CN101098859B - 嘧啶酮类化合物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有通式(I)的嘧啶酮类化合物，其制备方法及药物用途。该化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂，可用于预防与治疗心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质疏松和癌症，并具有抗病毒和提高免疫力的功能，特别适用于治疗与血脂升高相关的疾病。

Description

嘧啶酮类化合物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及嘧啶酮类化合物及其制备方法和药物用途，该化合物具有预防和治疗心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质疏松、癌症，以及抗病毒和提高免疫功能等性能。
背景技术
血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，即高血脂症，是脑中风、冠心病、心肌梗死的重要诱因。此外，高血脂症也是引发高血压和糖尿病的危险因素。高血脂症还可诱发脂肪肝、肝硬化、肾动脉硬化，肾功能衰竭、胆结石、胰腺炎、眼底出血、失明，并导致男性性功能障碍、老年痴呆等疾病。最新研究提示高血脂可能与癌症的发病有关。
20世纪70年代，HMG-CoA(β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂——他汀类药物的发现，开辟了抗高血脂症药物研究开发的新纪元。他汀类药物具有共同的药效基团二羟基庚酸，其在体内经水解转化成β-羟基酸发挥作用。由于具有与HMG-CoA相似的化学结构，可以竞争性地与HMG-CoA还原酶结合，抑制肝HMG-CoA还原酶催化的HMG-CoA向甲羟戊二酸转化，从而降低该还原酶的活性，阻止内源性胆固醇的合成，并刺激肝细胞表面LDL-C受体数目和活性代偿性增加，使血浆中LDL-C消除加速，最终使血清总胆固醇水平下降，达到治疗目的。
最新研究表明，他汀类药物除调血脂以外还具有众多其它功能。美国癌症研究协会的研究资料表明他汀类药物对急性粒细胞白血病、结肠癌、乳腺癌、胰头癌等具有预防和治疗作用。普伐他汀在CARE研究中显示能使结肠癌降低43％，在4S试验中辛伐他汀可使结肠癌降低19％。辛伐他汀对正常人和急性粒细胞白血病的骨髓原始细胞都有杀伤作用，可用作化疗辅助药。纽约哥伦比亚大学圣路加的罗期福医院中心Banke Agarwal医师报告，实验研究提示他汀类降血脂药与非甾体抗炎药(NSAI)有预防结肠直肠癌的协同作用。
他汀类降胆固醇药还可用于治疗骨质疏松。人体临床试验可在推荐作抗胆固醇作用的同样剂量时显示骨质改善。他汀治疗骨质疏松的机理在于抑制了HMG-CoA还原酶，从而降低肝脏胆固醇生物合成，及其直接的下游代谢产物甲羟戊酸盐。而研究发现甲羟戊酸盐可能抑制了骨形态发生蛋白-2(BMP-2)基因的启动子。这就解释了他汀类药对骨的生物学作用。
一些研究已证实长期服用他汀可以使脑中风风险降低11-31％，美国伊利诺伊州芝加哥的Loyola大学医学中心的研究表明服用洛伐他汀(Mevacor)和普伐他汀(Pratchd)的人群与服用其他心血管疾病或高血压病等药物的患者相比，阿尔茨海默氏病发病率降低了60％到73％。
此外，最新研究表明，他汀类药物还具有许多非依赖降脂的肾脏保护作用。且使用他汀类药物的患者血浆中C活性蛋白(CRP)的浓度有所降低，此结果证明长期使用他汀类药物可通过减少炎症而降低心血管疾病的危险。
关于他汀类化合物及其制备方法的文献很多，例如美国专利第5,034,399号中公开了作为HMG-CoA还原酶抑制剂的取代的1，8-萘啶(1，8-naphthyridine)类化合物，及其制备方法和药物用途。
美国专利第5,011,930号中公开了作为HMG-CoA还原酶抑制剂的具有喹啉环的甲基二羟戊酮衍生物(mevalonolactone)，及其制备方法和药物用途。本文将上述文献全文引入作为参考。
发明内容
本发明的第一方面提供了通式(I)化合物，其药物可接受的溶剂化物及生理功能衍生物：
Figure G59273987150141000D000021
其中，
R和R1相互独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、芳基和杂芳基，且R和/或R1(氢除外)上可被1-3个选自卤素、R3R4N-、NO2、CN、OH、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、磺酰基和亚磺酰基的基团所取代，其中每一R3和R4相互独立地为H、烷基或芳基；
R2选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、芳基和杂芳基，且R2(氢除外)上可被1-3个选自卤素、R3R4N-、NO2、CN、OH、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、酰基、磺酰基和亚磺酰基的基团所取代，其中R3和R4的定义如前所述；
B为-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
Y为
Figure G59273987150141000D000031
其中R5为氢或烷基，R6为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷芳基或药理上无毒的离子。
本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含有效剂量的通式(I)化合物、其药物可接受的溶剂化物或生理功能衍生物，以及药物可接受的载体。
本发明的第三方面提供通式(I)化合物在制备用于预防和治疗心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质疏松，癌症以及抗病毒和提高免疫功能的药物中的用途。
本发明的第四方面提供预防和治疗个体的心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质疏松及癌症的方法，包括以治疗有效量的通式(I)化合物、其药物可接受的溶剂化物或生理功能衍生物对所述个体进行给药。
在某些优选实施方案中，上述疾病的预防和治疗与对HMG-CoA还原酶的抑制作用有关。
