JP2001316309A - 光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの製造方法 - Google Patents
光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの製造方法Info
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Abstract
(57)【要約】
【課題】医薬および農薬の重要中間体である光学活性α
−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベン
ジルアルコールを製造する方法を提供する。 【解決手段】光学活性タドール類とテトライソプロポキ
シチタンから調製される不斉触媒と、助触媒であるテト
ライソプロポキシチタンの存在下、または、非存在下、
ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
ドをジメチル亜鉛、または、メチルトリイソプロポキシ
チタンで不斉メチル化することにより、光学活性α−メ
チル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジル
アルコールを製造する。
−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベン
ジルアルコールを製造する方法を提供する。 【解決手段】光学活性タドール類とテトライソプロポキ
シチタンから調製される不斉触媒と、助触媒であるテト
ライソプロポキシチタンの存在下、または、非存在下、
ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
ドをジメチル亜鉛、または、メチルトリイソプロポキシ
チタンで不斉メチル化することにより、光学活性α−メ
チル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジル
アルコールを製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬および農薬の重
要中間体である光学活性α−メチル−ビス−３，５−
（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの製造方法
に関する。
要中間体である光学活性α−メチル−ビス−３，５−
（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性α−メチル−ビス−３，５−
（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールは医薬およ
び農薬の重要中間体であり、特に、Ｒ体は抗鬱剤（Ｌ−
７５４０３０、Ｌ−７５８２９８）の部分構造として知
られている（ＷＯ９５２３７９８号公報）。該光学活性
アルコールの製造方法としては、ビス−３，５−（トリ
フルオロメチル）フェニルメチルケトンの化学的または
生物学的な不斉還元が考えられるが、ビス−３，５−
（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル
化は炭素骨格の構築と同時に立体化学を制御できるた
め、より効率的な製造方法であると考えられる。アルデ
ヒドの触媒的不斉アルキル化は精力的に研究されている
にも拘わらず、その大部分がジエチル亜鉛によるベンズ
アルデヒドの不斉エチル化に関するもので不斉メチル化
の例は極めて少ない。特に、本発明で対象とするビス−
３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不
斉メチル化については全く報告されていない。
（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールは医薬およ
び農薬の重要中間体であり、特に、Ｒ体は抗鬱剤（Ｌ−
７５４０３０、Ｌ−７５８２９８）の部分構造として知
られている（ＷＯ９５２３７９８号公報）。該光学活性
アルコールの製造方法としては、ビス−３，５−（トリ
フルオロメチル）フェニルメチルケトンの化学的または
生物学的な不斉還元が考えられるが、ビス−３，５−
（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル
化は炭素骨格の構築と同時に立体化学を制御できるた
め、より効率的な製造方法であると考えられる。アルデ
ヒドの触媒的不斉アルキル化は精力的に研究されている
にも拘わらず、その大部分がジエチル亜鉛によるベンズ
アルデヒドの不斉エチル化に関するもので不斉メチル化
の例は極めて少ない。特に、本発明で対象とするビス−
３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不
斉メチル化については全く報告されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】代表的なアルデヒドの
触媒的不斉アルキル化の例として、以下の３つを挙げる
ことができる。 Ｋ．ＳｏａｉらによるＮ，Ｎ−ジアルキルノルエフェ
ドリン類を不斉配位子とするジアルキル亜鉛による方法
（Chem. Rev., 92(1992)833、J. Fluorine Chem., 84(1
997)1）。 Ｍ．Ｏｈｎｏらによるジスルホンアミド類−チタン錯
体を不斉触媒とするジアルキル亜鉛による方法（Tetrah
edron, 48(1992)5691）。 Ｔ．Ｎａｋａｉら、または、Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｃｈａｎら
によるＢＩＮＯＬ類−チタン錯体を不斉触媒とするジア
ルキル亜鉛による方法（Tetrahedron Lett., 38(1997)6
233、Tetrahedron: Asymmetry, 8(1997)3651）。
触媒的不斉アルキル化の例として、以下の３つを挙げる
ことができる。 Ｋ．ＳｏａｉらによるＮ，Ｎ−ジアルキルノルエフェ
ドリン類を不斉配位子とするジアルキル亜鉛による方法
（Chem. Rev., 92(1992)833、J. Fluorine Chem., 84(1
997)1）。 Ｍ．Ｏｈｎｏらによるジスルホンアミド類−チタン錯
体を不斉触媒とするジアルキル亜鉛による方法（Tetrah
edron, 48(1992)5691）。 Ｔ．Ｎａｋａｉら、または、Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｃｈａｎら
によるＢＩＮＯＬ類−チタン錯体を不斉触媒とするジア
ルキル亜鉛による方法（Tetrahedron Lett., 38(1997)6
233、Tetrahedron: Asymmetry, 8(1997)3651）。
【０００４】しかしながら、これらの方法を本発明で対
象とするビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アルデヒドの不斉メチル化に応用しても中程度の不斉収
率しか得られなかった。
象とするビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アルデヒドの不斉メチル化に応用しても中程度の不斉収
率しか得られなかった。
【０００５】例えば、では、ビス−３，５−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアルデヒドの不斉エチル化（９０
％ｅｅ）と不斉イソプロピル化（９４％ｅｅ）が報告さ
れているが（後述の表２）、この方法では導入されるア
ルキル基の立体的な嵩高さが不斉収率に大きく影響を与
え、同条件下、不斉メチル化を行っても５９％ｅｅの不
斉収率しか与えなかった（後述の参考例１）。反応溶媒
の変更により７７％ｅｅまで不斉収率を改善することが
できたが（後述の参考例２）、工業的に満足できる立体
選択性を与えなかった。さらに重大な問題点として、不
斉配位子の仕込み比を下げると不斉収率が著しく低下し
た（後述の参考例４）。
ルオロメチル）ベンズアルデヒドの不斉エチル化（９０
％ｅｅ）と不斉イソプロピル化（９４％ｅｅ）が報告さ
れているが（後述の表２）、この方法では導入されるア
ルキル基の立体的な嵩高さが不斉収率に大きく影響を与
え、同条件下、不斉メチル化を行っても５９％ｅｅの不
斉収率しか与えなかった（後述の参考例１）。反応溶媒
の変更により７７％ｅｅまで不斉収率を改善することが
できたが（後述の参考例２）、工業的に満足できる立体
選択性を与えなかった。さらに重大な問題点として、不
斉配位子の仕込み比を下げると不斉収率が著しく低下し
た（後述の参考例４）。
【０００６】では、ジエチル亜鉛によるベンズアルデ
ヒドの不斉エチル化が詳細に検討されており、不斉配位
子のジスルホンアミド類の仕込み比を下げても高い不斉
収率が得られることが報告されていた。しかし、本発明
