CN101104638A - 胸腺素α1的固相合成工艺 - Google Patents

胸腺素α1的固相合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及胸腺素α1的一种固相合成工艺，属于多肽固相合成技术领域。包括如下步骤：a.以Fmoc－Rink Amide AM树脂或者Fmoc－Rink Amide MBHA树脂为载体，脱Fmoc－保护后得到H2N－RinkAmide AM树脂或者H2N－Rink Amide MBHA树脂；b.采用固相合成的方法将Fmoc－Asp－X的侧链羧基与树脂氨基相连，得到Fmoc－Asp(树脂)－X；c.采用Fmoc策略依次固相合成序列剩余氨基酸；d.去除N端氨基酸氨基保护基Fmoc后用乙酸酐、吡啶乙酰化N端氨基；e.然后用裂解试剂(三氟乙酸/苯甲硫醚/1，2－乙二硫醇/苯甲醚)切割，得到胸腺素α1粗肽；f.粗品经HPLC制备分离得胸腺素α1纯品。该方法可显著提高胸腺素α1的收率，降低其生产成本，利于规模化生产，具有较好的产业化前景。

Description

胸腺素α1的固相合成工艺
技术领域
本发明涉及一种C端为Asn的多肽，尤其涉及胸腺素α1，特别为胸腺素α1的固相合成工艺。
背景技术
胸腺素α1是哺乳动物胸腺中存在的单一组分的多肽化合物，是与免疫细胞发育分化相关的分子，具有使T淋巴细胞分化、增殖、提高细胞免疫功能的作用，能破坏其感染的靶细胞，还可激活NK细胞活性，促进与免疫相关的细胞因子的产生。胸腺素α1的活性较胸腺五肽高10到1000倍，是复合治疗慢性乙肝、丙肝、免疫缺陷综合症药物，在非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤治疗中也发挥了较大的作用。胸腺素α1于1997年由意大利赛生(Sciclone)公司开发上市，现已被24个国家批准用于慢性乙型肝炎(HBV)的治疗，在欧美日等国也用于治疗丙型肝炎(HCV)、肝细胞癌及增强免疫疾病的治疗。
胸腺素α1的结构是由28个常规氨基酸残基和N端氨基酸乙酰化的多肽。最近的胸腺素α1及其类似物的制备方法主要有两种，其中一种是采用生物合成技术，在2003年1月1日公开的中国发明专利(CN1388133A)里，利用人工基因合成技术获得胸腺素α1的全序列。另一种为固相合成方法，“化学学报”2004年第55卷第2期《胸腺素α1的DIC固相化学合成与鉴定》中提到，以Wang Resin为起始原料，通过激活试剂DIC+HOBt将Fmoc-Asn(Trt)-OH与树脂相连接；“天津药学”2001年6月第13卷第3期《Fmoc新型固相法合成胸腺素α1及其反应途径》中提到，以HMP树脂为起始原料，通过激活试剂DCC+HOBt将Fmoc-Asn(Trt)-OH与树脂相连接。
综合参考国内外关于胸腺素α1制备方法以及相关的合成报道文献，发现这些技术都存在一些不足，主要表现在：①生物合成技术单分子大肠杆菌难以表达，难以规模化生产；②BOC策略合成、裂解时使用HF，反应剧烈，带有强腐蚀性，对生产人员和环境危害较大；③常规固相合成方法难以获得高纯度(＞98％)的胸腺素α1，或者收率低(＜5％)，导致生产成本高。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术存在的上述问题，提供一种高收率、低成本、反应条件温和、生产安全、环境污染小、有利于实现产业化的胸腺素α1的固相合成工艺。
本发明的技术解决方案是：胸腺素α1的固相合成工艺，其特征在于该方法包括下列步骤：
