WO2006066512A1 - Dérivés de pyrimidinone, leur synthèse et leurs applications - Google Patents

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WO2006066512A1
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Zhejiang Hisun Pharma. Co., Ltd
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Definitions

  • the present invention relates to a pyrimidinone compound, a preparation method thereof and a pharmaceutical use thereof, which have the properties of preventing and treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, senile dementia, diabetes, osteoporosis, cancer, and antiviral and immune function enhancement. Background technique
  • Hyperlipidemia increases plasma cholesterol (CH) levels, especially elevated levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-CH), or hyperlipidemia, are important causes of stroke, coronary heart disease, and myocardial infarction.
  • hyperlipidemia is also a risk factor for hypertension and diabetes.
  • Hyperlipidemia can also induce fatty liver, liver cirrhosis, renal arteriosclerosis, renal failure, gallstones, pancreatitis, fundus hemorrhage, blindness, and male sexual dysfunction, Alzheimer's disease and other diseases. Recent research suggests that hyperlipidemia may be associated with cancer.
  • HMG-CoA ⁇ -hydroxy- ⁇ -mercaptoglutaryl coenzyme quinone reductase inhibitor
  • statins have a common pharmacophore, dihydroxyheptanoic acid, which is hydrolyzed to ⁇ -hydroxy acid in vivo. Due to its similar chemical structure to HMG-CoA, it can compete with HMG-CoA reductase to inhibit HMG-CoA reductase-catalyzed conversion of HMG-CoA to hydroxyglutaric acid, thereby reducing the reductase. It inhibits the synthesis of endogenous cholesterol and stimulates the cumulative increase in the number and activity of LDL-C receptors on the surface of hepatocytes, which accelerates the elimination of LDL-C in plasma and ultimately reduces serum total cholesterol levels for therapeutic purposes.
  • statins have many other functions besides regulating blood lipids.
  • Research data from the American Association for Cancer Research indicates that statins have preventive and therapeutic effects on acute myeloid leukemia, colon cancer, breast cancer, and pancreatic head cancer.
  • Pravastatin has been shown to reduce colon cancer P by 43% in the CARE study, and simvastatin reduced colon cancer by 19% in the 4S trial.
  • Simvastatin has a killing effect on bone marrow blasts of normal human and acute myeloid leukemia, and can be used as a chemotherapy adjuvant.
  • Banke Agarwal, MD of the Luofufu Hospital Center in St.
  • statin hypolipidemic drugs and non-steroidal anti-inflammatory drugs have synergistic effects in preventing colorectal cancer.
  • Statins cholesterol lowering drugs can also be used to treat osteoporosis. Human clinical trials can show bone improvement at the same dose recommended for anti-cholesterol effects. The mechanism of statin treatment of osteoporosis is inhibition
  • valproate may inhibit the promoter of the bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) gene. This explains the biological effects of statins on bone.
  • statins can reduce the risk of stroke by 11-31%.
  • the incidence of Alzheimer's disease is reduced by 60% to 73% compared with patients with drugs such as cardiovascular disease or hypertension.
  • statin R also has many 'dirty protection's that are not dependent on lipid lowering.
  • CRP C-reactive protein
  • valeryl dihydroxypentanone derivative having a quinoline ring as an HMG-CoA reductase inhibitor, and a preparation method thereof and a pharmaceutical use are disclosed in U.S. Patent No. 5,011,930.
  • the above documents are hereby incorporated by reference in their entirety. Summary of the invention
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable solvate thereof and a physiologically functional derivative:
  • R and R 1 are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cyclodecyl, aryl and heteroaryl, and R and/or R 1 (except hydrogen) may be 1-3 a group selected from the group consisting of halogen, R 3 R 4 N -, N0 2 , CN, OH, alkyl, alkoxy, 13 ⁇ 4 alkyl, aryloxy, aralkyloxy, acyl, sulfonyl and sulfinyl Substituted, wherein each R 3 and R 4 are independently H, alkyl or aryl;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, decyl, cyclodecyl, aryl and heteroaryl, and R 2 (except hydrogen) may be selected from 1-3 selected from halogen, R 3 R 4 N -, N0 2 , CN, OH, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio, acyl, sulfonyl and Substituted by a sulfinyl group, wherein R 3 and R 4 are as defined above;
  • R 5 is hydrogen or an alkyl group
  • R 6 is hydrogen, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkylaryl group or a pharmacologically non-toxic ion.
  • a second aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable solvate thereof or a physiologically functional derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a third aspect of the present invention provides the use of a compound of the formula (I) for the preparation of a medicament for the prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, senile dementia, diabetes, osteoporosis, cancer, and antiviral and immune function.
  • a fourth aspect of the invention provides a method for preventing and treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, senile dementia, diabetes, osteoporosis and cancer in a subject, comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable solvate thereof Or a physiologically functional derivative is administered to the individual.
  • the prevention and treatment of the above diseases is associated with inhibition of HMG-CoA reductase.
  • a fifth aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises: a) a compound of the formula (11),
  • R, RR 2 is as defined above, R 7 is alkyl, alkoxy, aryl or R 3 R 4 N-, and R 3 and R 4 are as defined above,
  • R, R 1 , R 2 , R 5 and R 8 are as defined above;
  • a sixth aspect of the invention provides an intermediate compound of the formula (II),
  • Figure 1 is a graph showing the inhibition of HMG-CoA reductase by 100 mg/L of the compound of the present invention and lovastatin sodium over time. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION It is to be understood that the description is illustrative and not restrictive.
  • physiologically functional derivative refers to a compound which is not pharmaceutically active per se but which can be converted into a pharmaceutically active form in vivo, i.e., in a subject administered with such a compound.
  • the "pharmaceutically acceptable solvate" of the present invention may be a hydrate or a hydrate thereof. It is a crystallization solvent such as an alcohol.
  • Alkyl as used in the present invention generally means a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, preferably c, -c 8 alkyl, more preferably -C 6 alkyl, including but not limited to decyl, ethyl, and Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-mercaptopropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-decylbutyl, tetrapentyl, n-hexyl, isohexyl , 1-decylpentyl, 1,1-didecylbutyl, 1,2-didecylbutyl, 1,1-diethylethyl, hexyl, and the like.
  • Base including but not limited to vinyl, propenyl, 2-propenyl, butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl, pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, Isopentenyl and the like.
  • cycloalkyl group of the present invention generally means a saturated alicyclic hydrocarbon group, preferably a c 3 -c 8 cycloalkyl group, more preferably a c 3 -c 6 cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or a ring. Pentyl and cyclohexyl.
  • a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, and a cyclopentadienyl group for example, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, and a cyclopentadienyl group.
  • aryl group of the present invention generally refers to an aromatic hydrocarbon group, including a fused ring system. It is preferably a c 6 -c 20 aryl group, more preferably an aryl group of c 6 -c 12 such as a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group or the like, and particularly preferably a phenyl group.
  • heteroaryl generally refers to a heterocyclic aryl group in which one or more carbon atoms of the aromatic ring are substituted by one or more heteroatoms selected from N, 0, P and S, including fused ring systems. . Preferred are heteroaryl groups having 5 to 11 carbon atoms, including but not limited to pyridine, thiophene, furan, imidazole and the like.
  • acyl group as used in the present invention includes an alkanoyl group and an aroyl group such as a decanoyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a benzoyl group and the like.
  • the "sulfonyl group” as used in the present invention includes an alkyl group, an aryl group, an amino group-substituted sulfonyl group such as a sulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a sulfonylamino group, a dimercaptosulfonylamino group and the like.
  • the "pharmacologically non-toxic ions" of the present invention include alkali metal ions, alkaline earth metal ions, ammonium ions and the like, such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, barium ions.
  • halogen as used in the present invention includes fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like, preferably fluorine and chlorine.
  • the invention relates to a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable solvate thereof and a physiologically functional derivative:
  • R and R 1 are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl and heteroaryl, and R and/or R 1 (except hydrogen) may be 1-3 Selected from halogen, R 3 R 4 N -, N0 2 , CN, Substituted by a group of OH, alkyl, alkyl, alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, acyl, sulfonyl and sulfinyl groups, wherein each R 3 and R 4 is independently H, Alkyl or aryl;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl and heteroaryl, and R 2 (hydrogen eve) can be selected from 1-3 selected from halogen, R 3 R 4 N -, N0 2 , CN, OH, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio, acyl, sulfonyl And a group of a sulfinyl group, wherein R 3 and R 4 are as defined above;
  • R 5 is hydrogen or alkyl
  • R 6 is H, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkaryl or pharmacologically non-toxic.
  • R and R 1 are independently selected from hydrogen, C r C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 ring Alkenyl, C 6 -C 12 aryl and C 5 -C u heteroaryl, and R and/or R 1 (except hydrogen) may be selected from 1-3 selected from halogen, N0 2 , CN, OH, dC Substituted by a group of a 6 alkyl group, a CC 6 haloalkyl group, a dC 6 alkoxy group, a C 6 -C 12 aryloxy group, a C 7 -C 2 o aralkyloxy group, and an alkanoyl group.
  • R and R 1 are independently selected from hydrogen, C, -C 6 alkyl and C 6 -C 12 aryl, and R and/or R 1 (except hydrogen) may be 1 - 3 groups selected from the group consisting of F, Cl, N0 2 , CN, OH, dC 6 alkyl, ⁇ -( 6 13 ⁇ 4 alkyl and Cr alkoxy).
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C r C 6 alkyl, (: 3- ( 8 -cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C 6- C 12 aryl and ( 5 -( personallyheteroaryl, and R 2 (except hydrogen) may be selected from 1-3 selected from halogen, N0 2 , CN, OH, dC 6 alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 6 -C l2 aryl, CC 6 alkoxy, C 6 -C 12 aryloxy, C 7 -C 2 .Aralkyloxy, C r C 6 alkylthio, ( 6- Substituted by a group of 12 arylthio, C 7 -C 2 o aralkylthio and C r C 6 alkanoyl.
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, dC 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 12 aryl, and R 2 (except hydrogen) may be 1-3 Selected from F, Cl, N0 2 , CN, OH, CC 6 Alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, dC 6 alkoxy, c 6 -c 12 aryloxy, c 7 -c 14 aralkyloxy, dC 6 alkylthio Substituted with a c 6 -c 12 arylthio group.
