KR20080011652A - 디벤즈옥세핀 유도체의 제조 방법 - Google Patents

디벤즈옥세핀 유도체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080011652A
KR20080011652A KR1020077022592A KR20077022592A KR20080011652A KR 20080011652 A KR20080011652 A KR 20080011652A KR 1020077022592 A KR1020077022592 A KR 1020077022592A KR 20077022592 A KR20077022592 A KR 20077022592A KR 20080011652 A KR20080011652 A KR 20080011652A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
general formula
lower alkyl
compound represented
atom
Prior art date
Application number
KR1020077022592A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101001129B1 (ko
Inventor
고이치로 니시무라
마사히코 기누가와
Original Assignee
교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 filed Critical 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Publication of KR20080011652A publication Critical patent/KR20080011652A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101001129B1 publication Critical patent/KR101001129B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/75—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of acids with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

(i) 일반식 (I) 로 표시되는 화합물을, 할로겐화하여, 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물을 얻는 공정, (ⅱ) 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물을 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 알킨 화합물과의 커플링 반응에 제공하여, 일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물을 얻는 공정, 및 (ⅲ) 일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물을 분자 내 고리화 반응에 제공하는 공정을 포함하는 일반식 (V) 로 표시되는 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 또는 그 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007071158317-PCT00036
(식 중, R1 은 수소 원자 등을 나타내고, R2 는 저급 알킬 등을 나타내며, X1 은 염소 원자 등을 나타내고, X2 는 염소 원자 등을 나타내며, n 은 0∼4 의 정수를 나타낸다)