本发明的第五方面提供了通式(I)化合物的制备方法，包括：
a)使通式(II)化合物，
Figure G59273987150141000D000041
其中R、R1、R2的定义如前所述，R7为烷基、烷氧基、芳基或R3R4N-，R3和R4的定义如前所述，
与通式(III)化合物反应，
Figure G59273987150141000D000042
其中R5的定义如前所述，R8为烷基或芳基，
制备通式(IV)化合物，
Figure G59273987150141000D000043
其中R、R1、R2、R5和R8的定义如前所述；及
b)将通式(IV)化合物转化为通式(I)化合物。
本发明的第六方面提供了通式(II)所示的中间体化合物，
Figure G59273987150141000D000051
其中R、R1、R2和R7的定义如前所述。
附图的简要说明
图1所示为100mg/L的本发明化合物和洛伐他汀钠对HMG-CoA还原酶抑制作用随时间变化的曲线。
发明的详细说明
下面为了更好地理解本发明将对本发明的优选实施方案进行详细说明，应当理解这些说明是示例性的，而非以任何方式对本发明进行限制。
本文所用的术语“生理功能衍生物”指本身不具药物活性但是可在体内即在以此化合物给药的受试者体内转化成药物活性形式的化合物。
本发明所述的“药物可接受的溶剂化物”可以是水合物，也可以含有其它结晶化溶剂如醇。
本发明所述“烷基”通常指直链或支链的饱和脂肪烃基，优选为C1-C8烷基，更优选为C1-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、特丁基、正戊基、异戊基、1-甲基丁基、特戊基、正己基、异己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，1-二乙基乙基、特己基等等。
本发明所述“烯基”通常指包含一个或多个C＝C双键的直链或支链不饱和脂肪烃基，优选为C2-C8烯基，更优选为C2-C6烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、异戊烯基等等。
本发明所述“环烷基”通常指饱和的脂环烃基，优选为C3-C8环烷基，更优选为C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明所述“环烯基”通常指包含一个或多个C＝C双键的不饱和脂环烃基，优选为C3-C8环烯基，更优选为C3-C6环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环戊二烯基。
本发明所述“芳基”通常指芳香族烃基，包括稠合环系。优选为C6-C20芳基，更优选为C6-C12的芳基，例如苯基、联苯基、萘基等等，特别优选为苯基。
本发明所述“杂芳基”通常指芳环上的一个或多个碳原子被一个或多个选自N、O、P和S的杂原子取代的杂环芳基，包括稠合环系。优选为含5-11个碳原子的杂芳基，包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、咪唑等等。
本发明所述“酰基”包括烷酰基和芳酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基等等。
本发明所述“磺酰基”包括烷基、芳基、氨基取代的磺酰基，例如甲磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基氨基、二甲基磺酰基氨基等等。
本发明所述“药理上无毒的离子”包括碱金属离子、碱土金属离子和铵离子等，如锂、钠、钾、钙、镁、铯等离子。
本发明所述“卤素”包括氟、氯、溴、碘等元素，优选为氟和氯。
一方面，本发明涉及通式(I)化合物，其药物可接受的溶剂化物及生理功能衍生物：
Figure G59273987150141000D000061
其中，
R和R1相互独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、芳基和杂芳基，且R和/或R1(氢除外)上可被1-3个选自卤素、R3R4N-、NO2、CN、OH、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、磺酰基和亚磺酰基的基团所取代，其中每一R3和R4相互独立地为H、烷基或芳基；
R2选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、芳基和杂芳基，且R2(氢除外)上可被1-3个选自卤素、R3R4N-、NO2、CN、OH、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、酰基、磺酰基和亚磺酰基的基团所取代，其中R3和R4的定义如前所述；
B为-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
Y为
Figure G59273987150141000D000071
其中R5为氢或烷基，R6为H、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷芳基或药理上无毒的离子。
在本发明的优选实施方案中，R和R1相互独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C6-C12芳基和C5-C11杂芳基，且R和/或R1(氢除外)上可被1-3个选自卤素、NO2、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、C7-C20芳烷氧基以及C1-C6烷酰基的基团所取代。
在进一步优选的实施方案中，R和R1相互独立地选自氢、C1-C6烷基和C6-C12芳基，且R和/或R1(氢除外)上可被1-3个选自F、Cl、NO2、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基的基团所取代。
在另一优选的实施方案中，R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C6-C12芳基和C5-C11杂芳基，且R2(氢除外)上可被1-3个选自卤素、NO2、CN、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、C7-C20芳烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C12芳硫基、C7-C20芳烷硫基和C1-C6烷酰基的基团所取代。