  • R 5 is hydrogen or C r C 6 alkyl.
  • R 6 is H, dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 12 aryl, C 7 -C 20 aralkyl, C 7 -C 2 () alkane Aryl or pharmacologically non-toxic ions. More preferably, R 6 is hydrogen, C, -C 6 alkyl, C 6 -C 12 aryl or sodium, potassium, calcium, magnesium ions.
  • R and R 1 are independently selected from the group consisting of d-alkyl and C 6 -C 12 aryl, and R and/or R 1 may be selected from 1-3 selected from F, Cl , N0 2 , .
  • R 2 is selected from hydrogen, C, -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 6 -C 12 aryl, and R 2 ( Except for hydrogen, 1-3 may be selected from OH, d-C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, C6 alkoxy, C 6 -C 12 aryloxy Substituted with a C 7 -C 14 aralkyloxy group; R 5 is hydrogen or d-alkyl; 11 6 is 11, dC 6 alkyl or Na, K, Ca ion.
  • a plurality of asymmetric carbon atoms are contained in the compound of the formula (I), and thus a variety of different spatial configurations exist.
  • the invention includes the various pure enantiomers of the compounds of formula (I) and mixtures thereof. Yes, or by splitting the racemate. Resolution of the racemate can be carried out by methods well known in the art, such as those described in U.S. Patent No. 5,034,399.
  • the two hydroxyl groups on the side chain Y are in the 3R, 5S configuration.
  • the compound of the invention is selected from the group consisting of
  • the invention in another aspect, relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable solvate or a physiologically functional derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Carriers useful in the present invention include pharmaceutically acceptable organic or inorganic carrier materials which are suitable for parenteral or enteral (oral) administration without deleterious effects with the active compound.
  • suitable pharmaceutical carriers include, but are not limited to, water, saline solutions, alcohols, gum arabic, vegetable oils, benzyl alcohol, polyethylene glycol, gelatin, sugars (eg lactose), amylose or starch, magnesium stearate, Talc powder, silicic acid, viscous paraffin, essential oil, fatty acid monoglyceride and diglyceride, pentaerythritol fatty acid ester, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, hydroxypropyl fluorenyl cellulose, Cellulose acetate phthalate, acrylic resin, hydroxypropyl phthalate phthalate and the like.
  • the concentration of active compound in the pharmaceutical compositions of the present invention will depend on the rate of absorption, distribution, metabolism and excretion of the drug in the body, as well as other factors well known to those skilled in the art. It should be understood that the dose value will also vary with the severity of the condition being treated. It should also be understood that for a particular individual, the particular dosage regimen should be adjusted over time, based on the judgment of the practitioner.
  • compositions of the present invention can be formulated into a variety of pharmaceutically acceptable dosage forms.
  • Suitable pharmaceutically acceptable carriers can be employed in preparing these dosage forms.
  • These dosage forms include various pharmaceutically acceptable dosage forms including, but not limited to, capsules (including sustained release dosage forms), tablets, powders, solutions, suspensions, syrups, pills, granules, elixirs, tinctures, implants.
  • Agents including suppositories), emulsions and injections, preferably enteric sol or tablets.
  • dosage forms are sterile injectable solutions or lyophilized preparations, suspensions, emulsions and the like.
  • dosage forms are tablets, dragees, liquids, drops or capsules.
  • a sweetener When used, it can be made into a sugar paddle, an elixir or the like.
  • the compounds of the invention may also be combined with other active agents such as niacin to form a combination formulation.
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, senile dementia, diabetes, osteoporosis, cancer, and antiviral and immune function.
  • the drug functions by inhibiting HMG-CoA reductase.
  • the present invention relates to a method of preventing and treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, Alzheimer's disease, diabetes, osteoporosis and cancer in an individual comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable solvent thereof The individual or physiologically functional derivative is administered to the individual.
  • the prevention and treatment of the disease may benefit from inhibition of HMG-CoA reductase.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable solvate thereof or a physiologically functional derivative thereof may be administered, for example, in a suitable formulation (including various conventional pharmaceutically acceptable carriers), for example Oral or parenteral route of administration.
  • a suitable formulation including various conventional pharmaceutically acceptable carriers
  • the active ingredient can be administered alone or in combination with other active agents such as niacin. It can be administered once or in multiple doses at various time intervals.
  • Solid pharmaceutical forms for oral administration such as tablets, pills, granules, capsules or the like.
  • the solid pharmaceutical form may comprise any of the following ingredients or compounds having similar properties: various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dipotassium phosphate, and glycine; and various disintegrants (dispersants) Such as starch (more preferably cereal, potato or tapioca starch), alginic acid, sodium carbonate and certain complex silicates; and binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia; humectants such as glycerol; Solution blockers such as paraffin; absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; absorbents such as clay, bentonite and clay; or flavoring agents such as peppermint, salicylic acid Ester or orange seasoning.
  • various excipients such as microcrystalline
  • magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, calcium stearate, solid polyethylene glycol, and mixtures thereof are often added as a lubricant in tablets.
  • liquid carriers such as fatty acids may be included in addition to materials of the above type.
  • coatings and shells can also be used to prepare solid dosage forms such as tablets, capsules, pills, and granules, such as enteric coatings, release control coatings, and other coating forms well known in the art of pharmaceutical formulations.
  • a buffering agent may also be included in the pharmaceutical composition.
  • the solid pharmaceutical form can also be formulated to release its active ingredient only, or preferentially, at a certain site of the intestinal tract, optionally in a sustained release manner.
  • the active ingredient can also be prepared in the form of a microcapsule with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid pharmaceutical forms for oral administration such as emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, and syrups.
  • the diluent used is selected from the group consisting of water, ethanol, propylene glycol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzofuran, phenyl phthalate, 1,3-butanediol, dimercapto amide, oil (such as cottonseed oil, peanut oil, corn oil, embryo (bud) oil, olive oil, castor oil, sesame oil, etc.), glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol and fatty acid esters (such as sorbitan) and various mixture.
  • the active ingredient may be combined with an auxiliary such as a sweetener, a flavoring agent, a coloring agent or the like, if necessary.
  • Formulations for solutions or suspensions for parenteral administration may include the following components: sterile diluents such as water for injection, saline solution, fixed oil, polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol or other synthetic solvents An antioxidant such as ascorbic acid or sodium bisulfite; a complexing agent such as ethylenediaminetetraacetic acid; a buffer such as acetate, citrate or phosphate; and an agent for adjusting tension such as sodium chloride or glucose.
  • the parent formulation can be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic.
  • the preferred carrier is physiological saline or PBS or an adjuvant.
  • adjuvants include, but are not limited to, alum, aluminum phosphate, or other oil or water emulsion type adjuvants.
  • the dosage of the compound of the present invention for use in the human body can be adjusted according to the professional judgment of those skilled in the art, depending on the body weight and sex of the individual to be treated, the condition to be treated, the state of the condition to be treated, and the route of administration.
  • the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), comprising:
  • R, R 1 and R 2 are as defined above, and R 7 is alkyl, alkoxy, aryl or R 3 R 4 N -, and R 3 and R 4 are as defined above.
  • R 5 is as defined above, and R 8 is alkyl or aryl
  • R, RR 2 , R 5 and R 8 are as defined above;
  • the compound of the formula (II) is a novel intermediate compound, and the compound of the formula (III) can be produced according to the method of K. Takahashi et al., Bull Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 364-372.
  • step a) is carried out in the presence of an alkaline reagent comprising a metal hydride, an alkyl lithium, a carbonate, an acetate, an organoamino lithium, an organic amine, etc., such as NaH, LiH, CaH 2 , LiBu-n LiCK Li 2 C0 3 , Na 2 C0 3 , NaOAc and triethylamine. More preferably, the alkaline agent is selected from the group consisting of LiBu-n and organic lithium.
  • Step a) is preferably carried out in an anhydrous inert organic solvent, and the reaction temperature is preferably -78.
  • the reaction time of C to the reflux temperature of the solvent is preferably from 30 minutes to 48 hours, more preferably from 30 minutes to 24 hours.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of THF, diethyl ether and toluene.
  • said step b) comprises:
  • R, R 1 , R 2 , R 5 and R 8 are as defined above;
  • the acid used in the step i) may be various conventional inorganic acids and organic acids such as hydrochloric acid, sulphuric acid, acetic acid and the like.
  • step i) is carried out in an organic solvent, and the reaction temperature is preferably -20.
  • the reaction temperature is preferably from 30 minutes to 15 hours from C to the reflux temperature of the solvent.
  • the organic solvent is a polar solvent, including but not limited to alcohols and ethers, and the like, and particularly preferred are decyl alcohol, ethanol, DMF, THF, DMSO, and a mixed solvent of decyl alcohol and THF.
  • step ii) means that the compound of the formula (I) is different from the compound of the formula (la).
  • step ii) can be carried out using a variety of conventional methods well known in the art, for example,
  • the compound of the formula (I) wherein R 6 is hydrogen can be obtained by hydrolysis of the compound of the formula (la) under acidic conditions, or by hydrolysis under basic conditions and then acidification;
  • R 6 is a compound of the formula (I) which is pharmacologically nontoxic (such as Na+, K+, Ca 2+ and ⁇ 4 +)
  • a compound of the formula (la) or a compound of the formula (I) wherein R 6 is hydrogen with a corresponding base such as NaOH, KOH, CaOH 2 and NH 4 OH, or by a cation exchange reaction, such as by The CaCl 2 reaction converts Na+ to Ca 2+ ;
  • the compound of the formula (I) wherein Y is a lactone can be obtained by heating a compound of the formula (la) in a solution under reflux.
  • the present invention is also directed to an intermediate compound represented by the formula (II),
  • the compound of the formula ( ⁇ ) can be prepared by the following steps: 1) subjecting the compound of the formula (V) to basic or acidic conditions,
  • R, R 1 and R 7 are as defined above;
  • the alkaline agents which can be used in the step 1) include oxides, hydroxides, carbonates, acetates and the like of alkali metals and alkaline earth metals, such as KOH, NaOH, Na 2 CO 3 and NaOAc.
  • Available acidic agents include various inorganic and organic acids like lower, e.g. HC1, H 2 S0 4, HC0 2 H AcOH, and the like.
