CN101151256A - 二苯并庚因衍生物的制造方法 - Google Patents

二苯并庚因衍生物的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101151256A
CN101151256A CNA2006800106989A CN200680010698A CN101151256A CN 101151256 A CN101151256 A CN 101151256A CN A2006800106989 A CNA2006800106989 A CN A2006800106989A CN 200680010698 A CN200680010698 A CN 200680010698A CN 101151256 A CN101151256 A CN 101151256A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
expression
general formula
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800106989A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101151256B (zh
Inventor
西村晃一郎
衣川雅彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Union Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Publication of CN101151256A publication Critical patent/CN101151256A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101151256B publication Critical patent/CN101151256B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/75—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of acids with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种通式(V)表示的11－亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括：(i)将通式(I)表示的化合物进行卤化，得到通式(II)表示的化合物的步骤；(ii)将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物进行偶联反应，得到通式(IV)表示的化合物的步骤；及(iii)将通式(IV)表示的化合物进行分子内环化反应的步骤(式中，R1表示氢原子等，R2表示低级烷基等，X1表示氯原子等，X2表示氯原子等，n表示0～4的整数)。

Description

二苯并庚因衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种作为药品或药品中间体有用的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因(オキセピン)衍生物的制造方法。
背景技术
许多二苯并[b，e]庚因衍生物作为药品、药品中间体等是众所周知的。其中，已知在11位上具有乙烯基的化合物、例如式(VIa)表示的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物等具有优异的抗过敏作用(参照专利文献1、2)。
Figure A20068001069800081
作为这些11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物的制造方法，已知有：例如，通过公知方法(例如：特开昭48-36983、药物化学杂志(J.Med.Chem)、1976年、19卷、p.941等)制造的化合物(VII)
Figure A20068001069800082
(式中，R表示氢原子或低级烷基，m表示0～4的整数)和对应的盐的维蒂希反应进行制造的方法(参照专利文献1、2、3及非专利文献1、2)；由化合物(VII)利用格利雅反应等进行制造的方法(参照专利文献1、2及非专利文献1)等。但是，这些制造方法不容易控制双键部位的立体构型，目标产物往往以几何异构体混合物的形式而得到。另外，也不容易将该混合物纯化来分离所希望的异构体，而且收率也不如人意。
另一方面，已知有通过将炔化合物(VIII)进行格里格环化(Grigg-cyclisation)而制造三环化合物(IX)的方法(参照非专利文献3)。
Figure A20068001069800091
专利文献1：特开昭63-10784号公报
专利文献1：特开昭62-45557号公报
专利文献1：特开平2-250号公报
非专利文献1：“药物化学杂志(Journal of Medicinal.Chemistry)”、1992年、第35卷、p.2074
非专利文献2：“Pharmacia”、2002年、第38卷、p.224
非专利文献3：“四面体快报(Tetrahedron Letters)”、1993年、第34卷、p.8353
发明内容
本发明的目的在于，提供一种在作为药品或药品中间体有用的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物的制造中，以良好收率制造所希望的几何异构体的方法。
本发明包括以下(1)～(18)的内容。
(1)一种通式(V)表示的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括：(i)将通式(I)表示的化合物进行卤化，得到通式(II)表示的化合物的步骤；(ii)将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物进行偶联反应，得到通式(IV)表示的化合物的步骤；及(iii)将通式(IV)表示的化合物进行分子内环化反应的步骤，
Figure A20068001069800101
式(I)中，R1表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳烷基或芳基，X1表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基，n表示0～4的整数，
Figure A20068001069800102
式(II)中，R1、X1及n分别与上述定义相同，X2表示氯原子、溴原子或碘原子，
Figure A20068001069800103