在进一步优选的实施方案中，R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C6-C12芳基，且R2(氢除外)上可被1-3个选自F、Cl、NO2、CN、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、C7-C14芳烷氧基、C1-C6烷硫基和C6-C12芳硫基的基团所取代。
在另一优选实施方案中，R5为氢或C1-C6烷基。
在其它优选实施方案中，R6为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C7-C20芳烷基、C7-C20烷芳基或药理上无毒的离子。更优选地，R6为氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基或钠、钾、钙、镁离子。
在更进一步优选的实施方案中，R和R1相互独立地选自C1-C6烷基和C6-C12芳基，且R和/或R1上可被1-3个选自F、Cl、NO2、CN和C1-C6烷基的基团所取代；R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C6-C12芳基，且R2(氢除外)上可被1-3个选自OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基和C7-C14芳烷氧基的基团所取代；R5为氢或C1-C6烷基；R6为H、C1-C6烷基或Na、K、Ca离子。
在通式(I)化合物中包含多个不对称碳原子，因此存在多种不同的空间构型。而本发明包括通式(I)化合物的各种纯的对映异构体及其混合物。
其中，纯对映异构体可通过直接使用光学纯的反应物进行不对称合成获得，或者通过对消旋体进行拆分得到。消旋体的拆分可采用本领域公知的方法来进行，例如美国专利第5,034,399号中所述的方法。
在本发明一优选实施方案中，B为(E)-CH＝CH-。
在其它优选实施方案中，侧链Y上的两个羟基为3R，5S构型。
在特别优选的实施方案中，本发明化合物选自：
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-甲基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-甲基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-嘧啶-5’基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4’-(4”-甲基苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-苄基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-(苄氧基甲基)-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-(乙氧基甲基)-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-(2”-乙氧基乙基)-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-环丙基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯；及
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-环丙甲基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含有效剂量的通式(I)化合物、其药物可接受的溶剂化物或生理功能衍生物，以及药物可接受的载体。
可用于本发明的载体包括药物可接受的有机或无机载体物质，这些物质适用于非肠道或肠道(口服)给药，且不与活性化合物发生有害的作用。适宜的药用载体包括但不限于：水、盐溶液、醇类、阿拉伯胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、糖(例如乳糖)、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、香精油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树酯、羟丙甲纤维素酞酸酯和类似的化合物等。
本发明药物组合物中活性化合物的浓度取决于所述药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄速率，以及其它本领域所属技术人员公知的因素。应该理解，剂量值还会随着待治疗的疾病状态的严重程度而改变。还应该理解，针对具体的个体，应该根据专业人员的判断随时间推移对特定的剂量方案进行调整。
本发明的药物组合物可制成药物可接受的各种剂型。制备这些剂型时可使用药物可接受的适宜的载体。这些剂型包括可以药用的各类剂型，包括但不限于胶囊(包括缓释剂型)、片剂、粉剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、丸剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、植入剂(包括栓剂)、乳剂和注射剂，优选肠溶胶囊或片剂。
对于非肠道给药，特别适合的剂型有可以注射的灭菌溶液剂或冻干制剂、以及悬浮剂、乳剂等。
对于肠道给药，特别适合的剂型有片剂、糖衣丸、液剂、滴剂或胶囊。使用甜味赋形剂时，可以做成糖浆、酊剂或类似的剂型。
在某些实施方案中，本发明化合物还可与其它活性剂如烟酸组成复方制剂。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物在制备用于预防和治疗心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质疏松，癌症以及抗病毒和提高免疫功能的药物中的用途。
在某些优选实施方案中，所述药物通过抑制HMG-CoA还原酶发挥作用。
再一方面，本发明还涉及预防和治疗个体的心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质疏松和癌症的方法，包括以治疗有效量的通式(I)化合物、其药物可接受的溶剂化物或生理功能衍生物对所述个体进行给药。
在优选实施方案中，所述疾病的预防和治疗可得益于对HMG-CoA还原酶的抑制作用。
