂、芳香族烃类溶剂及醚类溶剂。这些溶剂可以分别单独使用，也可以两种以上适当组合使用。
溶剂的用量，相对于1重量份的2-环十五碳烯-1-酮，使用1～200倍容量，优选3～100倍容量、更优选5～30倍容量。
该方法中铜催化剂的用量，相对于1mol 2-环十五碳烯-1-酮，使用0.1～20mol％左右，优选1.0～10mol％左右的量便足够。
该方法中的烯醇阴离子捕捉剂的用量，相对于1mol 2-环十五碳烯酮，使用1.0～5.0mol，优选1.2～3.0mol左右的量。
该方法中的光学活性配位体的用量，相对于使用的铜催化剂的量，使用2倍摩尔数以上，优选2倍摩尔数～3倍摩尔数左右。
另外，该方法中的甲基化有机金属的用量，相对于1mol 2-环十五碳烯酮，使用1.0～5.0mol，优选1.2～3.0mol左右的量。
本发明的制备方法优选在氮或氩等非活性气体氛围下进行。
该方法中的反应温度，根据使用的试剂而不同，例如为-80℃～50℃左右的范围、优选-30℃～30℃左右的范围。在1，4-共轭加成反应之后添加烯醇阴离子捕捉剂时，该1，4-共轭加成反应可以在室温左右的温度下进行。另外，该方法的反应时间为10分钟～20小时左右、优选30分钟～10小时左右。
反应结束后，通过提取、蒸馏、重结晶或各种色谱法等通常进行的操作，可以得到目的物。
另外，本发明的方法中，通过将按上述方法得到的下述通式(2)表示的光学活性3-甲基环十五碳烯衍生物的烯醇部分，进行溶剂分解，可以选择性制备光学活性麝香酮。
[化11]
Figure S2006800146100D00181
(式中R代表烯醇阴离子捕捉剂的残基，*代表不对称碳原子。式中的波状线代表顺式体或反式体或它们的混合物)。
该溶剂分解的方法，可以使用通常使用的烯醇类的溶剂分解法。当通式(2)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物中的烯醇衍生物为烯醇酯类和碳酸烯醇酯类时，这种方法例如有使用碱性催化剂在溶剂中反应的方法。该溶剂分解中使用的碱性催化剂，例如有氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醇锂(甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂等)、醇钠(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等)、醇钾(甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等)等。其中，优选氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等。这些碱性催化剂可以使用1种或2种以上混合使用。
另外，当烯醇衍生物为烯醇醚类时，例如有使用酸性催化剂在溶剂中反应的方法。该溶剂分解中使用的酸性催化剂，例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、氯乙酸、三氟乙酸、酸性离子交换树脂等。优选的酸性催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等。这些酸性催化剂可以使用1种或2种以上混合使用。
进一步地，当烯醇衍生物为甲硅烷基烯醇醚(silyl enol ether)类时，除了使用上述酸性催化剂在溶剂中反应的方法外，例如还有三氟化硼或其配位化合物、氟化季铵盐等氟类化合物。另外，溶剂分解时使用的溶剂，只要是进行溶剂分解的溶剂即可，例如有水；甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇等醇类以及它们的混合溶剂。其中，优选甲醇、乙醇。
而且，该溶剂分解中根据需要也可以使用助溶剂。作为助溶剂，只要是不参与反应的助溶剂即可，例如有乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚类溶剂；己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烃类溶剂；甲苯、二甲苯等芳香族类溶剂。
溶剂的用量，相对于1重量份的通式(2)表示的光学活性3-甲基环十五碳烯衍生物，使用0.5～100倍容量，优选1～30倍容量。另外，反应在0～200℃、优选20～100℃左右的温度下进行，通常反应10分钟～20小时、优选30分钟～10小时左右。这些反应条件可以根据使用的溶剂和催化剂等的种类及量适当变化。
反应结束后通过进行通常的后处理，根据需要采用蒸馏及柱色谱法等方法，可以分离得到目的物。
本发明使用容易制备、具有结构较简单的光学活性配位体，可以通过2-环十五碳烯-1-酮的1，4-加成进行不对称甲基化反应。另外，该1，4-加成反应中生成的烯醇阴离子，通过烯醇阴离子捕捉剂作为烯醇衍生物将其捕捉，不仅可以抑制由于生成烯醇阴离子引起的分子间的副反应、得到高浓度的底物(2-环十五碳烯酮)浓度而提高反应效率，而且1，4-加成反应可以在更高温度下进行。并且，本发明的光学活性配位体可以在催化剂活性高，少量催化剂存在下有效地进行反应。本发明提供一种方法虽然简单、但能够以高收率、高光学纯度制备目的光学活性体的方法。另外，本发明提供一种对这种不对称甲基化反应有效的、容易制备的新型化合物。进一步地，本发明配位体的胺部分可以具有不对称结构，胺的氮原子上取代的2个取代基的结构可以容易地改变，根据反应条件可以选择富于变化的取代基的组合。
具体实施方式
下面通过实施例更具体地说明本发明，但是本发明并不只限定于这些实施例。
本实施例中的分析使用下面的分析仪器进行：
旋光度：P-1020(日本分光工业株式会社(日文原文：日本分光工業株式会社)制造)
1H-NMR：DRX500型(500MHz)(Bruker公司(日文原文：プルツ力一社)制造)(内标物质：四甲基硅烷)
红外吸收光谱(IR)：Nicolet Avatar360 FT-IR(Nicolet Japan株式会社(日文原文：ニコレジャパン株式会社)制造)
质谱(MS)：M-80B质量分析计(电离电压：20eV)(株式会社日立制作所(日文原文：株式会社日立裂作所)制造)：polarisQ离子阱型(直接EI)(ThermoElecton公司制造)