  • the solvent which can be used in the step 1) includes an organic polar solvent and water. More preferably, the solvent used is decyl alcohol and water.
  • the reaction temperature is -40. From C to the reflux temperature of the solvent, more preferably, the reaction temperature is room temperature.
  • the alkaline agent used in step 2) is selected from the group consisting of metal hydrides, alkyl lithiums, carbonates, acetates, lithium organoamides, organic amines, and oxides and hydroxides of alkali metals and alkaline earth metals, These include, but are not limited to, NaH, LiH, CaH 2 , LiBu-n, LiCl, Li 2 C0 3 , Na 2 C0 3 , NaOAc, NaOH, KOH, and triethylamine. More preferably, the alkaline agent is selected from the group consisting of NaH, KOH and NaOH.
  • Step 2) Usable solvents include organic solvents and water. More preferably, the solvent used is a polar organic solvent (e.g., DMF, DMSO, decyl alcohol) and water.
  • the reaction temperature is -40. From C to the reflux temperature of the solvent, more preferably, the reaction temperature is at room temperature.
  • the compound of the formula (Ila) can be obtained by the compound of the formula (Va) under acidic or basic conditions.
  • the reaction is obtained:
  • the compound of the formula (Va) can be obtained by oxidation of a compound of the formula (V).
  • Useful oxidizing agents include inorganic oxides and organic peroxides, preferably inorganic peroxides and organic peroxides such as H 2 O 2 , peroxygen Acetic acid and m-chloroperoxybenzoic acid (m-CPBA) and the like.
  • the reaction solvent is an organic solvent such as CH 2 C1 2 , CHC1 3 and toluene.
  • the reaction temperature is -40. From C to the reflux temperature of the solvent, more preferably, the reaction temperature is at room temperature.
  • the compound of the formula (V) can be passed through the compound of the formula (VII).
  • R 7 is as defined above, and R 1Q is alkyl or aryl.
  • Preferred organic phosphides are P(OCH 3 ) 3 , P(OEt) 3 , P(OCH 3 )Ph 2 and P(OEt)Ph:
  • a compound of formula (X) can be prepared according to U.S. Patent No. 5,260,440.
  • the above reduction process through catalytic hydrogenation for example, H 2 / Pt, H 2 / Pt ⁇ 2, H 2 / Pt (OH ) 2, H 2 / Pd H 2 / Pd0 2 is performed, may also be used boron-containing hydrogenation agent It is carried out with an aluminum-containing hydrogenating agent such as KBH 4 , NaBH 4 , LiAlH 4 and A1HR 2 . More preferably, LiAlH 4 and diisobutyl hydrogenation (DBA1-H) can be used,
  • the reduction is preferably carried out in an anhydrous inert organic solvent, including diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene and benzene, and the like, more preferably diethyl ether and toluene.
  • the reaction temperature is -78 ° C to the reflux temperature of the solvent, and more preferably, the reaction temperature is 0. C to room temperature.
  • Reagents useful for the halogenation process include, but are not limited to, X 2 , COX 2 , (COX) 2 , SOX 2 , so 2 x 2 , PX 3 and POX 3, and the like, wherein X is a halogen. More preferably, the halogenating agent used is selected from the group consisting of COCl 2 , SOCl 2 , PBr 3 and POCl 3 .
  • a mechanical stirring, constant pressure dropping funnel and air guiding tube were installed on a 100 mL three-necked round bottom flask, and 4.6 g (10 mmol) of compound (2b) and 50 mL of dry THF were added, and the temperature was lowered to -78 ° C under nitrogen protection.
  • 10 ml (10 mmol) of 1 M solution of t-butyllithium in n-hexane was added dropwise, and the mixture was reacted for 30 minutes.
  • 2.85 g (l 1 mmol) of a solution of the compound (3) in 20 mL of THF was slowly added dropwise.
  • the reaction temperature was slowly raised to 0 ° C for 3 hours, and then raised to room temperature for 2 hours.
  • the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was removed under reduced pressure and the residue was appliedjjjjjjjjjjj
  • Example 3 1 H-NMR (DMSO-d6) S (ppm): 0.583-0.892 (m, IH), 1.130-1.144 (6, 6H), 1.202-1.262 (m, 1H), 1.694-1.733 (dd, IH), 1.912-1.943 (dd, 1H), 3.073 (s, 3H), 3.140-1.184 (m, 1H), 3.369-3.397 (m, IH), 3.587-3.598 (d, IH), 3.975 (m, 1H), 4.855(m, IH), 5.206-5.242 (dd, 1H), 5.957-5.983 (d, IH), 7.305-7.335 (m, 2H), 7.422-7.482 (m, 2H).
  • Adoption and Preparation Example 1 7 7 and basically the same route and method as in Example 1-2, the compounds of Examples 3-9 were synthesized under similar conditions: Example 3
  • the decrease in NADPH light absorption is measured, which represents the magnitude of HMG-CoA reductase activity and the reaction rate.
  • the enzyme activity system was determined to be 0.5 mL, wherein Containing 70 mmol/L phosphate buffer (pH 6.5), 2 mmol/L EDTA, 2 mmol/L cysteamine, 0.06% BSA, 0.25 mmol/L NADPH, liver homogenate 100 ⁇ . Add 50 ⁇ of the test compound separately, mix well, add substrate HMG-CoA (final concentration is 50 ⁇ 1/ ⁇ , start the reaction. Each test solution is kept at 25 ° C water bath for 5 minutes before adding to the cuvette.