1)以Fmoc-Rink Amide AM树脂或者Fmoc-Rink Amide MBHA树脂为起始原料，去除Fmoc后与Fmoc-Asp-X的侧链羧基相连，得到Fmoc-Asp(树脂)-X；
2)其余27个氨基酸按照胸腺素α1依次合成；
3)N端氨基酸用乙酸酐和吡啶进行乙酰化处理；
4)用裂解试剂进行切割得胸腺素α1粗肽，用乙醚沉淀粗肽；
5)用反相高效液相法纯化分离。
进一步地，上述的胸腺素α1的固相合成工艺，其中，步骤1)中羧基保护基团X为OtBu、OAll或Dmab。
更进一步地，上述的胸腺素α1的固相合成工艺，其中，步骤2)中氨基酸的激活试剂为A+B+DIPEA，其中A为TBTU、HATU、HBTU或HCTU，B为HOBt、HOAT或Cl-HOBt。
更进一步地，上述的胸腺素α1的固相合成工艺，其中，步骤3)乙酸酐和吡啶的摩尔用量分别为N端自由氨基的5-30倍。
再进一步地，上述的胸腺素α1的固相合成工艺，其中，步骤4)裂解试剂是：三氟乙酸/苯甲硫醚/1，2-乙二硫醇/苯甲醚，按照90∶5∶3∶2的体积比配制而成，裂解切割是在室温下反应2-3小时，沉淀粗肽学时乙醚体积用量是裂解试剂8-10倍。
与已有的胸腺素α1合成方法相比，本发明胸腺素α1的固相合成工艺具有以下优点：
(1)以Fmoc-Asp-X为C端氨基酸，利用Asp侧链与氨基功能树脂相连，改变肽链在树脂上的空间位置，有利于后面的氨基酸顺利连接。实验证明，普通以Asn为末端氨基酸的方法，在12位以后氨基酸均存在偶联率低等问题，合成所得粗肽纯度较差，且主峰前后杂峰多、不易纯化，纯度难以达到98％，收率一般在5％左右；而采用本发明Asp方法，不但提高了粗肽的纯度，可以达到60％，而且减少了杂峰，有利于产品的纯化分离，分离后产品纯度可到99％，收率提高到20％。收率的大幅提高，降低了生产成本，有利于实现规模化、产业化生产。具体如下表对比所示：
方法 末端氨基酸 载体 主峰纯度 成品纯度 总收率 产业化
常规法     Asn  Wang树脂   35％   ＜97％   5％   较难
本发明 Asp  Rink AmideAM树脂 60％ 99％ 20％ 容易
(2)本方法采用了Fmoc策略，在合成过程中避免了剧毒、强腐蚀性的氟化氢，反应条件更温和，使生产人员更安全，并大大减轻了环保压力。
附图说明
图1是本发明总的工艺流程图。
具体实施方式
本发明公开了一种多肽C端氨基酸Asp通过氨基功能树脂转变成Asn的方法，主要用于提高胸腺素α1的收率，降低其成本，利于胸腺素α1的规模化生产。其主要步骤包括：
a.以Fmoc-Rink Amide AM树脂或者Fmoc-Rink Amide MBHA树脂为载体，脱Fmoc-保护后得到H2N-Rink Amide AM树脂或者H2N-RinkAmide MBHA树脂；
b.采用固相合成的方法将Fmoc-Asp-X的侧链羧基与树脂氨基相连，得到Fmoc-Asp(树脂)-X；
c.采用Fmoc策略依次固相合成序列剩余氨基酸；
d.去除N端氨基酸氨基保护基Fmoc后用乙酸酐、吡啶乙酰化N端氨基；
e.然后用裂解试剂(三氟乙酸/苯甲硫醚/1，2-乙二硫醇/苯甲醚)切割，得到胸腺素α1粗肽；f.粗品经HPLC制备分离得胸腺素α1纯品。
以下对本发明技术方案作进一步详细描述。
(1)以Fmoc-Rink Amide AM树脂或Fmoc-Rink Amide MBHA树脂为起始原料，替代度为0.7-1.5mmol/g，用DMF溶涨30-50分钟，用20％DBLK(5+10)min去除Fmoc。路线如下：
Figure A20071002440600061