で対象とするビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアルデヒドの不斉メチル化を１０モル％の不斉配位
子を用いて行っても中程度の光学収率しか与えなかった
（後述の参考例７）。
ヒドの不斉エチル化が詳細に検討されており、不斉配位
子のジスルホンアミド類の仕込み比を下げても高い不斉
収率が得られることが報告されていた。しかし、本発明
で対象とするビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアルデヒドの不斉メチル化を１０モル％の不斉配位
子を用いて行っても中程度の光学収率しか与えなかった
（後述の参考例７）。
【０００７】でも、ジエチル亜鉛による不斉エチル化
が詳細に検討されているが、本発明で対象とするビス−
３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不
斉メチル化を２０モル％の不斉配位子を用いて行っても
中程度の光学純度しか与えなかった（後述の参考例
９）。
が詳細に検討されているが、本発明で対象とするビス−
３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不
斉メチル化を２０モル％の不斉配位子を用いて行っても
中程度の光学純度しか与えなかった（後述の参考例
９）。
【０００８】ここで示した様に、公知の技術を本発明で
対象とするビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアルデヒドの不斉メチル化に応用しても容易に高い不
斉収率を得ることはできない。不斉収率は使用するアル
デヒド、不斉配位子または不斉触媒、アルキル化試剤、
反応溶媒、反応温度等に大きく影響され、対象とする反
応毎に条件を最適化する必要がある。このような観点か
ら、本発明で対象とするビス−３，５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル化に関して工業
的に満足できる高い不斉収率を与える反応条件は全く明
らかにされていなかった。
対象とするビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアルデヒドの不斉メチル化に応用しても容易に高い不
斉収率を得ることはできない。不斉収率は使用するアル
デヒド、不斉配位子または不斉触媒、アルキル化試剤、
反応溶媒、反応温度等に大きく影響され、対象とする反
応毎に条件を最適化する必要がある。このような観点か
ら、本発明で対象とするビス−３，５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル化に関して工業
的に満足できる高い不斉収率を与える反応条件は全く明
らかにされていなかった。
【０００９】本発明はビス−３，５−（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒドの不斉メチル化において光学純
度の高いα−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメ
チル）ベンジルアルコールを工業的に得るための反応条
件を明らかにすることを目的とする。
チル）ベンズアルデヒドの不斉メチル化において光学純
度の高いα−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメ
チル）ベンジルアルコールを工業的に得るための反応条
件を明らかにすることを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の課題
を解決すべく鋭意検討した結果、Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈら
により報告されている不斉アルキル化の反応条件（Hel
v. Chim. Acta, 77(1994)2071)、つまり、光学活性タド
ール類とテトライソプロポキシチタンから調製される不
斉触媒と、助触媒であるテトライソプロポキシチタンの
存在下、または、非存在下、ジエチル亜鉛、または、メ
チルトリイソプロポキシチタンをアルキル化試剤として
用いる反応条件が、本発明で対象とするビス−３，５−
（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル
化において、不斉触媒の仕込み比を下げても非常に高い
不斉収率を与えることを見いだした。
を解決すべく鋭意検討した結果、Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈら
により報告されている不斉アルキル化の反応条件（Hel
v. Chim. Acta, 77(1994)2071)、つまり、光学活性タド
ール類とテトライソプロポキシチタンから調製される不
斉触媒と、助触媒であるテトライソプロポキシチタンの
存在下、または、非存在下、ジエチル亜鉛、または、メ
チルトリイソプロポキシチタンをアルキル化試剤として
用いる反応条件が、本発明で対象とするビス−３，５−
（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル
化において、不斉触媒の仕込み比を下げても非常に高い
不斉収率を与えることを見いだした。
【００１１】さらに、工業的な観点から簡便な不斉触媒
の調製方法を鋭意検討した結果、Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈら
により報告された、不活性ガス雰囲気下、光学活性タド
ール類とテトライソプロポキシチタンのトルエン溶液を
撹拌混合して反応させ、遊離するイソプロパノールを共
沸除去して調製する方法を、撹拌混合して反応させるだ
けで、本発明で対象とするビス−３，５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル化に有効な不
斉触媒である光学活性タドール類−チタン錯体が得られ
ることも明らかにし本発明に到達した。
の調製方法を鋭意検討した結果、Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈら
により報告された、不活性ガス雰囲気下、光学活性タド
ール類とテトライソプロポキシチタンのトルエン溶液を
撹拌混合して反応させ、遊離するイソプロパノールを共
沸除去して調製する方法を、撹拌混合して反応させるだ
けで、本発明で対象とするビス−３，５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル化に有効な不
斉触媒である光学活性タドール類−チタン錯体が得られ
ることも明らかにし本発明に到達した。
【００１２】すなわち、本発明は、（１）一般式［１］
【００１３】
【化５】
【００１４】［式中、Ｒは、アリール基を表し、Ｒ1お
よびＲ2は、水素、アルキル基、または、アリール基を
表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性タド
ール類とテトライソプロポキシチタンから調製される不
斉触媒と、助触媒であるテトライソプロポキシチタンの
存在下、または、非存在下、ビス−３，５−（トリフル
オロメチル）ベンズアルデヒドをジメチル亜鉛、また
は、メチルトリイソプロポキシチタンで不斉メチル化す
ることを特徴とする光学活性α−メチル−ビス−３，５
−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの製造方
法である。
よびＲ2は、水素、アルキル基、または、アリール基を
表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性タド
ール類とテトライソプロポキシチタンから調製される不
斉触媒と、助触媒であるテトライソプロポキシチタンの
存在下、または、非存在下、ビス−３，５−（トリフル
オロメチル）ベンズアルデヒドをジメチル亜鉛、また
は、メチルトリイソプロポキシチタンで不斉メチル化す
ることを特徴とする光学活性α−メチル−ビス−３，５
−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの製造方
法である。
【００１５】また、本発明は、（２）（１）に記載した
不斉触媒が、一般式［１］
不斉触媒が、一般式［１］
【００１６】
【化６】
【００１７】［式中、Ｒは、アリール基を表し、Ｒ1お
よびＲ2は、水素、アルキル基、または、アリール基を
表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性タド
ール類とテトライソプロポキシチタンの溶液を撹拌混合
して反応させ、遊離するイソプロパノールを共沸除去し
て調製される、一般式［２］
よびＲ2は、水素、アルキル基、または、アリール基を
表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性タド
ール類とテトライソプロポキシチタンの溶液を撹拌混合