为治疗任意上述疾病，可将治疗有效量的通式(I)化合物、其药物可接受的溶剂化物或生理功能衍生物以适当的配方(可包括各种常规的药物可接受的载体)通过例如口服或非肠道方式的途径给药。其中所述活性成分可以单独给药，或与其它活性剂(例如烟酸)组合给药。可以一次给药，也可以各种时间间隔进行多次小剂量的给药。
用于口服给药的固体配药形式如片剂、丸剂、粒剂、胶囊或类似形式。所述固体配药形式可包含任意下列成分或具有类似特性的化合物：各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钾和甘氨酸；及各种崩解剂(分散剂)如淀粉(更优选为谷类、马铃薯或者木薯淀粉)、藻酸、碳酸钠和某些复合硅酸盐；以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和金合欢胶；湿润剂如甘油；溶液阻滞剂如石蜡；吸收促进剂如四元铵化合物；润湿剂如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂如陶土、皂土和粘土；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味料。另外，还经常添加硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇和其混合物作为片剂中的润滑剂。对于胶囊，除上述类型的材料外还可包含诸如脂肪酸的液体载体。此外，还可以使用包衣和壳料来制备片剂、胶囊剂、丸剂和粒剂等固体配药形式，如肠溶包衣、释放控制包衣和其它药物制剂领域公知的包衣形式。在配制胶囊、片剂和丸剂时，配药组成中还可以包含缓冲剂。所述固体配药形式还可以被制成仅在或者优先在肠道的某部位释放其活性成分的形式，可选择地以缓释方式释放。此外，所述活性成分也可用一种或多种上述赋形剂制成微胶囊形式。
用于口服给药的液体配药形式如乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮液剂和糖浆剂等。所用稀释剂选自水、乙醇、丙二醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(如棉籽油、花生油、玉米油、胚(芽)油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等等)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脂肪酸酯(如山梨聚糖)以及其各种混合物。如果需要，可以将所述活性成分与诸如增甜剂、增香剂、着色剂等的辅剂组合。
用于非肠道给药的溶液剂或悬浮剂等的配药形式可包括下列组分：诸如注射用水的无菌稀释剂、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；诸如抗坏血酸或重亚硫酸钠的抗氧化剂；诸如乙二胺四乙酸的络合剂；诸如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的缓冲剂及诸如氯化钠或葡萄糖的用于调整张力的试剂。所述母体制剂可被装入玻璃或塑料制造的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。如果采用静脉内给药，优选的载体是生理盐水或PBS或辅助剂。所述辅助剂包括但不限于明矾，磷酸铝、或其它油或水乳液型辅助剂。
根据所治疗个体的体重和性别、所治疗的病症、所治病症的状态以及给药途径的不同，本发明化合物用于人体的剂量可根据本领域所属技术人员的专业判断进行调整。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物的制备方法，包括：
a)使通式(II)化合物，
Figure G59273987150141000D000111
其中R、R1和R2的定义如前所述，R7为烷基、烷氧基、芳基或R3R4N-，R3和R4的定义如前所述，
与通式(III)化合物反应，
Figure G59273987150141000D000121
其中R5的定义如前所述，R8为烷基或芳基，
制备通式(IV)化合物，
Figure G59273987150141000D000122
其中R、R1、R2、R5和R8的定义如前所述；及
b)将通式(IV)化合物转化为通式(I)化合物。
其中，通式(II)化合物为新的中间体化合物，通式(III)化合物可根据K.Takahashi et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1995，68，364-372中的方法制备。
优选地，步骤a)在碱性试剂存在下进行，所述碱性试剂包括金属氢化物、烷基锂、碳酸盐、醋酸盐、有机氨基锂和有机胺等等，例如NaH、LiH、CaH2、LiBu-n、LiCl、Li2CO3、Na2CO3、NaOAc和三乙胺。更优选地，所述碱性试剂选自LiBu-n和有机氨基锂。
步骤a)优选在无水惰性有机溶剂中进行，反应温度优选为-78℃到溶剂的回流温度，反应时间优选为30分钟到48小时，更优选为30分钟到24小时。更优选地，所述有机溶剂选自THF、乙醚和甲苯。
在一优选实施方案中，所述步骤b)包括：
i)酸性条件下，使通式(IV)化合物脱去保护基团转化为通式(Ia)化合物，
Figure G59273987150141000D000131
其中R、R1、R2、R5和R8的定义如前所述；以及
ii)如果需要，将通式(Ia)化合物转化为其它通式(I)化合物。
本领域所属技术人员很容易理解，通式(Ia)化合物就是Y为
且R6为烷基或芳基的通式(I)化合物。
其中，步骤i)所用酸的可以是各种常规的无机酸和有机酸，如盐酸、硫酸、醋酸等。优选地，步骤i)在有机溶剂中进行，反应温度优选为-20℃到溶剂的回流温度，反应时间优选为30分钟到15小时。更优选地，所述有机溶剂为极性溶剂，包括但不限于醇类和醚类等，特别优选为甲醇、乙醇、DMF、THF、DMSO，及甲醇与THF的混合溶剂。
步骤ii)中所谓的“如果需要”指目标通式(I)化合物不同于通式(Ia)化合物的情况。本领域所属技术人员可以理解，步骤ii)可采用各种本领域公知的常规方法来进行，例如，
当B为-CH＝CH-时：
R6为氢的通式(I)化合物可通过通式(Ia)化合物在酸性条件下水解，或先在碱性条件下水解然后酸化得到；
