JPH10226687A - イミダゾピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
イミダゾピリジン誘導体およびその製造法Info
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- JPH10226687A JPH10226687A JP34008097A JP34008097A JPH10226687A JP H10226687 A JPH10226687 A JP H10226687A JP 34008097 A JP34008097 A JP 34008097A JP 34008097 A JP34008097 A JP 34008097A JP H10226687 A JPH10226687 A JP H10226687A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】高脂血症治療薬等として有用な５−チア−１,
８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸誘導体を
製造する原料化合物であるイミダゾピリジン誘導体およ
びそれを製造する原料化合物として有用な３−ホルミル
イミダゾピリジン誘導体を製造する方法、および該３−
ホルミルイミダゾピリジン誘導体を提供する。 【解決手段】イミダゾピリジン誘導体およびその合成中
間体を、次の製造ルートによって、簡便にしかも高収率
で製造することができる。 【化１】
８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸誘導体を
製造する原料化合物であるイミダゾピリジン誘導体およ
びそれを製造する原料化合物として有用な３−ホルミル
イミダゾピリジン誘導体を製造する方法、および該３−
ホルミルイミダゾピリジン誘導体を提供する。 【解決手段】イミダゾピリジン誘導体およびその合成中
間体を、次の製造ルートによって、簡便にしかも高収率
で製造することができる。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イミダゾピリジン
誘導体およびその製造法に関する。
誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、イミダゾピリジン環の３位のホル
ミル化は、例えば、塩化ホスホリル−Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、塩化オキサリル−Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の強酸性条件下での反応、あるいは、例え
ば、ｎ−ブチルリチウム−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の塩基性条件下での反応が報告されている［ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Me
dicinal Chemistry), 13, 1048 (1970)、特開昭５８−
１８９１８０号公報、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry), 33,
1638 (1968)］。
ミル化は、例えば、塩化ホスホリル−Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、塩化オキサリル−Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の強酸性条件下での反応、あるいは、例え
ば、ｎ−ブチルリチウム−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の塩基性条件下での反応が報告されている［ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Me
dicinal Chemistry), 13, 1048 (1970)、特開昭５８−
１８９１８０号公報、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry), 33,
1638 (1968)］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
反応においては、反応を制御するのが困難であり、工業
的大量生産には不向きである。５−チア−１,８ｂ−ジ
アザアセナフチレン−４−カルボン酸誘導体は、優れた
低密度リポタンパク（ＬＤＬ）受容体増加作用、血中脂
質低下作用、血糖低下作用および／または糖尿病合併症
改善作用などを有し、この５−チア−１,８ｂ−ジアザ
アセナフチレン−４−カルボン酸誘導体の簡便かつ収率
の高い工業的製造法の確立が望まれている。
反応においては、反応を制御するのが困難であり、工業
的大量生産には不向きである。５−チア−１,８ｂ−ジ
アザアセナフチレン−４−カルボン酸誘導体は、優れた
低密度リポタンパク（ＬＤＬ）受容体増加作用、血中脂
質低下作用、血糖低下作用および／または糖尿病合併症
改善作用などを有し、この５−チア−１,８ｂ−ジアザ
アセナフチレン−４−カルボン酸誘導体の簡便かつ収率
の高い工業的製造法の確立が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、イミダゾピ
リジン誘導体にヘキサメチレンテトラミンを反応させる
ことにより、簡便な方法でしかも高収率でイミダゾピリ
ジン環の３位をホルミル化でき、あるいは縮合型イミダ
ゾピリジン誘導体を製造できることを見いだし、これら
に基づき種々の研究を行った結果、本発明を完成するに
至った。
リジン誘導体にヘキサメチレンテトラミンを反応させる
ことにより、簡便な方法でしかも高収率でイミダゾピリ
ジン環の３位をホルミル化でき、あるいは縮合型イミダ
ゾピリジン誘導体を製造できることを見いだし、これら
に基づき種々の研究を行った結果、本発明を完成するに
至った。
【０００５】本発明は、（１）一般式
【化１０】 〔式中、Ｑ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｒ
1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい水
酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基を
それぞれ示す。〕で表される化合物又はその塩とヘキサ
メチレンテトラミンとを反応させることを特徴とする一
般式
1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい水
酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基を
それぞれ示す。〕で表される化合物又はその塩とヘキサ
メチレンテトラミンとを反応させることを特徴とする一
般式
【化１１】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物又はその塩の製造法、（２）Ｒ1が水素原子である
上記（１）項記載の製造法、（３）一般式
合物又はその塩の製造法、（２）Ｒ1が水素原子である
上記（１）項記載の製造法、（３）一般式
【化１２】 〔式中、Ｑ'環は置換されていてもよいピリジン環を、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｘは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される化合物又
はその塩とヘキサメチレンテトラミンとを反応させ、一
般式
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｘは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される化合物又
はその塩とヘキサメチレンテトラミンとを反応させ、一
般式
【化１３】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物又はその塩を製造する上記（１）記載の製造法、
（４）Ｑ'環が無置換で、Ｒ1が水素原子である上記
（３）項記載の製造法、（５）Ｘがハロゲン原子である
上記（３）項記載の製造法、（６）Ｑ'環が無置換で、
Ｒ1が水素原子で、Ｘがハロゲン原子である上記（３）
項記載の製造法、（７）一般式
合物又はその塩を製造する上記（１）記載の製造法、
（４）Ｑ'環が無置換で、Ｒ1が水素原子である上記
（３）項記載の製造法、（５）Ｘがハロゲン原子である
上記（３）項記載の製造法、（６）Ｑ'環が無置換で、
Ｒ1が水素原子で、Ｘがハロゲン原子である上記（３）
項記載の製造法、（７）一般式
【化１４】 ［式中、Ｑ''環は置換されていてもよいピリジン環を、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｒ2は保護されていてもよいカルボキシル基をそれ
ぞれ示す。〕で表される化合物又はその塩とヘキサメチ
レンテトラミンとを反応させることを特徴とする、一般
式
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｒ2は保護されていてもよいカルボキシル基をそれ
ぞれ示す。〕で表される化合物又はその塩とヘキサメチ
レンテトラミンとを反応させることを特徴とする、一般
式
【化１５】 〔式中の各記号は前記と同意義をそれぞれ示す。〕で表
される化合物又はその塩の製造法、（８）Ｑ''環が無置
換で、Ｒ1が水素原子である上記（７）項記載の製造
法、
される化合物又はその塩の製造法、（８）Ｑ''環が無置
換で、Ｒ1が水素原子である上記（７）項記載の製造
法、
【０００６】（９）一般式
【化１６】 〔式中、Ｑ'環は置換されていてもよいピリジン環を、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｘは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される化合物又
はその塩、（１０）Ｑ'環が無置換で、Ｒ1が水素原子で
ある上記（９）項記載の化合物又はその塩、（１１）Ｘ
がハロゲン原子である上記（９）項記載の化合物又はそ
の塩、（１２）Ｑ'環が無置換で、Ｒ1が水素原子で、Ｘ
がハロゲン原子である上記（９）項記載の化合物又はそ
の塩、（１３）一般式
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｘは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される化合物又
はその塩、（１０）Ｑ'環が無置換で、Ｒ1が水素原子で
ある上記（９）項記載の化合物又はその塩、（１１）Ｘ
がハロゲン原子である上記（９）項記載の化合物又はそ
の塩、（１２）Ｑ'環が無置換で、Ｒ1が水素原子で、Ｘ
がハロゲン原子である上記（９）項記載の化合物又はそ
の塩、（１３）一般式
【化１７】 〔式中、Ｑ'環は置換されていてもよいピリジン環を、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｘは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される化合物又
はその塩と一般式 ＨＳ−ＣＨ2−Ｒ2 (V) （式中、Ｒ2は保護されていてもよいカルボキシル基を
それぞれ示す。）で表される化合物又はその塩とを反応
させることを特徴とする、一般式
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｘは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される化合物又
はその塩と一般式 ＨＳ−ＣＨ2−Ｒ2 (V) （式中、Ｒ2は保護されていてもよいカルボキシル基を
それぞれ示す。）で表される化合物又はその塩とを反応
させることを特徴とする、一般式
【化１８】 〔式中、Ｑ''環は置換されていてもよいピリジン環を、
その他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物又はその塩の製造法、（１４）Ｑ'環およびＱ''環
が無置換で、Ｒ1が水素原子である上記（１３）項記載
の製造法、（１５）Ｘがハロゲン原子である上記（１
３）項記載の製造法、および（１６）Ｑ'環およびＱ''
環が無置換で、Ｒ1が水素原子で、Ｘがハロゲン原子で
ある上記（１３）項記載の製造法である。
その他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物又はその塩の製造法、（１４）Ｑ'環およびＱ''環
が無置換で、Ｒ1が水素原子である上記（１３）項記載
の製造法、（１５）Ｘがハロゲン原子である上記（１
３）項記載の製造法、および（１６）Ｑ'環およびＱ''
環が無置換で、Ｒ1が水素原子で、Ｘがハロゲン原子で
ある上記（１３）項記載の製造法である。
【０００７】Ｑ環、Ｑ'環およびＱ''環の「置換基」と
しては、例えば（i）ニトロ基、（ii）ヒドロキシル
基、（iii）シアノ基、（iv）カルバモイル基、（v）モ
ノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例え
ば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカ
ルバモイルなど）、（vi）カルボキシル基、（vii）Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニルなど）、（viii）スルホ基、
（ix）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、（x）Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、
（xi）フェノキシ基、ナフトキシ基、ベンジルオキシ
基、（xii）ハロゲノフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ
−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−
ブロモフェノキシなど）、（xiii）Ｃ1-4アルキルチオ
基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、（xi
v）メルカプト基、（xv）フェニルチオ基、（xvi）ピリ
ジルチオ基、（xvii）Ｃ1-4アルキルスルフィニル基
（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルな
ど）、フェニルスルフィニル基、（xviii）Ｃ1-4アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルス
ルホニルなど）、フェニルスルホニル基、（xix）アミ
ノ基、（xx）Ｃ1-3アシルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノなど）、（xxi）モノ−ま
たはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
ど）、（xxii）Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルなど）、（xxiii）Ｃ1-4
ハロゲノアルキル基（例えば、トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルな
ど）、（xxiv）脱離基などが用いられる。該脱離基とし
ては、例えば、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、スルホニルオキシ基（例、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
p−トルエンスルホニルオキシ基等）などが挙げられ
る。Ｑ環、Ｑ'環およびＱ''環は、これらの置換基を置
換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
しては、例えば（i）ニトロ基、（ii）ヒドロキシル
基、（iii）シアノ基、（iv）カルバモイル基、（v）モ
ノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例え
ば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカ
ルバモイルなど）、（vi）カルボキシル基、（vii）Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニルなど）、（viii）スルホ基、
（ix）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、（x）Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、
（xi）フェノキシ基、ナフトキシ基、ベンジルオキシ
基、（xii）ハロゲノフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ
−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−
ブロモフェノキシなど）、（xiii）Ｃ1-4アルキルチオ
基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、（xi
v）メルカプト基、（xv）フェニルチオ基、（xvi）ピリ
ジルチオ基、（xvii）Ｃ1-4アルキルスルフィニル基
（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルな
ど）、フェニルスルフィニル基、（xviii）Ｃ1-4アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルス
ルホニルなど）、フェニルスルホニル基、（xix）アミ
ノ基、（xx）Ｃ1-3アシルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノなど）、（xxi）モノ−ま
たはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
ど）、（xxii）Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルなど）、（xxiii）Ｃ1-4
ハロゲノアルキル基（例えば、トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルな
ど）、（xxiv）脱離基などが用いられる。該脱離基とし
ては、例えば、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、スルホニルオキシ基（例、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
p−トルエンスルホニルオキシ基等）などが挙げられ
る。Ｑ環、Ｑ'環およびＱ''環は、これらの置換基を置
換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
【０００８】本明細書中で用いられる「ハロゲン原子」
とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを示す。
本明細書中で用いられる「置換されていてもよい水酸
基」における置換基としては、例えばそれぞれ置換基を
有していてもよい（i）Ｃ1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチルなど）、（ii)フェニル、(iii）Ｃ7-10アラルキル（例
えば、ベンジルなど）、（iv）ホルミル、（v）Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチ
ルカルボニルなど）、（vi）フェニルオキシカルボニル
（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、（vii）Ｃ
7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルオキシ
カルボニルなど）、（viii）ピラニル、（ix）フラニ
ル、（x）シリルなどが用いられる。これらが有してい
てもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
など）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジ
ルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１な
いし４個程度である。
とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを示す。
本明細書中で用いられる「置換されていてもよい水酸
基」における置換基としては、例えばそれぞれ置換基を
有していてもよい（i）Ｃ1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチルなど）、（ii)フェニル、(iii）Ｃ7-10アラルキル（例
えば、ベンジルなど）、（iv）ホルミル、（v）Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチ
ルカルボニルなど）、（vi）フェニルオキシカルボニル
（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、（vii）Ｃ
7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルオキシ
カルボニルなど）、（viii）ピラニル、（ix）フラニ
ル、（x）シリルなどが用いられる。これらが有してい
てもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
など）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジ
ルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１な
いし４個程度である。
【０００９】本明細書中で用いられる「置換されていて
もよい炭化水素基」における「炭化水素基」とは、例え
ばアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール
基などを示す。該「アルキル基」としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの
「直鎖状または分枝状のＣ1-15アルキル基」および、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
の「Ｃ3-8シクロアルキル基」などが用いられる。該
「直鎖状または分枝状のＣ1-15アルキル基」及び「Ｃ
3-8シクロアルキル基」が有していてもよい置換基とし
ては、例えば（i）ニトロ基、（ii）ヒドロキシル基、
（iii）シアノ基、（iv）カルバモイル基、（v）モノ−
またはジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例えば、
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ
モイルなど）、（vi）カルボキシル基、（vii）Ｃ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニルなど）、（viii）スルホ基、（i
x）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、（x）Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、
（xi）フェノキシ基、（xii）ハロゲノフェノキシ基
（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ
−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、（xiii）
Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオなど）、（xiv）メルカプト基、（xv）フェニルチ
オ基、（xvi）ピリジルチオ基、（xvii）Ｃ1-4アルキル
スルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニルなど）、（xviii）Ｃ1-4アルキルスルホニ
ル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルな
ど）、（xix）アミノ基、（xx）Ｃ1-3アルカノイルアミ
ノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノな
ど）、（xxi）モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなど）、（xxii）４ないし６員環状
アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピ
ペラジニルなど）、（xxiii）Ｃ1-3アルカノイル基（例
えば、ホルミル、アセチルなど）、（xxiv）ベンゾイル
基および（xxv）５ないし１０員複素環基（例えば、２
−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，
４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チア
ゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，
４−または５−オキサゾリル、１,２,３−または１,２,
４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、
２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−
ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、
イソキノリルインドリルなど）などが用いられる。該
「アルキル基」は、置換可能な位置に、これらの置換基
を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していて
もよい。
もよい炭化水素基」における「炭化水素基」とは、例え
ばアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール
基などを示す。該「アルキル基」としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの
「直鎖状または分枝状のＣ1-15アルキル基」および、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
の「Ｃ3-8シクロアルキル基」などが用いられる。該
「直鎖状または分枝状のＣ1-15アルキル基」及び「Ｃ
3-8シクロアルキル基」が有していてもよい置換基とし
ては、例えば（i）ニトロ基、（ii）ヒドロキシル基、
（iii）シアノ基、（iv）カルバモイル基、（v）モノ−
またはジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例えば、
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ
モイルなど）、（vi）カルボキシル基、（vii）Ｃ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニルなど）、（viii）スルホ基、（i
x）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、（x）Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、
（xi）フェノキシ基、（xii）ハロゲノフェノキシ基