Description

디벤즈옥세핀 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF DIBENZOXEPIN DERIVATIVE}
본 발명은, 의약품 또는 의약품의 중간체로서 유용한 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
많은 디벤즈[b,e]옥세핀 유도체가 의약품, 의약품의 중간체 등으로서 알려져 있다. 그 중에서도 11 위치에 비닐기를 갖는 화합물, 예를 들어 식(Ⅵa) 에 나타내는 바와 같은 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 등이 우수한 항알레르기 작용을 갖는 것이 알려져 있다 (특허 문헌 1, 2 참조).
[화학식 1]
Figure 112007071158317-PCT00001
이들 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체의 제조 방법으로는, 예를 들어 공지된 방법 (예를 들어, 일본 공개특허공보 소48-36983, J.Med. Chem., 1976년, 19권, p.941 등) 으로 제조한 화합물 (Ⅶ)
[화학식 2]
Figure 112007071158317-PCT00002
(식 중, R 은 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타내고, m 은 0∼4 의 정수를 나타낸다)
과 대응하는 포스포늄염과의 위티히 반응에 의해 제조하는 방법 (특허 문헌 1, 2, 3 및 비특허 문헌 1, 2 참조), 화합물 (Ⅶ) 로부터 그리니얄 반응 등을 이용하여 제조하는 방법 (특허 문헌 1, 2 및 비특허 문헌 1 참조) 등이 알려져 있다. 그러나, 이들 제조 방법에서는 이중 결합 부위의 입체 배치를 제어하는 것이 용이하지 않고, 목적물이 기하 이성체의 혼합물로서 얻어지는 것으로 알려져 있다. 또, 이 혼합물을 정제하여 원하는 이성체를 단리시키는 것도 용이하지 않고, 또한 수율도 만족할 수 있는 것은 아니다.
한편, 알킨 화합물 (Ⅷ) 을 그릭 고리화 (Grigg-cyclisation) 함으로써 3 고리계 화합물 (IX) 을 제조하는 방법이 알려져 있다 (비특허 문헌 3 참조).
[화학식 3]
Figure 112007071158317-PCT00003
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 소63-10784호
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 소62-45557호
특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 평2-250호
비특허 문헌 1 :「Journal of Medicinal Chemistry」, 1992년, 제35권, p.2074
비특허 문헌 2 :「Pharmacia」, 2002년, 제38권, p.224
비특허 문헌 3 :「Tetrahedron Letters」, 1993년, 제34권, p.8353
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은, 의약품 또는 의약품의 중간체로서 유용한 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체의 제조에 있어서, 원하는 기하 이성체를 양호한 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명은, 이하의 (1)∼(18) 에 관한 것이다.
(1) (i) 일반식 (I)
[화학식 4]
Figure 112007071158317-PCT00004
(식 중, R1 은 수소 원자, 저급 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴을 나타내고, X1 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타내며, n 은 0∼4 의 정수를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을, 할로겐화하여, 일반식 (Ⅱ)
[화학식 5]
Figure 112007071158317-PCT00005
(식 중, R1, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이며, X2 는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을 얻는 공정, (ⅱ) 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물을 일반식 (Ⅲ)
[화학식 6]
Figure 112007071158317-PCT00006
(식 중, R2 는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디저급 알킬 아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 방향족 복소환기 및 지방족 복소환기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 저급 알킬, 또는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디저급 알킬 아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 옥소, 아릴, 방향족 복소환기 및 지방족 복소환기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬을 나타낸다)
로 표시되는 알킨 화합물과의 커플링 반응에 제공하여, 일반식 (Ⅳ)
[화학식 7]
Figure 112007071158317-PCT00007
(식 중, R1, R2, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 화합물을 얻는 공정, 및 (ⅲ) 일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물을 분자 내 고리화 반응에 제공하는 공정을 포함하는 일반식 (V)
[화학식 8]
Figure 112007071158317-PCT00008
(식 중, R1, R2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 또는 그 염의 제조 방법.
(2) 일반식 (I)
[화학식 9]
Figure 112007071158317-PCT00009
(식 중, R1, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 화합물을 할로겐화하는 공정을 포함하는 일반식 (Ⅱ)
[화학식 10]
Figure 112007071158317-PCT00010
(식 중, R1, X1, X2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
(3) 일반식 (Ⅱ)
[화학식 11]
Figure 112007071158317-PCT00011
(식 중, R1, X1, X2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 화합물을 일반식 (Ⅲ)
[화학식 12]
Figure 112007071158317-PCT00012
(식 중, R2 는 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 알킨 화합물과의 커플링 반응에 제공하는 공정을 포함하는 일반식 (Ⅳ)
[화학식 13]
Figure 112007071158317-PCT00013
(식 중, R1, R2, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
(4) 일반식 (Ⅳ)
[화학식 14]
Figure 112007071158317-PCT00014
(식 중, R1, R2, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 화합물을 분자 내 고리화 반응에 제공하는 공정을 포함하는 일반식 (V)
[화학식 15]
Figure 112007071158317-PCT00015
(식 중, R1, R2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 또는 그 염의 제조 방법.
(5) 할로겐화가, 요오드와 황산은을 이용하는 요오드화이며, X2 가 요오드 원자인 (1) 또는 (2) 기재의 방법.
(6) 커플링 반응이, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 요오드화 구리의 존재하에서 실시하는 반응인 (1) 또는 (3) 기재의 방법.
(7) 분자 내 고리화 반응이, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(m-톨릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀 및 트리시클로헥실포스핀으로 이루어지는 군에서 선택되는 포스핀 화합물 그리고 아세트산 팔라듐, 염화 팔라듐 및 팔라듐 탄소로 이루어지는 군에서 선택되는 팔라듐 화합물의 존재하에서 실시하는 반응인 (1) 또는 (4) 기재의 방법.
(8) (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 방법 (단, R1 은 수소 원자는 아니다)을 포함하는 일반식 (Ⅵ)
[화학식 16]
Figure 112007071158317-PCT00016
(식 중, R2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 또는 그 염의 제조 방법.