  • the liver homogenate taken out was activated with a 37 C water bath before use. After adding it to the reaction system, the light absorption at 339 nm was measured every 30 seconds at 25 ° C, and the change in light absorption in 0-840 seconds was monitored. The absorbance at the second is the maximum value, and the ratio of the light absorption at a certain point of time to the decrease in absorbance at 0 seconds can show the inhibition of HMG-CoA reductase activity by the drug. The smaller the absolute value of the decrease rate, the drug pair The inhibition of HMG-CoA reductase activity is stronger.
  • HMG-CoA reductase relative activity (eight 0-1) / 0 ⁇ 100%
  • Figure 1 shows the results of the relative activity of HMG-CoA reductase at different time points after using 100 mg/L of various compounds.

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Description

嘧啶锎类化合物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及嘧啶酮类化合物及其制备方法和药物用途，该化合物具有预 防和治疗心脑血管疾病、 老年痴呆、 糖尿病、 骨质疏松、 癌症， 以及抗病毒 和提高免疫功能等性能。 背景技术
血浆胆固醇 (CH)水平增高， 特别是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-CH)水平 的增高， 即高血脂症， 是脑中风、 冠心病、 心肌梗死的重要诱因。 此外， 高 血脂症也是引发高血压和糖尿病的危险因素。 高血脂症还可诱发脂肪肝、肝 硬化、 肾动脉硬化， 肾功能衰竭、 胆结石、 胰腺炎、 眼底出血、 失明， 并导 致男性性功能障碍、 老年痴呆等疾病。 最新研究提示高血脂可能与癌症的发 病有关。
20世纪 70年代， HMG-CoA (β-羟基 -β-曱基戊二酰辅酶 Α)还原酶抑制 剂——他汀类药物的发现， 开辟了抗高血脂症药物研究开发的新纪元。 他汀 类药物具有共同的药效基团二羟基庚酸，其在体内经水解转化成 β-羟基酸发 挥作用。由于具有与 HMG-CoA相似的化学结构，可以竟争性地与 HMG-CoA 还原酶结合，抑制肝 HMG-CoA还原酶催化的 HMG-CoA向曱羟戊二酸转化， 从而降低该还原酶的活性， 阻止内源性胆固醇的合成， 并刺激肝细胞表面 LDL-C受体数目和活性代偿性增加， 使血浆中 LDL-C消除加速， 最终使血 清总胆固醇水平下降， 达到治疗目的。
最新研究表明， 他汀类药物除调血脂以外还具有众多其它功能。 美国癌 症研究协会的研究资料表明他汀类药物对急性粒细胞白血病、结肠癌、乳腺癌、 胰头癌等具有预防和治疗作用。普伐他汀在 CARE研究中显示能使结肠癌 P争低 43%,在 4S试验中辛伐他汀可使结肠癌降低 19%。辛伐他汀对正常人和急性粒 细胞白血病的骨髓原始细胞都有杀伤作用， 可用作化疗辅助药。 纽约哥伦比亚 大学圣路加的罗期福医院中心 Banke Agarwal医师报告， 实验研究提示他汀类 降血脂药与非甾体抗炎药 (NSAI)有预防结肠直肠癌的协同作用。 他汀类降胆固醇药还可用于治疗骨质疏松。 人体临床试验可在推荐作抗胆 固醇作用的同样剂量时显示骨质改善。 他汀治疗骨质疏松的机理在于抑制了
HMG-CoA还原酶， 从而降低肝脏胆固醇生物合成， 及其直接的下游代谢产物 曱羟戊酸盐。 而研究发现曱羟戊酸盐可能抑制了骨形态发生蛋白 -2 (BMP-2)基 因的启动子。 这就解释了他汀类药对骨的生物学作用。
一些研究已证实长期服用他汀可以使脑中风风险降低 11-31%,美国伊利诺 伊州芝加哥的 Loyola大学医学中心的研究表明服用洛伐他汀 (Mevacor)和普伐 他汀 (Pratchd)的人群与服用其他 R心血管疾病或高血压病等药物的患者相比， 阿 尔茨海默氏病发病率降低了 60%到 73%。
此外，最新研究表明，他汀类药物 R还I 具有许多非依赖降脂的' 脏保护作用。 且使用他汀类药物的患者血浆中 C活性蛋白 (CRP)的浓度有所降低， 此结果证 明长期使用他汀类药物可通过减少炎症而降低心血管疾病的危险。
关于他汀类化合物及其制备方法的文献很多， 例如美国专利第 5,034,399 号 中公开 了 作为 HMG-CoA 还原酶抑制剂 的取代的 1，8-萘啶 ( 1，8-naphthyridine)类化合物 , 及其制备方法和药物用途。
美国专利第 5,011,930号中公开了作为 HMG-CoA还原酶抑制剂的具有 喹啉环的曱基二羟戊酮衍生物 (mevalonolactone),及其制备方法和药物用途。 本文将上述文献全文引入作为参考。 发明内容
本发明的第一方面提供了通式 (I)化合物，其药物可接受的溶剂化物及生 理功能衍生物：
Y 其中，
R和 R1相互独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 环晞基、 芳基和杂 芳基， 且 R和 /或 R1 (氢除外)上可被 1-3个选自卤素、 R3R4N -、 N02、 CN、 OH、 烷基、 烷氧基、 1¾代烷基、 芳氧基、 芳烷氧基、 酰基、 磺酰基和亚磺 酰基的基团所取代， 其中每一 R3和 R4相互独立地为 H、 烷基或芳基；
R2选自氢、 烷基、 环烷基、 晞基、 环浠基、 芳基和杂芳基， 且 R2 (氢除 外）上可被 1-3个选自卤素、 R3R4N -、 N02、 CN、 OH、 烷基、 环烷基、 芳基、 烷氧基、 芳氧基、 芳烷氧基、 烷硫基、 芳硫基、 芳烷硫基、 酰基、 磺酰基和 亚磺酰基的基团所取代， 其中 R3和 R4的定义如前所述；
B为 -CH2-CH2-或 -CH=CH-;
Y为
Figure imgf000005_0001
其中 R5为氢或烷基， R6为氢、 烷基、 烯基、 芳基、 芳烷基、 烷芳基或 药理上无毒的离子。
本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含有效剂量的通式 (I)化合 物、 其药物可接受的溶剂化物或生理功能衍生物， 以及药物可接受的载体。
本发明的第三方面提供通式 (I)化合物在制备用于预防和治疗心脑血管 疾病、 老年痴呆、 糖尿病、 骨质疏松， 癌症以及抗病毒和提高免疫功能的药 物中的用途。
本发明的第四方面提供预防和治疗个体的心脑血管疾病、 老年痴呆、糖 尿病、 骨质疏松及癌症的方法， 包括以治疗有效量的通式 (I)化合物、 其药物 可接受的溶剂化物或生理功能衍生物对所述个体进行给药。
在某些优选实施方案中，上述疾病的预防和治疗与对 HMG-CoA还原酶 的抑制作用有关。
本发明的第五方面提供了通式 (I)化合物的制备方法， 包括： a) 使通式 (11)化合物，
Figure imgf000006_0001
(II) 其中 R、 R R2的定义如前所述， R7为烷基、 烷氧基、 芳基或 R3R4N-， R3和 R4的定义如前所述，
与通式 (III)化合物反应，
Figure imgf000006_0002
(III) 其中 R5的定义如前所述， R8为烷基或芳基，
制备通式 (IV)化合物，
Figure imgf000006_0003
其中 R、 R1 , R2、 R5和 R8的定义如前所述； 及
b) 将通式 (IV)化合物转化为通式 (I)化合物。 本发明的第六方面提供了通式 (II)所示的中间体化合物 ,
Figure imgf000007_0001
(Π) 其中 R、 R R2和 R7的定义如 所述。 附图的筒要说明
图 1所示为 100mg/L的本发明化合物和洛伐他汀钠对 HMG-CoA还原 酶抑制作用随时间变化的曲线。 发明的详细说明 应当理解这 说明是示例性的， 而非以任何方式对本发明进行限制。
本文所用的术语 "生理功能衍生物"指本身不具药物活性但是可在体内 即在以此化合物给药的受试者体内转化成药物活性形式的化合物。
本发明所述的 "药物可接受的溶剂化物"可以是水合物，也可以含有其.它 结晶化溶剂如醇。
本发明所述 "烷基" 通常指直链或支链的饱和脂肪烃基， 优选为 c,-c8烷 基， 更优选为 -C6烷基， 包括但不限于曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正 丁基、 异丁基、 1-曱基丙基、 特丁基、 正戊基、 异戊基、 1-曱基丁基、 特戊 基、 正己基、 异己基、 1-曱基戊基、 1，1-二曱基丁基、 1 ,2-二曱基丁基、 1,1- 二乙基乙基、 特己基等等。
本发明所述 "烯基"通常指包含一个或多个 C=C双键的直链或支链不饱和 脂肪烃基， 优选为 C2-C8浠基， 更优选为 C2-C6烯基， 包括但不限于乙烯基、 丙烯基、 2-丙烯基、 丁烯基、 2-丁烯基、 3-丁晞基、 异丁烯基、 戊烯基、 2- 戊烯基、 3-戊烯基、 异戊烯基等等。 本发明所述 "环烷基" 通常指饱和的脂环烃基， 优选为 c3-c8环烷基， 更 优选为 c3-c6环烷基， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基和环己基。
本发明所述"环烯基"通常指包含一个或多个 c=c双键的不饱和脂环烃基， 优选为 c3-c8环烯基， 更优选为 c3-c6环烯基， 例如环丙烯基、 环丁烯基、 环戊 烯基和环戊二烯基。
本发明所述 "芳基" 通常指芳香族烃基， 包括稠合环系。 优选为 c6-c20芳 基， 更优选为 c6-c12的芳基， 例如苯基、 联苯基、 萘基等等， 特别优选为苯基。
本发明所述 "杂芳基"通常指芳环上的一个或多个碳原子被一个或多个 选自 N、 0、 P和 S的杂原子取代的杂环芳基， 包括稠合环系。优选为含 5-11 个碳原子的杂芳基， 包括但不限于吡啶、 噻吩、 呋喃、 咪唑等等。
本发明所述 "酰基" 包括烷酰基和芳酰基， 例如曱酰基、 乙酰基、 丙酰 基、 丁酰基、 异丁酰基、 苯曱酰基等等。
本发明所述 "磺酰基" 包括烷基、 芳基、 氨基取代的磺酰基， 例如曱磺 酰基、 苯磺酰基、 曱磺酰基氨基、 二曱基磺酰基氨基等等。
本发明所述 "药理上无毒的离子" 包括碱金属离子、 碱土金属离子和铵 离子等， 如锂、 钠、 钾、 钙、 镁、 铯等离子。
本发明所述 "卤素" 包括氟、 氯、 溴、 碘等元素， 优选为氟和氯。
一方面， 本发明涉及通式 (I)化合物， 其药物可接受的溶剂化物及生理功 能衍生物：
Figure imgf000008_0001
(I) 其中，