して反応させ、遊離するイソプロパノールを共沸除去し
て調製される、一般式［２］
【００１８】
【化７】
【００１９】［式中、Ｒは、アリール基を表し、Ｒ1お
よびＲ2は、水素、アルキル基、または、アリール基を
表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される錯体である
（１）に記載した製造方法である。
よびＲ2は、水素、アルキル基、または、アリール基を
表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される錯体である
（１）に記載した製造方法である。
【００２０】また、本発明は、（３）（１）に記載した
不斉触媒が、一般式［１］
不斉触媒が、一般式［１］
【００２１】
【化８】
【００２２】［式中、Ｒは、アリール基を表し、Ｒ1お
よびＲ2は、水素、アルキル基、または、アリール基を
表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性タド
ール類とテトライソプロポキシチタンの溶液を撹拌混合
して反応させるだけで調製される光学活性タドール類−
チタン錯体である（１）に記載した製造方法である。
よびＲ2は、水素、アルキル基、または、アリール基を
表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性タド
ール類とテトライソプロポキシチタンの溶液を撹拌混合
して反応させるだけで調製される光学活性タドール類−
チタン錯体である（１）に記載した製造方法である。
【００２３】また、本発明は、（４）Ｒ体、または、Ｓ
体の製造方法である（１）に記載した製造方法である。
体の製造方法である（１）に記載した製造方法である。
【００２４】
【発明の実施の形態】以下、本発明の光学活性α−メチ
ル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ルコールの製造方法について詳細に説明する。
ル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ルコールの製造方法について詳細に説明する。
【００２５】本発明の不斉メチル化の原料となるアルデ
ヒドは、ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アルデヒドである。
ヒドは、ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アルデヒドである。
【００２６】また、本発明の不斉メチル化の不斉触媒
は、一般式［１］で示される光学活性タドール類とテト
ライソプロポキシチタンから調製される不斉触媒であ
る。一般式［１］で示される光学活性タドール類には表
１にまとめた１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１
ｇ、１ｈ等がある。
は、一般式［１］で示される光学活性タドール類とテト
ライソプロポキシチタンから調製される不斉触媒であ
る。一般式［１］で示される光学活性タドール類には表
１にまとめた１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１
ｇ、１ｈ等がある。
【００２７】
【化９】
【００２８】
【表１】
【００２９】その中でも、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｆ、１
ｈが好ましく、特に、１ａ、１ｂ、１ｈがより好まし
い。該光学活性タドール類は目的とする光学活性α−メ
チル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジル
アルコールの立体化学に応じてＲ体またはＳ体を用いる
ことができる。不斉触媒の調製方法には、以下の２つの
方法がある。
ｈが好ましく、特に、１ａ、１ｂ、１ｈがより好まし
い。該光学活性タドール類は目的とする光学活性α−メ
チル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジル
アルコールの立体化学に応じてＲ体またはＳ体を用いる
ことができる。不斉触媒の調製方法には、以下の２つの
方法がある。
【００３０】第一の方法としては、後述のスキーム１に
示すように、不活性ガス雰囲気下、光学活性タドール類
とテトライソプロポキシチタンの溶液を撹拌混合して反
応させ、遊離するイソプロパノールを共沸除去して錯体
Ａまたは錯体Ｂを調製するもので、両方の錯体を不斉触
媒として用いることができる。
示すように、不活性ガス雰囲気下、光学活性タドール類
とテトライソプロポキシチタンの溶液を撹拌混合して反
応させ、遊離するイソプロパノールを共沸除去して錯体
Ａまたは錯体Ｂを調製するもので、両方の錯体を不斉触
媒として用いることができる。
【００３１】錯体Ａは等モルの光学活性タドール類とテ
トライソプロポキシチタンを反応させることにより、錯
体Ｂは２：１のモル比で反応させることにより調製でき
る。また、錯体Ａは錯体Ｂと等モルのテトライソプロポ
キシチタンを反応させることにより容易に調製できる。
トライソプロポキシチタンを反応させることにより、錯
体Ｂは２：１のモル比で反応させることにより調製でき
る。また、錯体Ａは錯体Ｂと等モルのテトライソプロポ
キシチタンを反応させることにより容易に調製できる。
【００３２】したがって、不斉メチル化において助触媒
としてテトライソプロポキシチタンを用いる場合には、
錯体Ｂと等モル以上のテトライソプロポキシチタンを反
応させ、不斉メチル化の反応系中で錯体Ａを発生させる
こともできる。錯体Ａおよび錯体Ｂは調製溶媒を留去す
ることにより結晶またはアモルファスとして単離するこ
とができ、必要に応じて、蒸留、再沈殿、再結晶等によ
り精製することができる。
としてテトライソプロポキシチタンを用いる場合には、
錯体Ｂと等モル以上のテトライソプロポキシチタンを反
応させ、不斉メチル化の反応系中で錯体Ａを発生させる
こともできる。錯体Ａおよび錯体Ｂは調製溶媒を留去す
ることにより結晶またはアモルファスとして単離するこ
とができ、必要に応じて、蒸留、再沈殿、再結晶等によ
り精製することができる。
【００３３】また、錯体Ａおよび錯体Ｂを調製した溶液
をそのまま本不斉メチル化の不斉触媒として用いること
もできる。不斉触媒の調製温度は、光学活性タドール
類、テトライソプロポキシチタン、生成した錯体Ａまた
は錯体Ｂが分解しない温度範囲であれば特に限定され
ず、通常、−２０〜２００℃で行う。
をそのまま本不斉メチル化の不斉触媒として用いること
もできる。不斉触媒の調製温度は、光学活性タドール
類、テトライソプロポキシチタン、生成した錯体Ａまた
は錯体Ｂが分解しない温度範囲であれば特に限定され
ず、通常、−２０〜２００℃で行う。
【００３４】不斉触媒の調製溶媒は、遊離するイソプロ
パノールを共沸除去でき、光学活性タドール類、テトラ
イソプロポキシチタン、生成した錯体Ａまたは錯体Ｂと
反応しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化
水素系の溶媒が挙げられる。
パノールを共沸除去でき、光学活性タドール類、テトラ
イソプロポキシチタン、生成した錯体Ａまたは錯体Ｂと
反応しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化
水素系の溶媒が挙げられる。
【００３５】不斉触媒の調製溶媒の量は、遊離するイソ
プロパノールを完全に共沸除去できる量であれば特に限
定されない。遊離するイソプロパノールの共沸除去は、
常圧下または減圧下で行う。減圧下の場合には、その減
圧度は特に限定されない。
プロパノールを完全に共沸除去できる量であれば特に限
定されない。遊離するイソプロパノールの共沸除去は、
常圧下または減圧下で行う。減圧下の場合には、その減
圧度は特に限定されない。
【００３６】
【化１０】
【００３７】第二の方法としては、本発明で対象とする
ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
ドの不斉メチル化に有効な不斉触媒の簡便な調製方法を
提供するもので、光学活性タドール類とテトライソプロ
ポキシチタンの溶液を撹拌混合して反応させるだけで遊
離するイソプロパノールを共沸除去する操作を行わな
い。
ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
ドの不斉メチル化に有効な不斉触媒の簡便な調製方法を
提供するもので、光学活性タドール類とテトライソプロ
ポキシチタンの溶液を撹拌混合して反応させるだけで遊
離するイソプロパノールを共沸除去する操作を行わな
い。
【００３８】具体的には、不活性ガス雰囲気下、等モル
の光学活性タドール類とテトライソプロポキシチタンの
溶液を−２０〜２００℃の所定温度で、０．０１〜２４
時間の所定時間、撹拌混合して反応させることにより調
製できる。また、不斉メチル化において助触媒としてテ
トライソプロポキシチタンを用いる場合には、光学活性