（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ
−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、（xiii）
Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオなど）、（xiv）メルカプト基、（xv）フェニルチ
オ基、（xvi）ピリジルチオ基、（xvii）Ｃ1-4アルキル
スルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニルなど）、（xviii）Ｃ1-4アルキルスルホニ
ル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルな
ど）、（xix）アミノ基、（xx）Ｃ1-3アルカノイルアミ
ノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノな
ど）、（xxi）モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなど）、（xxii）４ないし６員環状
アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピ
ペラジニルなど）、（xxiii）Ｃ1-3アルカノイル基（例
えば、ホルミル、アセチルなど）、（xxiv）ベンゾイル
基および（xxv）５ないし１０員複素環基（例えば、２
−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，
４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チア
ゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，
４−または５−オキサゾリル、１,２,３−または１,２,
４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、
２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−
ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、
イソキノリルインドリルなど）などが用いられる。該
「アルキル基」は、置換可能な位置に、これらの置換基
を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していて
もよい。
【００１０】該「アルキル基」の好ましいものとして
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のＣ1-6ア
ルキル基が挙げられ、該「Ｃ1-6アルキル基」が有して
いてもよい置換基としては、例えば前記のようなハロゲ
ン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル
基、ピリジルチオ基などの置換基が１ないし３個用いら
れる。該「アルケニル基」としては、例えばビニル、ア
リル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニ
ル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ2-18アルケニル基」
などが用いられる。該「アルケニル基」が有していても
よい置換基としては、前記「アルキル基」が有していて
もよい置換基と同様の置換基が１ないし３個用いられ
る。該「アルケニル基」の好ましいものとしては、例え
ばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなどの
Ｃ2-6アルケニル基などが挙げられる。該「Ｃ2-6アルケ
ニル基」が有していていてもよい置換基としては、例え
ば前記「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基
と同様の置換基が１ないし３個用いられる。該「アラル
キル基」としては、例えばＣ7-16アラルキル基などが用
いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニ
ル−Ｃ1-6アルキル基および、例えば（１−ナフチル）
メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフ
チル）エチルなどのナフチル−Ｃ1-6アルキル基などが
挙げられる。
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のＣ1-6ア
ルキル基が挙げられ、該「Ｃ1-6アルキル基」が有して
いてもよい置換基としては、例えば前記のようなハロゲ
ン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル
基、ピリジルチオ基などの置換基が１ないし３個用いら
れる。該「アルケニル基」としては、例えばビニル、ア
リル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニ
ル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ2-18アルケニル基」
などが用いられる。該「アルケニル基」が有していても
よい置換基としては、前記「アルキル基」が有していて
もよい置換基と同様の置換基が１ないし３個用いられ
る。該「アルケニル基」の好ましいものとしては、例え
ばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなどの
Ｃ2-6アルケニル基などが挙げられる。該「Ｃ2-6アルケ
ニル基」が有していていてもよい置換基としては、例え
ば前記「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基
と同様の置換基が１ないし３個用いられる。該「アラル
キル基」としては、例えばＣ7-16アラルキル基などが用
いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニ
ル−Ｃ1-6アルキル基および、例えば（１−ナフチル）
メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフ
チル）エチルなどのナフチル−Ｃ1-6アルキル基などが
挙げられる。
【００１１】該「アラルキル基」が有していてもよい置
換基としては、例えば（i）ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ii）Ｃ1-4アルキ
ル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルなど）、（iii）Ｃ2-6アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルな
ど）、（iv）Ｃ1-3アルカノイル基（例えば、ホルミ
ル、アセチルなど）、（v）Ｃ1-4アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
など）、（vi）ニトロ基、（vii）シアノ基、（viii）
ヒドロキシル基、（ix）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
など）、（x）カルバモイル基、（xi）モノ−またはジ
−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルな
ど）、（xii）モノ−またはジ−Ｃ2-4アルケニル−カル
バモイル基（例えば、Ｎ−ビニルカルバモイルなど）な
どが挙げられ、該「アラルキル基」は置換可能な位置
に、これらの置換基を１ないし４個（好ましくは１ない
し３個）有していてもよい。
換基としては、例えば（i）ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ii）Ｃ1-4アルキ
ル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルなど）、（iii）Ｃ2-6アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルな
ど）、（iv）Ｃ1-3アルカノイル基（例えば、ホルミ
ル、アセチルなど）、（v）Ｃ1-4アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
など）、（vi）ニトロ基、（vii）シアノ基、（viii）
ヒドロキシル基、（ix）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
など）、（x）カルバモイル基、（xi）モノ−またはジ
−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルな
ど）、（xii）モノ−またはジ−Ｃ2-4アルケニル−カル
バモイル基（例えば、Ｎ−ビニルカルバモイルなど）な
どが挙げられ、該「アラルキル基」は置換可能な位置
に、これらの置換基を１ないし４個（好ましくは１ない
し３個）有していてもよい。
【００１２】該「アリール基」としては、例えばフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、ア
ントリル（anthryl）などの芳香族単環式、２環式また
は３環式のＣ6-14アリール基などが用いられる。好まし
くは、フェニル基などが汎用される。該「アリール基」
が有していてもよい置換基としては、例えば（i）ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、（ii）Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、（iii）
Ｃ1-4ハロゲノアルキル基（例えば、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチ
ルなど）、（iv）Ｃ1-4ハロゲノアルコキシ基（例え
ば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，
２，２−トリフルオロエトキシなど）、（v）Ｃ1-4アル
コキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシなど）、（vi）Ｃ1-4アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオなど）（vii）ヒドロキシ
ル基、（viii）カルボキシル基、（ix）シアノ基、
（x）ニトロ基、（xi）アミノ基、（xii）モノ−または
ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
ど）、（xiii）ホルミル基、（xiv）メルカプト基、（x
v）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイルなど）、（xv
i）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニルなど）、（xvii）スルホ
基、（xviii）Ｃ1-4アルキルスルホニル基（例えば、メ
チルスルホニル、エチルスルホニルなど）、（xix）カ
ルバモイル基、（xx）モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル
−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、
Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）、（xxi）オキ
ソ基などが挙げられ、該「アリール基」は置換可能な位
置に、これらの置換基を１ないし４個、好ましくは１ま
たは２個有していてもよい。オキソ基を有するアリール
基としては、例えばベンゾキノニル、ナフトキノリル、
アンスラキノニルなどが挙げられる。
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、ア
ントリル（anthryl）などの芳香族単環式、２環式また
は３環式のＣ6-14アリール基などが用いられる。好まし
くは、フェニル基などが汎用される。該「アリール基」
が有していてもよい置換基としては、例えば（i）ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、（ii）Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、（iii）
Ｃ1-4ハロゲノアルキル基（例えば、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチ
ルなど）、（iv）Ｃ1-4ハロゲノアルコキシ基（例え
ば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，
２，２−トリフルオロエトキシなど）、（v）Ｃ1-4アル
コキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシなど）、（vi）Ｃ1-4アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオなど）（vii）ヒドロキシ
ル基、（viii）カルボキシル基、（ix）シアノ基、
（x）ニトロ基、（xi）アミノ基、（xii）モノ−または
ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
ど）、（xiii）ホルミル基、（xiv）メルカプト基、（x
v）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイルなど）、（xv
i）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニルなど）、（xvii）スルホ
基、（xviii）Ｃ1-4アルキルスルホニル基（例えば、メ
チルスルホニル、エチルスルホニルなど）、（xix）カ
ルバモイル基、（xx）モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル
−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、
Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）、（xxi）オキ
ソ基などが挙げられ、該「アリール基」は置換可能な位
置に、これらの置換基を１ないし４個、好ましくは１ま
たは２個有していてもよい。オキソ基を有するアリール
基としては、例えばベンゾキノニル、ナフトキノリル、
アンスラキノニルなどが挙げられる。
【００１３】本明細書中で用いられる「アシル基」とし
ては、例えばカルボン酸から導かれるアシル基などが用
いられ、例えばアルコキシ−カルボニル基、アルキル−
カルバモイル基、アルカノイル基などが用いられる。該
「アルコキシ−カルボニル基」としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオ
キシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニルなど
のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基が用いられる。該
「アルキル−カルバモイル基」としては、例えばＮ−メ
チルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロ
ピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどのモノ
−Ｃ1-6−Ｎ−アルキルカルバモイル基および、例えば
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブ
チルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイ
ルなどのジ−Ｃ1-6−Ｎ,Ｎ−ジアルキル−カルバモイル
基およびジアルキル部が一緒になって形成される４ない
し６員環状カルバモイル基（例えば、１−アゼチジニル
カルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピロリジニル
カルボニル、１−ピペリジノカルボニル、１−ピペラジ
ニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）が
用いられる。該「アルカノイル基」としては、例えばホ
ルミル基、Ｃ1-9アルキル−カルボニル基（例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）
などのＣ1-10アルカノイル基が用いられる。該アシル基
は、例えば前記「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよ
い置換基と同様の置換基を１ないし３個有していてもよ
い。
ては、例えばカルボン酸から導かれるアシル基などが用
いられ、例えばアルコキシ−カルボニル基、アルキル−
カルバモイル基、アルカノイル基などが用いられる。該
「アルコキシ−カルボニル基」としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオ
キシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニルなど
のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基が用いられる。該
「アルキル−カルバモイル基」としては、例えばＮ−メ
チルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロ
ピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどのモノ
−Ｃ1-6−Ｎ−アルキルカルバモイル基および、例えば
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブ
チルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイ
ルなどのジ−Ｃ1-6−Ｎ,Ｎ−ジアルキル−カルバモイル
基およびジアルキル部が一緒になって形成される４ない
し６員環状カルバモイル基（例えば、１−アゼチジニル
カルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピロリジニル
カルボニル、１−ピペリジノカルボニル、１−ピペラジ
ニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）が
用いられる。該「アルカノイル基」としては、例えばホ
ルミル基、Ｃ1-9アルキル−カルボニル基（例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）
などのＣ1-10アルカノイル基が用いられる。該アシル基
は、例えば前記「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよ
い置換基と同様の置換基を１ないし３個有していてもよ
い。
【００１４】本明細書中で用いられる「保護されていて
もよいカルボキシル基」の保護基としては、例えば置換
基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用い
られる。置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基
の数は１ないし３個程度である。
もよいカルボキシル基」の保護基としては、例えば置換
基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用い
られる。置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基
の数は１ないし３個程度である。
【００１５】Ｑ環、Ｑ'環およびＱ''環としては、それ
ぞれ無置換であるものが好ましい。基Ｒ1としては、水
素原子、あるいは、置換されていてもよい炭化水素基が
好ましい。置換されていてもよい炭化水素基の好ましい
ものとしては、なかでも例えば、Ｃ1-6アルキル基が挙
げられ、さらにＣ1-3アルキル基が好ましく、メチルが
最も好ましい。Ｒ2で示される保護されていてもよいカ
ルボキシル基としては、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基が好ましい。Ｘで示される脱離基としては、ハロゲン
原子が好ましい。
ぞれ無置換であるものが好ましい。基Ｒ1としては、水
素原子、あるいは、置換されていてもよい炭化水素基が
好ましい。置換されていてもよい炭化水素基の好ましい
ものとしては、なかでも例えば、Ｃ1-6アルキル基が挙
げられ、さらにＣ1-3アルキル基が好ましく、メチルが
最も好ましい。Ｒ2で示される保護されていてもよいカ
ルボキシル基としては、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基が好ましい。Ｘで示される脱離基としては、ハロゲン
原子が好ましい。
【００１６】化合物(Ｉ)、(I')または(III)（以下、
「本化合物」と称することもある。）の塩としては、と
りわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この
ような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは有機酸（例えば、
酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との
塩などが挙げられる。さらに本化合物がカルボン酸など
の酸性基を有している場合、本化合物は、例えば無機塩
基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、
またはアンモニアなど）あるいは有機塩基（例えば、ト
リエチルアミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンな
ど）と生理学的に許容される塩を形成していてもよい。
また、化合物(II)、(II')または(IV)（以下、「本方法
の原料化合物」と称することもある。）も、上記と同様
の塩が用いられるが、反応に支障のない限り特に限定さ
れない。本化合物および本方法の原料化合物は、分子内
に二重結合を有することもあるが、ＺまたはＥの２種類
の立体異性体が存在する場合、それらの各々またはそれ
らの混合物のいずれも本化合物および本方法に含まれ
る。本化合物および本方法の原料化合物は、オキソ基に
関して、そのエノ−ル型及びケト型の各々又はそれらの
混合物のいずれも本化合物および本方法の原料化合物に
含まれる。本化合物および本方法の原料化合物は、分子
内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位またはＳ配
位の２種類の立体異性体が存在する場合、それらの各々
またはそれらの混合物のいずれも本化合物および本方法
の原料化合物に含まれる。
「本化合物」と称することもある。）の塩としては、と
りわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この
ような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは有機酸（例えば、
酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との
塩などが挙げられる。さらに本化合物がカルボン酸など
の酸性基を有している場合、本化合物は、例えば無機塩
基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、
またはアンモニアなど）あるいは有機塩基（例えば、ト
リエチルアミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンな
ど）と生理学的に許容される塩を形成していてもよい。
また、化合物(II)、(II')または(IV)（以下、「本方法
の原料化合物」と称することもある。）も、上記と同様
の塩が用いられるが、反応に支障のない限り特に限定さ
れない。本化合物および本方法の原料化合物は、分子内
に二重結合を有することもあるが、ＺまたはＥの２種類
の立体異性体が存在する場合、それらの各々またはそれ
らの混合物のいずれも本化合物および本方法に含まれ
る。本化合物および本方法の原料化合物は、オキソ基に
関して、そのエノ−ル型及びケト型の各々又はそれらの
混合物のいずれも本化合物および本方法の原料化合物に
含まれる。本化合物および本方法の原料化合物は、分子
内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位またはＳ配
位の２種類の立体異性体が存在する場合、それらの各々
またはそれらの混合物のいずれも本化合物および本方法
の原料化合物に含まれる。
【００１７】本化合物（I）又はその塩は、以下に記載
される工程、方法で製造することができる。
される工程、方法で製造することができる。
【化１９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 前記反応において、化合物（II）又はその塩に対して、
ヘキサメチレンテトラミンを１ないし大過剰、好ましく
は約１ないし１０当量使用する。このとき使用する酸
は、例えば無機酸（例えば、塩酸、硫酸、ホウ酸等）、
有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、メタ
ンスルホン酸等）であり、好ましくは酢酸、ホウ酸等を
使用する。該酸の使用量は、例えば１ないし大過剰、好
ましくは約１ないし５０当量である。このときの反応温
度は、約０℃ないし２００℃で、好ましくは約５０℃な
いし１５０℃である。このとき使用される溶媒として
は、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等）、エーテル類
（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル
等）、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノー
ル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリ
ル等）等が挙げられる。この際、水が含まれていてもよ
い。好ましくは、酸と溶媒を兼ねた酢酸を使用する。反
応時間は、通常約１０分ないし２４時間、好ましくは約
１ないし１５時間である。
ヘキサメチレンテトラミンを１ないし大過剰、好ましく
は約１ないし１０当量使用する。このとき使用する酸
は、例えば無機酸（例えば、塩酸、硫酸、ホウ酸等）、
有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、メタ
ンスルホン酸等）であり、好ましくは酢酸、ホウ酸等を
使用する。該酸の使用量は、例えば１ないし大過剰、好
ましくは約１ないし５０当量である。このときの反応温
度は、約０℃ないし２００℃で、好ましくは約５０℃な
いし１５０℃である。このとき使用される溶媒として
は、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等）、エーテル類
（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル
等）、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノー
ル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリ
ル等）等が挙げられる。この際、水が含まれていてもよ
い。好ましくは、酸と溶媒を兼ねた酢酸を使用する。反
応時間は、通常約１０分ないし２４時間、好ましくは約
１ないし１５時間である。
【００１８】本化合物（III）又はその塩は、以下に記
載される工程、方法で製造することができる。
載される工程、方法で製造することができる。