R和 R1相互独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 芳基和杂 芳基， 且 R和 /或 R1 (氢除外）上可被 1-3个选自卤素、 R3R4N -、 N02、 CN、 OH、 烷基、 代烷基、 烷氧基、 芳氧基、 芳烷氧基、 酰基、 磺酰基和亚磺 酰基的基团所取代， 其中每一 R3和 R4相互独立地为 H、 烷基或芳基；
R2选自氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 芳基和杂芳基， 且 R2 (氢除 夕卜)上可被 1-3个选自卤素、 R3R4N -、 N02、 CN、 OH、 烷基、 环烷基、 芳基、 烷氧基、 芳氧基、 芳烷氧基、 烷硫基、 芳硫基、 芳烷硫基、 酰基、 磺酰基和 亚磺酰基的基团所取代， 其中 R3和 R4的定义如前所述；
B为 -CH2-CH2-或 -CH=CH-;
Figure imgf000009_0001
其中 R5为氢或烷基， R6为 H、 烷基、 烯基、 芳基、 芳烷基、 烷芳基或 药理上无毒的离子。
在本发明的优选实施方案中， R和 R1相互独立地选自氢、 CrC6烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C6烯基、 C3-C8环烯基、 C6-C12芳基和 C5-Cu杂芳基， 且 R 和 /或 R1 (氢除外）上可被 1-3个选自卤素、 N02、 CN、 OH、 d-C6烷基、 C C6 卤代烷基、 d-C6烷氧基、 C6-C12芳氧基、 C7- C2o芳烷氧基以及 - 烷酰基 的基团所取代。
在进一步优选的实施方案中， R和 R1相互独立地选自氢、 C,-C6烷基和 C6-C12芳基， 且 R和 /或 R1 (氢除外)上可被 1-3个选自 F、 Cl、 N02、 CN、 OH、 d-C6烷基、 <^-( 6 1¾代烷基和 Cr 烷氧基的基团所取代。
在另一优选的实施方案中， R2选自氢、 CrC6烷基、（：3-( 8环烷基、 C2-C6 烯基、 C3-C8环烯基、 C6-C12芳基和（ 5-(„杂芳基， 且 R2 (氢除外)上可被 1-3 个选自卤素、 N02、 CN、 OH、 d-C6烷基、 C3-C8环烷基、 C6-Cl2芳基、 C C6 烷氧基、 C6-C12芳氧基、 C7-C2。芳烷氧基、 CrC6烷硫基、 ( 6-( 12芳硫基、 C7- C2o 芳烷硫基和 CrC6烷酰基的基团所取代。
在进一步优选的实施方案中， R2选自氢、 d-C6烷基、 C3-C8环烷基和 C6-C12芳基， 且 R2 (氢除外)上可被 1-3个选自 F、 Cl、 N02、 CN、 OH、 C C6 烷基、 C3-C8环烷基、 C6-C12芳基、 d-C6烷氧基、 c6-c12芳氧基、 c7-c14芳 烷氧基、 d-C6烷硫基和 c6-c12芳硫基的基团所取代。
在另一优选实施方案中， R5为氢或 CrC6烷基。
在其它优选实施方案中， R6为 H、 d-C6烷基、 C2-C6烯基、 C6-C12芳基、 C7-C20芳烷基、 C7-C2()烷芳基或药理上无毒的离子。更优选地， R6为氢、 C,-C6 烷基、 C6-C12芳基或钠、 钾、 钙、 镁离子。
在更进一步优选的实施方案中， R和 R1相互独立地选自 d- 烷基和 C6-C12芳基， 且 R和 /或 R1上可被 1-3个选自 F、 Cl、 N02、 。 1和（ 1- C6烷 基的基团所取代； R2选自氢、 C,-C6烷基、 C3-C6环烷基和 C6-C12芳基， 且 R2 (氢除外)上可被 1-3个选自 OH、 d- C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C12芳基、 C6烷氧基、 C6-C12芳氧基和 C7-C14芳烷氧基的基团所取代； R5为氢或 d- 烷基； 116为 11、 d-C6烷基或 Na、 K、 Ca离子。
在通式 (I)化合物中包含多个不对称碳原子，因此存在多种不同的空间构 型。 而本发明包括通式 (I)化合物的各种纯的对映异构体及其混合物。 得， 或者通过对消旋体进行拆分得到。 消旋体的拆分可采用本领域公知的方 法来进行， 例如美国专利第 5,034,399号中所述的方法。
在本发明一优选实施方案中， B为（E)-CH=CH -。
在其它优选实施方案中， 侧链 Y上的两个羟基为 3R,5S构型。
在特别优选的实施方案中， 本发明化合物选自：
7-[4，-(4"-氟苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-曱基 -嘧啶 -5，-基] -(3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4，-(4"-氟苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-曱基 -嘧啶 -5，-基] -(3R,5S)二羟基 -(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4，-(4"-氟苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -嘧啶 -5，基] -(3R,5S)二羟基 -(E)-6-庚 烯酸钠；
7一[4，-(4"-曱基苯基) -6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-苄基-嘧啶- 5，-基 ]-(3R，5S)二羟 基 -(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4'-(4"-氟苯基）-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，- (苄氧基曱基） -嘧啶 - 5，- 基] -(3R,5S)二羟基 -(E)-6-庚浠酸钠； 7-[4'-(4"-氟苯基）-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-(乙氧基曱基） -嘧啶 -5，- 基] -(3R,5S)二羟基 -(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4'-(4"-氟苯基）-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-(2"-乙氧基乙基） -嘧啶 -5，- 基] -(3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7_[4，-(4"-氟苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-环丙基 -嘧啶 -5，-基] -(3R,5S)二羟 基 -(E)-6-庚烯酸特丁酯； 及
7-[4，-(4"-氟苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-环丙曱基 -嘧啶 -5，-基] -(3R，5S)二 羟基 -(E)-6-庚烯酸特丁酯。
另一方面， 本发明涉及一种药物组合物， 其包含有效剂量的通式 (I)化合 物、 其药物可接受的溶剂化物或生理功能衍生物， 以及药物可接受的载体。
可用于本发明的载体包括药物可接受的有机或无机载体物质，这些物质 适用于非肠道或肠道（口服)给药， 且不与活性化合物发生有害的作用。 适宜 的药用载体包括但不限于： 水、 盐溶液、 醇类、 阿拉伯胶、 植物油、 苄醇、 聚乙二醇、 明胶、 糖 (例如乳糖）、 直链淀粉或淀粉、 硬脂酸镁、 滑石粉、 硅 酸、 粘性石蜡、 香精油、 脂肪酸单甘油酯和二甘油酯， 季戊四醇脂肪酸酯、 羧曱基纤维素、 聚乙烯基吡咯烷酮、 聚乙二醇、 羟丙基曱基纤维素、 醋酸纤 维素酞酸酯、 丙烯酸树酯、 羟丙曱纤维素酞酸酯和类似的化合物等。
本发明药物组合物中活性化合物的浓度取决于所述药物在体内的吸收、 分布、 代谢及排泄速率， 以及其它本领域所属技术人员公知的因素。 应该理 解， 剂量值还会随着待治疗的疾病状态的严重程度而改变。 还应该理解， 针 对具体的个体，应该根据专业人员的判断随时间推移对特定的剂量方案进行 调整。
本发明的药物组合物可制成药物可接受的各种剂型。制备这些剂型时可 使用药物可接受的适宜的载体。 这些剂型包括可以药用的各类剂型， 包括但 不限于胶嚢（包括緩释剂型）、 片剂、 粉剂、 溶液剂、 悬浮剂、 糖浆剂、 丸剂、 颗粒剂、 酏剂、 酊剂、 植入剂（包括栓剂）、 乳剂和注射剂， 优选肠溶胶嚢或 片剂。
对于非肠道给药， 特别适合的剂型有可以注射的灭菌溶液剂或冻干制 剂、 以及悬浮剂、 乳剂等。
对于肠道给药， 特别适合的剂型有片剂、 糖衣丸、 液剂、 滴剂或胶嚢。 使用甜味赋形剂时， 可以做成糖桨、 酊剂或类似的剂型。
在某些实施方案中，本发明化合物还可与其它活性剂如烟酸组成复方制 剂。
再一方面，本发明涉及通式 (I)化合物在制备用于预防和治疗心脑血管疾 病、 老年痴呆、 糖尿病、 骨质疏松， 癌症以及抗病毒和提高免疫功能的药物 中的用途。
在某些优选实施方案中， 所述药物通过抑制 HMG-CoA还原酶发挥作 用。
再一方面， 本发明还涉及预防和治疗个体的心脑血管疾病、 老年痴呆、 糖尿病、 骨质疏松和癌症的方法， 包括以治疗有效量的通式 (I)化合物、 其药 物可接受的溶剂化物或生理功能衍生物对所述个体进行给药。
在优选实施方案中，所述疾病的预防和治疗可得益于对 HMG-CoA还原 酶的抑制作用。
为治疗任意上述疾病， 可将治疗有效量的通式 (I)化合物、其药物可接受 的溶剂化物或生理功能衍生物以适当的配方 (可包括各种常规的药物可接受 的载体)通过例如口服或非肠道方式的途径给药。 其中所述活性成分可以单 独给药， 或与其它活性剂（例如烟酸)组合给药。 可以一次给药， 也可以各种 时间间隔进行多次小剂量的给药。
用于口服给药的固体配药形式如片剂、 丸剂、 粒剂、 胶嚢或类似形式。 所述固体配药形式可包含任意下列成分或具有类似特性的化合物：各种赋形 剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钾和甘氨酸； 及各种崩解剂（分 散剂）如淀粉 (更优选为谷类、 马铃薯或者木薯淀粉)、 藻酸、 碳酸钠和某些复 合硅酸盐； 以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖、 明胶和金合欢胶； 湿润剂 如甘油； 溶液阻滞剂如石蜡； 吸收促进剂如四元铵化合物； 润湿剂如十六烷 醇和单硬脂酸甘油酯； 吸收剂如陶土、 皂土和粘土； 或调味剂如薄荷、 水杨 酸曱酯或橙调味料。 另外， 还经常添加硬脂酸镁、 十二烷基硫酸钠、 滑石、 硬脂酸钙、 固体聚乙二醇和其混合物作为片剂中的润滑剂。 对于胶嚢， 除上 述类型的材料外还可包含诸如脂肪酸的液体载体。 此外， 还可以使用包衣和 壳料来制备片剂、 胶嚢剂、 丸剂和粒剂等固体配药形式， 如肠溶包衣、 释放 控制包衣和其它药物制剂领域公知的包衣形式。在配制胶嚢、片剂和丸剂时， 配药组成中还可以包含緩冲剂。所述固体配药形式还可以被制成仅在或者优 先在肠道的某部位释放其活性成分的形式，可选择地以缓释方式释放。此外， 所述活性成分也可用一种或多种上述赋形剂制成微胶嚢形式。
用于口服给药的液体配药形式如乳剂、 微乳剂、 溶液剂、 悬浮液剂和糖 浆剂等。 所用稀释剂选自水、 乙醇、 丙二醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苯曱醇、 苯曱酸苯曱酯、 1，3-丁二醇、 二曱基曱酰胺、 油类 (如棉籽油、 花生 油、 玉米油、 胚（芽）油、 橄榄油、 蓖麻油、 芝麻油等等）、 甘油、 四氢糠醇、 聚乙二醇和脂肪酸酯 (如山梨聚糖)以及其各种混合物。 如果需要， 可以将所 述活性成分与诸如增甜剂、 增香剂、 着色剂等的辅剂组合。