タドール類と等モル以上のテトライソプロポキシチタン
を反応させ、不斉メチル化の反応系中で光学活性タドー
ル類−チタン錯体を発生させることもできる。
の光学活性タドール類とテトライソプロポキシチタンの
溶液を−２０〜２００℃の所定温度で、０．０１〜２４
時間の所定時間、撹拌混合して反応させることにより調
製できる。また、不斉メチル化において助触媒としてテ
トライソプロポキシチタンを用いる場合には、光学活性
タドール類と等モル以上のテトライソプロポキシチタン
を反応させ、不斉メチル化の反応系中で光学活性タドー
ル類−チタン錯体を発生させることもできる。
【００３９】不斉触媒の調製溶媒は、光学活性タドール
類、テトライソプロポキシチタン、生成した光学活性タ
ドール類−チタン錯体と反応しない溶媒であれば特に限
定されない。例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ
−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化
水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、
１，４−ジオキサン等のエーテル系等がある。その中で
も、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエ
ン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサンが好ましく、特に、ｎ−ヘキ
サン、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサンがより好まし
い。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いるこ
とができる。
類、テトライソプロポキシチタン、生成した光学活性タ
ドール類−チタン錯体と反応しない溶媒であれば特に限
定されない。例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ
−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化
水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、
１，４−ジオキサン等のエーテル系等がある。その中で
も、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエ
ン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサンが好ましく、特に、ｎ−ヘキ
サン、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサンがより好まし
い。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いるこ
とができる。
【００４０】該不斉触媒はビス−３，５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒドの存在下でも容易に調製で
きるので、光学活性タドール類、テトライソプロポキシ
チタンおよびビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアルデヒドの３者を一度に仕込み操作を簡便にする
ことができる。
ロメチル）ベンズアルデヒドの存在下でも容易に調製で
きるので、光学活性タドール類、テトライソプロポキシ
チタンおよびビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアルデヒドの３者を一度に仕込み操作を簡便にする
ことができる。
【００４１】本発明の不斉メチル化の不斉触媒の量は、
ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
ドに対して、０．１〜３０モル％であり、０．２５〜２
０モル％が好ましく、特に、０．５〜１０モル％がより
好ましい。
ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
ドに対して、０．１〜３０モル％であり、０．２５〜２
０モル％が好ましく、特に、０．５〜１０モル％がより
好ましい。
【００４２】本発明の不斉メチル化反応は助触媒とし
て、テトライソプロポキシチタンを用いることができ
る。不斉メチル化の助触媒の量は、ビス−３，５−（ト
リフルオロメチル）ベンズアルデヒドに対して、５〜５
００モル％であり、１０〜３００モル％が好ましく、特
に、２０〜２００モル％がより好ましい。
て、テトライソプロポキシチタンを用いることができ
る。不斉メチル化の助触媒の量は、ビス−３，５−（ト
リフルオロメチル）ベンズアルデヒドに対して、５〜５
００モル％であり、１０〜３００モル％が好ましく、特
に、２０〜２００モル％がより好ましい。
【００４３】本発明の不斉メチル化においては、メチル
化試剤として、ジメチル亜鉛またはメチルトリイソプロ
ポキシチタンを使用する。
化試剤として、ジメチル亜鉛またはメチルトリイソプロ
ポキシチタンを使用する。
【００４４】ジメチル亜鉛は、市販品のｎ−ヘキサンま
たはトルエン希釈溶液を用いることができる。また、塩
化亜鉛と、メチルグリニヤール試薬またはメチルリチウ
ムからトランスメタル化により、または、銅を含む金属
亜鉛と塩化メチルから酸化的付加、続く不均化により容
易に調製することができる。これらの調製反応ではハロ
ゲン化マグネシウムや塩化亜鉛を副生するが、これらの
無機塩を除去せずに不斉メイル化に用いることができ
る。また、必要に応じて、デカンテーション、濾過、遠
心分離、錯形成による沈殿、蒸留等により精製したもの
を用いることもできる。調製したジメチル亜鉛はｎ−ヘ
キサンまたはトルエン等の不活性溶媒で希釈して不斉メ
チル化に用いることもできる。
たはトルエン希釈溶液を用いることができる。また、塩
化亜鉛と、メチルグリニヤール試薬またはメチルリチウ
ムからトランスメタル化により、または、銅を含む金属
亜鉛と塩化メチルから酸化的付加、続く不均化により容
易に調製することができる。これらの調製反応ではハロ
ゲン化マグネシウムや塩化亜鉛を副生するが、これらの
無機塩を除去せずに不斉メイル化に用いることができ
る。また、必要に応じて、デカンテーション、濾過、遠
心分離、錯形成による沈殿、蒸留等により精製したもの
を用いることもできる。調製したジメチル亜鉛はｎ−ヘ
キサンまたはトルエン等の不活性溶媒で希釈して不斉メ
チル化に用いることもできる。
【００４５】また、もう一種類のメチル化試剤であるメ
チルトリイソプロポキシチタンは、クロロトリイソプロ
ポキシチタンと、メチルグリニヤール試薬またはメチル
リチウムからトランスメタル化により容易に調製するこ
とができる。これらの調製反応ではハロゲン化マグネシ
ウムや塩化リチウムを副生するが、これらの無機塩を除
去せずに不斉メチル化に用いることができる。また、必
要に応じて、デカンテーション、濾過、遠心分離、錯形
成による沈殿、蒸留等により精製したものを用いること
もできる。調製したメチルトリイソプロポキシチタンは
ｎ−ヘキサンまたはトルエン等の不活性溶媒で希釈して
不斉メチル化に用いることもできる。
チルトリイソプロポキシチタンは、クロロトリイソプロ
ポキシチタンと、メチルグリニヤール試薬またはメチル
リチウムからトランスメタル化により容易に調製するこ
とができる。これらの調製反応ではハロゲン化マグネシ
ウムや塩化リチウムを副生するが、これらの無機塩を除
去せずに不斉メチル化に用いることができる。また、必
要に応じて、デカンテーション、濾過、遠心分離、錯形
成による沈殿、蒸留等により精製したものを用いること
もできる。調製したメチルトリイソプロポキシチタンは
ｎ−ヘキサンまたはトルエン等の不活性溶媒で希釈して
不斉メチル化に用いることもできる。
【００４６】本発明の不斉メチル化において使用される
メチル化試剤の量は、通常、ビス−３，５−（トリフル
オロメチル）ベンズアルデヒドに対して、１モル当量以
上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特
に、１〜５モル当量がより好ましい。
メチル化試剤の量は、通常、ビス−３，５−（トリフル
オロメチル）ベンズアルデヒドに対して、１モル当量以
上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特
に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００４７】また、不斉メチル化のメチル化試剤の添加
方法は、通常、反応の開始時に一度に加えるが、反応の
進行に伴いゆっくりと加えることもできる。
方法は、通常、反応の開始時に一度に加えるが、反応の
進行に伴いゆっくりと加えることもできる。
【００４８】本発明の不斉メチル化は、通常、溶媒が使