气相色谱：RTx-1(RESTEX公司制造)
高效液相色谱(HPLC)：CHIRALPAK AS-H(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.)(日文原文：ダィセル化学工业株式会社))。
实施例1
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-苄基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-1)的合成
[化12]
Figure S2006800146100D00211
氮气流下，在带有温度计、滴液漏斗的50mL三口烧瓶中，加入20mLTHF、1.05g(5.0mmol)(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺的溶液，冷却到-50℃，滴加3.2mL(5.0mmol)正丁基锂(1.58mol/L己烷溶液)。-50℃下搅拌1小时后，加入6.8g(50mmol)三氯化磷，缓缓升温至室温，搅拌2小时。然后，减压下除去溶剂及三氯化磷，残渣中加入20mL甲苯。将该甲苯溶液冷却到-20℃，滴加1.43g(5.0mmol)(R)-(+)-1，1′-联(2-萘酚)、2.53g(25mmol)三乙胺、10mL甲苯的混合溶液。缓缓升温至室温，搅拌16小时。反应结束后，过滤固体，浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物1.8g(3.42mmol，收率68％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.68-1.70(3H，m)，3.02(1H，d，J＝15.1Hz)，4.03(1H，d，J＝15.1Hz)，4.04-4.09(1H，m)，7.02-7.99(22H，m)
31P(200MHz，δ)；142.8
MS m/z：525(M+)(5)，434(100)，420(10)，391(12)，315(8)，286(14)，253(4)，239(6)，105(5)，91(5)，79(3)
实施例2
下列化学式表示的(R)-3-甲基-1-环十五碳烯基丙酸酯的合成
[化13]
Figure S2006800146100D00221
氮气流下，带有温度计的30mL反应烧瓶中，加入21.0mg(0.04mmol)实施例1中得到的光学活性配位体O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-苄基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺、7.2mg(0.02mmol)Cu(OTf)2以及7mL甲苯，室温下搅拌30分钟。在该溶液中加入1.4mL(2.8mmol)二甲锌甲苯溶液(2.0mol/L)，搅拌30分钟。然后，将溶液冷却到-20℃，滴加0.29g(2.2mmol)丙酸酐和0.44g(2.0mmol)2-(E)-环十五碳烯酮。滴加结束后，搅拌2小时。然后，加入5％硫酸水溶液，停止反应、分液。水洗得到的有机层，减压除去溶剂，得到0.8g粗产物。将该粗产物用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物0.53g(1.80mmol)，收率90％。经气相色谱法分析，为E/Z＝1.0/99.0。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
0.90(3H，d，J＝12.5Hz)，1.07-1.15(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，
1.26-1.40(15H，m)，2.14-2.16(1H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.40(2H，q，J＝7.6)，4.77(1H，d，J＝9.6)
MS m/z：293(M+)(5)，265(3)，238(90)，220(30)，209(27)，195(13)，180(11)，158(7)，142(7)，125(38)，117(28)，97(60)，84(55)，69(62)，57(100)，41(37)
IR vmax(cm-1)：2926，2856，1152
[α]D＝79.2(在CHCl3中，c＝1.0)
实施例3
下式表示的(R)-麝香酮的合成
[化14]
Figure S2006800146100D00231
30mL茄形烧瓶中，加入0.53g(1.8mmol)实施例2中得到的(R)-3-甲基-1-环十五碳烯基丙酸酯、20g甲苯，搅拌。于20℃滴加0.39g(2.0mmol)28％的甲醇钠-甲醇溶液后，搅拌1小时。然后，反应液中加入5％硫酸水溶液后，分液，水洗有机层后，减压除去溶剂，得到0.60g粗产物。将该粗产物用硅胶柱色谱法精制，得到(R)-麝香酮，收率97％。经高效液相色谱法测定光学纯度，结果为86.1％ee。
实施例4
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(1-萘基)甲基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-2)的合成
[化15]
Figure S2006800146100D00232
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-(1-萘基)甲基-N-(1-苯乙基)胺，与实施例1进行同样的操作，得到标题化合物2.07g(3.6mmol，收率72％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.73-1.76(3H，m)，3.76(1H，d，J＝15.8Hz)，4.10-4.54(1H，m)，4.39(1H，d，J＝15.8Hz)，7.02-8.00(24H，m)
31P(200MHz，δ)；146.1