(9) X1 이 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이며, X2 가 요오드 원자인 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(10) X1 이 염소 원자이며, X2 가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(11) X1 이 브롬 원자이며, X2 가 요오드 원자인 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(12) R2 가 저급 알킬, 히드록시 치환 저급 알킬, 아미노 치환 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 치환 저급 알킬 또는 디저급 알킬 아미노 치환 저급 알킬인 (1) 및 (3)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(13) R2 가 히드록시 치환 저급 알킬 또는 디저급 알킬 아미노 치환 저급 알킬인 (1) 및 (3)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(14) n 이 0 또는 1 인 (1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(15) R1 이 저급 알킬인 (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(16) 일반식 (Ⅱ)
[화학식 17]
Figure 112007071158317-PCT00017
(식 중, R1, X1, X2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염.
(17) X1 이 브롬 원자이며, X2 가 요오드 원자인 (16) 기재의 화합물 또는 그 염.
(18) 일반식 (Ⅳ)
[화학식 18]
Figure 112007071158317-PCT00018
(식 중, R1, R2, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염.
발명의 효과
본 발명에 의해, 의약품 또는 의약품의 중간체로서 유용한 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체의 제조에 있어서, 원하는 기하 이성체를 양호한 수율로 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 일반식 (I) 로 표시되는 화합물을 화합물 (I) 이라고 한다. 그 밖의 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
일반식 (I)∼(Ⅵ) 의 각 기의 정의에 있어서,
저급 알킬 그리고 저급 알콕시, 저급 알킬 아미노, 디저급 알킬 아미노 및 저급 알콕시 카르보닐의 저급 알킬 부분으로는, 예를 들어 직사슬 또는 분기상의 탄소수 1∼10 의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다. 디저급 알킬 아미노의 2 개의 저급 알킬 부분은, 동일해도 되고 상이해도 된다.
시클로알킬로는, 예를 들어 탄소수 3∼8 의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
아릴로는, 예를 들어 탄소수 6∼14 의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다.
아르알킬로는, 예를 들어 탄소수 7∼16 의 아르알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 벤질, 페네틸, 3-페닐 프로필, 4-페닐 부틸, 5-페닐 펜틸, 나프틸 메틸, 나프틸 에틸 등을 들 수 있다.
지방족 복소환기로는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 함유하는 5 원자 또는 6 원자의 단환성 지방족 복소환기, 3∼8 원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성이고 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 함유하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 퍼히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥소리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 함유하는 5 원자 또는 6 원자의 단환성 방향족 복소환기, 3∼8 원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸피리미디닐, 티아졸피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다졸피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 의 각 기에 있어서,
X1 이 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 것이 바람직하고, 염소 원자 또는 브롬 원자인 것이 보다 바람직하며, 브롬 원자인 것이 더욱 바람직하다.
화합물 (Ⅱ) 의 각 기에 있어서,
X1 이 염소 원자이며, X2 가 브롬 원자 혹은 요오드 원자이거나, 또는 X1 이 염소 원자, 브롬 원자 혹은 트리플루오로메탄술포닐옥시이며, X2 가 요오드 원자인 것이 바람직하고, X1 이 브롬 원자 혹은 트리플루오로메탄술포닐옥시이며, X2 가 요오드 원자인 것이 보다 바람직하고, X1 이 브롬 원자이며, X2 가 요오드 원자인 것이 더욱 바람직하다. R1 로는, 저급 알킬이 바람직하고, 메틸, 에틸 등이 보다 바람직하다.
화합물 (Ⅳ) 의 각 기에 있어서,
X1 이 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 것이 바람직하고, 염소 원자 또는 브롬 원자인 것이 보다 바람직하며, 브롬 원자인 것이 더욱 바람직하다. R1 로는, 저급 알킬이 바람직하고, 메틸, 에틸 등이 보다 바람직하다. R2 로는, 히드록시 메틸, 히드록시 에틸, 히드록시 프로필, 디메틸 아미노 메틸, 디메틸 아미노 에틸, 디메틸 아미노 프로필 등이 바람직하고, 히드록시 에틸, 디메틸 아미노 에틸 등이 보다 바람직하다.
화합물 (Ⅱ), (Ⅳ), (V) 및 (Ⅵ) 의 염은, 예를 들어 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (Ⅱ), (Ⅳ), (V) 및 (Ⅵ) 의 산 부가염으로는, 예를 들어 염산염, 브롬화 수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸말산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄 술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 금속염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 암모늄염으로는, 예를 들어 암모늄, 테트라 메틸 암모늄 등의 염을 들 수 있고, 유기 아민 부가염으로는, 예를 들어 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 아미노산 부가염으로는, 예를 들어 리신, 글리신, 페닐 알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 할로겐화란, 벤젠 고리에 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자를 도입하는 반응이고, 보다 구체적으로는 예를 들어 하기 제조 방법의 공정 1 에 나타내는 반응 공정을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 커플링 반응이란, 할로겐화 아릴과 알킨 화합물을 커플링하는 반응이고, 예를 들어 Sonogashira 반응 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 예를 들어 하기 제조 방법의 공정 2 에 나타내는 반응 공정을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 분자 내 고리화 반응으로는, 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재하, 옥세핀 고리를 형성시키는 반응을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 예를 들어 하기 제조 방법의 공정 3 에 나타내는 반응 공정을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 제조 방법을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명에 의해, 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 (V) 는, 벤질페닐 에테르 유도체 (I) 로부터 이하의 3 공정을 거쳐 제조할 수 있다.
[화학식 19]
Figure 112007071158317-PCT00019
(식 중, R1, R2, X1, X2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
공정 1
본 공정은, 공지된 벤젠 고리의 할로겐화 방법 (예를 들어, Organic Synthesis, 1963년, 4권, p.872；Organic Synthesis, 1973년, 5권, p.117；Organic Synthesis, 1963년, 4권, p.547；Tetrahedron Letters, 1993년, 34권, p.6223； Angew.Chem.Int.Ed., 2001년, 40권, p.1967) 에 준해 실시할 수 있다.
화합물 (Ⅱ) 은, 화합물 (I) 을 무용매에서 또는 적당한 용매 중, 적당한 할로겐화제에서 5 분간∼72 시간, 바람직하게는 1∼10 시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 예를 들어 WO2005/009104 기재의 방법으로 또는 거기에 준해 얻을 수 있다.