式(III)中，R2表示可以具有选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基、环烷基、芳基、芳香族杂环基及脂肪族杂环基构成的组中的取代基的低级烷基，或者可以具有选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基、氧代、芳基、芳香族杂环基及脂肪族杂环基构成的组中的取代基的环烷基，
Figure A20068001069800111
式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同，
Figure A20068001069800112
式(V)中，R1、R2及n分别与上述定义相同。
(2)一种通式(II)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(I)表示的化合物进行卤化的步骤，
Figure A20068001069800113
式(I)中，R1、X1及n分别与上述定义相同，
式(II)中，R1、X1、X2及n分别与上述定义相同。
(3)一种通式(IV)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物进行偶联反应的步骤，
Figure A20068001069800121
式(II)中，R1、X1、X2及n分别与上述定义相同，
Figure A20068001069800122
式(III)中，R2与上述定义相同，
Figure A20068001069800123
式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同。
(4)一种通式(V)表示的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(IV)表示的化合物进行分子内环化反应的步骤，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同，
Figure A20068001069800132
式(V)中，R1、R2及n分别与上述定义相同。
(5)根据上述(1)或(2)所述的方法，其中，所述卤化是使用碘和硫酸银的碘化，X2是碘原子。
(6)根据上述(1)或(3)所述的方法，其中，所述偶联反应是在双(三苯膦)二氯化钯及碘化铜的存在下进行的反应。
(7)根据上述(1)或(4)所述的方法，其中，所述分子内环化反应是在膦化合物以及钯化合物的存在下进行的反应，所述膦化合物选自三苯膦、三(邻甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦及三环己基膦构成的组，所述钯化合物选自乙酸钯、氯化钯及钯碳构成的组。
(8)一种通式(VI)表示的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括上述(1)～(7)中任一项所述的方法，其中R1不为氢原子，
Figure A20068001069800141
式(VI)中，R2及n分别与上述定义相同。
(9)根据上述(1)～(8)中任一项所述的方法，其中，X1为氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基，X2为碘原子。
(10)根据上述(1)～(8)中任一项所述的方法，其中，X1为氯原子，X2为溴原子或碘原子。
(11)根据上述(1)～(8)中任一项所述的方法，其中，X1为溴原子，X2为碘原子。
(12)根据上述(1)及(3)～(11)中任一项所述的方法，其中，R2为低级烷基、羟基取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、低级烷基氨基取代的低级烷基或二低级烷基氨基取代的低级烷基。
(13)根据上述(1)及(3)～(11)中任一项所述的方法，其中，R2为羟基取代的低级烷基或二低级烷基氨基取代的低级烷基。
(14)根据上述(1)～(13)中任一项所述的方法，其中，n为0或1。
(15)根据上述(1)～(14)中任一项所述的方法，其中，R1为低级烷基。
(16)通式(II)表示的化合物或其盐，
Figure A20068001069800151
式(II)中，R1、X1、X2及n分别与上述定义相同。
(17)根据上述(16)所述的化合物或其盐，其中，X1为溴原子，X2为碘原子。
(18)通式(IV)表示的化合物或其盐，
Figure A20068001069800152
式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同。
发明效果
根据本发明，可以提供一种在作为药品或药品中间体有用的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物的制造中，以良好收率制造所希望的几何异构体的方法。
具体实施方式
下面，将通式(I)表示的化合物称为化合物(I)，对于其他通式编号的化合物也同样。
在通式(I)～(VI)的各基团的定义中，
作为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基及低级烷氧羰基的低级烷基部分，可列举例如直链或支链状的碳原子数为1～10的烷基，更具体地可列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。二低级烷基氨基的2个低级烷基部分可以相同，也可以不同。
环烷基可列举例如碳原子数为3～8的环烷基，更具体地可列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
芳基可列举例如碳原子数为6～14的芳基，更具体地可列举：苯基、萘基、蒽基等。
芳烷基可列举例如碳原子数为7～16的芳烷基，更具体地可列举：苄基、苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、萘甲基、萘乙基等。
脂肪族杂环基可列举例如：包含选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个原子的5元或6元的单环脂肪族杂环基；3～8元环缩合而成的包含选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个原子的双环或三环稠合脂肪族杂环基等，更具体地可列举：吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、全氢吖庚因基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、唑烷基、吗啉代、吗啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并唑基、二氢苯并噻唑基、苯并二茂基(ベンゾジオキソリニル)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-苯并二氢吡喃基、二氢-1H-苯并二氢吡喃基、二氢-2H-硫代苯并二氢吡喃基、二氢-1H-硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二烷基等。