R6为药理上无毒的离子(如Na+、K+、Ca2+和NH4 +)的通式(I)化合物可通过将通式(Ia)化合物或R6为氢的通式(I)化合物与对应的碱反应(如NaOH、KOH、CaOH2和NH4OH)得到，或者通过阳离子交换反应得到，如通过与CaCl2反应将Na+转换为Ca2+；
R6为烷基、烯基、芳基、芳烷基和烷芳基的其它通式(I)化合物可通过R6为氢的通式(I)化合物与对应的醇进行酯化得到；
Y为内酯的通式(I)化合物则可通过将通式(Ia)化合物在溶液中加热回流得到。
而B为-CH2-CH2-的通式(I)化合物则可通过对相应的B为-CH＝CH-的通式(I)化合物进行催化加氢得到。
再一方面，本发明还涉及通式(II)所示的中间体化合物，
Figure G59273987150141000D000141
其中R、R1、R2和R7的定义如前所述。
在本发明的优选实施方案中，通式(II)化合物可通过如下步骤制备：
1)在碱性或酸性条件下，使通式(V)化合物，
Figure G59273987150141000D000142
其中，R、R1和R7的定义如前所述，R9为烷基或芳基，
转化为通式(IIa)化合物，
Figure G59273987150141000D000151
其中R、R1和R7的定义如前所述；及
2)如果需要，在碱性条件下，使通式(IIa)化合物与通式(VI)化合物反应得到其它通式(II)化合物，
R2-Z    (VI)
其中R2的定义如前所述但不为氢，Z为卤素。
本领域所属技术人员很容易理解，通式(IIa)化合物就是R2为氢的通式(II)化合物。
可用于步骤1)的碱性试剂包括碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、醋酸盐等等，例如KOH、NaOH、Na2CO3和NaOAc。可用的酸性试剂包括各种无机酸和低级有机酸等等，例如HCl、H2SO4、HCO2H和AcOH等。
可用于步骤1)的溶剂包括有机极性溶剂和水。更优选地，所用的溶剂为甲醇和水。反应温度在-40℃至溶剂回流温度，更优选地，反应温度为室温。
优选地，步骤2)所用的碱性试剂选自金属氢化物、烷基锂、碳酸盐、醋酸盐、有机氨基锂、有机胺，及碱金属和碱土金属的氧化物和氢氧化物，包括但不限于NaH、LiH、CaH2、LiBu-n、LiCl、Li2CO3、Na2CO3、NaOAc、NaOH、KOH和三乙胺。更优选地，所述碱性试剂选自NaH、KOH和NaOH。
步骤2)可用的溶剂包括有机溶剂和水。更优选地，所用的溶剂为极性有机溶剂(例如DMF、DMSO、甲醇)和水。反应温度在-40℃至溶剂回流温度，更优选地，反应温度在室温。
可选择地，通式(IIa)化合物可通过通式(Va)化合物在酸性或碱性条件下反应得到：
Figure G59273987150141000D000161
其中R、R1、R7和R9的定义如前所述，n为1或2。
通式(Va)化合物可由通式(V)化合物氧化制得，可用的氧化剂包括无机氧化物和有机过氧化物，优选为无机过氧化物和有机过氧化物，例如H2O2、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)等等。反应溶剂为有机溶剂，例如CH2Cl2、CHCl3和甲苯等等。反应温度在-40℃至溶剂回流温度，更优选地，反应温度在室温。
在进一步优选的实施方案中，通式(V)化合物可通过通式(VII)化合物，
Figure G59273987150141000D000162
其中R、R1和R9的定义如前所述，X为卤素，
与通式(VIII)的有机磷化合物反应制得，
POR10(R7)2
(VIII)
其中R7的定义如前所述，R10为烷基或芳基。
优选的有机磷化物为P(OCH3)3、P(OEt)3、P(OCH3)Ph2和P(OEt)Ph2。
通式(VII)化合物可由通式(X)化合物经还原和卤化制得，
Figure G59273987150141000D000171
其中R、R1、R9和X的定义如前所述，R11为烷基。
在某些实施方案中，式(X)化合物可根据美国专利第5,260,440号制备。
上述还原过程可通过催化加氢，例如H2/Pt、H2/PtO2、H2/Pt(OH)2、H2/Pd、H2/PdO2来进行，也可使用含硼氢化剂和含铝氢化剂来进行，如KBH4、NaBH4、LiAlH4和AlHR2等。更优选地，可使用LiAlH4和二异丁基氢化铝(DBAl-H)。
所述还原过程优选在无水惰性有机溶剂中进行，包括乙醚、四氢呋喃、甲苯和苯等等，更优选地，乙醚和甲苯。反应温度在-78℃至溶剂回流温度，更优选地，反应温度在0℃至室温。
卤化过程可用的试剂包括但不限于X2、COX2、(COX)2、SOX2、SO2X2、PX3和POX3等等，其中X为卤素。更优选地，所用卤化试剂选自COCl2、SOCl2、PBr3和POCl3。
实施例
下面将通过实施例对本发明进行进一步说明，其仅用于说明目的，而不构成对本发明的限制。
实施例中涉及的部分化合物结构式及反应路线如下：
Figure G59273987150141000D000191
制备实施例1
4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-甲巯基-5-羟甲基-嘧啶(9)的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌、导气管的1L三颈圆底烧瓶中加入20g(62.5mmol)4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-甲巯基-嘧啶-5-甲酸甲酯(10)、300mL干燥的无水甲苯，搅拌溶解。冰盐浴冷却下分批加入100mmol二异丁基氢化铝(DIBAl-H)，TLC检测原料化合物(10)已反应完全，然后升至室温反应2-3小时。加水500mL，分出有机层，用水洗(200mL×2)，饱和食盐水洗(200mL×1)，无水硫酸镁干燥过夜。过滤，减压下除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得16g白色晶体。产率88％。
M.P(℃)：140-142。
EI-MS(m/z)：292(M+)。
制备实施例2
4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-甲巯基-5-溴甲基-嘧啶(7)的合成：
在装有机械搅拌、滴液漏斗的500mL三口圆底烧瓶中，加入14.6g(50mmol)化合物(9)和200ml二氯甲烷，室温下滴加67g(0.1mol)三溴化磷，用TLC检测原料化合物(9)已反应完全后，加入100ml水，分出有机层，有机层用5％NaHCO3水溶液洗涤，无水氯化钙干燥，减压除去溶剂，得化合物(7)粗品16克，直接用于下一步反应。