【化２０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 製造時の反応条件等は、上記のヘキサメチレンテトラミ
ンを用いる反応と同様にして行うことができる。
ンを用いる反応と同様にして行うことができる。
【００１９】本化合物（III）又はその塩は、以下に記
載される工程、方法によっても、製造することができ
る。
載される工程、方法によっても、製造することができ
る。
【化２１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(II')から化合物(I')への反応は、上記のヘキサ
メチレンテトラミンを用いる化合物(II)から化合物(Ｉ)
への反応の一態様である。化合物(I')は、例えば、化合
物(III)を製造するための合成中間体として用いること
ができる。
メチレンテトラミンを用いる化合物(II)から化合物(Ｉ)
への反応の一態様である。化合物(I')は、例えば、化合
物(III)を製造するための合成中間体として用いること
ができる。
【００２０】化合物(I')から化合物（III）又はその塩
を製造するには、化合物(I')に一般式 ＨＳ−ＣＨ2−Ｒ2 (V) （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる化
合物（好ましくはチオグリコール酸エステル等）又はそ
の塩を反応させる。該反応においては、一般式：ＨＳ−
ＣＨ2−Ｒ2 (V)で表わされる化合物を１ないし大過
剰、好ましくは１ないし１０当量使用する。このとき使
用する塩基としては、例えば無機塩基（例えば、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等）、有機塩基（例えば、トリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアミン、１,８−ジ
アザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン等）、アルコ
ラート類（例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、tert−ブトキシカリウム等）、有機金属試
薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム等）、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド等が挙げられる。該塩基の使用量
は、約１ないし大過剰、好ましくは約１ないし５当量使
用する。反応温度は、約−７０℃〜２００℃、好ましく
は約０℃〜２００℃、さらに好ましくは約０℃〜１００
℃である。使用する溶媒としては、例えばハロゲン化炭
化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例えば、酢
酸メチル、酢酸エチル等）、プロトン性溶媒（例えば、
酢酸、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性
溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル等）等が挙げられる。
反応時間は、通常約１０分ないし２４時間、好ましくは
約１ないし１０時間である。
を製造するには、化合物(I')に一般式 ＨＳ−ＣＨ2−Ｒ2 (V) （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる化
合物（好ましくはチオグリコール酸エステル等）又はそ
の塩を反応させる。該反応においては、一般式：ＨＳ−
ＣＨ2−Ｒ2 (V)で表わされる化合物を１ないし大過
剰、好ましくは１ないし１０当量使用する。このとき使
用する塩基としては、例えば無機塩基（例えば、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等）、有機塩基（例えば、トリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアミン、１,８−ジ
アザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン等）、アルコ
ラート類（例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、tert−ブトキシカリウム等）、有機金属試
薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム等）、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド等が挙げられる。該塩基の使用量
は、約１ないし大過剰、好ましくは約１ないし５当量使
用する。反応温度は、約−７０℃〜２００℃、好ましく
は約０℃〜２００℃、さらに好ましくは約０℃〜１００
℃である。使用する溶媒としては、例えばハロゲン化炭
化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例えば、酢
酸メチル、酢酸エチル等）、プロトン性溶媒（例えば、
酢酸、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性
溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル等）等が挙げられる。
反応時間は、通常約１０分ないし２４時間、好ましくは
約１ないし１０時間である。
【００２１】また、前記各反応において、原料化合物
は、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで
一般的に用いられるような保護基が導入されたものであ
ってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去するこ
とにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6
アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボ
ニル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、
Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキ
シカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルな
ど）、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなど
が用いられる。置換基としては、ハロゲン原子（例え
ば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6
アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エ
チルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基な
どが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
は、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで
一般的に用いられるような保護基が導入されたものであ
ってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去するこ
とにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6
アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボ
ニル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、
Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキ
シカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルな
ど）、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなど
が用いられる。置換基としては、ハロゲン原子（例え
ば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6
アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エ
チルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基な
どが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【００２２】カルボキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert
−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用
いられる。置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6アルキ
ルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基
などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度であ
る。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば置換基を
有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル
など）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジ
ルなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミ
ル、メチルカルボニル、エチルカルボニルなど）、フェ
ニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カル
ボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピ
ラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。置換基と
しては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ
7-10アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数
は１ないし４個程度である。また、保護基の除去方法と
しては、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いら
れるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、
フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナ
トリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸
パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert
−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用
いられる。置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6アルキ
ルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基
などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度であ
る。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば置換基を
有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル
など）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジ
ルなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミ
ル、メチルカルボニル、エチルカルボニルなど）、フェ
ニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カル
ボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピ
ラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。置換基と
しては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ
7-10アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数
は１ないし４個程度である。また、保護基の除去方法と
しては、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いら
れるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、
フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナ
トリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸
パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００２３】以上の方法によって得られる化合物(III)
は、たとえば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの
通常の分離手段により単離、精製することができる。か