用于非肠道给药的溶液剂或悬浮剂等的配药形式可包括下列组分：诸如 注射用水的无菌稀释剂、 盐水溶液、 不挥发油、 聚乙二醇、 甘油、 丙二醇或 其它合成溶剂； 诸如抗坏血酸或重亚硫酸钠的抗氧化剂； 诸如乙二胺四乙酸 的络合剂； 诸如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的緩冲剂及诸如氯化钠或葡萄糖 的用于调整张力的试剂。 所述母体制剂可被装入玻璃或塑料制造的安瓿、一 次性注射器或多剂量瓶中。 如果采用静脉内给药， 优选的载体是生理盐水或 PBS或辅助剂。 所述辅助剂包括但不限于明矾， 磷酸铝、 或其它油或水乳液 型辅助剂。
根据所治疗个体的体重和性别、所治疗的病症、 所治病症的状态以及给 药途径的不同，本发明化合物用于人体的剂量可根据本领域所属技术人员的 专业判断进行调整。
再一方面， 本发明涉及通式 (I)化合物的制备方法， 包括：
a) 使通式 (11)化合物，
CH2PO(R7); 其中 R、 R1和 R2的定义如前所述， R7为烷基、 烷氧基、 芳基或 R3R4N -， R3和 R4的定义如前所述，
与通式 (III)化合物反应，
Figure imgf000014_0001
(in) 其中 R5的定义如前所述， R8为烷基或芳基，
制备通式 化合物，
Figure imgf000014_0002
其中 R、 R R2、 R5和 R8的定义如前所述； 及
b) 将通式 (IV)化合物转化为通式 (I)化合物。
其中， 通式 (II)化合物为新的中间体化合物， 通式 (III)化合物可根据 K.Takahashi et al., Bull Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 364-372中的方法制备。
优选地，步骤 a)在碱性试剂存在下进行，所述碱性试剂包括金属氢化物、 烷基锂、碳酸盐、醋酸盐、有机氨基锂和有机胺等等，例如 NaH、 LiH、 CaH2、 LiBu-n LiCK Li2C03、 Na2C03、 NaOAc 和三乙胺。 更优选地， 所述碱性 试剂选自 LiBu-n和有机氛基锂。
步骤 a)优选在无水惰性有机溶剂中进行， 反应温度优选为 -78。C到溶剂 的回流温度， 反应时间优选为 30分钟到 48小时， 更优选为 30分钟到 24 小时。 更优选地， 所述有机溶剂选自 THF、 乙醚和甲苯。 在一优选实施方案中， 所述步骤 b)包括：
i) 酸性条件下，使通式 (IV)化合物脱去保护基团转化为通式 (la)化合物
Figure imgf000015_0001
其中 R、 R1 , R2、 R5和 R8的定义如前所述； 以及
ii) 如果需要， 将通式 (la)化合物转化为其它通式 (I)化合物。
本领域所属技术人员很容易理解， 通式 (la)化合物就是 Y为
Figure imgf000015_0002
且 R6为烷基或芳基的通式 (I)化合物。
其中， 步骤 i)所用酸的可以是各种常规的无机酸和有机酸， 如盐酸、 石克 酸、 醋酸等。 优选地， 步骤 i)在有机溶剂中进行， 反应温度优选为 -20。C到 溶剂的回流温度， 反应时间优选为 30分钟到 15小时。 更优选地， 所述有机 溶剂为极性溶剂， 包括但不限于醇类和醚类等， 特别优选为曱醇、 乙醇、 DMF、 THF、 DMSO， 及曱醇与 THF的混合溶剂。
步骤 ii)中所谓的 "如果需要" 指目标通式 (I)化合物不同于通式 (la)化合 物的情况。 本领域所属技术人员可以理解， 步骤 ii)可采用各种本领域公知 的常规方法来进行， 例如，
当 B为 -CH=CH -时：
R6为氢的通式 (I)化合物可通过通式 (la)化合物在酸性条件下水解， 或先 在碱性条件下水解然后酸化得到；
R6为药理上无毒的离子 (如 Na+、 K+、 Ca2+和 ΝΗ4+)的通式 (I)化合物可通 过将通式 (la)化合物或 R6为氢的通式 (I)化合物与对应的碱反应（如 NaOH、 KOH、 CaOH2和 NH4OH)得到， 或者通过阳离子交换反应得到， 如通过与 CaCl2反应将 Na+转换为 Ca2+;
R6为烷基、 烯基、 芳基、 芳烷基和烷芳基的其它通式 (I)化合物可通过 R6为氢的通式 (I)化合物与对应的醇进行酯化得到；
Y 为内酯的通式 (I)化合物则可通过将通式 (la)化合物在溶液中加热回流得 到。
而 B为 -CH2-CH2-的通式 (I)化合物则可通过对相应的 B为 -CH=CH-的通 式 (I)化合物进行催化加氢得到。
再一方面， 本发明还涉及通式 (II)所示的中间体化合物，
Figure imgf000016_0001
(Π) 其中 R、 R1, R2和 R7的定义如前所述。
在本发明的优选实施方案中， 通式 (Π)化合物可通过如下步骤制备: 1) 在碱性或酸性条件下， 使通式 (V)化合物，
Figure imgf000016_0002
(V) 其中， R、 R1和 R7的定义如前所述， R9为烷基或芳基， 转化为通式 (Ila)化合物，
Figure imgf000017_0001
(Ila)
其中 R、 R1和 R7的定义如前所述； 及
2) 如果需要， 在碱性条件下， 使通式 (Ila)化合物与通式 (VI)化合物反应 得到其它通式 (II)化合物，
R2-Z (VI) 其中 R2的定义如前所述但不为氢， Z为卤素。
本领域所属技术人员很容易理解， 通式 (Ila)化合物就是 R2为氢的通式 (II) 化合物。
可用于步骤 1)的碱性试剂包括碱金属和碱土金属的氧化物、 氢氧化物、 碳酸盐、 醋酸盐等等， 例如 KOH、 NaOH、 Na2C03和 NaOAc。 可用的酸性 试剂包括各种无机酸和低级有机酸等等，例如 HC1、 H2S04、 HC02H和 AcOH 等。
可用于步骤 1)的溶剂包括有机极性溶剂和水。 更优选地，所用的溶剂为 曱醇和水。反应温度在 -40。C至溶剂回流温度， 更优选地， 反应温度为室温。
优选地， 步骤 2)所用的碱性试剂选自金属氢化物、 烷基锂、 碳酸盐、 醋 酸盐、 有机氨基锂、 有机胺， 及碱金属和碱土金属的氧化物和氢氧化物， 包 括但不限于 NaH、 LiH、 CaH2、 LiBu-n、 LiCl、 Li2C03、 Na2C03、 NaOAc、 NaOH、 KOH和三乙胺。更优选地，所述碱性试剂选自 NaH、 KOH和 NaOH。
步骤 2)可用的溶剂包括有机溶剂和水。 更优选地， 所用的溶剂为极性有 机溶剂（例如 DMF、 DMSO、 曱醇)和水。 反应温度在 -40。C至溶剂回流温度， 更优选地， 反应温度在室温。
可选择地， 通式 (Ila)化合物可通过通式 (Va)化合物在酸性或碱性条件下 反应得到:
Figure imgf000018_0001
(Va) 其中 R、 R1 , R7和 R9的定义如前所述， n为 1或 2。
通式 (Va)化合物可由通式 (V)化合物氧化制得， 可用的氧化剂包括无机 氧化物和有机过氧化物， 优选为无机过氧化物和有机过氧化物， 例如 H202、 过氧乙酸和间氯过氧苯曱酸 (m- CPBA)等等。 反应溶剂为有机溶剂， 例如 CH2C12、 CHC13和曱苯等等。 反应温度在 -40。C至溶剂回流温度， 更优选地， 反应温度在室温。
在进一步优选的实施方案中， 通式 (V)化合物可通过通式 (VII)化合物，
Figure imgf000018_0002
(VII) 其中 R、 R1和 R9的定义如前所述， X为卤素，
与通式 (VIII)的有机磷化合物反应制得，
POR10(R7)2
(VIII) 其中 R7的定义如前所述， R1Q为烷基或芳基。
优选的有机磷化物为 P(OCH3)3、 P(OEt)3、 P(OCH3)Ph2和 P(OEt)Ph:
Figure imgf000019_0001
(X) (IX) (VII) 其中 R、 R1 , R9和 X的定义如前所述， R11为烷基。
在某些实施方案中， 式 (X)化合物可根据美国专利第 5,260,440号制备。 上述还原过程可通过催化加氢，例如 H2/Pt、 H2/Pt〇2、 H2/Pt(OH)2、 H2/Pd H2/Pd02来进行， 也可使用含硼氢化剂和含铝氢化剂来进行， 如 KBH4、 NaBH4、 LiAlH4和 A1HR2等。 更优选地， 可使用 LiAlH4和二异丁基氢化 (DBA1-H),
所述还原过程优选在无水惰性有机溶剂中进行， 包括乙醚、 四氢呋喃、 曱苯和苯等等， 更优选地， 乙醚和曱苯。反应温度在 -78°C至溶剂回流温度, 更优选地， 反应温度在 0。C至室温。
卤化过程可用的试剂包括但不限于 X2、 COX2、 （COX)2、 SOX2、 so2x2、 PX3和 POX3等等， 其中 X为卤素。 更优选地， 所用卤化试剂选自 COCl2、 SOCl2、 PBr3和 POCl3。 实施例
下面将通过实施例对本发明进行进一步说明， 其仅用于说明目的， 而不 构成对本发明的限制。
实施例中涉及的部分化合物结构式及反应路线如下： 4^
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
制备实施例 1
4-(4，-氡苯基 )-6-异丙基 -2-甲 基 -5-羟甲基 -嘧啶 (9)的合成：
氮气保护下， 在装有机械搅拌、 导气管的 1L 三颈圆底烧瓶中加 20g (62.5mmol) 4-(4，-氟苯基 )-6-异丙基 -2-曱巯基 -嘧啶 -5-曱酸曱酯 (10)、 300mL干 燥的无水曱苯， 搅拌溶解。 冰盐浴冷却下分批加入 lOOmmol 二异丁基氢化铝 (DIBA1-H), TLC检测原料化合物 (10)已反应完全，然后升至室温反应 2-3小时。 加水 500mL, 分出有机层， 用水洗 (200mLx2), 饱和食盐水洗 (200mLxl)， 无水 硫酸 4美干燥过夜。 过滤， 减压下除去溶剂， 乙酸乙酯重结晶得 16g白色晶体。 产率 88%。
M.P(°C): 140-142。
EI-MS(m/z): 292(M+)。 制备实施例 2
4-(4，-象苯基 )-6-异丙基 -2-甲巯基 -5-溴甲基 -嘧啶 (7)的合成：
在装有机械搅拌、滴液漏斗的 500mL三口圓底烧瓶中，加入 14.6g (50mmol) 化合物 (9)和 200ml二氯曱烷， 室温下滴加 67g(0.1mol)三溴化磷， 用 TLC检测 原料化合物 (9)已反应完全后，加入 100ml水，分出有机层，有机层用 5% NaHC03 水溶液洗涤， 无水氯化钙干燥， 减压除去溶剂， 得化合物 (7)粗品 16克， 直接 用于下一步反应。
EI-MS(m/z): 354(M+)。 制备实施例 3
[4-(4，-氣苯基 )-6-异丙基 -2-甲巯基 -嘧啶 -5-基卜甲基二苯膦酸癍 (5)的合成： 在装有机械搅拌和回流冷凝管的 500mL 三口圓底烧瓶中， 加入 14.2g (40mmol)化合物 (7)、 13.8g乙氧基二苯膦和 200ml曱苯， 回流 10小时。 减压除 去溶剂， 乙酸乙酯重结晶得 17.1g白色晶体， 产率 90%。
EI-MS(m/z): 476(M+)。 制备实施例 4
[4-(4，-氣苯基 )-6-异丙基 -2-甲磺 基 -嘧啶 -5-基】 -甲基二苯基聘酸醋 (5a)的合 成：
在装有机械搅拌的 250mL三口烧瓶中， 加入 7.5g (15.6mmol)化合物 (5)、 氯仿 lOOmL，搅拌溶解后， 加入 5.4g (39.1mmol)间氯过氧苯曱酸。 室温下反应 2 小时， TLC检测原料化合物 (5)已反应完。 将反应液转至 350mL分液漏斗， 依 次用 K2S04水溶液、 饱和 NaHC03水溶液、 饱和 NaCl水溶液洗。 有机相加无 水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压下除去溶剂得白色固体。用丙酮 /石油醚重结晶， 得到 7.21g白色针状晶体的化合物 (5a)， 产率 91%。