할로겐화제로는, 예를 들어 염소, 술푸릴클로라이드 등의 염소화제, 브롬, N-브로모숙신이미드 등의 브롬화제, 요오드, 염화 요오드, 비스(피리딘요오드늄) 테트라플루오로보레이트 (F-TEDA), 비스(피리딘요오드늄)4불화 붕소 등의 요오드 화제 등을 들 수 있고, 이들을 조합하여 사용할 수도 있다. 조합으로는, 예를 들어 요오드와 F-TEDA 의 조합 등을 들 수 있다. 이들 할로겐화제는, 화합물 (I) 에 대해서, 바람직하게는 1∼30 당량, 보다 바람직하게는 1∼5 당량, 더욱 바람직하게는 1∼2 당량, 더욱 바람직하게는 1∼1.5 당량 사용된다. 또, 이들 할로겐화제는, 각종 첨가물과 조합하여 사용할 수도 있고, 사용하는 할로겐화제의 종류에 따라 각종 첨가물을 사용할 수 있지만, 조합으로는, 예를 들어 염소와 염화 수소의 조합, 브롬과 염화 알루미늄 등의 루이스산의 조합, 브롬과 철의 조합, 요오드와 황산은의 조합, 요오드와 요오드화 칼륨의 조합, 요오드와 트리플루오로아세트산은의 조합 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 요오드와 황산은의 조합이 바람직하다. 이들을 조합하여 사용하는 경우의 첨가물의 사용량은, 사용하는 할로겐화제와 첨가물의 종류 등에 따라 변동되는데, 예를 들어 브롬과 염화 알루미늄을 조합하여 사용하는 경우, 염화 알루미늄은 브롬에 대해서 바람직하게는 2∼5 당량, 보다 바람직하게는 1∼1.5 당량 사용되고, 요오드와 황산은을 조합하여 사용하는 경우, 황산은은 요오드에 대해서 바람직하게는 0.5∼3 당량, 보다 바람직하게는 0.8∼2 당량, 더욱 바람직하게는 1 당량 사용되며, 요오드와 요오드화 칼륨을 조합하여 사용하는 경우, 요오드화 칼륨은 요오드에 대해서 바람직하게는 0.5∼3 당량, 보다 바람직하게는 0.8∼2 당량, 더욱 바람직하게는 1 당량 사용된다.
용매로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP) 등의 친수성 용매, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 피리딘 등의 염기성 용매, 아세트산 등의 산성 용매, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 할로겐화제로서 요오드 및 황산은, 염화 요오드 등의 요오드화제를 이용하는 경우에는, 메탄올 등의 알코올계 용매가 바람직하다.
본 공정의 처리는, 통상 -78℃∼150℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃∼100℃ 사이의 온도에서, 보다 바람직하게는 10℃∼70℃ 사이의 온도에서 실시된다.
공정 2
본 공정은, 공지된 방법 (예를 들어, Tetrahedron Letters, 1975년, 16권, p.4467；Tetrahedron Letters, 1993년, 34권, p.8353) 에 준해 실시할 수 있다.
화합물 (Ⅳ) 는, 화합물 (Ⅱ) 를 적당한 용매 중, 예를 들어 구리 화합물, 포스핀 배위자를 갖는 팔라듐 촉매 및 필요에 따라 염기의 존재하, 1∼20 당량, 바람직하게는 1∼10 당량, 보다 바람직하게는 1∼3 당량의 화합물 (Ⅲ) 과, 5 분간∼72 시간, 바람직하게는 1∼24 시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅲ) 은, 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지된 방법으로 (예를 들어, J.Org. Chem., 1999년, 64권, p.1798) 또는 그들에 준해 얻을 수 있다.
구리 화합물로는, 예를 들어 요오드화 구리 등을 들 수 있다. 그 구리 화합물은, 화합물 (Ⅱ) 에 대해서 바람직하게는 0.001∼1 당량, 보다 바람직하게는 0.01∼0.2 당량 사용된다.
포스핀 배위자를 갖는 팔라듐 촉매로는, 예를 들어 포스핀 배위자가 팔라듐에 배위한 화합물을 들 수 있고, 그 포스핀 배위자로는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(m-톨릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리스(2,4-디메톡시페닐)포스핀, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 트리스(디메틸아미노)포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 에틸렌비스(디페닐포스핀), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,1＇-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2＇-비스(디페닐포스피노)-1,1＇-비나프틸 등을 들 수 있다. 이들 포스핀 배위자를 갖는 팔라듐 촉매는, 예를 들어 상기에서 든 포스핀 배위자와 팔라듐 화합물을 반응 용액 중에 첨가함으로써 반응 용액 중에 생성한 것을 사용할 수 있다. 이 때, 포스핀 배위자는, 팔라듐 화합물에 대해서 1∼4 당량 이용하는 것이 바람직하다. 그 팔라듐 화합물로는, 예를 들어 아세트산 팔라듐, 염화 팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 탄소 등을 들 수 있다. 또, 포스핀 배위자를 갖는 팔라듐 촉매는, 화합물 (Ⅱ) 에 대해서 통상 0.001∼1 당량, 바람직하게는 0.01∼0.2 당량 사용된다. 또, 포스핀 배위자를 갖는 팔라듐 촉매로는, 예를 들어 시판되는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 아세트산 비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 이용할 수도 있고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등이 바람직하다.
염기로는, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 무기 염기, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 피페리딘, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 그 염기는, 화합물 (Ⅱ) 에 대해서, 바람직하게는 0.5∼20 당량, 보다 바람직하게는 1∼10 당량, 더욱 바람직하게는 1∼5 당량 사용된다.
용매로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, NMP 등의 친수성 용매, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 피리딘 등의 염기성 용매 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 DMF 등을 들 수 있다.
본 공정의 반응은, 통상 -78℃∼이용하는 용매의 비점의 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃∼100℃ 사이의 온도에서, 보다 바람직하게는 10℃∼70℃ 사이의 온도에서 실시된다.
공정 3
본 공정은, 공지된 방법 (예를 들어, Tetrahedron Letters, 1993년, 34권, p.8353；Tetrahedron Letters, 1988년, 29권, p.4325) 에 준해 실시할 수 있다.
화합물 (V) 는, 화합물 (Ⅳ) 를 적당한 용매 중, 적당한 염기 및 수소원의 존재하, 팔라듐 촉매, 바람직하게는 포스핀 배위자를 갖는 팔라듐 촉매에서 5 분간∼72 시간, 바람직하게는 1∼10 시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
팔라듐 촉매로는, 예를 들어 포스핀 배위자를 갖는 팔라듐 촉매를 들 수 있고, 그 포스핀 배위자를 갖는 팔라듐 촉매로는, 예를 들어 포스핀 배위자가 팔라듐에 배위한 화합물을 들 수 있다. 그 포스핀 배위자로는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(m-톨릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리스(2,4-디메톡시페닐)포스핀, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 트리스(디메틸아미노)포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 에틸렌비스(디페닐포스핀), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,1＇-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2＇-비스(디페닐포스피노)-1,1＇-비나프틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(m-톨릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리시클로헥실포스핀 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 트리(o-톨릴)포스핀 등을 들 수 있다. 이들 포스핀 배위자를 갖는 팔라듐 촉매는, 예를 들어 상기에서 든 포스핀 배위자와 팔라듐 화합물을 반응 용액 중에 첨가함으로써 반응 용액 중에 생성한 것을 사용할 수 있다. 이 때, 포스핀 배위자로는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(m-톨릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리시클로헥실포스핀 등이 바람직하고, 트리(o-톨릴)포스핀 등이 보다 바람직하며, 이들은 팔라듐 화합물에 대해서 1∼4 당량 이용하는 것이 바람직하다. 그 팔라듐 화합물로는, 예를 들어 아세트산 팔라듐, 염화 팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 탄소 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산 팔라듐, 염화 팔라듐, 팔라듐 탄소 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 아세트산 팔라듐 등을 들 수 있다. 또, 포스핀 배위자를 갖는 팔라듐 촉매로는, 예를 들어 시판되는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 이용할 수도 있다. 또한, 팔라듐 촉매는, 화합물 (Ⅳ) 에 대해서 통상 0.001∼1 당량, 바람직하게는 0.01∼0.2 당량 사용된다.