芳香族杂环基可列举例如：包含选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个原子的5元或6元的单环性芳香族杂环基；3～8元环缩合而成的包含选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个原子的双环或三环稠合芳香族杂环基等，更具体地可列举：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑啉基、异唑啉基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑嘧啶基、噻唑嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。
在化合物(I)的各基团中，
X1优选为氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基，更优选为氯原子或溴原子，进一步优选为溴原子。
在化合物(II)的各基团中，
优选X1为氯原子、X2为溴原子或碘原子，或者X1为氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基、X2为碘原子；更优选X1为溴原子或三氟甲磺酰氧基、X2为碘原子，进一步优选X1为溴原子、X2为碘原子。R1优选为低级烷基，更优选为甲基、乙基等。
在化合物(IV)的各基团中，
X1优选为氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基；更优选为氯原子或溴原子；进一步优选为溴原子。R1优选为低级烷基，更优选为甲基、乙基等。R2优选为羟甲基、羟乙基、羟丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基等，更优选为羟乙基、二甲基氨基乙基等。
化合物(II)、(IV)、(V)及(VI)的盐包括例如：酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。化合物(II)、(IV)、(V)及(VI)的酸加成盐可例举例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、安息香酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等；金属盐可例举例如：钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐；铝盐、锌盐等；铵盐可例举例如：铵、四甲基铵等的盐；有机胺加成盐可例举例如：吗啉、哌啶等的加成盐；氨基酸加成盐可例举例如：赖氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
本发明中的卤化是指在苯环中引入氯原子、溴原子、碘原子等卤原子的反应，更具体地可例举例如下述制造方法的步骤1所示的反应步骤。本发明中的偶合反应是指将卤化芳基和链炔化合物进行偶合的反应，例如Sonogashira反应等，更具体地可例举例如下述制造方法的步骤2所示的反应步骤。本发明中的分子内环化反应可例举例如：在钯催化剂的存在下，使其形成庚因环的反应，更具体地可例举例如下述制造方法的步骤3所示的反应步骤。
下面，更详细地说明本发明的制造方法。根据本发明，经以下3个步骤，可以由苄基苯基醚衍生物(I)制造11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物(V)。
Figure A20068001069800191
式中，R1、R2、X1、X2及n分别与上述定义相同。
步骤1
可以根据公知的苯环卤化方法(例如，有机合成手册(OrganicSynthesis)、1963年、4卷、p.872；有机合成手册(Organic Synthesis)、1973年、5卷、p.117；有机合成手册(Organic Synthesis)、1963年、4卷、p.547；四面体快报(Tetrahedron Letters)、1993年、34卷、p.6223；德国应用化学(Angew.Chem.Int.Ed.)、2001年、40卷、p.1967)进行本步骤。
化合物(II)可以通过如下方法来制造，即，在没有溶剂或适当的溶剂中，用适当的卤化剂对化合物(I)进行5分钟～72小时、优选1～10小时的处理。
化合物(I)可以通过例如WO2005/009104所述的方法或以此为标准来得到。
卤化剂可列举例如：氯、硫酰氯等氯化剂；溴、N-溴代丁二酰亚胺等溴化剂；碘、一氯化碘、四氟硼酸双(吡啶)碘(F-TEDA)、四氟化硼双(吡啶)碘等碘化剂；也可以将这些卤化剂组合使用。其组合可列举例如碘和F-TEDA的组合等。这些卤化剂的用量相对化合物(I)优选为1～30当量，更优选为1～5当量，进一步优选为1～2当量，更进一步优选为1～1.5当量。另外，这些卤化剂也可以和各种添加剂组合使用，可以根据使用的卤化剂的种类来使用各种添加剂，其组合可列举例如：氯和氯化氢的组合、溴和氯化铝等路易斯酸的组合、溴和铁的组合、碘和硫酸银的组合、碘和碘化钾的组合、碘和三氟乙酸银的组合等。其中，优选碘和硫酸银的组合。使用这些组合时的添加剂的用量，根据使用的卤化剂和添加剂的种类等而变化，例如，使用溴和氯化铝的组合时，氯化铝的用量相对溴优选为2～5当量，更优选为1～1.5当量；使用碘和硫酸银的组合时，硫酸银的用量相对碘优选为0.5～3当量，更优选为0.8～2当量，更进一步优选为1当量；使用碘和碘化钾的组合时，碘化钾的用量相对碘优选为0.5～3当量，更优选为0.8～2当量，更进一步优选为1当量。
溶剂可列举例如：甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂；丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等亲水性溶剂；己烷等烃类溶剂；乙酸乙酯等酯类溶剂；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂；吡啶等碱性溶剂；乙酸等酸性溶剂；水等。这些溶剂可以单独使用，也可以混合使用。使用碘及硫酸银、一氯化碘等碘化剂作为卤化剂时，优选甲醇等醇类溶剂。
本步骤的处理通常在-78℃～150℃之间的温度、优选0℃～100℃之间的温度、更优选10℃～70℃之间的温度进行。
步骤2
可以根据公知的方法(例如，四面体快报(Tetrahedron Letters)、1975年、16卷、p.4467；四面体快报(Tetrahedron Letters)、1993年、34卷、p.8353)进行本步骤。