MS m/z：575(M+)(14)，470(22)，434(100)，391(11)，333(4)，315(10)，268(25)，246(22)，239(13)，167(7)，149(20)，141(65)，115(16)，91(13)，79(5)
实施例5
(R)-麝香酮的合成
氮气流下，30mL反应烧瓶中，加入23.0mg(0.04mmol)实施例4中得到的光学活性配位体O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(1-萘基)甲基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺、7.2g(0.02mmol)Cu(OTf)2、7mL甲苯，室温下搅拌30分钟。在该溶液中加入1.4mL(2.8mmol)二甲锌甲苯溶液(2.0mol/L)，搅拌30分钟。然后，将反应溶液冷却到-20℃，滴加0.29g(2.2mmol)丙酸酐和0.44g(2.0mmol)2-(E)-环十五碳烯酮。滴加结束后，搅拌2小时。然后，加入5％硫酸水溶液，停止反应，分液后，水洗有机层2次。在该有机层中加入0.39g(2.0mmol)28％的甲醇钠-甲醇溶液，室温下搅拌30分钟后，加入5％硫酸水溶液，停止反应，分液后水洗有机层，然后，减压除去溶剂，得到0.50g(R)-麝香酮粗品。将该粗品用硅胶柱色谱法精制，得到(R)-麝香酮，收率84.8％。经高效液相色谱法测定光学纯度，结果为89.2％ee。
实施例6
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-甲氧基苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-3)的合成
[化16]
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-(2-甲氧基苄基)-N-(1-苯乙基)胺，与实施例1进行同样的操作，得到标题化合物1.89g(3.40mmol，收率68％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.70-1.72(3H，m)，3.52(3H，s)，3.58-3.71(2H，m)，4.15-4.19(1H，m)，6.65-7.98(21H，m)
31P(200MHz，δ)；146.2
实施例7
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-4)的合成
[化17]
Figure S2006800146100D00251
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-N-(1-苯乙基)胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺1.79g(3.15mmol，收率63％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.68-1.71(3H，m)，2.91(1H，d，J＝14.8Hz)，3.92(1H，d，J＝14.8Hz)，4.07-4.12(1H，m)，5.86-5.89(2H，m)，6.48-8.01(20H，m)
31P-NMR(200MHz，δ)；142.5
MS m/z：569(M+)(1)，464(20)，434(100)，391(7)，333(3)，315(7)，268(15)，239(5)，135(13)，105(8)，77(5)
实施例8
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-环己基甲基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-5)的合成
[化18]
Figure S2006800146100D00252
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-环己基甲基-N-(1-苯乙基)胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-环己基甲基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺2.07g(3.9mmol，收率78％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
0.90-1.55(11H，m)，1.72-1.74(3H，m)，2.18-2.21(1H，m)，2.45-2.49(1H，m)，4.43-4.48(1H，m)，6.99-7.97(17H，m)
31P-NMR(200MHz，δ)；148.2
MS m/z：531(M+)(11)，448(12)，434(17)，420(15)，391(60)，372(20)，344(15)，333(25)，315(85)，295(72)，268(100)，252(30)，239(27)，105(28)，79(10)
实施例9
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-甲基苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-6)的合成
[化19]
Figure S2006800146100D00261
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-(2-甲基苄基)-N-(1-苯乙基)胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺1.89g(3.5mmol，收率70％)
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.71(3H，s)，1.77-1.79(3H，m)，3.25(1H，d，J＝16.0Hz)，3.82(1H，d，J＝16.0Hz)，4.08-4.13(1H，m)，6.94-7.98(21H，m)
31P-NMR(200MHz，δ)；146.2
MS m/z：539(M+)(2)，524(18)，434(100)，420(7)，391(7)，333(5)，315(5)，268(17)，239(8)，105(8)，79(6)