EI-MS(m/z)：354(M+)。
制备实施例3
[4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-甲巯基-嘧啶-5-基]-甲基二苯膦酸酯(5)的合成：
在装有机械搅拌和回流冷凝管的500mL三口圆底烧瓶中，加入14.2g(40mmol)化合物(7)、13.8g乙氧基二苯膦和200ml甲苯，回流10小时。减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得17.1g白色晶体，产率90％。
EI-MS(m/z)：476(M+)。
制备实施例4
[4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基-嘧啶-5-基]-甲基二苯基膦酸酯(5a)的合成：
在装有机械搅拌的250mL三口烧瓶中，加入7.5g(15.6mmol)化合物(5)、氯仿100mL，搅拌溶解后，加入5.4g(39.1mmol)间氯过氧苯甲酸。室温下反应2小时，TLC检测原料化合物(5)已反应完。将反应液转至350mL分液漏斗，依次用K2SO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗。有机相加无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压下除去溶剂得白色固体。用丙酮/石油醚重结晶，得到7.21g白色针状晶体的化合物(5a)，产率91％。
EI-MS(m/z)：508(M+)。
制备实施例5
[4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-嘧啶-5-基]-甲基二苯基膦酸酯(2a)的合成：
在装有机械搅拌的250mL三口烧瓶中，加入7.6g(15mmol)化合物(5a)、60mL 0.5N(30mmol)NaOH水溶液。室温反应半小时后，加热至60℃反应半小时，TLC检测原料化合物(5a)已反应完，且产品较单一。用1N HCl水溶液中和至PH＝6-7，得到棕黄色粘稠物，用甲醇/乙醇重结晶得到5.42g淡黄色固体化合物(2a)，产率81％。
EI-MS(m/z)：446(M+)。
制备实施例6
[4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-氧代-3-甲基-嘧啶-5-基]-甲基二苯基膦酸酯(2b)的合成：
在装有机械搅拌和恒压滴液漏斗的500mL三颈圆底烧瓶中加入11.15g(25mmol)化合物(2a)、100mL DMF和1.2g(30mmol)NaOH，搅拌条件下慢慢滴加33mmol的碘甲烷，完后继续搅拌2小时。倒入200ml水中，3×300mL乙酸乙酯提取，合并有机相，用CaCl2干燥后减压除去溶剂。经硅胶柱(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)分离，得5.6g化合物(2b)。
EI-MS(m/z)：460(M+)。
制备实施例7
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-甲基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S，6E)-3，5-异丙叉二氧-庚烯酸特丁酯(4)的合成：
在100mL三颈圆底烧瓶上安装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和导气管，加入4.6g(10mmol)化合物(2b)和50mL干燥的THF，温度降至-78℃氮气保护下慢慢滴加10ml(10mmol)1M的叔丁基锂的正己烷溶液，反应30分钟。然后慢慢滴加2.85g(11mmol)化合物(3)的20mL THF溶液。反应温度慢慢升温到至0℃，时间3小时，然后升至室温反应2小时。加入100mL水和200mL二氯甲烷。分出有机层，无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后用硅胶柱层析，得油状物(E)-化合物(4)3.17g，产率63％。
FAB(m/z)：501(M+)。
实施例1
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-甲基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯(1b)的合成：
将2.17g化合物(4)、10ml 60％醋酸和0.5ml 1N HCl和50mL甲醇加入到100ml反应瓶中，升温到50℃磁力搅拌下反应3小时。降至室温后倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，依次用5％Na2CO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下除去溶剂后用硅胶柱层析，得到1.67g油状物化合物(1b)，产率83％。
FAB(m/z)：460(M+)。
实施例2
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-甲基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠(1b-Na)的合成：
1.6g(3.5mmol)化合物(1b)溶入100mL甲醇中，冰水冷却下滴加38mL0.1N NaOH水溶液，完成后升至室温反应2小时。减压除尽溶剂后，用乙醚碾磨得到1.38g淡黄色固体，收率92％。
M.P(℃)：145。
[α]20/D+11.67°(c 0.18 CH3OH)。
FAB(m/z)：405(M+1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.583-0.892(m，1H)，1.130-1.144(6，6H)，1.202-1.262(m，1H)，1.694-1.733(dd，1H)，1.912-1.943(dd，1H)，3.073(s，3H)，3.140-1.184(m，1H)，3.369-3.397(m，1H)，3.587-3.598(d，1H)，3.975(m，1H)，4.855(m，1H)，5.206-5.242(dd，1H)，5.957-5.983(d，1H)，7.305-7.335(m，2H)，7.422-7.482(m，2H).