化合物(IV)可以通过如下方法来制造，即，在适当的溶剂中，在例如铜化合物、具有膦配位基的钯催化剂及根据需要的碱的存在下，使化合物(II)与1～20当量、优选1～10当量，更优选为1～3当量的化合物(III)反应5分钟～72小时、优选1～24小时。
化合物(III)可以作为市售品得到或者通过公知的方法(例如，有机化学(J.Org.Chem.)、1999年、64卷、p.1798)或以这些为标准来得到。
铜化合物可列举例如碘化铜等。该铜化合物的用量相对化合物(II)优选为0.001～1当量，更优选为0.01～0.2当量。
具有膦配位基的钯催化剂可列举例如膦配位基配位于钯的化合物，该膦配位基可列举例如：三苯膦、三(邻甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦、三(2，4-二甲氧基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(二甲基氨基)膦、三(叔丁基)膦、三环己基膦、亚乙基二(二苯基膦)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联二萘等。这些具有膦配位基的钯催化剂可以通过将例如上述列举的膦配位基和钯化合物添加到反应溶液中的方式使用反应溶液中的生成物。这时，膦配位基的用量相对钯化合物优选为1～4当量。该钯化合物可例举例如：乙酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳等。另外，具有膦配位基的钯催化剂的用量相对化合物(II)通常为0.001～1当量，优选为0.01～0.2当量。另外，作为具有膦配位基的钯催化剂，也可以利用例如市售的双(三苯基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)乙酸钯、四(三苯基膦)钯等，优选双(三苯基膦)二氯化钯等。
碱可列举例如：氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠等无机碱；吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、哌啶、N-甲基吗啉等有机碱等，优选列举三乙胺等。该碱的用量相对化合物(II)优选为0.5～20当量，更优选为1～10当量，进一步优选为1～5当量。
溶剂可列举例如：甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂；丙酮、乙腈、DMF、NMP等亲水性溶剂；甲苯、二甲苯、己烷等烃类溶剂；乙酸乙酯等酯类溶剂；二乙醚、THF、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂；吡啶等碱性溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以混合使用。优选列举DMF等。
本步骤的反应通常在-78℃～使用溶剂的沸点之间的温度、优选0℃～100℃之间的温度、更优选10℃～70℃之间的温度进行。
步骤3
可以根据公知的方法(例如，四面体快报(Tetrahedron Letters)、1993年、34卷、p.8353；四面体快报(Tetrahedron Letters)、1988年、29卷、p.4325)进行本步骤。
化合物(V)可以通过如下方法来制造，即，在适当的溶剂中，在适当的碱及氢源的存在下，用钯催化剂、优选具有膦配位基的钯催化剂对化合物(IV)进行处理5分钟～72小时、优选1～10小时。
钯催化剂可列举例如具有膦配位基的钯催化剂，该具有膦配位基的钯催化剂可列举例如膦配位基配位于钯的化合物。该膦配位基可列举例如：三苯膦、三(邻甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦、三(2，4-二甲氧基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(二甲基氨基)膦、三(叔丁基)膦、三环己基膦、亚乙基双(二苯基膦)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘等，优选列举三苯膦、三(邻甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦、三环己基膦等，更优选列举三(邻甲苯基)膦等。这些具有膦配位基的钯催化剂可以通过将例如上述列举的膦配位基和钯化合物添加到反应溶液中的方式使用反应溶液中的生成物。这时，膦配位基优选例如：三苯膦、三(邻甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦、三环己基膦等，更优选三(邻甲苯基)膦等，这些膦配位基的用量相对钯化合物优选为1～4当量。该钯化合物可例举例如：乙酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳等，优选列举乙酸钯、氯化钯、钯碳等，更优选列举乙酸钯等。另外，作为具有膦配位基的钯催化剂，也可以利用例如市售的双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯等。另外，钯催化剂的用量相对化合物(IV)通常为0.001～1当量，优选为0.01～0.2当量。
碱可列举例如：氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠等无机碱；甲胺、二甲胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等有机碱等，优选列举哌啶等。该碱的用量相对化合物(IV)优选为0.5～30当量，更优选为1～20当量，进一步优选为1～10当量。
氢源可列举例如：乙酸、甲酸等有机酸；该有机酸和氨、甲胺、二甲胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉等有机胺的铵盐；该有机酸的钠盐、钾盐、钙盐等金属盐等，优选列举甲酸铵、乙酸铵、甲酸吡咯烷、甲酸哌啶等，更优选列举甲酸哌啶等。这些有机酸的铵盐及有机酸的金属盐也可以通过将例如乙酸、甲酸等有机酸和氨、上述列举的有机胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾等添加到反应溶液中的方式使用在反应溶液中生成的物质，优选使用将甲酸和哌啶添加到反应溶液中而生成的物质。这些有机酸、有机酸的铵盐及有机酸的金属盐的用量相对化合物(IV)优选为1～10当量。另外，氢气也可以用作所述氢源。
溶剂可列举例如：甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂；丙酮、乙腈、DMF、NMP等亲水性溶剂；甲苯、二甲苯、己烷等烃类溶剂；乙酸乙酯等酯类溶剂；二乙醚、THF、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂；吡啶等碱性溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以混合使用。优选列举DMF、乙腈等。