くして得られる化合物(III)が遊離体で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例え
ば、中和など）によって塩に変換することができ、逆に
塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準
じる方法により、遊離体または他の塩に変換することが
できる。さらに、化合物(III)が光学活性体である場合
は、通常の光学分割手段により、Ｓ体、Ｒ体に分離する
ことができる。化合物(III)又はその塩の製造原料は、
塩を形成していてもよく、その塩は反応が進行する限り
特に限定されない。このようにして得られる化合物(II
I)またはその塩は、例えば有用な医薬を製造するための
合成中間体として用いることができる。たとえば、本発
明方法によって得られる５−チア−１,８ｂ−ジアザア
セナフチレン−４−カルボン酸あるいはそのエステルか
ら、例えば、後述の参考例に示す方法またはそれに準じ
る方法によって、たとえばＮ−〔１−(３−フェニルプ
ロパン−１−イル)ピペリジン−４−イル〕−５−チア
−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミ
ド（以下、化合物Ａと略称することがある。）を製造す
ることができ、化合物Ａ及びその塩は、優れたＬＤＬ受
容体増加作用、脂質低下作用および血糖低下作用を有
し、かつ低毒性である。よって、これらの化合物及びそ
の塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスタ
ー、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、
ヒトなど）において、例えば動脈硬化性疾患予防治療
薬、高脂血症予防治療薬、糖尿病予防治療薬、糖尿病性
合併症予防治療薬、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、
糖尿病性網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、膵障
害、心筋梗塞後遺症、心弁膜症などの治療または予防に
安全に用いることができる。
は、たとえば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの
通常の分離手段により単離、精製することができる。か
くして得られる化合物(III)が遊離体で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例え
ば、中和など）によって塩に変換することができ、逆に
塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準
じる方法により、遊離体または他の塩に変換することが
できる。さらに、化合物(III)が光学活性体である場合
は、通常の光学分割手段により、Ｓ体、Ｒ体に分離する
ことができる。化合物(III)又はその塩の製造原料は、
塩を形成していてもよく、その塩は反応が進行する限り
特に限定されない。このようにして得られる化合物(II
I)またはその塩は、例えば有用な医薬を製造するための
合成中間体として用いることができる。たとえば、本発
明方法によって得られる５−チア−１,８ｂ−ジアザア
セナフチレン−４−カルボン酸あるいはそのエステルか
ら、例えば、後述の参考例に示す方法またはそれに準じ
る方法によって、たとえばＮ−〔１−(３−フェニルプ
ロパン−１−イル)ピペリジン−４−イル〕−５−チア
−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミ
ド（以下、化合物Ａと略称することがある。）を製造す
ることができ、化合物Ａ及びその塩は、優れたＬＤＬ受
容体増加作用、脂質低下作用および血糖低下作用を有
し、かつ低毒性である。よって、これらの化合物及びそ
の塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスタ
ー、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、
ヒトなど）において、例えば動脈硬化性疾患予防治療
薬、高脂血症予防治療薬、糖尿病予防治療薬、糖尿病性
合併症予防治療薬、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、
糖尿病性網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、膵障
害、心筋梗塞後遺症、心弁膜症などの治療または予防に
安全に用いることができる。
【００２４】化合物Ａ及びその塩はコレステロールおよ
びトリグリセリド低下作用を有している。それらの生物
学的性質を考えると、高脂血症、特に高トリグリセリド
血症、高リポタンパク血症および高コレステロール血症
並びにそれから生じるアテロ−ム性動脈硬化血管病変お
よびそれらの続発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、動
脈瘤、脳動脈硬化、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊疽
等の治療および予防に特に適している。また、化合物Ａ
又はその塩は血糖低下作用を示し、肥満型糖尿病ラット
において血糖低下作用を示すことから、インスリン抵抗
性を改善する。それらの生物学的性質を考えると、高血
糖症およびそれから生じる続発症、例えば、糖尿病性腎
症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管
障害並びにインスリン抵抗性およびそれから生じる、例
えば高血圧症や耐糖能異常、さらにその続発症、例え
ば、心臓病、脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療および
予防に特に適している。化合物Ａの投与量は、投与経
路、症状、患者の年令あるいは体重などによってもこと
なるが、例えば、動脈硬化治療剤、血糖低下剤あるいは
糖尿病合併症治療剤として、成人患者に経口的に投与す
る場合、化合物Ａまたはその塩として１日当たり０.２
〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.５〜３０ｍｇ／ｋｇ
を１〜数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は
経口、非経口のいずれでもよい。
びトリグリセリド低下作用を有している。それらの生物
学的性質を考えると、高脂血症、特に高トリグリセリド
血症、高リポタンパク血症および高コレステロール血症
並びにそれから生じるアテロ−ム性動脈硬化血管病変お
よびそれらの続発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、動
脈瘤、脳動脈硬化、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊疽
等の治療および予防に特に適している。また、化合物Ａ
又はその塩は血糖低下作用を示し、肥満型糖尿病ラット
において血糖低下作用を示すことから、インスリン抵抗
性を改善する。それらの生物学的性質を考えると、高血
糖症およびそれから生じる続発症、例えば、糖尿病性腎
症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管
障害並びにインスリン抵抗性およびそれから生じる、例
えば高血圧症や耐糖能異常、さらにその続発症、例え
ば、心臓病、脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療および
予防に特に適している。化合物Ａの投与量は、投与経
路、症状、患者の年令あるいは体重などによってもこと
なるが、例えば、動脈硬化治療剤、血糖低下剤あるいは
糖尿病合併症治療剤として、成人患者に経口的に投与す
る場合、化合物Ａまたはその塩として１日当たり０.２
〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.５〜３０ｍｇ／ｋｇ
を１〜数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は
経口、非経口のいずれでもよい。
【００２５】
【発明の実施の形態】本発明は、次の実施例および参考
例によってさらに詳しく説明されるが、本発明はこれら
に限定されるものではない。次の参考例、実施例中の
「室温」は０ないし＋３０°Ｃを示し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製する際の溶媒の比率は体
積比（vol./vol.)であり、その他の定義は、次の意味を
示す。 s : シングレット(singlet) d : ダブレット(doublet) t : トリプレット(triplet) quint : クインテット(quintet) m : マルチプレット(multiplet) br : ブロード(broad) Hz : ヘルツ(Hertz) CDCl3 : 重クロロホルム DMSO-d6 : 重ジメチルスルホキシド
例によってさらに詳しく説明されるが、本発明はこれら
に限定されるものではない。次の参考例、実施例中の
「室温」は０ないし＋３０°Ｃを示し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製する際の溶媒の比率は体
積比（vol./vol.)であり、その他の定義は、次の意味を
示す。 s : シングレット(singlet) d : ダブレット(doublet) t : トリプレット(triplet) quint : クインテット(quintet) m : マルチプレット(multiplet) br : ブロード(broad) Hz : ヘルツ(Hertz) CDCl3 : 重クロロホルム DMSO-d6 : 重ジメチルスルホキシド
【００２６】参考例１ イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−５−イルチオ酢酸エチ
ルの製造：
ルの製造：
【化２２】 イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−５−チオール１００.５
５ｇ（６６９.４ミリモル）、トリエチルアミン１１２
ｍｌ（８０３ミリモル）のエタノール５００ｍｌ溶液
に、室温でブロモ酢酸エチル８１.７ｍｌ（７３６ミリ
モル）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液の溶媒を
減圧留去した後、酢酸エチルを加え、生じた沈殿（トリ
エチルアミン・塩酸塩）を濾過し、酢酸エチルで洗浄し
た。集めた濾液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキ
サン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）、標記化合物
を得た。 褐色液体 収量１３２.３４ｇ（収率８４％）1 H-NMR(CDCl3, 200MHz)δ：1.169(3H,t,7.1Hz), 3.678
(2H,s), 4.122(2H,q,7.1Hz), 7.066(1H,dd,1.5Hz,6.9H
z), 7.160(1H,dd,7.0Hz,8.8Hz), 7.642(1H,ddd,0.7Hz,
1.5Hz,8.8Hz), 7.724(1H,d,1.0Hz), 7.919(1H,d,0.6H
z)； IR (neat) 3390, 2983, 1734, 1487, 1294, 1180, 114
7, 1026, 783, 739 cm-1．
５ｇ（６６９.４ミリモル）、トリエチルアミン１１２
ｍｌ（８０３ミリモル）のエタノール５００ｍｌ溶液
に、室温でブロモ酢酸エチル８１.７ｍｌ（７３６ミリ
モル）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液の溶媒を
減圧留去した後、酢酸エチルを加え、生じた沈殿（トリ
エチルアミン・塩酸塩）を濾過し、酢酸エチルで洗浄し
た。集めた濾液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキ
サン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）、標記化合物
を得た。 褐色液体 収量１３２.３４ｇ（収率８４％）1 H-NMR(CDCl3, 200MHz)δ：1.169(3H,t,7.1Hz), 3.678
(2H,s), 4.122(2H,q,7.1Hz), 7.066(1H,dd,1.5Hz,6.9H
z), 7.160(1H,dd,7.0Hz,8.8Hz), 7.642(1H,ddd,0.7Hz,
1.5Hz,8.8Hz), 7.724(1H,d,1.0Hz), 7.919(1H,d,0.6H
z)； IR (neat) 3390, 2983, 1734, 1487, 1294, 1180, 114
7, 1026, 783, 739 cm-1．
【００２７】実施例１ ５−クロロ−３−ホルミルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジ
ンの製造：
ンの製造：
【化２３】 ５−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン（９９７ｍ
ｇ）とヘキサメチレンテトラミン（１.８ｇ）の酢酸
（１０ｍｌ）溶液を９０℃で５時間撹拌した。放冷後、
反応液に酢酸エチル／テトラヒドロフラン（４／１；２
００ｍｌ）を加えて、飽和食塩水で洗浄した。得られた
有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。析出した
結晶をジエチルエーテルで洗浄後、標記化合物（４４０
ｍｇ、収率３７％）を得た。1 H-NMR（300MHz, CDCl3）δ：7.20(d, J=7.4Hz, 1H),
7.44(dd, J=7.4, 8.9Hz,1H), 7.76(d, J=8.9Hz, 1H),
8.50(s, 1H), 10.71(s, 1H).