염기로는, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 무기 염기, 메틸아민, 디메틸아민, 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기 염기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피페리딘 등을 들 수 있다. 그 염기는, 화합물 (Ⅳ) 에 대해서, 바람직하게는 0.5∼30 당량, 보다 바람직하게는 1∼20 당량, 더욱 바람직하게는 1∼10 당량 사용된다.
수소원으로는, 예를 들어 아세트산, 포름산 등의 유기산, 그 유기산과 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸 모르폴린 등의 유기 아민과의 암모늄염, 그 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 금속염 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 포름산 암모늄, 아세트산 암모늄, 포름산 피롤리듐, 포름산 피페리듐 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 포름산 피페리듐 등을 들 수 있다. 이들 유기산의 암모늄염 및 유기산의 금속염으로는, 예를 들어 아세트산, 포름산 등의 유기산과 암모니아, 상기에서 든 유기 아민, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 칼륨 등을 반응 용액 중에 첨가함으로써, 반응 용액 중에 생성한 것을 이용할 수도 있고, 포름산과 피페리딘을 반응 용액 중에 첨가하여 생성한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 유기산, 유기산의 암모늄염 및 유기산의 금속염은, 화합물 (Ⅳ) 에 대해서 바람직하게는 1∼10 당량 사용된다. 또, 수소 가스도 그 수소원으로서 사용할 수 있다.
용매로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, NMP 등의 친수성 용매, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 피리딘 등의 염기성 용매 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 DMF, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
본 공정의 처리는, 통상 -78℃∼이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃∼120℃ 사이의 온도에서, 보다 바람직하게는 10℃∼100℃ 사이의 온도에서 실시된다.
화합물 (Ⅳ), (V) 및 (Ⅵ) 에 있어서의 R2 에 함유되는 관능기의 변환은, 공지된 방법 [예를 들어, Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, R.C.라록크 (Larock) 저, Vch Verlagsgesellschaft Mbh (1999년) 등에 기재된 방법] 으로 또는 그들에 준해 실시할 수도 있다.
예를 들어, 화합물 (V) 중, R1 이 수소 원자이고, R2 가 디메틸아미노에틸인 항알레르기제로서 알려져 있는 화합물 (Vc) 은, 상기 제조 방법에서 얻어진 화합물 (Va) 보다, 예를 들어 이하에 나타내는 공지된 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[화학식 20]
Figure 112007071158317-PCT00020
(식 중, R1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
공정 4
화합물 (Vb) 은, 상기 공정 3 에서 얻어지는 화합물 (Va) 을, (1) 적당한 용매 중, 필요에 따라 1∼20 당량의 적당한 염기의 존재하, 1∼10 당량의 염화메탄 술포닐, 무수 트리플루오로메탄술포닐, 염화벤젠술포닐, 염화p-톨루엔술포닐 등의 술포닐화제와, -20℃ 와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5 분간∼72 시간 반응시키고, (2) 이어서 얻어진 화합물을, 무용매에서 또는 적당한 용매 중, 필요에 따라 1∼20 당량의 적당한 염기의 존재하, 1 당량∼대과잉량, 바람직하게는 1∼20 당량의 디메틸아민과 -20℃ 와 100 사이의 온도에서, 5 분간∼72 시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(1) 에서 이용하는 용매로는, 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴, DMF, NMP 등의 친수성 용매, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 피리딘 등의 염기성 용매 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
(1) 에서 이용하는 염기로는, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 무기 염기, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
(2) 에서 이용하는 용매로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, NMP 등의 친수성 용매, 톨루엔, 자일렌, 헥산등의 탄화수소계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 피리딘 등의 염기성 용매, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
(2) 에서 이용하는 염기로는, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 무기 염기, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
공정 5
화합물 (Vc) 은, 화합물 (Vb) 을 함수 용매 중, 1∼20 당량 바람직하게는 1∼3 당량의 적당한 염기에서, 5 분간∼72 시간, 바람직하게는 10 분간∼6 시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
함수 용매로는, 예를 들어 각종 유기 용매와 물의 혼합 용매를 들 수 있고, 그 유기 용매로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, NMP 등의 친수성 용매, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 피리딘 등의 염기성 용매 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 무기 염기, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
본 공정의 처리는, 통상 0℃∼이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 10℃∼70℃ 사이의 온도에서 실시된다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학으로 상용되는 분리 정제법, 예를 들어, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 제공하여 단리 정제할 수 있다. 또, 중간체에 있어서는 특히 정제하지 않고 다음의 반응에 제공할 수도 있다.
또, 화합물 (Ⅱ), (Ⅳ), (V) 및 (Ⅵ) 그리고 그들의 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들의 부가물도 본 발명에 포함 되거나, 본 발명의 제조 방법으로 제조되는 목적물에 포함된다.
화합물 (Ⅱ), (Ⅳ), (V) 또는 (Ⅵ) 의 염을 취득하고자 할 때, 화합물 (Ⅱ), (Ⅳ), (V) 또는 (Ⅵ) 이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제하면 되고, 또, 유리의 형태로 얻어질 때에는, 화합물 (Ⅱ), (Ⅳ), (V) 또는 (Ⅵ) 을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가시킴으로써 염을 형성시켜 단리, 정제하면 된다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 한층 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 조금도 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
4-(2-브로모벤질옥시)-3-요요드페닐아세트산 메틸 (화합물 ⅡA) 의 제조
메탄올 (127mL) 에 요오드 (7.28g, 28.1mmol) 및 황산은 (8.76g, 28.1mmol)을 첨가하여, 18℃ 에서 요오드가 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 메탄올 (15mL) 에 용해한 참고예 1 에서 얻어진 4-(2-브로모벤질옥시)페닐아세트산 메틸 (화합물 IA)(9.44g, 28.1mmol) 을, 먼저 조제한 요오드와 황산은의 메탄올 용액에 첨가하였다. 18℃ 에서 2 시간 교반한 후, 불용물을 여과 분리하여, 그 불용물을 아세트산 에틸 (38mL) 에서 세정하였다. 여과액 및 세정액을 모아 50℃ 에서 농축 건고시켰다. 얻어진 잔사에 메탄올 (47mL) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과 채취하여, 30℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 ⅡA (11.00g, 86%) 를 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 7.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 7.9, 1.0 Hz), 7.37 (td, 1H, J = 7.9, 1.0 Hz), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.18 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H).