(2)去除Fmoc后，用DMF洗涤五次，用DCM洗涤2次，加入Fmoc-Asp-X、DIC、HOBt、DMAP，用DMF做溶剂，室温反应2-5小时；抽掉反应液后用DMF洗涤2次，加入乙酸酐和吡啶室温反应2-8个小时，封闭未反应的自由氨基，抽掉封闭试剂用DMF洗涤2-3次，用甲醇收缩树脂(10+10)min，真空减压干燥；完成Rink Amide AM Resin与Fmoc-Asp-X的侧链羧基相连，得到Fmoc-Asp(树脂)-X；用紫外检测Fmoc法测定树脂替代度。路线如下：
(3)将Fmoc-Asp(树脂)-X加入到固相反应器，用DMF溶涨30-50分钟，用20％DBLK(5+10)min去除Fmoc，用DMF洗涤五次，用DCM洗涤2次，加入Fmoc-Glu(OtBu)-OH、A、B、DIPEA，用DMF做溶剂，室温反应1.5-3小时；抽掉反应液后用DMF洗涤2次后去除Fmoc，重复上面循环，依次完成其余26个氨基酸的固相合成，得到AA1-27-Asp(树脂)-X。路线如下：
Figure A20071002440600072
(4)N端Ser的乙酰化，加入乙酸酐和吡啶室温反应2-8个小时，封闭末端Ser的氨基，抽掉封闭试剂用DMF洗涤2次，用甲醇收缩树脂(10+10)min，真空减压干燥；得到Ac-AA1-27-Asp(树脂)-X。
Figure A20071002440600081
(5)裂解树脂，将Ac-AA1-27-Asp(树脂)-OtBu加入到圆底烧瓶中，加入裂解试剂R，(三氟乙酸∶苯甲硫醚∶1，2-乙二硫醇∶苯甲醚＝90∶5∶3∶2)，搅拌的同时冰浴，通入氮气，10min后撤走冰浴，室温反应2-3小时。过滤树脂将滤液分离，滤液滴加到冰乙醚中沉淀，离心、冰乙醚洗涤3次后，减压干燥后得到胸腺a1粗肽。
(6)反相高效液相纯化，分离得到精肽并确认结构。其过程为：
1.溶解
将粗肽用研钵研磨至粉末状，转移至烧杯中，加纯水浸泡2～3小时，加入DMSO(二甲亚砜)助溶，使其充分溶解。使用0.45μm纤维素滤膜进行过滤。
2.分离纯化
a)第一次纯化。选取阴离子交换树脂，使用1M/L NaOH将树脂再生，用纯水洗至中性，制成5*40CM的低压的阴离子交换色谱柱，将溶解好的胸腺素α1粗肽调节PH值在2.0~4.0之间，注入色谱柱后使用，0～400mmol/L NaCl溶液离子强度的线形梯度洗脱，用HPLC监控主峰，在80~120mmol/L浓度时流出产物为目的肽，将目的肽进行收集。
b)第二次纯化。使用制备型RP-HPLC进行制备，将一次纯化收集的目的肽使用RP-HPLC的进样泵直接进样，流动相A：0.1％三氟乙酸(TFA)一H2O，流动相B：100％乙腈，线形梯度0~2min，5％～5％；2~42min，18％～22％；流速80ml/min，检测波长220nm。在12min左右时出峰，收集不同纯度的目的产物。
c)第三次纯化。仍使用RP-HPLC，但流动相A：20mmol/L的NH4HPO4流动相B：100％乙腈，线形梯度0~2min，5％～5％；2~42min，15％～19％；流速80ml/min，检测波长220nm。在11~15min时收集纯度99％的样品。
3.脱盐、浓缩及冻干
将纯化后的样品上样至RP-HPLC的制备柱中，将其转换成无盐的样品。使用旋转蒸发浓缩到少量液体后冻干。
4.胸腺素α1的分析鉴定
色谱柱Chromasiol C18(4.6mm×250ml，5μ)，流动相A35mmol/L KHPO4，流动相B 100乙腈，线形梯度0~20min，13％～16％B，流速1.0ml/min，检测波长215nm。目标肽的保留时间约为8min，与对照品的保留时间基本一致，得纯品纯度达到99％。
下面以Fmoc-Asp-X中X＝OtBu；树脂为Fmoc-Rink Amide AMResin；激活试剂A+B+DIPEA A＝HBTU、B＝HOBt为例作具体说明。