ｇ）とヘキサメチレンテトラミン（１.８ｇ）の酢酸
（１０ｍｌ）溶液を９０℃で５時間撹拌した。放冷後、
反応液に酢酸エチル／テトラヒドロフラン（４／１；２
００ｍｌ）を加えて、飽和食塩水で洗浄した。得られた
有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。析出した
結晶をジエチルエーテルで洗浄後、標記化合物（４４０
ｍｇ、収率３７％）を得た。1 H-NMR（300MHz, CDCl3）δ：7.20(d, J=7.4Hz, 1H),
7.44(dd, J=7.4, 8.9Hz,1H), 7.76(d, J=8.9Hz, 1H),
8.50(s, 1H), 10.71(s, 1H).
【００２８】実施例２ ５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸エチルの製造：
ボン酸エチルの製造：
【化２４】 イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−５−イルチオ酢酸エチ
ル（１１.８ｇ）の酢酸（１２０ｍｌ）溶液にヘキサメ
チレンテトラミン（１４.０ｇ）を加え、９０℃で１０
時間反応させた。放冷後、これに酢酸エチル（３６０ｍ
ｌ）を加え、水洗した。得られた有機層を氷冷下、３０
％水酸化ナトリウム水溶液で中和して、さらに水洗し
た。得られた有機層を濃縮して、析出した結晶にｎ−ヘ
キサン（１００ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
得られた結晶をろ取して、乾燥後、標記化合物（９.６
ｇ、収率７８％）を得た。1 H-NMR（300MHz, CDCl3）δ：1.30(t, J=7.1Hz, 3H),
4.22(q, J=7.1Hz, 2H), 5.70(m, 1H), 6.55-6.64(m, 2
H), 6.80(s, 1H), 7.01(s, 1H).
ル（１１.８ｇ）の酢酸（１２０ｍｌ）溶液にヘキサメ
チレンテトラミン（１４.０ｇ）を加え、９０℃で１０
時間反応させた。放冷後、これに酢酸エチル（３６０ｍ
ｌ）を加え、水洗した。得られた有機層を氷冷下、３０
％水酸化ナトリウム水溶液で中和して、さらに水洗し
た。得られた有機層を濃縮して、析出した結晶にｎ−ヘ
キサン（１００ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
得られた結晶をろ取して、乾燥後、標記化合物（９.６
ｇ、収率７８％）を得た。1 H-NMR（300MHz, CDCl3）δ：1.30(t, J=7.1Hz, 3H),
4.22(q, J=7.1Hz, 2H), 5.70(m, 1H), 6.55-6.64(m, 2
H), 6.80(s, 1H), 7.01(s, 1H).
【００２９】実施例３ ５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸エチルの製造：
ボン酸エチルの製造：
【化２５】 ５−クロロ−３−ホルミルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジ
ン（４４８ｍｇ）、チオグリコール酸エチルエステル
（０.３６ｍｌ）とナトリウムエチラート（２１０ｍ
ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を還流下、３時間撹
拌した。放冷後、これを濃縮した。残渣に酢酸エチル
（１０ｍｌ）を加え、１Ｎ−塩酸水で抽出した。得られ
た水層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢
酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗して、濃縮
した。析出した結晶をジイソプロピルエーテル（２０ｍ
ｌ）で洗浄後、乾燥して、標記化合物（４３０ｍｇ、収
率６５％）を得た。
ン（４４８ｍｇ）、チオグリコール酸エチルエステル
（０.３６ｍｌ）とナトリウムエチラート（２１０ｍ
ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を還流下、３時間撹
拌した。放冷後、これを濃縮した。残渣に酢酸エチル
（１０ｍｌ）を加え、１Ｎ−塩酸水で抽出した。得られ
た水層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢
酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗して、濃縮
した。析出した結晶をジイソプロピルエーテル（２０ｍ
ｌ）で洗浄後、乾燥して、標記化合物（４３０ｍｇ、収
率６５％）を得た。
【００３０】参考例２ ５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸の製造：
ボン酸の製造：
【化２６】 ５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸エチル（２.２ｇ）のメタノール（６.６ｍｌ）懸
濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を加
え、室温で２時間撹拌した。氷冷下１Ｎ塩酸水でｐＨ５
に調整して、室温に戻して１時間撹拌した。析出した結
晶をろ取して、乾燥後、標記化合物（１.８ｇ、収率９
４％）を得た。1 H-NMR（200MHz, DMSO-d6）δ：5.97(1H, dd, J=6.6,
1.2Hz), 6.57ー6.73(2H, m), 6.88(1H, s), 7.12(1H,
s).
ボン酸エチル（２.２ｇ）のメタノール（６.６ｍｌ）懸
濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を加
え、室温で２時間撹拌した。氷冷下１Ｎ塩酸水でｐＨ５
に調整して、室温に戻して１時間撹拌した。析出した結
晶をろ取して、乾燥後、標記化合物（１.８ｇ、収率９
４％）を得た。1 H-NMR（200MHz, DMSO-d6）δ：5.97(1H, dd, J=6.6,
1.2Hz), 6.57ー6.73(2H, m), 6.88(1H, s), 7.12(1H,
s).
【００３１】参考例３ Ｎ−[１−(３−フェニルプロパン−１−イル)ピペリジ
ン−４−イル]−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチ
レン−４−カルボキサミドの製造：
ン−４−イル]−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチ
レン−４−カルボキサミドの製造：
【化２７】 （i）製造方法Ａ ５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸（１.２ｇ）、４−アミノ−１−(３−フェニルプ
ロパン−１−イル)ピペリジン・２塩酸塩（１.５ｇ）、
トリエチルアミン（１.５ｍｌ）、１−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（０.８ｇ）と１−エ
チル−３−(３−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド・ハイドロクロライド（１.０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１５ｍｌ）懸濁液を５０℃で２時間撹拌
した。放冷後、水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフ
ラン（４／１：９０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層
を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（３０
ｍｌ）で洗浄して、濃縮した。析出した結晶をジイソプ
ロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄後、乾燥して標記化
合物（２.０ｇ、収率９５％）を得た。
ボン酸（１.２ｇ）、４−アミノ−１−(３−フェニルプ
ロパン−１−イル)ピペリジン・２塩酸塩（１.５ｇ）、
トリエチルアミン（１.５ｍｌ）、１−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（０.８ｇ）と１−エ
チル−３−(３−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド・ハイドロクロライド（１.０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１５ｍｌ）懸濁液を５０℃で２時間撹拌
した。放冷後、水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフ
ラン（４／１：９０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層
を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（３０
ｍｌ）で洗浄して、濃縮した。析出した結晶をジイソプ
ロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄後、乾燥して標記化
合物（２.０ｇ、収率９５％）を得た。
【００３２】（ii）製造方法Ｂ ５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸（１０ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.