MS ESI (-) m/z: 461, 459 [M-H]-.
실시예 2
4-(2-브로모벤질옥시)-3-(4-히드록시부토-1-이닐)페닐아세트산 메틸 (화합물 ⅣA) 의 제조
실시예 1 에서 얻어진 화합물 ⅡA (5.00g, 10.8mmol) 에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (381mg, 0.542mmol) 및 요오드화 구리 (103mg, 0.542mmol) 를 첨가하고, DMF (50mL) 를 첨가하여 용해시켰다. 3-부틴-1-올 (1.64mL, 21.7mmol) 및 트리에틸아민 (6.06mL, 43.4mmol) 을 순차 첨가하고, 25℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 (100mL) 을 첨가하고, 물 (300mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 여과한 후, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매：아세트산 에틸/헥산=1/1) 로 정제하여, 표기 화합물 ⅣA (4.34g, 99%) 를 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 7.64 (dd, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.34 (td, 1H, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.18 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 6.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3, δppm): 171.9, 158.1, 136.1, 134.1, 132.5, 130.1, 129.2, 128.6, 127.6, 126.6, 121.8, 113.4, 112.7, 91.0, 78.7, 70.0, 61.1, 52.1, 40.0, 24.2.
IR (KBr): 3322, 1739, 1507, 1429, 1264, 1151, 1037, 744 cm-1.
MS ESI (+) m/z: 405, 403 [M+H]+.
실시예 3
(Z)-11-(3-히드록시프로필리덴)-6,11-디히드로벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 메틸 (화합물 VA) 의 제조
질소 분위기 하, 실시예 2 에서 얻어진 화합물 ⅣA (200mg, 0.496mmol) 에, 아세트산 팔라듐 (11.1mg, 0.0496mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (37.7mg, 0.124mmol) 을 첨가하여, DMF (2.0mL) 를 첨가하여 용해시켰다. 피페리딘 (344μL, 4.93mmol) 및 포름산 (20.5μL, 0.545mmol) 을 순차 첨가하여, 92℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하여, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼 럼 크로마토그래피 (용출 용매：아세트산 에틸/헥산=1/2) 로 정제하여, 표기 화합물 VA (114mg, 71%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 7.43-7.24 (m, 4H), 7.17 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.18 (brs, 2H), 3.80 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.68 (dt, 2H, J = 7.5 , 6.1 Hz).
MS ESI (+) m/z: 325 [M+H]+.
실시예 4
4-(2-브로모벤질옥시)-3-(4-디메틸아미토부토-1-이닐)페닐아세트산 메틸 (화합물 ⅣB) 의 제조
실시예 1 에서 얻어진 화합물 ⅡA (1.00g, 2.17mmol) 에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (76.1mg, 0.108mmol) 및 요오드화 구리 (21.0mg, 0.108mmol) 를 첨가하여, DMF (10mL) 를 첨가하여 용해시켰다. 공지된 방법 (J.Org. Chem., 1999년, 64권, p.1798) 에 따라 합성한 부토-3-이닐디메틸아민 (609mg, 4.34mmol) 및 트리에틸아민 (1.22mL, 8.68mmol) 을 순차 첨가하여, 25℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하여, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매：클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 ⅣB (728mg, 78%) 를 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 7.64 (dd, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.34 (td, 1H, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.18 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 6.1 Hz).
MS ESI (+) m/z: 432, 430 [M+H]+.
실시예 5
(Z)-11-[3-(디메틸 아미노)프로필리덴]-6,11-디히드로벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 메틸 (화합물 VB) 의 제조
질소 분위기 하, 실시예 4 에서 얻어진 화합물 ⅣB (161mg, 0.374mmol) 에, 아세트산 팔라듐 (8.40mg, 0.0374mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (22.8mg, 0.0748mmol) 을 첨가하여, DMF (3.2mL) 를 추가하여 용해시켰다. 피페리딘 (148μL, 1.50mmol) 및 포름산 (42.0μL, 1.12mmol) 을 순차 첨가하여, 60℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하여 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 농축하여, 표기 화합물 VB 를 함유하는 유상 물질 90mg 를 얻었다.
실시예 6
염산 (Z)-11-[3-(디메틸아미노)프로필리덴]-6,11-디히드로벤즈[b,e]옥세핀 2-아세트산 (화합물 Ⅵa) 의 제조
실시예 3 에서 얻어진 화합물 VA (21.0g, 64.7mmol) 에, 피리딘 (160mL) 을 첨가하여 용해시켜, 5℃ 로 냉각시켰다. 염화 메탄술포닐 (28.0g, 244mmol) 을 5℃ 에서 서서히 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1.0μL) 을 첨가하여, 약 500mL 까지 농축하여, 잔사에 물 (500mL) 을 첨가하고 아세트산 에틸 (500 mL) 에서 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜, 농축하였다. 잔사에 메탄올 (400mL) 및 50% 디메틸아민 수용액 (120mL, 1.14mol) 을 첨가하여 3 시간 환류 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 농축하였다. 잔사에 메탄올 (400mL) 및 2mol/L 수산화 나트륨 수용액 (100mL) 을 첨가하여, 2 시간 환류 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 물 (200mL) 및 아세트산 부틸 (200mL) 을 첨가하여 2mol/L 염산으로 수층의 pH 를 2 로 조정하였다. 아세트산 부틸에서 추출하여, 유기층을 농축함으로써, 화합물 Ⅵa (21.4g, 88.4%) 를 얻었다.
참고예 1
4-(2-브로모벤질옥시)페닐아세트산 메틸 (화합물 IA)
4-히드록시페닐아세트산 메틸 (5.00g, 30.1mmol) 에 DMF (50.0mL) 를 첨가하여 용해하고, 탄산 칼륨 (6.28g, 45.1mmol) 및 2-브로모벤질브로마이드 (7.50g, 30.1mmol) 를 순차 첨가하여, 25℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (70mL) 을 첨가하여 아세트산 에틸 (50mL) 에서 추출하고, 유기층을 포화 식염수 용액 (70mL) 에서 세정하였다. 유기층을 50℃ 에서 농축시킴으로써, 표기 화합물 IA (10.25g, 정량적) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 7.58 (dd, 1H, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.32 (td, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.17 (td, 1H, J = 7.7, 1.1 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.17 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (s, 2H).
MS ESI (+) m/z: 337, 335 [M+H]+.
본 발명에 의해, 의약품 또는 의약품의 중간체로서 유용한 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체의 제조에 있어서, 원하는 기하 이성체를 양호한 수율로 제조하는 방법 등 제공할 수 있다.