采用与制备实施例1-7和实施例1-2基本相同的路线和方法，在类似的条件下合成了实施例3-9的化合物：
实施例3
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-嘧啶-5’基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠(1a-Na)
M.P(℃)：＞260。
[α]20/D-3.12°(c 0.16 CH3OH)。
FAB(m/z)：391(M+1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.062-1.085(t，2H)，1.117-1.128(d，6H)，1.160-1.200(m，1H)，1.411-1.459(m，1H)，1.855-1.895(dd，1H)，2.045-2.077(dd，1H)，3.161-3.205(m，1H)，3.439-3.474(dd，1H)，3.610-3.637(m，1H)，4.038-4.071(dd，1H)，5.086-5.123(dd，1H)，6.246-6.272(d，1H)，7.131-7.160(m，2H，)，7.447-7.471(m，2H)。
实施例4
7-[4’-(4”-甲基苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-苄基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠(1c-Na)
M.P(℃)：156。
[α]20/D+6.7°(c 0.28 CH3OH)。
ESI-MS(m/z)：479(M+1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.825-0.851(m，1H)，1.163-1.174(d，6H)，1.205-1.237(m，1H)，1.686-1.715(dd，1H)，1.881-1.931(dd，1H)，3.162-3.206(m，1H)，3.650-3.670，3.373-3.386(m，1H)，3.953-3.957(d，1H)，4.886(s，2H)，5.231-5.266(dd，1H)，5.955-5.961(d，1H)，6.835-7.300(m，9H)。
实施例5
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-(苄氧基甲基)-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠(1d-Na)
M.P(℃)：134。
[α]20/D-61.67°(c 0.12 CH3OH)。
ESI-MS(m/z)：509(M+1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.816-0.854(m，1H)，1.165-1.174(d，6H)，1.196-1.233(m，1H)，1.676-1.715(dd，1H)，1.891-1.921(dd，1H)，3.172-3.216(m，1H)，3.375-3.389(m，1H)，3.957-3.967(d，1H)，4.896(s，2H)，5.241-5.276(dd，1H)，5.945-5.971(d，1H)，6.858-7.3 16(m，9H)。
实施例6
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-(乙氧基甲基)-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯(1e)
无色油状物。
ESI-MS(m/z)：505(M+1)。
实施例7
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-(2”-乙氧基乙基)-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯(1f)
无色油状物。
ESI-MS(m/z)：519(M+1)。
实施例8
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-环丙基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯(1g)
无色油状物。
ESI-MS(m/z)：487(M+1)。
实施例9
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-环丙甲基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯(1h)
无色油状物。
ESI-MS(m/z)：501(M+1)。
生物活性实验
1.大鼠肝细胞匀浆液的制备：
健康纯系SPF级SD大鼠，雄性，体重200-250g。实验前常规饲养饮水饮食。大鼠断头放血后取肝脏，洗去残余血后，加入磷酸盐缓冲液(PBS)用匀浆器匀浆。匀浆液以双层纱布过滤。以Bradford法测定匀浆液蛋白浓度，调整肝匀浆液蛋白浓度为500μg/μL。
2.对HMG-CoA还原酶活性的抑制作用的测定：
采用分光光度法在λ＝339nm处测定NADPH光吸收的下降，可代表HMG-CoA还原酶活力大小及反应速度。测定酶活力体系为0.5mL，其中含70mmol/L磷酸缓冲液(pH 6.5)，2mmol/L EDTA，2mmol/L半胱胺(cysteamine)，0.06％BSA，0.25mmol/L NADPH，肝匀浆100μL。分别加入待测化合物50μL，均匀混合后，加入底物HMG-CoA(终浓度为50μmol/L)，启动反应。各待测液在加入比色杯前于25℃水浴恒温5分钟。从冰箱中取出的肝匀浆，使用前用37℃的水浴活化。将其加入反应体系后自在25℃每隔30秒测定339nm的光吸收，监测0-840秒内光吸收的变化。以0秒时的吸光度为最大值，某一时间点的光吸收值相比0秒时的吸光度的降低比率可显示出药物对HMG-CoA还原酶活性的抑制。降低率的绝对值越小说明药物对HMG-CoA还原酶活性的抑制作用越强。
HMG-CoA还原酶相对活性＝(Ao-An)/Ao×100％
An：第n秒时λ＝339nm的吸光度
Ao：第0秒时λ＝339nm的吸光度。
图1显示了使用100mg/L各种化合物后，不同时间点处HMG-CoA还原酶相对活性(％)的测定结果。
图1的结果表明，本发明化合物具有明显的HMG-CoA还原酶抑制作用，并优于洛伐他汀钠。

Claims (13)

1.通式(I)化合物：
其中，
R和R1相互独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C6-C12芳基和C5-C11杂芳基，且当R和/或R1不为氢时，R和/或R1可被1-3个选自卤素、R3R4N-、NO2、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、C7-C20芳烷氧基、C1-C6烷酰基、磺酰基的基团所取代，其中每一R3和R4相互独立地为H或C1-C6烷基或C6-C12芳基，以及所述磺酰基选自C1-C6烷基磺酰基、苯磺酰基和甲磺酰基氨基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C6-C12芳基和C5-C11杂芳基，且当R2不为氢时，R2可被1-3个选自卤素、R3R4N-、NO2、CN、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、C7-C20芳烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C12芳硫基、C7-C20芳烷硫基、C1-C6烷酰基、磺酰基的基团所取代，其中R3和R4的定义如前所述，以及所述磺酰基选自C1-C6烷基磺酰基、苯磺酰基和甲磺酰基氨基；