用され、使用される反応溶媒としては、例えば、ｎ−ペ
ンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等
の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、
メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−
ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテ
ル系等がある。その中でも、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンが好ま
しく、特に、ｎ−ヘキサン、トルエン、塩化メチレン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサンがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組
み合わせて用いることができる。
用され、使用される反応溶媒としては、例えば、ｎ−ペ
ンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等
の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、
メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−
ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテ
ル系等がある。その中でも、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンが好ま
しく、特に、ｎ−ヘキサン、トルエン、塩化メチレン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサンがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組
み合わせて用いることができる。
【００４９】本反応の不斉メチル化において使用される
反応溶媒の量は、ビス−３，５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒド １ｍｍｏｌに対して、０．２５
〜５０ｍｌであり、０．５〜２５ｍｌが好ましく、特
に、１〜１５ｍｌがより好ましい。
反応溶媒の量は、ビス−３，５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒド １ｍｍｏｌに対して、０．２５
〜５０ｍｌであり、０．５〜２５ｍｌが好ましく、特
に、１〜１５ｍｌがより好ましい。
【００５０】また、本発明の不斉メチル化における反応
温度は、−１００〜１００℃であり、−８０〜４０℃が
好ましい。
温度は、−１００〜１００℃であり、−８０〜４０℃が
好ましい。
【００５１】本発明の不斉メチル化の反応時間は、反応
条件により異なるが、０．１〜４８時間である。
条件により異なるが、０．１〜４８時間である。
【００５２】また、本発明の不斉メチル化は、窒素、ア
ルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行う。
ルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行う。
【００５３】本発明の不斉メチル化においては、希塩
酸、飽和塩化アンモニウム水溶液等の酸性水溶液を加え
反応を停止させた後、通常の後処理操作を行うことによ
り粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は必
要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等の精製操作を行うことにより光学活性α−メ
チル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジル
アルコールを高い純度で得ることができる。
酸、飽和塩化アンモニウム水溶液等の酸性水溶液を加え
反応を停止させた後、通常の後処理操作を行うことによ
り粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は必
要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等の精製操作を行うことにより光学活性α−メ
チル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジル
アルコールを高い純度で得ることができる。
【００５４】また、一般式［１］で示される光学活性タ
ドール類は、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等の回収操作を行うことにより光学純度を損な
うことなく高い純度で回収することができる。回収した
光学活性タドール類は本不斉メチル化に再使用すること
ができる。
ドール類は、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等の回収操作を行うことにより光学純度を損な
うことなく高い純度で回収することができる。回収した
光学活性タドール類は本不斉メチル化に再使用すること
ができる。
【００５５】
【実施例】以下、実施例により本発明の実施の形態を具
体的に説明するが本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。
体的に説明するが本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。
【００５６】実施例または参考例に示したα−メチル−
ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコ
ールの絶対配置は旋光度の実測値の符号と文献値を比較
して決定した。また、不斉メチル化の変換率、選択率お
よび光学純度は粗生成物のキラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒ
ａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ）により決定した。
ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコ
ールの絶対配置は旋光度の実測値の符号と文献値を比較
して決定した。また、不斉メチル化の変換率、選択率お
よび光学純度は粗生成物のキラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒ
ａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ）により決定した。
【００５７】「参考例１−４」 Ｋ．ＳｏａｉらによるＮ，Ｎ−ジアルキルノルエフェ
ドリン類を不斉配位子とするジアルキル亜鉛による方法 （実験操作）窒素雰囲気下、０℃で脱水溶媒６ｍｌに
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルノルエフェド
リン（Ｂ）１１〜１１１ｍｇ（０．０４〜０．４２ｍｍ
ｏｌ、０．０２〜０．２１ｅｑ）とジメチル亜鉛（１ｍ
ｏｌ／ｌ ｎ−ヘキサン溶液）４〜６ｍｌ（４〜６ｍｍ
ｏｌ、２〜３ｅｑ）を加え１５分間撹拌した。同温度で
ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
ド（３）４８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え１５
分間撹拌し、さらに室温で３０時間撹拌した。１Ｎ塩酸
水溶液を加え反応を停止させ、塩化メチレン抽出、無水
硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生
成物（４）を得た。参考例１−４の反応条件と結果を表
２にまとめた。また、公知の結果についても同じ表にま
とめた。
ドリン類を不斉配位子とするジアルキル亜鉛による方法 （実験操作）窒素雰囲気下、０℃で脱水溶媒６ｍｌに
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルノルエフェド
リン（Ｂ）１１〜１１１ｍｇ（０．０４〜０．４２ｍｍ
ｏｌ、０．０２〜０．２１ｅｑ）とジメチル亜鉛（１ｍ
ｏｌ／ｌ ｎ−ヘキサン溶液）４〜６ｍｌ（４〜６ｍｍ
ｏｌ、２〜３ｅｑ）を加え１５分間撹拌した。同温度で
ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
ド（３）４８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え１５
分間撹拌し、さらに室温で３０時間撹拌した。１Ｎ塩酸
水溶液を加え反応を停止させ、塩化メチレン抽出、無水
硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生
成物（４）を得た。参考例１−４の反応条件と結果を表
２にまとめた。また、公知の結果についても同じ表にま
とめた。
【００５８】
【化１１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【化１２】
【００６１】「参考例５−８」 Ｍ．Ｏｈｎｏらによるジスルホンアミド類−チタン錯
体を不斉触媒とするジアルキル亜鉛による方法。 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン０．８ｍｌに
（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−Ｎ，Ｎ’−ビス（トリフルオ
ロメタンスルホニルアミノ）シクロヘキサン（Ｃ）７〜
７６ｍｇ（０．０２〜０．２ｍｍｏｌ、０．０１〜０．
１ｅｑ）とテトライソプロポキシチタン６２５〜６８２
ｍｇ（２．２〜２．４ｍｍｏｌ、１．１〜１．２ｅｑ）
を加え４０℃で０．５時間撹拌した。−７８℃でジメチ
ル亜鉛（１ｍｏｌ／ｌｎ−ヘキサン溶液）またはトリメ
チルアルミニウム（１ｍｏｌ／ｌ ｎ−ヘキサン溶液）
２．４〜２．６ｍｌ（２．４〜２．６ｍｍｏｌ、１．２
〜１．３ｅｑ）とビス−３，５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒド（３）４８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、
１ｅｑ）を加え２０分間撹拌し、さらに０℃で１２．５
〜１４時間撹拌した。２Ｎ塩酸水溶液を加え反応を停止
させ、エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネ
シウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物（４）
を得た。参考例５−８の反応条件と結果を表３にまとめ
た。
体を不斉触媒とするジアルキル亜鉛による方法。 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン０．８ｍｌに
（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−Ｎ，Ｎ’−ビス（トリフルオ
ロメタンスルホニルアミノ）シクロヘキサン（Ｃ）７〜
７６ｍｇ（０．０２〜０．２ｍｍｏｌ、０．０１〜０．
１ｅｑ）とテトライソプロポキシチタン６２５〜６８２
ｍｇ（２．２〜２．４ｍｍｏｌ、１．１〜１．２ｅｑ）
を加え４０℃で０．５時間撹拌した。−７８℃でジメチ
ル亜鉛（１ｍｏｌ／ｌｎ−ヘキサン溶液）またはトリメ
チルアルミニウム（１ｍｏｌ／ｌ ｎ−ヘキサン溶液）
２．４〜２．６ｍｌ（２．４〜２．６ｍｍｏｌ、１．２
〜１．３ｅｑ）とビス−３，５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒド（３）４８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、
１ｅｑ）を加え２０分間撹拌し、さらに０℃で１２．５
〜１４時間撹拌した。２Ｎ塩酸水溶液を加え反応を停止
させ、エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネ
シウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物（４）
を得た。参考例５−８の反応条件と結果を表３にまとめ
た。
【００６２】
【化１３】
【００６３】
【表３】
【００６４】
【化１４】
【００６５】「参考例９−１２」 Ｔ．Ｎａｋａｉら、または、Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｃｈａｎら
によるＢＩＮＯＬ類−チタン錯体を不斉触媒とするジア
ルキル亜鉛による方法。 （実験操作）窒素雰囲気下、室温で脱水溶媒６ｍｌに
（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトール（Ｄ）１１〜１
１５ｍｇ（０．０４〜０．４ｍｍｏｌ、０．０２〜０．
２ｅｑ）または（Ｒ）−６，６'−ジブロモ−１，１’
−ビ−２−ナフトール（Ｅ）１６９〜１７８ｍｇ（０．
３８〜０．４ｍｍｏｌ、０．１９〜０．２ｅｑ）とテト
ライソプロポキシチタン６８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、
１．２ｅｑ）を加え３０分間撹拌した。−７８℃でジメ
チル亜鉛（１ｍｏｌ／ｌ ｎ−ヘキサン溶液）５．８〜
６ｍｌ（５．８〜６ｍｍｏｌ、２．９〜３ｅｑ）を加え
３０分間撹拌し、同温度でビス−３，５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒド（３）４８４ｍｇ（２ｍｍ
ｏｌ、１ｅｑ）を加え、０℃で５時間撹拌した。飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、セライト
濾過、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグ
ネシウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物
（４）を得た。参考例９−１２の反応条件と結果を表４
にまとめた。
によるＢＩＮＯＬ類−チタン錯体を不斉触媒とするジア
ルキル亜鉛による方法。 （実験操作）窒素雰囲気下、室温で脱水溶媒６ｍｌに
（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトール（Ｄ）１１〜１
１５ｍｇ（０．０４〜０．４ｍｍｏｌ、０．０２〜０．
２ｅｑ）または（Ｒ）−６，６'−ジブロモ−１，１’
−ビ−２−ナフトール（Ｅ）１６９〜１７８ｍｇ（０．
３８〜０．４ｍｍｏｌ、０．１９〜０．２ｅｑ）とテト
ライソプロポキシチタン６８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、
１．２ｅｑ）を加え３０分間撹拌した。−７８℃でジメ
チル亜鉛（１ｍｏｌ／ｌ ｎ−ヘキサン溶液）５．８〜
６ｍｌ（５．８〜６ｍｍｏｌ、２．９〜３ｅｑ）を加え
３０分間撹拌し、同温度でビス−３，５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒド（３）４８４ｍｇ（２ｍｍ
ｏｌ、１ｅｑ）を加え、０℃で５時間撹拌した。飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、セライト
濾過、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグ
ネシウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物
（４）を得た。参考例９−１２の反応条件と結果を表４
にまとめた。
【００６６】
【化１５】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【化１６】
【００６９】「実施例１」錯体Ａ（（Ｒ，Ｒ）−Ａａ)
の調製 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン２０ｍｌに光
学活性タドール類（（Ｒ，Ｒ）−１ａ）９３３ｍｇ（２
ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とテトライソプロポキシチタン６２
５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え４０℃で
５時間撹拌した。温度４０℃、減圧度５０ｍｍＨｇで遊
離したイソプロパノールを共沸除去させながらトルエン
を留去した。次に同温度で減圧度を２ｍｍＨｇまで下げ
１時間真空乾燥し、錯体Ａ（（Ｒ，Ｒ）−Ａａ）を定量
的収率で調製した。さらに精製することなく不斉メチル
化の不斉触媒として用いた。
の調製 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン２０ｍｌに光
学活性タドール類（（Ｒ，Ｒ）−１ａ）９３３ｍｇ（２
ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とテトライソプロポキシチタン６２
５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え４０℃で
５時間撹拌した。温度４０℃、減圧度５０ｍｍＨｇで遊
離したイソプロパノールを共沸除去させながらトルエン
を留去した。次に同温度で減圧度を２ｍｍＨｇまで下げ
１時間真空乾燥し、錯体Ａ（（Ｒ，Ｒ）−Ａａ）を定量
的収率で調製した。さらに精製することなく不斉メチル
化の不斉触媒として用いた。
【００７０】「実施例２」錯体Ａ（（Ｒ，Ｒ）−Ａａ）
／テトライソプロポキシチタン／ジメチル亜鉛による方
法。 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン１２ｍｌに実
施例１で調製した錯体Ａ（（Ｒ，Ｒ）−Ａａ）６３ｍｇ
（０．１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、テトライソプロポ
キシチタン６８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）
とビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒド（３）４８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え−
４０℃に冷却した。同温度でジメチル亜鉛（１ｍｏｌ／
ｌ ｎ−ヘキサン溶液）３．６ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ、
１．８ｅｑ）を加え、０℃で１６時間撹拌した。飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、セライト
濾過、エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネ
シウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物（４）
４９０ｍｇを得た。実施例２、３の反応条件と結果を実
施例３に記載した表５にまとめた。
／テトライソプロポキシチタン／ジメチル亜鉛による方
法。 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン１２ｍｌに実
施例１で調製した錯体Ａ（（Ｒ，Ｒ）−Ａａ）６３ｍｇ
（０．１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、テトライソプロポ
キシチタン６８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）
とビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒド（３）４８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え−
４０℃に冷却した。同温度でジメチル亜鉛（１ｍｏｌ／
ｌ ｎ−ヘキサン溶液）３．６ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ、
１．８ｅｑ）を加え、０℃で１６時間撹拌した。飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、セライト
濾過、エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネ
シウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物（４）
４９０ｍｇを得た。実施例２、３の反応条件と結果を実
施例３に記載した表５にまとめた。
【００７１】「実施例３」錯体Ａ（（Ｒ，Ｒ）−Ａａ）
／メチルトリイソプロポキシチタンによる方法。 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン１２ｍｌに実
施例１で調製した錯体Ａ（（Ｒ，Ｒ）−Ａａ）６３ｍｇ
（０．１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）とメチルトリイソプ
ロポキシチタン５７６ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅ
ｑ）を加え−７８℃に冷却し３０分間撹拌した。同温度
でビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒド（３）４８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、
７時間かけて１０℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え反応を停止させ、セライト濾過、エーテ
ル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、
濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物（４）を５００ｍｇ
得た。実施例２、３の反応条件と結果を表５にまとめ
た。
／メチルトリイソプロポキシチタンによる方法。 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン１２ｍｌに実
施例１で調製した錯体Ａ（（Ｒ，Ｒ）−Ａａ）６３ｍｇ
（０．１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）とメチルトリイソプ
ロポキシチタン５７６ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅ
ｑ）を加え−７８℃に冷却し３０分間撹拌した。同温度
でビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒド（３）４８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、
７時間かけて１０℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え反応を停止させ、セライト濾過、エーテ
ル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、
濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物（４）を５００ｍｇ
得た。実施例２、３の反応条件と結果を表５にまとめ
た。
【００７２】
【化１７】
【００７３】
【表５】
【００７４】
【化１８】
【００７５】「実施例４−６」簡便法による光学活性タ
ドール類−チタン錯体／テトライソプロポキシチタン／
ジメチル亜鉛による方法。 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン２０ｍｌに光
学活性タドール類（（Ｒ，Ｒ）−１ａ）４７〜４４３ｍ
ｇ（０．１〜０．９５ｍｍｏｌ、０．０２〜０．１９ｅ
ｑ）、テトライソプロポキシチタン１．７１〜１．８５
ｇ（６〜６．５ｍｍｏｌ、１．２〜１．３ｅｑ）とビス
−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
（３）１．２１ｇ（５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え室温で
５分間攪拌した。−７０℃でジメチル亜鉛（１ｍｏｌ／
ｌ ｎ−ヘキサン溶液）８．５〜９ｍｌ（８．５〜９ｍ
ｍｏｌ、１．７〜１．８ｅｑ）を加え３０分間撹拌し、
０℃で２０〜２２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え反応を停止させ、セライト濾過、エーテル
抽出、水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム
乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物（４）を得
た。実施例４−６の反応条件と結果を表６にまとめた。
ドール類−チタン錯体／テトライソプロポキシチタン／
ジメチル亜鉛による方法。 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン２０ｍｌに光
学活性タドール類（（Ｒ，Ｒ）−１ａ）４７〜４４３ｍ
ｇ（０．１〜０．９５ｍｍｏｌ、０．０２〜０．１９ｅ
ｑ）、テトライソプロポキシチタン１．７１〜１．８５
ｇ（６〜６．５ｍｍｏｌ、１．２〜１．３ｅｑ）とビス
−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
（３）１．２１ｇ（５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え室温で
５分間攪拌した。−７０℃でジメチル亜鉛（１ｍｏｌ／
ｌ ｎ−ヘキサン溶液）８．５〜９ｍｌ（８．５〜９ｍ
ｍｏｌ、１．７〜１．８ｅｑ）を加え３０分間撹拌し、
０℃で２０〜２２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え反応を停止させ、セライト濾過、エーテル
抽出、水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム
乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物（４）を得
た。実施例４−６の反応条件と結果を表６にまとめた。
【００７６】
【化１９】
【００７７】
【表６】