Claims (18)

  1. (i) 일반식 (I)
    [화학식 21]
    Figure 112007071158317-PCT00021
    (식 중, R1 은 수소 원자, 저급 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴을 나타내고, X1 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타내며, n 은 0∼4 의 정수를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을, 할로겐화하여, 일반식 (Ⅱ)
    [화학식 22]
    Figure 112007071158317-PCT00022
    (식 중, R1, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이며, X2 는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을 얻는 공정, (ⅱ) 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물을 일반식 (Ⅲ)
    [화학식 23]
    Figure 112007071158317-PCT00023
    (식 중, R2 는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디저급 알킬 아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 방향족 복소환기 및 지방족 복소환기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 저급 알킬, 또는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디저급 알킬 아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 옥소, 아릴, 방향족 복소환기 및 지방족 복소환기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬을 나타낸다)
    로 표시되는 알킨 화합물과의 커플링 반응에 제공하여, 일반식 (Ⅳ)
    [화학식 24]
    Figure 112007071158317-PCT00024
    (식 중, R1, R2, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 화합물을 얻는 공정, 및 (ⅲ) 일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물을 분자 내 고리화 반응에 제공하는 공정을 포함하는 일반식 (V)
    [화학식 25]
    Figure 112007071158317-PCT00025
    (식 중, R1, R2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 또는 그 염의 제조 방법.
  2. 일반식 (I)
    [화학식 26]
    Figure 112007071158317-PCT00026
    (식 중, R1, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 화합물을 할로겐화하는 공정을 포함하는 일반식 (Ⅱ)
    [화학식 27]
    Figure 112007071158317-PCT00027
    (식 중, R1, X1, X2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  3. 일반식 (Ⅱ)
    [화학식 28]
    Figure 112007071158317-PCT00028
    (식 중, R1, X1, X2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 화합물을 일반식 (Ⅲ)
    [화학식 29]
    Figure 112007071158317-PCT00029
    (식 중, R2 는 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 알킨 화합물과의 커플링 반응에 제공하는 공정을 포함하는 일반식 (Ⅳ)
    [화학식 30]
    Figure 112007071158317-PCT00030
    (식 중, R1, R2, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  4. 일반식 (Ⅳ)
    [화학식 31]
    Figure 112007071158317-PCT00031
    (식 중, R1, R2, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 화합물을 분자 내 고리화 반응에 제공하는 공정을 포함하는 일반식 (V)
    [화학식 32]
    Figure 112007071158317-PCT00032
    (식 중, R1, R2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 또는 그 염의 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    할로겐화가, 요오드와 황산은을 이용하는 요오드화이며, X2 가 요오드 원자인 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    커플링 반응이, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 요오드화 구리의 존재 하에서 실시하는 반응인 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    분자 내 고리화 반응이, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(m-톨릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀 및 트리시클로헥실포스핀으로 이루어지는 군에서 선택되는 포스핀 화합물 그리고 아세트산 팔라듐, 염화 팔라듐 및 팔라듐 탄소로 이루어지는 군에서 선택되는 팔라듐 화합물의 존재 하에서 실시하는 반응인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 방법 (단, R1 은 수소 원자는 아니다) 을 포함하는 일반식 (Ⅵ)
    [화학식 33]
    Figure 112007071158317-PCT00033
    (식 중, R2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 11-알킬리덴디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 또는 그 염의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 이 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이며, X2 가 요오드 원자인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 이 염소 원자이며, X2 가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 이 브롬 원자이며, X2 가 요오드 원자인 방법.
  12. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 저급 알킬, 히드록시 치환 저급 알킬, 아미노 치환 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 치환 저급 알킬 또는 디저급 알킬 아미노 치환 저급 알킬인 방법.
  13. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 히드록시 치환 저급 알킬 또는 디저급 알킬 아미노 치환 저급 알킬인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 인 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 저급 알킬인 방법.
  16. 일반식 (Ⅱ)
    [화학식 34]
    Figure 112007071158317-PCT00034
    (식 중, R1, X1, X2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    X1 이 브롬 원자이며, X2 가 요오드 원자인 화합물 또는 그 염.
  18. 일반식 (Ⅳ)
    [화학식 35]
    Figure 112007071158317-PCT00035
    (식 중, R1, R2, X1 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염.
KR1020077022592A 2005-06-02 2006-06-02 디벤즈옥세핀 유도체의 제조 방법 KR101001129B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2005-00162240 2005-06-02
JP2005162240 2005-06-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080011652A true KR20080011652A (ko) 2008-02-05
KR101001129B1 KR101001129B1 (ko) 2010-12-14