本步骤的处理通常在-78℃～所使用溶剂的沸点之间的温度、优选0℃～120℃之间的温度、更优选10℃～100℃之间的温度进行。
化合物(IV)、(V)及(VI)中的R2所含的官能团的转换，也可以通过公知的方法[例如，有机官能团转换大全第2版(Comprehensive OrganicTransformations 2nd edition)、R.C.Larock著、Vch VerlagsgesellschaftMbh(1999年)等所述的方法]或根据这些方法来进行。
例如，作为化合物(V)中R1为氢原子、R2为二甲基氨基乙基的抗过敏剂而众所周知的化合物(Vc)，例如，也可以利用如下所示的公知的方法，通过上述制造方法得到的化合物(Va)来制造。
Figure A20068001069800241
式中，R1及n分别与上述定义相同。
步骤4
化合物(Vb)可以通过如下方法来制造，即，(1)上述步骤3得到的化合物(Va)，在适当的溶剂中，根据需要在1～20当量的适当的碱的存在下，在-20℃～所使用溶剂的沸点之间的温度下，与1～10当量的甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等磺酰化剂反应5分钟～72小时；(2)然后，所得化合物在没有溶剂或适当的溶剂中，根据需要在1～20当量的适当的碱的存在下，在-20℃～100℃之间的温度下，与1当量～远远过量、优选1～20当量的二甲胺反应5分钟～72小时。
(1)中使用的溶剂可列举例如：丙酮、乙腈、DMF、NMP等亲水性溶剂；甲苯、二甲苯、己烷等烃类溶剂；乙酸乙酯等酯类溶剂；二乙醚、THF、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂；吡啶等碱性溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以混合使用。
(1)中使用的碱可列举例如：氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠等无机碱；吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等有机碱等。
(2)中使用的溶剂可列举例如：甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂；丙酮、乙腈、DMF、NMP等亲水性溶剂；甲苯、二甲苯、己烷等烃类溶剂；乙酸乙酯等酯类溶剂；二乙醚、THF、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂；吡啶等碱性溶剂；水等。这些溶剂可以单独使用，也可以混合使用。
(2)中使用的碱可列举例如：氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠等无机碱；吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等有机碱等。
步骤5
化合物(Vc)可以通过如下方法来制造，即，在含水溶剂中，用1～20当量、优选1～3当量的适当的碱对化合物(Vb)进行处理5分钟～72小时、优选10分钟～6小时。
含水溶剂可列举例如各种有机溶剂和水的混合溶剂，该有机溶剂可列举例如：甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂；丙酮、乙腈、DMF、NMP等亲水性溶剂；甲苯、二甲苯、己烷等烃类溶剂；乙酸乙酯等酯类溶剂；二乙醚、THF、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂；吡啶等碱性溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以混合使用，优选甲醇、乙醇等醇类溶剂。
碱可列举例如：氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠等无机碱；吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等有机碱等。
本步骤的处理通常在0℃～所使用溶剂的沸点之间的温度、优选10℃～70℃之间的温度下进行。
上述各制造法中的中间体及目标化合物，可以用有机合成化学中常用的分离纯化法、例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、再结晶、各种色谱法等进行分离纯化。另外，中间体也可以不经过特别纯化而供给下面的反应。
另外，化合物(II)、(IV)、(V)及(VI)以及它们的盐也可以以和水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也包含在本发明中或包含在用本发明的制造方法制造的目标物中。
想要获取化合物(II)、(IV)、(V)或(VI)的盐时，化合物(II)、(IV)、(V)或(VI)以盐的形式得到时直接进行纯化即可，另外，以游离的形式得到时，通过将化合物(II)、(IV)、(V)或(VI)溶解或悬浮于适当的溶剂中、加入酸或碱使其形成盐并进行分离、纯化即可。
实施例
下面，利用实施例更具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
实施例1
4-(2-溴代苄氧基)-3-碘代苯基乙酸甲酯(化合物IIA)的制造
在甲醇(127mL)中，添加碘(7.28g，28.1mmol)及硫酸银(8.76g，28.1mmol)，在18℃搅拌至碘溶解。然后，将溶解于甲醇(15mL)的参考例1得到的4-(2-溴代苄氧基)苯基乙酸甲酯化合物(IA)(9.44g，28.1mmol)添加到先前制备的碘和硫酸银的甲醇溶液中。在18℃搅拌2小时后，滤掉不溶物，将该不溶物用乙酸乙酯(38mL)洗涤。收集滤液及洗涤液，在50℃对其进行浓缩干透。在得到的残渣中添加甲醇(47mL)，搅拌1小时。通过滤取不溶物并在30℃进行减压干燥，得到标记化合物IIA(11.00g，86％)，为白色结晶。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.59(dd，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.37(td，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.25-7.21(m，2H)，6.83(d，1H，J＝8.3Hz)，5.18(s，2H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H).