实施例10
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-萘基)甲基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-7)的合成
[化20]
Figure S2006800146100D00271
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-(2-萘基)甲基-N-(1-苯乙基)胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-萘基)甲基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺1.30g(2.25mmol，收率56％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.67-1.70(3H，m)，3.20(1H，d，J＝15.0Hz)，4.08-4.12(1H，m)，4.19(1H，d，J＝15.0Hz)，7.06-8.03(24H，m)
31P(200MHz，δ)；143.0
MS m/z：575(M+)(10)，470(30)，434(100)，391(11)，333(8)，315(7)，268(25)，252(7)，239(6)，141(65)，115(16)
实施例11
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2，6-二甲基苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-8)的合成
[化21]
Figure S2006800146100D00272
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-(2，6-二甲基苄基)-N-(1-苯乙基)胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2，6-二甲基苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺0.90g(1.66mmol，收率40％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.55-1.57(3H，m)，1.95(6H，s)，3.50(1H，d，J＝13.7Hz)，3.98-4.02(1H，m)，4.12(1H，d，J＝13.7Hz)，6.79-7.91(20H，m)
31P(200MHz，δ)；148.0
MS m/z：553(M+)(1)，538(4)，434(35)，333(5)，31 5(6)，268(45)，252(15)，239(28)，226(8)，180(5)，132(8)，119(100)，105(90)，91(93)，79(50)，65(13)
实施例12
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2，4-二甲基苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-9)的合成
[化22]
Figure S2006800146100D00281
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-(2，4-二甲基苄基)-N-(1-苯乙基)胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2，4-二甲基苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺1.39g(2.60mmol，收率65％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.62(3H，s)，1.68-1.70(3H，m)，2.15(3H，s)，3.13(1H，d，J＝15.9Hz)，3.71(1H，d，J＝15.9Hz)，3.99-4.04(1H，m)，6.69-7.90(20H，m)
31P(200MHz，δ)；146.3
MS m/z：553(M+)(2)，538(5)，434(63)，391(5)，333(5)，315(6)，268(50)，252(15)，239(30)，226(8)，180(5)，166(6)，149(7)，132(5)，119(100)，105(55)，91(78)，79(32)，65(8)
实施例13
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-乙基苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-10)的合成
[化23]
Figure S2006800146100D00291
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-(2-乙基苄基)-N-(1-苯乙基)胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-乙基苄基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺1.31g(2.37mmol，收率59％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
0.46(3H，t，J＝7.6)，1.70-1.72(3H，m)，1.92-2.03(2H，m)，3.21(1H，d，J＝15.3Hz)，3.77(1H，d，J＝15.3Hz)，3.99-4.04(1H，m)，6.87-7.90(21H，m)
31P(200MHz，δ)；146.5
MS m/z：553(M+)(3)，524(70)，434(100)，420(48)，391(13)，333(15)，315(15)，268(85)，252(28)，239(36)，226(10)，180(5)，166(7)，152(15)，132(5)，117(55)，105(53)，91(55)，79(27)，65(5)