EI-MS(m/z): 508(M+)。 制备实施例 5
[4-(4，-氣苯基 )-6-异丙基 -2-氧代 -嘧啶 -5-基卜甲基二苯基膦酸酯 (2a)的合成： 在装有机械搅拌的 250mL三口烧瓶中， 加入 7.6g (15mmol)化合物 (5a)、 60mL 0.5N (30mmol) NaOH水溶液。 室温反应半小时后，加热至 60。C反应半小 时， TLC检测原料化合物 (5a)已反应完， 且产品较单一。 用 1N HC1水溶液中和 至 PH=6-7,得到棕黄色粘稠物，用曱醇 /乙醇重结晶得到 5.42g淡黄色固体化合 物 (2a), 产率 81%。 EI-MS(m/z): 446(M+)。 制备实施例 6
[4-(4，-氡苯基) -6-异丙基 -2-氣代 -3-甲基 -嘧啶 -5-基】 -甲基二苯基膊酸癍 (2b)的 合成： 在装有机械搅拌和恒压滴液漏斗的 500mL三颈圆底烧瓶中加入 11.15g (25mmol)化合物 (2a)、 lOOmL DMF和 1.2g (30mmol) NaOH, 搅拌条件下慢 慢滴加 33mmol的碘曱烷，完后继续搅拌 2小时。倒入 200ml水中， 3x300mL 乙酸乙酯提取， 合并有机相， 用 CaCl2干燥后减压除去溶剂。 经硅胶柱 (展 开剂： 石油醚 /乙酸乙酯)分离， 得 5.6g化合物 (2b)。
EI-MS(m/z): 460(M+)。 制备实施例 7
7-[4，-(4"-氣苯基 )-6，-异丙基 -2，-氣代 -3，-甲基 -嘧啶 -5，-基】-(3R，5S，6E)-3，5-异 丙叉二氣-庚秌酸特丁醋 (4)的合成：
在 lOOmL三颈圆底烧瓶上安装有机械搅拌、 恒压滴液漏斗和导气管，加 入 4.6g (lOmmol)化合物（2b)和 50mL干燥的 THF, 温度降至 -78°C氮气保护 下慢慢滴加 10ml (lOmmol)lM的叔丁基锂的正己烷溶液， 反应 30分钟。 然 后慢慢滴加 2.85g (l lmmol)化合物（3)的 20mL THF溶液。反应温度慢慢升温 到至 0°C, 时间 3小时， 然后升至室温反应 2小时。加入 lOOmL水和 200mL 二氯曱烷。分出有机层，无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后用硅胶柱层析， 得油状物 (E)-化合物 (4) 3.17g， 产率 63%。
FAB(m/z): 501(M+) o 实施例 1
7_[4，-(4"-象苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-甲基 -嘧啶 -5，-基】-(3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚晞酸特丁癍 (lb)的合成：
将 2.17g化合物（4)、 10ml 60%醋酸和 0.5ml IN HC1和 50mL曱醇加入 到 100ml反应瓶中， 升温到 50。C磁力搅拌下反应 3小时。 降至室温后倒入 lOOmL水中， 用乙酸乙酯萃取 (3 X 50mL)， 合并有机相， 依次用 5% Na2C03 溶液、 水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压下除去溶剂后用硅胶柱 层析， 得到 1.67g油状物化合物（lb)， 产率 83%。
FAB(m/z): 460(M+)。 实施例 2
7-[4，-(4"-氡苯基 )-6，-异丙基 -2，-氣代 -3，-甲基 -嘧啶 -5，-基】-(3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚浠酸纳 (lb-Na)的合成：
1.6g (3.5mmol)化合物（lb)溶入 lOOmL 曱醇中， 冰水冷却下滴加 38mL O.lN NaOH水溶液， 完成后升至室温反应 2小时。 减压除尽溶剂后， 用乙醚 碾磨得到 1.38g淡黄色固体， 收率 92%。
M.P(°C): 145。
[a]20/D + 11-67° (c 0.18 CH30H)。
FAB(m/z): 405(M+1)。
1H-NMR(DMSO-d6) S(ppm): 0.583-0.892 (m, IH), 1.130-1.144 (6, 6H), 1.202-1.262 (m， 1H)， 1.694-1.733 (dd, IH), 1.912-1.943 (dd, 1H)， 3.073 (s, 3H), 3.140-1.184 (m, 1H)， 3.369-3.397 (m， IH), 3.587-3.598 (d, IH), 3.975 (m， 1H)， 4.855(m, IH), 5.206-5.242 (dd, 1H)， 5.957-5.983 (d， IH), 7.305-7.335 (m, 2H), 7.422-7.482 (m， 2H). 采用与制备实施例 1-7和实施例 1-2基本相同的路线和方法， 在类似的 条件下合成了实施例 3-9的化合物： 实施例 3
7-【4，-(4"-氣苯基 )-6，-异丙基 -2，-氡代 -嘧啶 -5，基】 -(3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚烯 酸钠（la-Na)
M.P(°C): >260。
[a]20 D-3.12° (c 0.16 CH3〇H)。
FAB(m/z): 391(M+1)。
'H-NMRCDMSO-de) 6(ppm): 1.062-1.085 (t， 2H), 1.117-1.128 (d, 6H), 1.160-1.200 (m， IH), 1.411-1.459 (m, IH), 1.855-1.895 (dd, IH), 2.045-2.077 (dd, 1H)， 3.161-3.205 (m， IH), 3.439-3.474(dd, IH), 3.610-3.637 (m， 1H)， 4.038-4.071 (dd, 1H)， 5.086-5.123 (dd, 1H)， 6.246-6.272 (d， 1H)， 7.131-7.160 (m， 2H，)， 7.447-7.471 (m， 2H)。
实施例 4
7-[4，-(4"-甲基苯基) -6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-苄基 -嘧啶 -5，-基】 -(3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚晞酸钠（1 c-Na)
M.P(°C): 156。
[α]扁 +6.7。 (c 0.28 CH3〇H)。
ESI-MS(m/z): 479(M+1)。
'H-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 0.825-0.851 (m, IH), 1.163-1.174 (d， 6H)， 1.205-1.237 (m， IH), 1.686-1.715 (dd, 1H)， 1.881-1.931 (dd, IH), 3.162-3.206 (m, 1Η),3.650-3.670, 3.373-3.386 (m, 1H)， 3.953-3.957 (d, 1H)， 4.886 (s, 2H), 5.231-5.266 (dd, 1H)， 5.955-5.961 (d, IH), 6.835-7.300 (m， 9H)。
实施例 5
7-[4，-(4"-氣苯基) -6，-异丙基 -2，-氧代 -3，- (苄氣基甲基) -嘧啶 -5，-基】-(3R，5S)二 羟基 -(E)-6-庚浠酸钠（ld-Na)
M.P(°C): 134。
[α]細 -61.67。 （c 0.12 CH30H)。
ESI-MS(m/z): 509(M+1)。
'H-NMR(DMSO-d6) S(ppm): 0.816-0.854 (m， 1H)， 1.165-1.174 (d, 6H)， 1.196-1.233 (m, 1H)， 1.676-1.715 (dd, 1H)， 1.891-1.921 (dd, IH), 3.172-3.216 (m， 1H)， 3.375-3.389 (m， 1H)， 3.957-3.967 (d, 1H)， 4.896 (s， 2H), 5.241-5.276 (dd, 1H)， 5.945-5.971 (d， IH), 6.858-7.316 (m, 9H)。
实施例 6
7-[4，-(4，，-象苯基) -6，-异丙基 -2，-氣代 -3，- (乙氧基甲基) -嘧啶 -5，-基卜 (3R，5S)二 羟基 -(E)-6-庚浠酸特丁醱 (le)
无色油^■物。 ESI-MS(m/z): 505(M+1)„ 实施例 7
7-[4，-(4，，-氡苯基) -6，-异丙基 -2，-氡代 -3，-(2，，-乙氡基乙基) -嘧啶 -5，-基 H3R，5S) 二羟基 -(E)-6-庚烯酸特丁 S (lf)
无色油状物。
ESI-MS(m/z): 519(M+1)。 实施例 8
7-[4，-(4"-氣苯基 )-6，-异丙基 -2，-氣代 -3，-环丙基 -嘧啶 -5，-基】-(3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚浠酸特丁癍 (lg)
无色油犬物。
ESI-MS(m/z): 487(M+1)。 实施例 9
7-[4，-(4"-象苯基 )-6，-异丙基 -2，-氣代 -3，-环丙甲基 -嘧啶 -5，-基 H3R，5S)二羟 基 -(E)-6-庚埤酸特丁醋 (lh)
无色油状物。
ESI-MS(m/z): 50寧+1)。 生物活性实验
1. 大鼠肝细胞匀浆液的制备：
健康纯系 SPF级 SD大鼠， 雄性， 体重 200-250g。 实验前常规饲养饮水饮 食。 大鼠断头放血后取肝脏， 洗去残余血后， 加入磷酸盐緩沖液 (PBS)用匀 浆器匀浆。 匀浆液以双层纱布过滤。 以 Bradford法测定匀浆液蛋白浓度， 调 整肝匀浆液蛋白浓度为
Figure imgf000026_0001
2. 对 HMG— CoA还原酶活性的抑制作用的测定：
采用分光光度法在
Figure imgf000026_0002
处测定 NADPH 光吸收的下降， 可代表 HMG— CoA还原酶活力大小及反应速度。 测定酶活力体系为 0.5mL, 其中 含 70mmol/L 磷酸緩沖液（pH 6.5) , 2mmol/L EDTA , 2mmol/L 半胱胺 (cysteamine), 0.06% BSA, 0.25mmol/L NADPH, 肝匀浆 100μί。 分别加入 待测化合物 50μΙ^， 均匀混合后， 加入底物 HMG-CoA (终浓度为 50μπιο1/Ι ， 启动反应。 各待测液在加入比色杯前于 25°C水浴恒温 5分钟。 从冰箱中取 出的肝匀浆， 使用前用 37。C 的水浴活化。 将其加入反应体系后自在 25。C 每隔 30秒测定 339nm的光吸收， 监测 0-840秒内光吸收的变化。 以 0秒时 的吸光度为最大值，某一时间点的光吸收值相比 0秒时的吸光度的降低比率 可显示出药物对 HMG-CoA还原酶活性的抑制。降低率的绝对值越小说明药 物对 HMG-CoA还原酶活性的抑制作用越强。
HMG-CoA还原酶相对活性=(八0- 1 )/ 0 χ 100%
An: 第 n秒时
Figure imgf000027_0001
的吸光度
Αο: 第 0秒时 λ=339ηηι的吸光度。