MS ESI(-)m/z：461，459[M-H]-.
实施例2
4-(2-溴代苄氧基)-3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基乙酸甲酯(化合物IV A)的制造
在实施例1得到的化合物II A(5.00g，10.8mmol)中，添加双(三苯膦)二氯化钯(381mg，0.542mmol)及碘化铜(103mg，0.542mmol)，加入DMF(50mL)使其溶解。依次添加3-丁炔-1-醇(1.64mL，21.7mmol)及三乙胺(6.06mL，43.4mmol)，在25℃搅拌5小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，用水(300mL)及饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤。将有机层过滤后，浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱法(溶出溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)进行纯化，得到标记化合物IVA(4.34g，99％)，为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.64(dd，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.57(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.34(td，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.33(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.6Hz)，5.18(s，2H)，3.80(t，2H，J＝6.1Hz)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)，2.73(t，2H，J＝6.1Hz).
13C-NMR(CDCl3，δppm)：171.9，158.1，136.1，134.1，132.5，130.1，129.2，128.6，127.6，126.6，121.8，113.4，112.7，91.0，78.7，70.0，61.1，52.1，40.0，24.2.IR(KBr)：3322，1739，1507，1429，1264，1151，1037，744cm-1.
MS ESI(+)m/z：405，403[M+H]+.
实施例3
(Z)-11-(3-羟基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]庚因-2-乙酸甲酯(化合物VA)的制造
在氮气环境下，在实施例2得到的化合物IVA(200mg，0.496mmol)中，添加乙酸钯(11.1mg，0.0496mmol)及三(邻甲苯基)膦(37.7mg，0.124mmol)，加入DMF(2.0mL)使其溶解。依次添加哌啶(344μL，4.93mmol)及甲酸(20.5μL，0.545mmol)，在92℃搅拌3小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用水及饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤。将有机层浓缩，将残渣用硅胶柱色谱法(溶出溶剂∶乙酸乙酯/己烷＝1/2)进行纯化，得到标记化合物VA(114mg，71％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.43-7.24(m，4H)，7.17(d，1H，J＝2.2Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，5.74(d，1H，J＝7.5Hz)，5.18(brs，2H)，3.80(t，2H，J＝6.1Hz)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)，2.68(dt，2H，J＝7.5，6.1Hz).
实施例4
4-(2-溴代苄氧基)-3-(4-二甲基氨基-1-丁炔基)苯基乙酸甲酯(化合物IVB)的制造
在实施例1得到的化合物IIA(1.00g，2.17mmol)中，添加双(三苯膦)二氯化钯(76.1mg，0.108mmol)及碘化铜(21.0mg，0.108mmol)，加入DMF(10mL)使其溶解。依次添加依照公知的方法(例如有机化学(J.Org.Chem.)、1999年、64卷、p.1798)合成的丁炔-3-基二甲胺(609mg，4.34mmol)及三乙胺(1.22mL，8.68mmol)，在25℃搅拌3小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用水及饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤。将有机层浓缩，将残渣用硅胶柱色谱法(溶出溶剂∶氯仿/甲醇＝20/1)进行纯化，得到标记化合物IVB(728mg，78％)，为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.64(dd，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.57(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.34(td，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.33(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.6Hz)，5.18(s，2H)，3.80(t，2H，J＝6.1Hz)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)，2.73(t，2H，J＝6.1Hz).
MS ESI(+)m/z：432，430[M+H]+.