实施例14
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-联苯基)甲基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-11)的合成
[化24]
Figure S2006800146100D00301
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-(2-联苯基)甲基-N-(1-苯乙基)胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-联苯基)甲基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺1.12g(1.86mmol，收率46％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.63-1.66(3H，m)，3.03(1H，d，J＝16.2Hz)，3.74(1H，d，J＝16.2Hz)，3.79-3.83(1H，m)，6.37-7.91(26H，m)
31P(200MHz，δ)；146.6
MS m/z：601(M+)(1)，496(5)，434(100)，420(2)，391(12)，333(8)，315(8)，268(44)，252(14)，239(20)，226(5)，180(6)，165(100)，152(36)，132(5)，105(34)，77(13)
实施例15
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(茚满-1-基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-12)的合成
[化25]
Figure S2006800146100D00302
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成N-(茚满-1-基)-N-(R)-(1-苯乙基)胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(茚满-1-基)-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺0.88g(1.60mmol，收率40％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.64-1.65(3H，m)，2.15-2.20(1H，m)，2.47-2.51(1H，m)，2.64-2.71(1H，m)，2.95-3.01(1H，m)，4.42-4.45(1H，m)，4.60-4.66(1H，m)，7.13-7.66(21H，m)
31P(200MHz，δ)；151.5
MS m/z：552(M+)(100)，464(20)，434(90)，332(40)，315(15)
实施例16
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-甲基苄基)-N-(R)-(1-环己基乙基)亚磷酰胺(L-13)的合成
[化26]
Figure S2006800146100D00311
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成N-(2-甲基苄基)-N-(R)-(1-环己基乙基)亚磷酰胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(2-甲基苄基)-N-(R)-(1-环己基乙基)亚磷酰胺1.07g(1.96mmol，收率49％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
0.93-1.08(2H，m)，1.09-1.30(4H，m)，1.32(3H，d，J＝7.Hz)，1.52-1.93(5H，m)，1.95(1H，s)，2.82-2.91(1H，m)，3.52(1H，d，J＝13.7Hz)，3.93(1H，d，J＝13.7Hz)，6.90-7.95(16H，m)
31P(200MHz，δ)；148.7
MS m/z：544(M+)(7)，530(100)，462(85)，434(8)，420(15)，404(4)，333(10)，315(60)，268(34)，252(14)，239(7)，105(50)，79(15)
实施例17
下列化学式表示的O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(9-蒽基)甲基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺(L-14)的合成
[化27]
Figure S2006800146100D00321
将实施例1中的(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺换成(R)-N-(9-蒽基)甲基-N-(1-苯乙基)胺，进行同样的操作，得到O，O′-(R)-(1，1′-联萘-2，2′-二基)-N-(9-蒽基)甲基-N-(R)-(1-苯乙基)亚磷酰胺0.750g(1.20mmol，收率30％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)；
1.48-1.50(3H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，5.11(1H，d，J＝14.1Hz)，7.16-8.32(26H，m)
31P(200MHz，δ)；151.5
MS m/z：625(M+)(63)，520(70)，434(100)，349(13)，333(8)，315(15)，268(26)，252(8)，239(7)，205(10)，191(62)，178(10)，165(6)，105(55)，79(32)
实施例18～29光学活性麝香酮的合成
将配位体及反应温度换成下表1所示的配位体及反应温度，按实施例5的操作，合成光学活性麝香酮。结果如下表1所示。
表1
  实施例     配位体   温度(℃)     收率(％)   光学纯度(ee％)   立体构型
  18     L-3   -20     86.0   86.3   (R)
  19     L-4   -20     84.5   85.5   (R)
  20     L-5   -20     88.7   87.2   (R)
  21     L-6   -20     96.5   92.1   (R)
  22     L-6   0     91.8   90.4   (R)
  23     L-7   -20     85.9   85.0   (R)
  24     L-8   -20     86.7   84.4   (R)
  25     L-9   -20     84.4   92.2   (R)
  26     L-10   -20     75.2   91.8   (R)
  27     L-11   -20     70.6   90.3   (R)
  28     L-12   -20     96.6   82.0   (S)
  29     L-13   -20     85.0   89.5   (R)
比较例1
除了不使用实施例21中的0.29g(2.2mmol)烯醇阴离子捕捉剂丙酸酐外，与实施例21进行同样的操作，得到(R)-麝香酮0.300g(1.26mmol，收率63.1％)。
由该结果可知，使用烯醇阴离子捕捉剂的本发明的方法，是能够抑制副反应、以高收率得到目的物的方法。
比较例2
专利文献5(韩国特许公开2000-49811号公报)中记载的方法(参照专利文献5的实施例4)中，配位体使用下式表示的内消旋体由来的4-(顺式-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二萘并二噁磷环庚烷。
[化28]
使用该配位体，将铜化合物、配位体及二甲锌的量改变为本发明的方法的量，进行了实验。即：专利文献5记载的方法中，铜化合物使用5.54mol％、配位体使用10.0mol％、甲基化剂二甲锌使用4.0当量，按本发明的方法，将该催化剂量分别设为1.0mol％、及2.0mol％、二甲锌设为1.4当量，根据专利文献5记载的方法进行。但是，溶剂甲苯与本发明的方法相同，相对于原料2-环十五碳烯-1-酮，使用20倍量。
结果，(R)-麝香酮的收率仅为60.7％。另外，测定光学纯度的结果为79.5％ee。
由此可知，本发明的方法以少量的催化剂即显示高的活性。
工业实用性
根据本发明得到的光学活性麝香酮，例如应用于香料领域，本发明的方法作为其制备方法具有工业实用性。另外，本发明的化合物用作α，β-不饱和酮类1，4-加成反应时的配位体，具有工业利用的可能性。

Claims (5)

1.一种光学活性3-甲基环十五烷酮的制备方法，其特征在于在铜催化剂、烯醇阴离子捕捉剂以及通式(1)表示的光学活性亚磷酰胺的存在下，使2-环十五碳烯-1-酮与甲基化有机金属反应，进行甲基的1，4-共轭加成反应，制备通式(2)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物，然后进行溶剂分解，
[化29]
Figure S2006800146100C00011
(式中R1及R2分别独立地代表氢原子或碳数1～4的烷基，R3代表可以含有取代基的碳数3～10的环烷基或可以含有取代基的芳基，R4代表碳数1～10的烷基、可以含有取代基的碳数3～10的环烷基、可以含有取代基的芳基或可以含有取代基的芳烷基，A代表光学活性的联芳基二基)，
[化30]
Figure S2006800146100C00012
(式中R代表烯醇阴离子捕捉剂的残基，*代表不对称碳原子。式中的波状线代表顺式体或反式体或它们的混合物)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述光学活性3-甲基环十五烷酮为3-(R)-甲基环十五烷酮。
3.一种通式(2)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的制备方法，其特征在于在铜催化剂、烯醇阴离子捕捉剂以及通式(1)表示的光学活性亚磷酰胺的存在下，通过甲基化有机金属对2-环十五碳烯-1-酮进行甲基的1，4-共轭加成反应，
[化31]
Figure S2006800146100C00021
(式中R1及R2分别独立地代表氢原子或碳数1～4的烷基，R3代表可以含有取代基的碳数3～10的环烷基或可以含有取代基的芳基，R4代表碳数1～10的烷基、可以含有取代基的碳数3～10的环烷基、可以含有取代基的芳基或可以含有取代基的芳烷基，此外，A代表光学活性的联芳基二基)，
[化32]
Figure S2006800146100C00022
(式中R代表烯醇阴离子捕捉剂的残基，*代表不对称碳原子，式中的波状线代表顺式体或反式体或它们的混合物)。
4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中通式(2)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的制备方法是在铜催化剂及所述通式(1)表示的光学活性配位体存在下，使2-环十五碳烯-1-酮与甲基化有机金属反应，在通过甲基的1，4-共轭加成反应生成的光学活性烯醇阴离子中，添加烯醇阴离子捕捉剂。
5.一种下述通式(1′)表示的化合物，
[化33]
Figure S2006800146100C00023
(式中R1′及R2′分别独立地代表氢原子或碳数1～4的烷基，R3′代表可以含有取代基的碳数3～10的环烷基或可以含有取代基的芳基，R4′代表1-萘甲基、2-萘甲基、3，4-亚甲二氧基苄基、联苯基甲基、蒽甲基、碳数1～10的烷基、可以含有取代基的芳基、被碳数1～6的烷基取代的苄基、或可以取代或缩合芳基的碳数3～10的环烷基，A′代表联芳基二基)。
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