图 1显示了使用 100mg/L各种化合物后， 不同时间点处 HMG-CoA还 原酶相对活性 °/( 的测定结果。
图 1的结果表明，本发明化合物具有明显的 HMG-CoA还原酶抑制作用， 并优于洛伐他汀钠。

Claims

权利要求书
1. 通式 (I)化合物， 其药物可接受的溶剂化物及生理功能衍生物:
Figure imgf000028_0001
( 其中，
R和 R1相互独立地选自氢、 Ct-Ce烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C6烯基、 C3-C8 环烯基、 C6-C12芳基和 C5-Cu杂芳基， 且 R和 /或 R1 (氢除外)上可被 1-3个 选自卤素、 R3R4N -、 N02、 CN、 OH、 d- 烷基、 d-C6卤代烷基、 - 烷氧基、 C6-C12芳氧基、 C7-C2Q芳烷氧基、 CrC6烷酰基、 磺酰基和亚磺酰基 的基团所取代， 其中每一 R3和 R4相互独立地为 11或 d- 烷基或 C6-C12芳 基；
R2选自氢、 d-C6烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C6烯基、 C3-C8环烯基、 C6-C12 芳基和 C5-C„杂芳基，且 R2 (氢除外)上可被 1-3个选自卤素、 R3R4N -、 N02、 CN、 OH、 CrC6烷基、 C3-C8环烷基、 C6-C12芳基、 d-C6烷氧基、 C6-C12 芳氧基、 C7-C2«)芳烷氧基、 CrC6烷硫基、 C6-C12芳硫基、 C7-C2。芳烷硫基、 C6烷酰基、 磺酰基和亚磺酰基的基团所取代， 其中 R3和 R4的定义如前 所述；
B为 -CH2-CH2-或 -CH=CH-;
Y为
Figure imgf000028_0002
其中 R5为氢或 d-C6烷基， R6为 H、 d-C6烷基、 C2-C6烯基、 C6-C12 芳基、 C7-C2()芳烷基、 C7-C2。烷芳基或药理上无毒的离子。
2. 如权利要求 1所述的化合物，其中 R和 R1相互独立地选自氢、 Ci-C6 烷基和 C6-C12芳基， 且 R和 /或 R1 (氢除外)上可被 1-3个选自 F、 Cl、 N02、 CN、 OH、 d-Ce烷基、 C广 C6 I¾代烷基和 d- 烷氧基的基团所取代。
3. 如权利要求 1所述的化合物， 其中 R2选自氢、 CrC6烷基、 C3-C8环 烷基和 C6-C12芳基， 且 R2 ('氢除夕卜）上可被 1-3个选自 F、 Cl、 N02、 CN、 OH、 CrC6烷基、 C3-C8环烷基、 C6-C12芳基、 CrC6烷氧基、 （：6-( 12芳氧基、 d-C6烷硫基和 C6-C12芳硫基的基团所取代。
4. 如权利要求 1所述的化合物， 其中 1 6为 H、 CrC6烷基、 C6-C12芳基 或 Na+、 K+、 Ca2+离子。
5. 如权利要求 1所述的化合物， 其中 B为（E)-CH=CH -。
6. 如权利要求 1所述的化合物， 其中侧链 Y上 3位和 5位的两个羟基 为 3R,5S构型。
7. 如权利要求 1所述的化合物， 其中：
R和 R1相互独立地选自 CrC6烷基和 C6-C12芳基，且 R和 /或 R1上可被 1-3个选自 F、 Cl、 N02、 CN和 d-C6烷基的基团所取代；
R2选自氢、 d-C6烷基、 CrC6环烷基和 C6-C12芳基， 且 R2 (氢除外)上 可被 1-3个选自 OH、 d- 烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C12芳基、 d- 烷氧基 和 C6-C12芳氧基的基团所取代；
R5为氢或 Ci-C6烷基；
6为 11、 d-C6烷基或 Na+、 K+、 Ca2+离子。
8. 如权利要求 7所述的化合物， 选自：
7_[4，-(4，，-氟苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-曱基 -嘧啶 -5，-基] -(3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4，-(4，，-氟苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-曱基 -嘧啶 -5，-基] -(3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4，-(4"-氟苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -嘧啶 -5，基] -(3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚 烯酸钠；
7_[4，-(4，，-曱基苯基) -6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-苄基 -嘧啶 -5，-基] -(3R，5S)二羟 基 -(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4'-(4"-氟苯基）-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，- (苄氧基曱基） -嘧啶 -5，- 基]- (3R，5S)二羟基 -(E)-6-庚烯酸钠；
7-[4'-(4"-氟苯基）-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，- (乙氧基曱基） -嘧啶 -5，- 基] -(3R,5S)二羟基 - (E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4'-(4"-氟苯基）-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-(2"-乙氧基乙基） -嘧啶 -5，- 基] -(3R,5S)二羟基 -(E)-6-庚烯酸特丁酯；
7-[4，- (4"-氟苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-环丙基 -嘧啶 -5，-基] -(3R，5S)二羟 基 -(E)-6-庚烯酸特丁酯； 及
7_[4，-(4"-氟苯基 )-6，-异丙基 -2，-氧代 -3，-环丙曱基 -嘧啶 -5，-基]- (3R，5S)二 羟基 -(E)-6-庚烯酸特丁酯。
9. 药物组合物， 含有有效剂量的权利要求 1-8 中任一权利要求所述的 化合物， 其药物可接受的溶剂化物及生理功能衍生物， 以及药物可接受的载 体。
10. 权利要求 1-8中任一权利要求所述的化合物， 其药物可接受的溶剂 化物及生理功能衍生物在制备用于预防和治疗心脑血管疾病、 老年痴呆、糖 尿病、 骨质疏松、 癌症， 以及抗病毒和提高免疫功能的药物中的用途。
11. 预防和治疗个体的心脑血管疾病、 老年痴呆、 糖尿病、 骨质疏松和 癌症的方法， 包括以治疗有效量的权利要求 1-8中任一权利要求所述的化合 物、 其药物可接受的溶剂化物或生理功能衍生物对所述个体进行给药。
12. 如权利要求 11 所述的方法， 其中所述预防和治疗与对 HMG-CoA 还原酶的抑制作用有关。
13. 制备通式 (I)化合物， 其药物可接受的溶剂化物或生理功能衍生物的 方法，
Figure imgf000031_0001
(I) 其中，
R和 R1相互独立地选自氢、 CrC6烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C6烯基、 C3-C8 环烯基、 C6-C12芳基和 C5-Cn杂芳基， 且 R和 /或 R1 (氢除外)上可被 1-3个 选自卤素、 R3R4N -、 N02、 CN、 OH、 d- 烷基、 d-C6卤代烷基、 C C6 烷氧基、 C6-C12芳氧基、 C7-C2Q芳烷氧基、 CrC6烷酰基、 磺酰基和亚磺酰基 的基团所取代， 其中每一 R3和 R4相互独立地为 H或 CrC6烷基或 C6-C12芳 基；
R2选自氢、 烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C6烯基、 C3-C8环烯基、 C6-C12 芳基和 C5-Cn杂芳基，且 R2 (氢除外)上可被 1-3个选自卤素、 R3R4N -、 N02、 CN、 OH、 d-C6烷基、 C3-C8环烷基、 C6-C12芳基、 （ 广( 6烷氧基、 C6-C12 芳氧基、 C7-C2Q芳烷氧基、 d-C6烷硫基、 C6-C12芳硫基、 C7-C2。芳烷硫基、 - 烷酰基、 磺酰基和亚磺酰基的基团所取代， 其中 R3和 R4的定义如前 所述；
B为 -CH2-CH2-或 _CH=CH-；
Y为
Figure imgf000032_0001
其中 R5为氢或 Ci-C6烷基， R6为 H、 - 烷基、 C2-C6烯基、 C6-C 芳基、 C7-C2。芳烷基、 C7-C2Q烷芳基或药理上无毒的离子，
所述方法包括：
a) 使通式 (II)化合物，
Figure imgf000032_0002
(II) 其中 R、 R1和 R2的定义如前所述， ！^为 ^-^烷基、 -C6烷氧基、 C6-C 芳基或 R3R4N-， R3和 R4的定义如前所述，
与通式 (III)化合物反应，
Figure imgf000032_0003
(ΠΙ) 其中 R5的定义如前所述， R8为 d-C6烷基或 C6-C12芳基, 制备通式 (IV)化合物,
Figure imgf000033_0001
(IV) 其中 R、 Κ R R5和 R8的定义如前所述； 及
b) 将通式 (IV)化合物转化为通式 (I)化合物。
14. 如权利要求 13所述的方法， 其中步骤 b)包括：
i) 酸性条件下， 使通式 (IV)化合物转化为通式 (la)化合物，
Figure imgf000033_0002
其中 R、 R1 , R2、 R5和 R8的定义如前所述； 以及
ii) 如果需要， 将通式 (la)化合物转化为其它通式 (I)化合物。
15. 通式 (II)化合物，
Figure imgf000034_0001
(Π) 其中
R和 R1相互独立地选自氢、 d-C6烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C6烯基、 C3-C8 环烯基、 C6-C12芳基和 C5-C„杂芳基， 且 R和 /或 R1 (氢除外)上可被 1-3个 选自卤素、 R3R4N -、 N02、 CN、 OH、 d- 烷基、 C C6卤代烷基、 d-C6 烷氧基、 C6-C12芳氧基、 C7-C2。芳烷氧基、 d-C6烷酰基、 磺酰基和亚磺酰基 的基团所取代， 其中每一 R3和 R4相互独立地为 H或 d-Ce烷基或 C6-C12芳 基；
R2选自氢、 d-C6烷基、 C3-C8环烷基、 C2-C6烯基、 C3-C8环烯基、 C6-C12 芳基和 C5-C„杂芳基， 且 R2 (氢除外)上可被 1-3个选自卤素、 R3R4N -、 N02、 CN、 OH、 CrC6烷基、 C3-C8环烷基、 C6-C12芳基、 d- ^烷氧基、 C6-C12 芳氧基、 C7-C2。芳烷氧基、 CrC6烷硫基、 C6-C12芳硫基、 C7-C2。芳烷硫基、 (^-( 6烷酰基、 磺酰基和亚磺酰基的基团所取代， 其中 R3和 R4的定义如前 所述；
R7为 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C6-C12芳基或 R3R4N -， 其中 R3和 R4的 定义如前所述。
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