实施例5
(Z)-11-[(3-二甲基氨基)亚丙基]-6，11-二氢苯并[b，e]庚因-2-乙酸甲酯(化合物VB)的制造
在氮气环境下，在实施例4得到的化合物IVB(161mg，0.374mmol)中，添加乙酸钯(8.40mg，0.0374mmol)及三(邻甲苯基)膦(22.8mg，0.0748mmol)，加入DMF(3.2mL)使其溶解。依次添加哌啶(148μL，1.50mmol)及甲酸(42.0μL，1.12mmol)，在6o℃搅拌4小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用水及饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤。将有机层浓缩，得到包含标记化合物VB的油状物质90mg。
实施例6
盐酸(Z)-11-[(3-二甲基氨基)亚丙基]-6，11-二氢苯并[b，e]庚因-2-乙酸(化合物VIa)的制造
在实施例3得到的化合物VA(21.0g，64.7mmol)中，添加吡啶(160mL)进行溶解，冷却至5℃。在5℃慢慢添加甲磺酰氯(28.0g，244mmol)后，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水(1.0L)，进行浓缩至约500mL，在残渣中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL)进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥、浓缩。在残渣中加入甲醇(400mL)及50％二甲胺水溶液(120mL，1.14mol)，在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却后，进行浓缩。在残渣中加入甲醇(400mL)及2mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)，在回流下搅拌2小时。将反应混合物浓缩后，加入水(200mL)及乙酸丁酯(200mL)，用2mol/L盐酸将水层的pH调整为2。用乙酸丁酯进行萃取，将有机层浓缩，由此得到化合物VIa(21.4g，88.4％)。
参考例1
4-(2-溴代苄氧基)苯基乙酸甲酯(化合物IA)
在4-羟基苯基乙酸甲酯(5.00g，30.1mmol)中，添加DMF(50.0mL)进行溶解，依次添加碳酸钾(6.28g，45.1mmol)及2-溴代苄基溴(7.50g，30.1mmol)，在25℃搅拌4小时。在反应混合物中加入水(70mL)，用乙酸乙酯(50mL)进行萃取，将有机层用饱和食盐水溶液(70mL)进行洗涤。将有机层在50℃进行浓缩，由此得到标记化合物IA(10.25g，定量)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.58(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.7，1.3Hz)，7.32(td，1H，J＝7.7，1.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(td，1H，J＝7.7，1.1Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，5.17(s，2H)，3.68(s，3H)，3.57(s，2H).
MS ESI(+)m/z：337，335[M+H]+.
产业应用的可能性
根据本发明，可以提供一种在作为药品或药品中间体有用的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物的制造中，以良好收率制造所希望的几何异构体的制造。

Claims (18)

1.一种通式(V)表示的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括：(i)将通式(I)表示的化合物进行卤化，得到通式(II)表示的化合物的步骤；(ii)将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物进行偶联反应，得到通式(IV)表示的化合物的步骤；及(iii)将通式(IV)表示的化合物进行分子内环化反应的步骤，
Figure A2006800106980002C1
式(I)中，R1表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳烷基或芳基，X1表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基，n表示0～4的整数，
Figure A2006800106980002C2
式(II)中，R1、X1及n分别与上述定义相同，X2表示氯原子、溴原子或碘原子，
式(III)中，R2表示可以具有选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基、环烷基、芳基、芳香族杂环基及脂肪族杂环基构成的组中的取代基的低级烷基、或者可以具有选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基、氧代、芳基、芳香族杂环基及脂肪族杂环基构成的组中的取代基的环烷基，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同，
Figure A2006800106980003C2
式(V)中，R1、R2及n分别与上述定义相同。
2.一种通式(II)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(I)表示的化合物进行卤化的步骤，
式(I)中，R1、X1及n分别与上述定义相同，
Figure A2006800106980004C1
式(II)中，R1、X1、X2及n分别与上述定义相同。
3.一种通式(IV)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物进行偶联反应的步骤，
Figure A2006800106980004C2
式(II)中，R1、X1、X2及n分别与上述定义相同，
Figure A2006800106980004C3
式(III)中，R2与上述定义相同，
Figure A2006800106980004C4
式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同。
4.一种通式(V)表示的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(IV)表示的化合物进行分子内环化反应的步骤，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同，
式(V)中，R1、R2及n分别与上述定义相同。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述卤化是使用碘和硫酸银的碘化，X2是碘原子。
6.根据权利要求1或3所述的方法，其中，所述偶联反应是在双(三苯膦)二氯化钯及碘化铜的存在下进行的反应。
7.根据权利要求1或4所述的方法，其中，所述分子内环化反应是在膦化合物以及钯化合物的存在下进行的反应，所述膦化合物选自三苯膦、三(邻甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦及三环己基膦构成的组，所述钯化合物选自乙酸钯、氯化钯及钯碳构成的组。
8.一种通式(VI)表示的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括权利要求1～7中任一项所述的方法，其中R1不为氢原子，
Figure A2006800106980006C1
式(VI)中，R2及n分别与上述定义相同。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，X1为示氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基，X2为碘原子。
10.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，X1为氯原子，X2为溴原子或碘原子。
11.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，X1为溴原子，X2为碘原子。
12.根据权利要求3～11中任一项所述的方法，其中，R2为低级烷基、羟基取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、低级烷基氨基取代的低级烷基或二低级烷基氨基取代的低级烷基。
13.根据权利要求3～11中任一项所述的方法，其中，R2为羟基取代的低级烷基或二低级烷基氨基取代的低级烷基。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的方法，其中，n为0或1。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的方法，其中，R1为低级烷基。