【００７８】「実施例７−９」簡便法による光学活性タ
ドール類−チタン錯体／テトライソプロポキシチタン／
メチルトリイソプロポキシチタンによる方法。 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン１２ｍｌに光
学活性タドール類（（Ｒ，Ｒ）−１ａ）４７〜１８７ｍ
ｇ（０．１〜０．４ｍｍｏｌ、０．０５〜０．２ｅ
ｑ）、テトライソプロポキシチタン６８２〜７３９ｍｇ
（２．４〜２．６ｍｍｏｌ、１．２〜１．３ｅｑ）とビ
ス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
（３）４８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え室温で
５分間攪拌した。−７０℃でメチルトリイソプロポキシ
チタン８６５〜１００９ｍｇ（３．６〜４．２ｍｍｏ
ｌ、１．８〜２．１ｅｑ）を加え３０分間撹拌し、０℃
で２０〜２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え反応を停止させ、セライト濾過、エーテル抽
出、水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾
燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物（４）を得た。
実施例７−９の反応条件と結果を表７にまとめた。
ドール類−チタン錯体／テトライソプロポキシチタン／
メチルトリイソプロポキシチタンによる方法。 （実験操作）窒素雰囲気下、脱水トルエン１２ｍｌに光
学活性タドール類（（Ｒ，Ｒ）−１ａ）４７〜１８７ｍ
ｇ（０．１〜０．４ｍｍｏｌ、０．０５〜０．２ｅ
ｑ）、テトライソプロポキシチタン６８２〜７３９ｍｇ
（２．４〜２．６ｍｍｏｌ、１．２〜１．３ｅｑ）とビ
ス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
（３）４８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え室温で
５分間攪拌した。−７０℃でメチルトリイソプロポキシ
チタン８６５〜１００９ｍｇ（３．６〜４．２ｍｍｏ
ｌ、１．８〜２．１ｅｑ）を加え３０分間撹拌し、０℃
で２０〜２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え反応を停止させ、セライト濾過、エーテル抽
出、水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾
燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、粗生成物（４）を得た。
実施例７−９の反応条件と結果を表７にまとめた。
【００７９】
【化２０】
【００８０】
【表７】
【００８１】
【発明の効果】医薬および農薬の重要中間体である光学
活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルアルコールを工業的に簡便で且つ効率良く
製造できる。
活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルアルコールを工業的に簡便で且つ効率良く
製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 7/28 Ｃ０７Ｆ 7/28 Ｂ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 久米 孝司 埼玉県川越市今福中台2805番地 セントラ ル硝子株式会社化学研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC41 AC81 BA10 BA45 BA47 BA81 4H039 CA60 CD40 CF30 4H048 AA03 VA67 VB10 4H049 VN05 VP01 VQ57 VR44 VS21 VT41 VU33 VW02 VW05
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式［１］ 【化１】 ［式中、Ｒは、アリール基を表し、Ｒ1およびＲ2は、水
素、アルキル基、または、アリール基を表し、＊は、不
斉炭素を表す］で示される光学活性α，α，α’，α’
−テトラアリール−１，３−ジオキソラン−４，５−ジ
メタノール類（以下、光学活性タドール類）とテトライ
ソプロポキシチタンから調製される不斉触媒と、助触媒
であるテトライソプロポキシチタンの存在下、または、
非存在下、ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアルデヒドをジメチル亜鉛、または、メチルトリイソ
プロポキシチタンで不斉メチル化することを特徴とする
光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメ
チル）ベンジルアルコールの製造方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載した不斉触媒が、一般式
［１］ 【化２】 ［式中、Ｒは、アリール基を表し、Ｒ1およびＲ2は、水
素、アルキル基、または、アリール基を表し、＊は、不
斉炭素を表す］で示される光学活性タドール類とテトラ
イソプロポキシチタンの溶液を撹拌混合して反応させ、
遊離するイソプロパノールを共沸除去して調製される一
般式［２］ 【化３】 ［式中、Ｒは、アリール基を表し、Ｒ1およびＲ2は、水
素、アルキル基、または、アリール基を表し、＊は、不
斉炭素を表す］で示される錯体である請求項１に記載し
た製造方法。 - 【請求項３】 請求項１に記載した不斉触媒が、一般式
［１］ 【化４】 ［式中、Ｒは、アリール基を表し、Ｒ1およびＲ2は、水
素、アルキル基、または、アリール基を表し、＊は、不
斉炭素を表す］で示される光学活性タドール類とテトラ
イソプロポキシチタンの溶液を撹拌混合して反応させる
だけで調製される光学活性タドール類−チタン錯体であ
る請求項１に記載した製造方法。 - 【請求項４】 Ｒ体、または、Ｓ体の製造方法である請
求項１に記載した製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000133798A JP2001316309A (ja) | 2000-05-02 | 2000-05-02 | 光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000133798A JP2001316309A (ja) | 2000-05-02 | 2000-05-02 | 光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001316309A true JP2001316309A (ja) | 2001-11-13 |
Family
ID=18642210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000133798A Pending JP2001316309A (ja) | 2000-05-02 | 2000-05-02 | 光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001316309A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006126428A1 (ja) | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Takasago International Corporation | 光学活性３－メチルシクロペンタデカノン及びその中間体の製造方法 |
| JP2009040748A (ja) * | 2007-08-10 | 2009-02-26 | Tosoh F-Tech Inc | フッ素置換基を持つ不斉触媒と光学活性化合物の製造方法 |
-
2000
- 2000-05-02 JP JP2000133798A patent/JP2001316309A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006126428A1 (ja) | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Takasago International Corporation | 光学活性３－メチルシクロペンタデカノン及びその中間体の製造方法 |
| JP2009040748A (ja) * | 2007-08-10 | 2009-02-26 | Tosoh F-Tech Inc | フッ素置換基を持つ不斉触媒と光学活性化合物の製造方法 |
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