实施例1：Fmoc-Asp(Rink Amide AM Resin)-OtBu的合成
将Fmoc-Rink Amide AM Resin 2g，替代度为1.1mmol/g，加入到固相反应器中，加入DCM 20ml溶涨树脂30min后，用20％DBLK5+10min两次去除Fmoc保护，得到NH2-Rink Amide AM Resin，DMF洗涤4次，DCM洗涤2次。
将Fmoc-Asp-OtBu0.91g、DIC 0.4ml、HOBt0.327g溶于4ml的DMF中，冰水低温活化10min后，加入上述固相反应器中，室温反应2h。DMF洗涤2次后加入乙酸酐6.2ml和吡啶5.3ml反应4个小时，封闭树脂上未反应的自由氨基。DMF洗涤2次后，用甲醇10+10min收缩得到Fmoc-Asp(Rink Amide AM Resin)-OtBu，检测替代度0.453mmol/g。
实施例2：AA1-27-Asp(树脂)-OtBu的合成
称取替代度0.453mmol/g的Fmoc-Asp(Rink Amide AM Resin)-OtBu 2.2g，加入到反应器中用DCM溶涨0.5小时，再用20％DBLK(5+5)min去除Fmoc，洗涤后连接27位氨基酸Fmoc-Glu(OtBu)-OH，将1.702gFmoc-Glu(OtBu)-OH、1.517gHBTU、0.149gHOBt溶于5mlDMF中，冰浴10后加入1mlDIPEA；低温活化10min后，加入上述固相反应器中，室温反应1-2小时，反应终点以茚三酮法检测为准。重复以上步骤，依次类推完成26到1的氨基酸的连接，得到AA1-27-Asp(树脂)-OtBu。原料用量：氨基酸为1.0mmol，HBTU1.517g、HOBt0.149g、DIPE Alml。
实施例3：Ac-AA1-27-Asp(树脂)-OtBu的合成
在反应器中加入乙酸酐2.8ml吡啶2.4ml，室温反应4小时，茚三酮法树脂无色透明，反应已经完全，抽掉乙酰化试剂，用DMF洗涤2次，用甲醇收缩(10+10)min，减压干燥6小时后得Ac-AA1-27-Asp(树脂)-OtBu4.9g。
实施例4：胸腺素α1粗肽的制备
将Ac-AA1-27-Asp(树脂)-OtBu4.9g加入到100ml的圆底烧瓶中，加入裂解试剂三氟乙酸45ml、苯甲硫醚2.5ml、1，2-乙二硫醇1.5ml、苯甲醚1.0ml，搅拌的同时冰浴，通入氮气，10min后撤走冰浴室温反应2.5小时。过滤树脂和滤液滴分离，缓慢将裂解滤液滴加到500ml冰乙醚中沉淀，3000转/分钟离心、冰乙醚洗涤四次后，减压干燥得到粗肽3.286g。
实施例5：胸腺素α1粗肽的纯化
(1)、溶解。将3.286g粗肽使用研钵研磨至粉末状，转移至烧杯中，加50ml纯水浸泡2~3小时，加入DMSO(二甲亚砜)1.0ml助溶，使其充分溶解。使用0.45μm纤维素滤膜进行过滤。
(2)、分离纯化
a.第一次纯化。选取阴离子交换树脂，使用1M/L NaOH将树脂再生，用纯水洗至中性，制成5*40CM的低压的阴离子交换色谱柱，将溶解好的胸腺素α1粗肽调节PH值在2.0~3.0之间，使用蠕动泵以50ML/MIN的流速注入色谱柱，后使用，0～400mmol/L NaCl溶液离子强度的线形梯度洗脱，用HPLC监控主峰，在80~120mmol/L浓度时流出产物为目的肽，将目的肽进行收集。
b.第二次纯化。使用制备型RP-HPLC进行制备，将一次纯化收集的目的肽使用RP-HPLC的进样泵直接进样，流动相A：0.1％三氟乙酸(TFA)一H2O，流动相B：100％乙腈，线形梯度0~2min，5％～5％；2~42min，18％～22％；流速80ml/min，检测波长220nm。在12min左右时出峰，收集不同纯度的目的产物。纯化达到纯度97％。