Family

ID=37481708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077022592A KR101001129B1 (ko) 2005-06-02 2006-06-02 디벤즈옥세핀 유도체의 제조 방법

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JP5099830B2 (ko)
KR (1) KR101001129B1 (ko)
CN (1) CN101151256B (ko)
TW (1) TW200716588A (ko)
WO (1) WO2006129781A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5139104B2 (ja) * 2007-02-16 2013-02-06 住友化学株式会社 ジベンゾオキセピン化合物の製造方法
CH698773B1 (de) * 2007-02-16 2011-06-30 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung einer Dibenzoxepin-Verbindung.
WO2011033532A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Indoco Remedies Limited Process for preparation of olopatadine hydrochloride

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282365A (en) * 1978-11-24 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin compounds
JPS5821679A (ja) * 1981-07-31 1983-02-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテツド ジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン化合物
AU1624801A (en) * 1999-11-19 2001-05-30 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
KR100938950B1 (ko) * 2002-02-21 2010-01-26 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 치환 페닐 알칸산 유도체 및 그 용도

Also Published As

Publication number Publication date
JP5099830B2 (ja) 2012-12-19
JPWO2006129781A1 (ja) 2009-01-08
CN101151256A (zh) 2008-03-26
CN101151256B (zh) 2011-02-09
WO2006129781A1 (ja) 2006-12-07
KR101001129B1 (ko) 2010-12-14
TW200716588A (en) 2007-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1710241B1 (en) Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
US7956202B2 (en) Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3A,12B-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-C]pyrrole
KR101001129B1 (ko) 디벤즈옥세핀 유도체의 제조 방법
EP0768311B1 (en) Pyrrolocarbazole derivatives
US6407112B1 (en) Optically active tetrahydrobenzindole derivative
EP1669359B1 (en) A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor
JPH08319290A (ja) イミダゾール誘導体
WO2010004198A2 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
PT97286B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do 3-aminocromano e de composicoes farmaceuticas que os contem
US7423152B2 (en) Process for the manufacture of intermediates in camptothecin production
JP4908706B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
CA2543155A1 (en) Method for the preparation of citalopram
WO2020171073A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
US6162822A (en) Bisimide compounds
KR20040043176A (ko) 5-치환 이소벤조퓨란의 제조 방법
CN115677691B (zh) 一种苯并萘啶酰胺抗癌药sn28049及其类似物的制备方法
US7019161B2 (en) Processes for the preparation of 3-aminocarboxylic acids and their esters
TW483890B (en) A process for preparing naphthyridones and intermediates
US10836751B2 (en) Methods for preparing Nintedanib and intermediates thereof
CN109776388B (zh) 一种具有c2季碳中心的吲哚啉衍生物的合成方法
CN109575075B (zh) 一种制备喹啉酮生物碱的中间体
NO882085L (no) Cyklobutenmellomprodukt.
WO2004026855A1 (en) Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
JP2002241381A (ja) 三環系化合物の製造法
JP2000044572A (ja) 新規８Ｈ―チエノ―〔２，３―ｂ〕ピロリジン―８―オン化合物、その製造の方法及びそれらを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131118

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141120

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151118

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161122

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171120

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181119

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191118

Year of fee payment: 10