B为-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
Y为
Figure FSB00000946813800021
其中R5为氢或C1-C6烷基，R6为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C7-C20芳烷基、C7-C20烷芳基或药理上无毒的离子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R和R1相互独立地选自氢、C1-C6烷基和C6-C12芳基，且当R和/或R1不为氢时，R和/或R1可被1-3个选自F、Cl、NO2、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基的基团所取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C6-C12芳基，且当R2不为氢时，R2可被1-3个选自F、Cl、NO2、CN、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、C1-C6烷硫基和C6-C12芳硫基的基团所取代。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R6为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基或Na+、K+、Ca2+离子。
5.如权利要求1所述的化合物，其中B为(E)-CH＝CH-。
6.如权利要求1所述的化合物，其中侧链Y上3位和5位的两个羟基为3R，5S构型。
7.如权利要求1所述的化合物，其中：
R和R1相互独立地选自C1-C6烷基和C6-C12芳基，且R和/或R1上可被1-3个选自F、Cl、NO2、CN和C1-C6烷基的基团所取代；
R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C6-C12芳基，且当R2不为氢时，R2可被1-3个选自OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基和C6-C12芳氧基的基团所取代；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6为H、C1-C6烷基或Na+、K+、Ca2+离子。
8.如权利要求7所述的化合物，选自：
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-甲基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-甲基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-嘧啶-5’基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4’-(4”-甲基苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-苄基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-(苄氧基甲基)-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-(乙氧基甲基)-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-(2”-乙氧基乙基)-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-环丙基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯；及
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-异丙基-2’-氧代-3’-环丙甲基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S)二羟基-(E)-6-庚烯酸特丁酯。
9.药物组合物，含有有效剂量的权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物，以及药物可接受的载体。
10.权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物在制备用于预防和治疗心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质疏松、癌症，以及抗病毒和提高免疫功能的药物中的用途。
11.制备通式(I)化合物的方法，
其中，
R和R1相互独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C6-C12芳基和C5-C11杂芳基，且当R和/或R1不为氢时，R和/或R1可被1-3个选自卤素、R3R4N-、NO2、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、C7-C20芳烷氧基、C1-C6烷酰基、磺酰基的基团所取代，其中每一R3和R4相互独立地为H或C1-C6烷基或C6-C12芳基，以及所述磺酰基选自C1-C6烷基磺酰基、苯磺酰基和甲磺酰基氨基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C6-C12芳基和C5-C11杂芳基，且当R2不为氢时，R2可被1-3个选自卤素、R3R4N-、NO2、CN、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、C7-C20芳烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C12芳硫基、C7-C20芳烷硫基、C1-C6烷酰基、磺酰基的基团所取代，其中R3和R4的定义如前所述，以及所述磺酰基选自C1-C6烷基磺酰基、苯磺酰基和甲磺酰基氨基；
B为-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
Y为
其中R5为氢或C1-C6烷基，R6为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C12芳基、C7-C20芳烷基、C7-C20烷芳基或药理上无毒的离子，
所述方法包括：
a)使通式(II)化合物，
Figure FSB00000946813800052
其中R、R1和R2的定义如前所述，R7为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳基或R3R4N-，R3和R4的定义如前所述，
与通式(III)化合物反应，
Figure FSB00000946813800053
其中R5的定义如前所述，R8为C1-C6烷基或C6-C12芳基，
制备通式(IV)化合物，
Figure FSB00000946813800061
其中R、R1、R2、R5和R8的定义如前所述；及
b)将通式(IV)化合物转化为通式(I)化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中步骤b)包括：
在酸性条件下，使通式(IV)化合物转化为通式(Ia)化合物，
Figure FSB00000946813800062
其中R、R1、R2、R5和R8的定义如前所述。
13.如权利要求12所述的方法，其中
当目标通式(I)化合物不同于通式(Ia)化合物的情况下，将通式(Ia)化合物转化为其它的目标通式(I)化合物。
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