c.第三次纯化。仍使用RP-HPLC，但流动相A：20mmol/L的NH4HPO4流动相B：100％乙腈，线形梯度0～2min，5％～5％；2～42min，15％～19％；流速80ml/min，检测波长220nm。在11～15min时收集纯度99％的样品。将不是99％的样品反复纯化，得到99％的样品。
d.脱盐，浓缩及冻干。将纯化后的样品上样至RP-HPLC的制备柱中，将其转换成无盐的样品。使用旋转蒸发浓缩到约8ml左右，低温冻干后得纯品603mg，总收率达到19.4％。
胸腺素α1的分析鉴定过程如下：
1)色谱柱Chromasiol C18(4.6mm×250ml，5μ)，流动相A35mmol/L KHPO4，流动相B 100乙腈，线形梯度0~20min，13％～16％B，流速1.0ml/min，检测波长215nm。目标肽的保留时间约为8min，与对照品的保留时间一致。
2)Modi-Tof(M++H)：3109.5与目标分子量3108.2一致。
3)比旋度：检测得-94.1°，国家标准为-90°～-100°，符合国家标准。
以上描述当中，略语及反应式如下：
    缩写     名称     生产厂家
    DIC     N，N-二异丙基碳二亚胺 天马医药集团
HBTU     O-Benzotriazole-N，N，N’，N’-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate 天马医药集团
    HOBt     N-Hydroxybenzotriazole 天马医药集团
    DIPEA     二异丙基乙胺 Merck公司
    DMF     N，N二甲基甲酰胺 韩国三星集团
    DCM     二氯甲烷 天津巴斯夫
    Py     吡啶 天津巴斯夫
    Ac2O     乙酸酐 天津巴斯夫
    20％DBLK     20％六氢吡啶/DMF溶液(体积比) 自制

Claims (5)

1.胸腺素α1的固相合成工艺，其特征在于该方法包括下列步骤：
1)以Fmoc-Rink Amide AM树脂或者Fmoc-Rink Amide MBHA树脂为起始原料，去除Fmoc后与Fmoc-Asp-X的侧链羧基相连，得到Fmoc-Asp(树脂)-X；
2)其余27个氨基酸按照胸腺素α1依次合成；
3)N端氨基酸用乙酸酐和吡啶进行乙酰化处理；
4)用裂解试剂进行切割得胸腺素α1粗肽，用乙醚沉淀粗肽；
5)用反相高效液相法纯化分离。
2.根据权利要求1所述的胸腺素α1的固相合成工艺，其特征在于：步骤1)中羧基保护基团X为OtBu、OAll或Dmab。
3.根据权利要求1所述的胸腺素α1的固相合成工艺，其特征在于：步骤2)中氨基酸的激活试剂为A+B+DIPEA，其中A为TBTU、HATU、HBTU或HCTU，B为HOBt、HOAT或Cl-HOBt。
4.根据权利要求1所述的胸腺素α1的固相合成工艺，其特征在于：步骤3)乙酸酐和吡啶的摩尔用量分别为N端自由氨基的5-30倍。
5.根据权利要求1所述的胸腺素α1的固相合成工艺，其特征在于：步骤4)裂解试剂是：三氟乙酸/苯甲硫醚/1，2-乙二硫醇/苯甲醚，按照90∶5∶3∶2的体积比配制而成，裂解切割是在室温下反应2-3小时，沉淀粗肽学时乙醚体积用量是裂解试剂8-10倍。
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