８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液
に、氷冷下で塩化オキサリル（８ｍｌ）を滴下し、室温
に戻し、２４時間撹拌した。反応液を濃縮して、これを
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し
た。４−アミノ−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジ
ン・２塩酸塩（１３.４ｇ）、１,８−ジアザビシクロ
[５.４.０]−７−ウンデセン（１３.７ｍｌ）、トリエ
チルアミン（２５.６ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（６０ｍｌ）溶液に、先の溶液を氷冷下で１０℃
を越えないようにして加え、さらに室温で１.５時間撹
拌した。これに水（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチル／
テトラヒドロフラン（４／１：２００ｍｌ）で抽出し
た。得られた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１
００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）で洗浄して濃縮した。析
出した結晶をジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗
浄後、乾燥して標記化合物（１２.９ｇ、収率６７％）
を得た。1 H-NMR（300MHz, CDCl3）δ：１．４５−１．５３（２
Ｈ， ｍ）， １．６９−１．８３（２Ｈ， ｍ），
１．８５−１．９２（２Ｈ， ｍ）， １．９６−２．
０８（２Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．３８（２Ｈ，
ｍ）， ２．６０−２．６５（２Ｈ， ｍ）， ２．８
１−２．８５（２Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．８２
（１Ｈ， ｍ）， ５．５３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．
８Ｈｚ）， ５．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）， ６．５９−６．６９（３Ｈ， ｍ）， ７．０
５（１Ｈ， ｓ）， ７．１６−７．１９（３Ｈ，
ｍ）， ７．２５−７．３０（２Ｈ， ｍ）．
ボン酸（１０ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.
８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液
に、氷冷下で塩化オキサリル（８ｍｌ）を滴下し、室温
に戻し、２４時間撹拌した。反応液を濃縮して、これを
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し
た。４−アミノ−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジ
ン・２塩酸塩（１３.４ｇ）、１,８−ジアザビシクロ
[５.４.０]−７−ウンデセン（１３.７ｍｌ）、トリエ
チルアミン（２５.６ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（６０ｍｌ）溶液に、先の溶液を氷冷下で１０℃
を越えないようにして加え、さらに室温で１.５時間撹
拌した。これに水（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチル／
テトラヒドロフラン（４／１：２００ｍｌ）で抽出し
た。得られた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１
００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）で洗浄して濃縮した。析
出した結晶をジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗
浄後、乾燥して標記化合物（１２.９ｇ、収率６７％）
を得た。1 H-NMR（300MHz, CDCl3）δ：１．４５−１．５３（２
Ｈ， ｍ）， １．６９−１．８３（２Ｈ， ｍ），
１．８５−１．９２（２Ｈ， ｍ）， １．９６−２．
０８（２Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．３８（２Ｈ，
ｍ）， ２．６０−２．６５（２Ｈ， ｍ）， ２．８
１−２．８５（２Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．８２
（１Ｈ， ｍ）， ５．５３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．
８Ｈｚ）， ５．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）， ６．５９−６．６９（３Ｈ， ｍ）， ７．０
５（１Ｈ， ｓ）， ７．１６−７．１９（３Ｈ，
ｍ）， ７．２５−７．３０（２Ｈ， ｍ）．
【００３３】
【発明の効果】本発明の製造法を用いることによって、
安全かつ簡便に３−ホルミルイミダゾピリジン誘導体を
製造することができ、特に、優れたＬＤＬ受容体増加作
用、血中脂質低下作用、血糖低下作用、糖尿病合併症改
善作用等を有し医薬品等として有用な５−チア−１，８
ｂ−ジアザアセナフチレン誘導体又はその塩を製造する
ための中間体を高収率で製造することができる。
安全かつ簡便に３−ホルミルイミダゾピリジン誘導体を
製造することができ、特に、優れたＬＤＬ受容体増加作
用、血中脂質低下作用、血糖低下作用、糖尿病合併症改
善作用等を有し医薬品等として有用な５−チア−１，８
ｂ−ジアザアセナフチレン誘導体又はその塩を製造する
ための中間体を高収率で製造することができる。
Claims (16)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｑ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｒ
1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい水
酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基を
それぞれ示す。〕で表される化合物又はその塩とヘキサ
メチレンテトラミンとを反応させることを特徴とする一
般式 【化２】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物又はその塩の製造法。 - 【請求項２】Ｒ1が水素原子である請求項１記載の製造
法。 - 【請求項３】一般式 【化３】 〔式中、Ｑ'環は置換されていてもよいピリジン環を、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｘは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される化合物又
はその塩とヘキサメチレンテトラミンとを反応させ、一
般式 【化４】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物又はその塩を製造する請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】Ｑ'環が無置換で、Ｒ1が水素原子である請
求項３記載の製造法。 - 【請求項５】Ｘがハロゲン原子である請求項３記載の製
造法。 - 【請求項６】Ｑ'環が無置換で、Ｒ1が水素原子で、Ｘが
ハロゲン原子である請求項３記載の製造法。 - 【請求項７】一般式 【化５】 ［式中、Ｑ''環は置換されていてもよいピリジン環を、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｒ2は保護されていてもよいカルボキシル基をそれ
ぞれ示す。〕で表される化合物又はその塩とヘキサメチ
レンテトラミンとを反応させることを特徴とする、一般
式 【化６】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物又はその塩の製造法。 - 【請求項８】Ｑ''環が無置換で、Ｒ1が水素原子である
請求項７記載の製造法。 - 【請求項９】一般式 【化７】 〔式中、Ｑ'環は置換されていてもよいピリジン環を、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｘは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される化合物又
はその塩。 - 【請求項１０】Ｑ'環が無置換で、Ｒ1が水素原子である
請求項９記載の化合物又はその塩。 - 【請求項１１】Ｘがハロゲン原子である請求項９記載の
化合物又はその塩。 - 【請求項１２】Ｑ'環が無置換で、Ｒ1が水素原子で、Ｘ
がハロゲン原子である請求項９記載の化合物又はその
塩。 - 【請求項１３】一般式 【化８】 〔式中、Ｑ'環は置換されていてもよいピリジン環を、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基
を、Ｘは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される化合物又
はその塩と一般式 ＨＳ−ＣＨ2−Ｒ2 (V) （式中、Ｒ2は保護されていてもよいカルボキシル基を
それぞれ示す。）で表される化合物又はその塩とを反応
させることを特徴とする、一般式 【化９】 〔式中、Ｑ''環は置換されていてもよいピリジン環を、
その他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物又はその塩の製造法。 - 【請求項１４】Ｑ'環およびＱ''環が無置換で、Ｒ1が水
素原子である請求項１３記載の製造法。 - 【請求項１５】Ｘがハロゲン原子である請求項１３記載
の製造法。 - 【請求項１６】Ｑ'環およびＱ''環が無置換で、Ｒ1が水
素原子で、Ｘがハロゲン原子である請求項１３記載の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34008097A JPH10226687A (ja) | 1996-12-11 | 1997-12-10 | イミダゾピリジン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-330802 | 1996-12-11 | ||
| JP33080296 | 1996-12-11 | ||
| JP34008097A JPH10226687A (ja) | 1996-12-11 | 1997-12-10 | イミダゾピリジン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10226687A true JPH10226687A (ja) | 1998-08-25 |
Family
ID=26573637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34008097A Withdrawn JPH10226687A (ja) | 1996-12-11 | 1997-12-10 | イミダゾピリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10226687A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999020632A1 (fr) * | 1997-10-23 | 1999-04-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'imidazopyridine condenses, leur procede de production et preparations les renfermant |
-
1997
- 1997-12-10 JP JP34008097A patent/JPH10226687A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999020632A1 (fr) * | 1997-10-23 | 1999-04-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'imidazopyridine condenses, leur procede de production et preparations les renfermant |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20050301 |