16.通式(II)表示的化合物或其盐，
式(II)中，R1、X1、X2及n分别与上述定义相同。
17.根据权利要求16所述的化合物或其盐，其中，X1为溴原子，X2为碘原子。
18.通式(IV)表示的化合物或其盐，
Figure A2006800106980007C2
式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同。
CN2006800106989A 2005-06-02 2006-06-02 二苯并*庚因衍生物的制造方法 Active CN101151256B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP162240/2005 2005-06-02
JP2005162240 2005-06-02
PCT/JP2006/311060 WO2006129781A1 (ja) 2005-06-02 2006-06-02 ジベンズオキセピン誘導体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101151256A true CN101151256A (zh) 2008-03-26
CN101151256B CN101151256B (zh) 2011-02-09

Family

ID=37481708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800106989A Active CN101151256B (zh) 2005-06-02 2006-06-02 二苯并*庚因衍生物的制造方法

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JP5099830B2 (zh)
KR (1) KR101001129B1 (zh)
CN (1) CN101151256B (zh)
TW (1) TW200716588A (zh)
WO (1) WO2006129781A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008099900A1 (ja) * 2007-02-16 2008-08-21 Sumitomo Chemical Company, Limited ジベンゾオキセピン化合物の製造方法
JP5139104B2 (ja) * 2007-02-16 2013-02-06 住友化学株式会社 ジベンゾオキセピン化合物の製造方法
WO2011033532A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Indoco Remedies Limited Process for preparation of olopatadine hydrochloride

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282365A (en) * 1978-11-24 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin compounds
JPS5821679A (ja) 1981-07-31 1983-02-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテツド ジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン化合物
US6677473B1 (en) * 1999-11-19 2004-01-13 Corvas International Inc Plasminogen activator inhibitor antagonists
DK1477472T3 (da) * 2002-02-21 2009-04-06 Asahi Kasei Pharma Corp Substituerede phenylalkansyrederivater og anvendelse deraf

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2006129781A1 (ja) 2009-01-08
CN101151256B (zh) 2011-02-09
TW200716588A (en) 2007-05-01
JP5099830B2 (ja) 2012-12-19
KR101001129B1 (ko) 2010-12-14
KR20080011652A (ko) 2008-02-05
WO2006129781A1 (ja) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019346118B2 (en) Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
CN112341435A (zh) 一种免疫调节剂
CN103524487A (zh) 一种西他沙星的制备方法
CN101151256B (zh) 二苯并*庚因衍生物的制造方法
US9522934B2 (en) Acetatic abiraterone trifluoroacetate and preparation method and application of same
KR20020019902A (ko) 피페라진 고리 함유 화합물의 신규한 합성법 및 결정화법
Erickson et al. (Aminoalkoxy) chromones. Selective. sigma. receptor ligands
CN105198883B (zh) 一种11H‑吲哚并[3,2‑c]喹啉类化合物的合成方法
CN103254191B (zh) 取代芳香四环类抗真菌化合物及其制备方法与应用
WO2002042309A1 (fr) Dérivés d'indole et leur utilisation dans des médicaments
CN110590795B (zh) 一类多并杂环螺羟吲哚类化合物的合成方法
US6545149B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
CN103265559B (zh) 取代三环苯醌类化合物及其制备方法与应用
CN107935909B (zh) 一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法
CN104592222A (zh) 抗血小板药物azd6482的制备方法
CN1420117A (zh) 一种制备奥氮平的方法
EP0216323A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
JP2002518386A (ja) ヘテロアリール化合物の製造
CN110698533B (zh) 一种熊果酸吲哚醌基类衍生物及其制备方法和应用
CN113754666A (zh) 一种苯并吡嗪类化合物及其合成方法
CA2187197A1 (en) 5-aminoflavone derivatives
WO2009078029A2 (en) An improved process for the preparation of trans 3,4- diarylchroman and their derivatives
US20040176591A1 (en) Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds
KR950005733B1 (ko) 신규 징코라이드 유도체(ii)
GB2205565A (en) Imidazo (1,2-a)pyrimidin-2-oyl and imidazo (1,2-a)quinazolin-2-oyl cyclopropane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: XIEHE FERMENTATION QILIN CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD.

Effective date: 20090424

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20090424

Address after: Tokyo, Japan

Applicant after: Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Applicant before: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: Union Kirin Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder