CN101084944A - 预防或治疗泌尿系统感染的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及于一种用来预防或治疗泌尿系统感染的组合物，包含基质金属蛋白酶抑制剂。

Description

预防或治疗泌尿系统感染的组合物
技术领域
本发明涉及一种用来预防或治疗泌尿系统感染的组合物。
背景技术
泌尿系统感染，尤其泌尿道感染，可定义为微生物存在于泌尿道中，而该微生物的存在于泌尿道非因检测过程时的污染造成。这些微生物有可能侵犯泌尿道或其它邻近组织。此种感染可能只限于尿液中的细菌繁殖，此情形通常可能无症状发生；但也可能带来多种因微生物侵袭所造成的发炎反应的相关症状，从无症状菌尿症到有菌血或败血症状的肾盂肾炎都有可能。
泌尿系统感染的微生物病原通常起源于宿主的肠道菌丛(bowelflora)。虽然几乎所有微生物都和泌尿系统感染有关，但特定的恶质因素使得某些微生物成为优势的感染病原。非复杂性泌尿系统感染最常见的病原就是大肠杆菌，约85％的小区感染(community-acquired infections)是它造成的。其它造成泌尿道感染的微生物病原包括腐生葡萄球菌、变形杆菌、克雷白氏肺炎杆菌、绿脓杆菌、粪肠球菌及表皮葡萄球菌等。
一般来说，微生物入侵泌尿道的途径有三：上行性感染(ascending)占绝大部分，少数是血源性的下行性感染(descending)，而淋巴途径则非常罕见。正常环境下的尿液能够抑制并杀死微生物，这些环境因子包括低酸碱值(pH)、极高的渗透压、高尿素浓度、高有机酸浓度，在男性还与前列腺分泌有关。
泌尿系统受感染而需治疗时，通常使用抗生素或磺胺药。抗生素或磺胺药可以干扰具感受性的病原体体内的特定生合成或代谢途径，使病原体得不到存活必要的代谢物，因此杀死或抑制微生物的生长。
当抗生素被频繁地重复使用时，微生物产生抗药性是必然的结果。研究显示，抗生素对大肠杆菌的感受性与该抗生素已被使用的历史时间成反比。即使不同抗生素的感受性存在微小差异，该微小差异可能反应各种抗生素的不同使用频率，但细菌随抗生素使用历史产生抗药性的趋势还是维持不变。
基质金属蛋白酶属于锌依赖性或钙依赖性内肽酶的家族，家族中包括基质溶素-1(matrilysin)、基质溶素-2(stromelysins)、胶酶(gelatinases)、胞间及嗜中性胶原蛋白酶(interstitial and neutrophil collagenases)、胶原蛋白酶-3(MMP-13)及膜型基质金属蛋白酶，可以在生理及病理代谢时分解细胞外基质的不同成分(Tan，Y.，Rouse，J.，Zhang，A.，Cariati，S.，Cohen，P.，Comb，M.J.FGF and stress regulate CREB and ATF-1 via apathway involving p38 MAP kinase and MAPKAP kinase-2.EMBO J.1996；15：4629-4642)。其中胶酶型基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9都能够分解基底膜的IV型胶原蛋白，因此被视为是多种细胞的细胞迁移及入侵的关键酵素，这些细胞包括巨噬细胞、T细胞及某些癌细胞(Beyaert，R.，Cuenda，A.，Vanden，B.W.，Plaisance，S.，Lee，J.C.，Haegeman，G.，Cohen，P.，Fiers，W.The p38/RK mitogen-activated protein kinase pathway regulatesinterleukin-6 synthesis in response to tumour necrosis factor.EMBO J.1996；15：1914-1923；Suttles，J.，Milhom，D.M.，Miller，R.W.，Poe，J.C.，Wahl，L.M.，Stout，R.D.CD40 signaling of monocyte inflammatory cytokine synthesisthrough an ERK1/2-dependent pathway.A target of interleukin(IL)-4 andIL-10 anti-inflammatory action.J.Biol.Chem.1999；274：5835-5842)。最近研究显示，体外试验时，细胞本质分泌的MMP-9及诱导分泌的MMP-2，可有助于T细胞延基底膜的迁移(Leppert，D.，Waubant，E.，Galardy，R.，Bunnett，N.W.，Hauser，S.L.T cell gelatinases mediate basement membranetransmigration in vitro.J.Immunol.1995；154：4379-4389)。因此，通过干扰这些蛋白酶的活性来抑制T细胞的迁移，可能会是治疗因T细胞所引发的相关发炎及自体免疫疾病的有效方法。
基质金属蛋白酶已被认为与乳癌、卵巢癌、大肠直肠癌和肺癌等癌症有关。由于基质金属蛋白酶的抑制剂已证实具有抗癌转移及抗血管新生的特性，人工合成的基质金属蛋白酶抑制剂应用在预防及治疗癌症的研究目前相当热门。目前已知的基质金属蛋白酶抑制剂化合物包括：Marimastat(BB-2516)、COL-3、BAY 12-9566及KB-R7785。Marimastat(BB-2516)是肿瘤学上第一个进入临床试验的可口服基质金属蛋白酶抑制剂。开发无毒性、口服的基质金属蛋白酶抑制剂非常重要，因为这些化合物可能必须配合其它疗法长期使用。然而，基质金属蛋白酶抑制剂从未用于泌尿系统感染相关疾病。
发明内容
一旦细菌进入泌尿道，决定感染的发展情况有三种因素：(1)种菌(inoculum)的菌量及细菌在泌尿道停留的时间；(2)微生物的致病恶质性；(3)宿主自然防御机制的能力。
细菌黏附在泌尿道表皮细胞的能力，是影响其致病恶质性的一个重要因子，会造成泌尿道感染的菌落形成(colonization)及肾盂肾炎(pyelonephritis)。革兰氏阴性细菌，尤其是大肠杆菌的黏附机制与其能吸附表皮细胞特定糖脂质的细菌线毛有关。最常见的线毛类型是具甘露糖感受性的第一型线毛(mannose sensitive fimbriae或MS fimbriae)，它能连结到甘露糖单元上，包括尿液中微量醣蛋白所含的甘露糖单元(例如亨利氏环上升段和远程曲小管所产生并分泌至尿液中的的Tamm-Horsfall醣蛋白)，或是胺基葡聚糖(glycosaminoglycan，GAG)中的甘露糖单元(例如覆盖在膀胱和泌尿道表皮细胞上的黏液内衬)，或是表皮细胞的特定醣酯成分中的甘露糖单元。其它线毛，例如P或F线毛，都是甘露糖不感受性(抗性)线毛(mannose resistant fimbriae，MS fimbriae)，易与尿道表皮细胞上的特定醣脂受体紧密连结，与再发性泌尿系统感染或肾盂肾炎较有关(Mandal p，Kapil A，Goswami k，Das B，Dwivedi SN.Uropathogenic E.colicausing urinary tract infection.Indian J Med Res.2001 Dec；114：207-11)。其它致病恶质性因子包括细菌制造的溶血素(hemolysin)及铁嵌合蛋白(aerobactin)。溶血素是细菌制造的一种细胞毒性蛋白，在较低浓度时可导致释放发炎介导物，而在较高浓度时则会溶解多种细胞，包括红血球、PMN及单核白血球。
一般来说，健康的泌尿道应该要有抵抗病原菌形成菌落及造成感染的能力，泌尿系统感染通常表示宿主的防御系统可能出了问题。泌尿道系统的自然防御机制一旦出了问题，可能会出现多种病征，其中最重要的就是尿路阻塞(obstruction)。正常排尿可帮助将细菌排出膀胱，而尿路阻塞会抑制正常排尿，致使常有残尿感(incomplete empting)，此情形包括摄护腺肥大、结石、肿瘤、尿道狭窄(urethral strictures)、使用抗胆碱药、中风或相关的神经功能障碍、糖尿病或脊髓损伤或其它神经性疾病等。其它风险因素包括尿液逆流、导尿管插入、机械性医材的刺激、怀孕、使用杀精剂或子宫帽避孕套等。女性尿道较短且靠近肛门部位，也是病原菌较易形成菌落造成尿道感染的原因。
本发明中，泌尿系统感染包含(但不限于)尿道炎(urethritis)、膀胱炎(cystitis)、前列腺炎(prostatitis)、附睪炎(epididymitis)、肾盂肾炎(pyelonephritis)、无症状菌尿症(asymptomatic bacteriuria)、症状性泌尿道感染(symptomatic urinary system infection)、菌尿(bacteriuria)、血尿(hematuria)、肉眼可见之血尿(hemuresis)、脓尿(pyuria)及尿性败血症(urosepsis)。一般来说，造成泌尿系统感染的病原包含一种或一种以上选自大肠杆菌、奇异变形菌、克雷白氏肺炎杆菌、绿脓杆菌、披衣菌、霉浆菌、腐生葡萄球菌、变形杆菌、粪肠球菌及表皮葡萄球菌(E.coli，Proteusmirabilis，Klebsiella pneumoniae，Pseudomonas aeruginosa，Chlamydia，Mycoplasm，Staphylococcus saprophyticus，Proteus sp.，Enterococcus sp.，andStaphylococcus epidermidis)所组成的群组微生物，尤其是造成泌尿系统感染的病原系大肠杆菌。
本发明披露一种组合物，其目的为解决上述提到的两难处境，于治疗再发性泌尿系统感染时，抗生素可治疗感染；但抗生素却也易引发抗药性。
本发明设计的组合物包含四种类协同作用的活性成份：(1)基质金属蛋白酶抑制；(2)巨噬细胞功能调节剂；(3)微生物病原体隔离剂及(4)尿液酸碱值稳定剂。
(1)基质金属蛋白酶抑制物(MMP抑制物)
因此，本发明涉及一种用来预防或治疗泌尿系统感染的组合物，其中包含基质金属蛋白酶抑制剂。该基质金属蛋白酶抑制剂以选自大枣(Zizyphus jujuba)、树锦葵(Malva sylvestris)、墨西哥仙人掌(OpuntiaStreptacantha)、桂皮(Cinnamomi Cortex)、沙棘(Hippophae rhamnoides)、人参(Panax ginseng)、枇杷(Eriobotrya japonica)、台湾香檬(Citrus depressaHayata)、莲花(Nelumbo nucifera)、华荠苎(Mosla chinensis)、五味子(Fructus schisandrae)、花梨(Dalbergia odorfera)、土茯苓(Smilax glabra)、羽衣甘蓝(kale)及其萃取物所组成的群组为佳。在较佳实施例中，该基质金属蛋白酶抑制剂包含上述成份中的至少一种。
基质金属蛋白酶抑制剂的目的是控制发炎反应的扩散，因此保护覆盖在膀胱及泌尿道细胞顶膜黏液内衬胺基葡聚糖的完整性，使其得以发挥正常防御功能。
结构蛋白(例如胺基葡聚糖)的完整性对泌尿道及膀胱(bladder)的防御功能具有重要影响。当活性细胞(例如巨噬体、病原体、癌细胞等)迁移及入侵细胞外由结构蛋白所构成的基质组织时，它们会产生或促使产生基质金属蛋白酶，以分解细胞膜间含蛋白质的结构。因此基质金属蛋白酶能够控制发炎反应的扩散。
在较佳实施例中，基质金属蛋白酶抑制剂含有多种黄酮苷，例如黄碱素物质(astilbin)，其可抑制基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的活性。因此，基质金属蛋白酶抑制剂能够通过压制基质金属蛋白酶的活性来抑制细胞迁移(Yu Cai et a1.，J pharm Pharmacol.2003 May；55(5)：691-696)，以控制(压制)泌尿系统发炎反应的扩散；基质金属蛋白酶抑制剂也能通过种选择性抑制淋巴球迁移的功能，以抑制延迟性过敏感反应。
基质金属蛋白酶抑制剂得以选自天然草药、农作物或植物性食品中取得。这些基质金属蛋白酶抑制剂不限于但可来自大枣、树锦葵、墨西哥仙人掌、桂皮、沙棘、人参、枇杷、台湾香檬、莲花、华荠苎、五味子、花梨、土茯苓、羽衣甘蓝及其萃取物(JP2005008539，JP2003342179及KR2003075396)。
在较佳实施例中，本发明的组合物进一步包含选自巨噬细胞功能调节剂、病原体隔离剂及尿液酸碱值稳定剂所组成群组中的至少一种组成物。上述各组成物说明如后。
(2)巨噬细胞功能调节剂
近来研究指出，阻断钙调磷酸酶(calcineurin)对巨噬细胞将造成重要影响(Conboy IM et al.，Proc Natl Acad Sci USA 1999)。此外，绿原酸(Chlorogenic acid)萃取物能活化钙调磷酸酶，在体外及活体内均能增进巨噬细胞功能(Wu HZ et al，Acta Pharmacol Sin 2004 Dec；25(12)：1685-1689)。
因此，适当的巨噬细胞功能调节剂可通过调节免疫作用，促进宿主体内的防御机制。在较佳实施例中，巨噬细胞功能调节剂可活化钙调磷酸酶的活性。
巨噬细胞功能调节剂包括但不限于忍冬(Lonicera iaponica Thunb.)、冬虫夏草(Cordeceps sinensis)、苦参(Sophorae Radix)、沙棘(Hippophaerhamnoides)、金银花(Flos Lonicerae)、白头翁(Pulsatillae Radix)、茶叶萃取物(extract of the dried leaf of Camellia sinensis(L.)C.Kuntze)、灵芝(Ganoderma lucidum)、七叶胆(Gynostemma pentaphyllum)、朝鲜蓟(Cynara Scolymus L)、百里香(Thyme)、五味子(Fructus schisandrae)、夏枯草(Prunellae spica)、当归(Lophatheri spica)、黄连(Coptis ChinensisFranchet)、蒲公英(Taraxacum officinale F.Weber ex Wiggers)、马齿苋(Portulacae Herba)、栀子(Gardeniae Fructus)、山豆根(Sophora subprostrataRadix)、鱼腥草(Houttuynia cordata Thumb)、连翘(Forsythia suspense(Thum)Vahl)、土茯苓(Smilax glabra)、Coptis groenlandica Salisb、香茅(Cymbopogon citratus)及金线莲(Anoectochilus formosanus)。在较佳实施例中，巨噬细胞功能调节剂包含上述成份中的至少一种。
此外，本发明组合物中的基质金属蛋白酶抑制剂及巨噬细胞功能调节剂更可产生协同抗感染及抗发炎的效果。
本发明组合物中，基质金属蛋白酶抑制剂和巨噬细胞功能调节剂的重量百分比介于20∶1及1∶5之间。基质金属蛋白酶抑制剂和巨噬细胞功能调节剂的重量百分比优选介于10∶1及1∶5之间。基质金属蛋白酶抑制剂和巨噬细胞功能调节剂的重量百分比更优选介于3∶1及1∶2之间。
(3)病原体隔离剂
本组合物亦可进一步包含原体隔离剂。该病原体隔离剂的目的为附着在细菌线毛上(例如具甘露糖感受性线毛，或甘露糖无感受性(抗性)线毛)或病原体的其它黏着结构上，因此抑制细菌附着在泌尿道上。在较佳实施例中，病原体隔离剂包括鞣花单宁酸(ellagitannins)、前花青素(proanthocyanidins)或多酚类(polyphenolics)。
蔓越莓成份可降低菌尿及脓尿的发生率。尤其蔓越莓成份中的前花青素，证实可抑制具泌尿系统致病性的P型-线毛大肠杆菌的附着；而多酚类聚合物，例如鞣花单宁酸，也已被证实是有效的抗菌剂(Puupponen-PimiaR，Nohynek L，Alakomi HL，Oksman-Caldentey KM.Bioactive berrycompounds-novel tools against human pathogens.Appl Microbiol Biotechnol.2005.67：8-18)。
病原体隔离剂包括但不限于蔓越莓、云莓、覆盆子、草莓、越橘(bilberry)、沙棘(Hippophae rhamnoides)、葡萄(Vitis vinifera L.)、洛神花(Hibiscus sabdariffa L.)、葡萄籽及其萃取物。在较佳实施例中，病原体隔离剂包含上述成份中的至少一种。
(4)尿液酸碱值稳定剂
泌尿道内的抗菌效果受尿液酸碱值影响，所以需要尿液酸碱值稳定剂。尿液酸碱值稳定剂选自甘醇酸(glycolic acid)、没食子酸(gallic acid)、鞣花酸(ellagic acid)、香草酸(vanillic acid)、柠檬酸(citric acid)、苹果酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、乳酸(lactic acid)及维他命C所组成之群组。
在较佳实施例中，尿液酸碱值稳定剂是维他命C。本发明的组合物配方中，低剂量维他命C是要稳定尿液酸碱值，帮助维持在弱酸性的范围内，让泌尿道内的自然抗菌效果达到最佳，但不刺激胃或膀胱。
一般来说，泌尿系统感染通常反应宿主的防御系统失常。本发明的组合物可通过四种类的协同功能强化宿主的防御系统：(1)以蔓越莓萃取物隔离病原体(增加病原体的排除)、(2)以维他命C稳定尿液的弱酸性(减少病原体的增殖)、(3)通过基质金属蛋白酶抑制剂抑制活动细胞的迁移以控制(压制)发炎反应的扩散，保护黏液内衬胺基葡聚糖的完整性，(4)以及通过巨噬细胞功能调节剂调节免疫功能，增强吞噬作用，抑制发炎物质的分泌。
本发明的组合物与抗生素有两点不同。第一，本发明的组合物并非通过直接介入病原体内的代谢抑制机制来表现其抗感染功能，因此可避免产生抗药性，或至少可大幅降低产生抗药性的可能；第二，不只是抗感染的效果，本组合物也能够产生抗发炎的效果，这是抗生素做不到的。因此，本发明的组合物具有以下三种应用的潜力：(a)经常再发性泌尿系统感染的预防及治疗；(b)抗生素治疗的佐药；(c)第一线抗生素治疗的替代方案。
所属领域的技术人员可以合理推断此组合物的施与对象，可以为脊椎动物，适当的对象为患泌尿系统感染或是有罹患泌尿系统感染风险的人类。然而，据Yu Cai等人的叙述，将含有基质金属蛋白酶抑制剂的组合物施用在体外培养的脊椎动物细胞证实具体有效果(Yu Cai et al.，J pharmPharmacol.2003 May；55(5)：691-696)，这些结果可以合理推及治疗脊椎动物。
可以将包含基质金属蛋白酶抑制剂的组合物以任何公知路径送入脊椎动物体内，包括通过口服、静脉内、皮下、肿瘤内，肌内，经皮、脊髓内、膀胱内、尿道内、子宫内、阴道内等路径进入体内。实施的方法可以是快速的经注射，或是慢速的经点滴或长效的经缓释剂长期释放药效。
包含基质金属蛋白酶抑制剂的组合物可预期以公知方法调制成适当的医药制剂，其中之一是将其溶在生理食盐水中，另外也预期可以以医药上可接受的载体，例如符合生理浓度的无毒盐或化合物溶液，百分之五的葡萄糖溶液，灭菌水等，都可以配制成含基质金属蛋白酶抑制剂的适当医药制剂。适当的缓冲溶液也可以存在于该含基质金属蛋白酶抑制剂的医药制剂中，如果需要，可以进一步冷冻干缩于注射瓶中，等需要用时再以灭菌水还原，并注射。主要的溶剂为水，或是非水溶剂，二者择其一。
含基质金属蛋白酶抑制剂的组合物的载体可包含医药上可接受的赋形剂，以调整适当的酸碱值、渗透压、粘稠度、干净度、色泽、无菌性、稳定度、溶解速度或是配方的气味。相同的，该载体亦可包含医药制剂上可接受的赋形剂，以调整或维持药物的释放或吸收。这些赋形剂习惯上是用以制备非肠胃用药剂型，以单剂、或多剂或持续点滴或间隔点滴的剂型制备。
组成份含有基质金属蛋白酶抑制剂的组合物的特定口服配方也是需要深思熟虑的。这些配方最好与适当的成份结合，包括载剂、赋形剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、芳香剂、保存剂。该配方被打成锭剂或充填成固体形式或软件形式的胶囊。或可思量将这些配方设计成下列剂型，如口服液、口服细粒或口服控释药丸。或者除了口服方法外，也可考虑将这些配方设计成灌肠剂、栓剂、植入物、贴布、霜剂或药膏。一些适当载剂、赋形剂及稀释剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇(sorbitol)、甘露蜜醇(mannitol)、淀粉、阿拉伯胶(gum acacia)、磷酸钙(calciumphosphate)、褐藻胶(alginates)、硅酸钙(calcium silicate)、微晶纤维素(Microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、纤维素(cellulose)、明胶(gelatin)、糖浆(syrup)、甲基纤维素(methyl cellulose)、羟苯甲酯及羟基安息香酸盐(methyl-and propyl-hydroxybenzoates)、滑石粉(talc)、镁(magnesium)、硬酯酸(stearate)、水、矿物油与其它适当物质。此配方可以额外加入润滑剂、保湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、甜味剂与香料。此组合物可以依公知技艺，将活性物质基质金属蛋白酶抑制剂制成给药后可以迅速、持久或是缓释的剂型。此配方同时包括可以减少蛋白质、核酸或其它成份分解的物质，或是可以含加速吸收的物质，如接口活性剂。
包含基质金属蛋白酶抑制剂之组合物，可以以制药上有效的剂量用于脊椎动物。特定的剂量是以病人约略体重、或体表面积或体积估算。此剂量将同时依选定的给药途径去估算。公知技艺者进一步估算以决定适当的治疗剂量是必须的，这样的估算可以由公知方法合理推演。此组合物的实际使用剂量将由公知方法之医师、药师等临床专业执业人员评估，依病人个别的特性来决定，包括年龄、体重、病人病况、投药方法、对药物反应等。投药的剂量可以依据剂型、及其药物动力学数据、与投药路径来决定。
本发明的服用方法说明：
用于治疗泌尿道感染，对于急性或慢性泌尿系统感染：2片或袋扁剂，每日三次。
用于慢性或反复发作性泌尿道感染的预防治疗：
1片或袋，每日二至三次。
具体实施方式
以下仅为例示本发明多种面向及特征的代表性实施例，并不用来限制专利范围。
实施例1：制备本发明的组合物(一)
为制备用来预防或治疗泌尿系统感染的组合物，将活性成份与合适的制药学上可接受的赋形剂(例如乳糖、山梨醇、甘露蜜醇及硬酯酸镁等物)共同调制，其中活性成份为：
黄碱素物质(Astilbin)萃取物：130mg/锭或细粒剂
上述配方以商业使用的机器加工制成锭或细粒剂。
实施例2：制备本发明之组合物(二)
为制备用来预防或治疗泌尿系统感染的组合物，将活性成份与合适的制药学上可接受的赋形剂(例如乳糖、山梨醇、甘露蜜醇及硬酯酸镁等物)共同调制，其中活性成份为：
黄碱素物质(Astilbin)萃取物：130mg/锭或细粒剂
氯原酸(Chlorogenic acid)萃取物：60mg/锭或细粒剂
上述配方以商业使用的机器加工制成锭或细粒剂。
实施例3：制备本发明的组合物(三)
为制备用来预防或治疗泌尿系统感染的组合物，将活性成份与合适的制药学上可接受的赋形剂(例如乳糖、山梨醇、甘露蜜醇及硬酯酸镁等物)共同调制，其中活性成份为：
蔓越莓萃取物：150mg/锭或细粒剂
维他命C：70mg/锭或细粒剂
黄碱素物质(Astilbin)萃取物：130mg/锭或细粒剂
绿原酸(Chlorogenic acid)萃取物：60mg/锭或细粒剂
上述配方以商业使用的机器加工制成锭或细粒剂。
产品制造方法：
使用乳糖和甘露醇作为赋形剂；二氧化硅和硬脂酸镁作为润滑剂。第一步使用少量90％乙醇作为黏合剂混匀处方，接着将处方通过40目筛制粒。然后将颗粒倒入高速混合器(Super Mixer)中混合2分钟；然后在45℃下将湿粒通过16目筛网过筛，接着通过红外线(IR)干燥10分钟。之后以20目筛对颗粒进行筛分。未压成片之前，用袋将颗粒包装。然后将颗粒部分压片。
实施例4：本组合物于尿道炎、膀胱炎合并血尿症状的功效
一位44岁女护士有血尿症状，且排尿时有灼热刺痛感。其泌尿道感染症状十分明显，例如下腹闷胀、频尿、急尿等。病人过去已经泌尿科医生诊断为再发性泌尿道感染。在进行医疗检验之前，她在前5个小时内服用了实施例3的组合物两次；2小时后，泌尿道感染症状明显减轻了。后来此病人未就医而持续服用实施例3的组合物整整三天，所有泌尿道感染症状都消失了。
对减轻泌尿道感染症状功效的评价：
(a)通过症状减轻的评价，例如下泌尿道感染症状：排尿困难、尿急、尿频、遗尿、血尿和耻骨上沉重；上泌尿道感染症状：腰腹疼痛、发热、恶心呕吐和不适。
(b)通过临床检验检查的评价，例如尿液分析和尿液培养。尿中白细胞数明显减少，尿中沉淀物明显增加。蛋白尿改善或消失。尿液培养病原减少等等。
实施例5：本组合物用于对第一线抗生素Cephalosporin及磺胺药物具抗药性的膀胱炎的功效
一位更年期妇女经泌尿科医生诊断为泌尿道感染，验尿培养结果也证实白血球含量偏高且带有两种不同的病原。经第一线抗生素Cephalosporin治疗一周后，白血球含量持续偏高，再将抗生素换成磺胺药物治疗一周，白血球含量仍然持续偏高。
后来此病人经建议每天服用三次实施例3的组合物，服用整整一周，结果所有泌尿道感染症状都消失了，白血球含量也回复正常了。
实施例6：本组合物于膀胱炎合并血尿及脓尿症状的功效
一位意识不清且插有鼻胃管及导尿管的79岁中风老妇罹患再发性泌尿道感染，且持续发烧已有一段时间。由于血尿及脓尿的关系，其尿液混浊不清且带有强烈气味，导尿管中也有许多结晶沉淀。通过每天服用三次实施例3的组合物，一周后尿液和导尿管清澈度明显改善，强烈气味消失、也不再发烧了。
实施例7：本组合物于治疗慢性或反复发作性泌尿道感染的功效
对13例患有慢性或反复发作性泌尿道感染的受试者进行实验室检验：(通过服用实施例3所制产品，每日三次，每次1片，服用2周至3个月)91.7％(12个中有11个)受试者尿沉淀从混浊减轻至模糊或清澈；或以OD评价从模糊减轻至清澈；75％(12个中有9个)尿白细胞显示明显的降低；87.5％(8个中有7个)蛋白尿症状消失或减轻；46.2％(13个中有6个)尿液通过尿培养病原减少。
实施例8：本组合物于治疗急性泌尿道感染的功效
在另一仅服用Baktar磺胺(磺胺甲噁唑+甲氧苄啶)3天和联合服用Baktar磺胺3天加实施例3所制产品7天的对照试验中，在Baktar组中第3天评价症状消失(症状得分＝0)者在22例中仅有2例。但是在联合服用Baktar加实施例3所制产品的组中，症状消失(症状得分＝0)者在22例中有7例，尽管联合治疗组中平均初始症状得分(UTISA)高于仅服用Baktar的组(20.1±10.4 vs.15.0±6.3，p＝0.056)。
另外，通过实验室尿液分析确定的治愈受试者的第7天评价也显示，联合服用Baktar加实施例3所制产品治疗的组中治愈的受试者多于仅服用Baktar的组，即18例中16例对18例中12例。
所属领域的技术人员能很快体会到本发明可很容易达成目标，并获得所提到的结果及优点，以及那些存在于其中的东西。该配方、及生产该产品的过程及方法、病人族群、使用方法及剂量控制等是较佳实施例的代表，其为示范性且非仅局限于本发明领域。所属领域的技术人员将会想到其中可修改之处及其它用途。这些修改都蕴含在本发明的精神中，并在权利要求范围中界定。
所属领域的技术人员显然能很快将本文中所揭示的发明作各种不同的取代及改变，而不违反发明的范围及精神。
说明书中提及的所有专利及出版品，都以和发明有关领域的一般技艺为准。在此依照参考数据将所有专利和出版品并至相同范围，如同依照参考资料把每一个被具体且单独地指出的个别出版品合并情形一样。
在此所适当地举例说明的发明，可能得以在缺乏任何要件，或许多要件、限制条件或并非特定为本文中所揭示的限制情况下实施。因此举例来说，本文之每一个实例中「包含」、「至少含有」及「含有」等名词，其中任何一个都可用另外两个来取代。所使用的名词及表达是作为说明书之描述而非限制，同时并无意图使用这类除了任何等同于所示及说明的特点或其部份外的名词及表达，但需认清的是各种不同的改变，有可能在本发明的权利要求范围内。因此，应了解到虽然已根据较佳实施例及任意的特点来具体揭示本发明，但是所属领域的技术人员者仍会修改和改变其中所揭示的内容，诸如此类的修改和变化仍在本发明的权利要求所定义的范围内。
其它实施例列举在权利要求范围中。

Claims (19)

1.一种用来预防或治疗泌尿系统感染的组合物，其特征在于包含基质金属蛋白酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于基质金属蛋白酶抑制剂选自含MMP-2抑制剂及MMP-9抑制剂所组成的群组。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于基质金属蛋白酶抑制剂选自大枣、树锦葵、墨西哥仙人掌、桂皮、沙棘、人参、枇杷、台湾香檬、莲花、华荠苎、五味子、花梨、土茯苓、羽衣甘蓝及其萃取物所组成的群组。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于另包含至少一个选自巨噬细胞功能调节剂、病原体隔离剂及尿液酸碱值稳定剂所组成群组的成份。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于巨噬细胞功能调节剂能够活化钙调磷酸酶的活性。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于巨噬细胞功能调节剂选自忍冬、冬虫夏草、苦参、沙棘、金银花、白头翁、茶叶萃取物、灵芝、七叶胆、朝鲜蓟、百里香、五味子、夏枯草、当归、黄连、蒲公英、马齿苋、栀子、山豆根、鱼腥草、连翘、土茯苓、Coptis groenlandica Salisb及香茅所组成的群组。
7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于包含巨噬细胞功能调节剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于基质金属蛋白酶抑制剂与巨噬细胞功能调节剂的重量百分比介于10∶1到1∶5之间。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于基质金属蛋白酶抑制剂与巨噬细胞功能调节剂的重量百分比介于3∶1到1∶2之间。
10.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于病原体隔离剂选自含鞣花单宁酸、前花青素及多酚类所组成的群组。
11.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于病原体隔离剂黏附在细菌线毛或病原体的其它黏着结构上。
12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于细菌线毛包含甘露糖感受性线毛或甘露糖无感受性(抗性)线毛。
13.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于病原体隔离剂选自含蔓越莓、云莓、覆盆子、草莓、越橘、沙棘、葡萄、洛神花、葡萄籽及其萃取物所组成的群组。
14.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于尿液酸碱值稳定剂系选自含甘醇酸、没食子酸、鞣花酸、香草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸及维他命C。
15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于尿液酸碱值稳定剂为维他命C。
16.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于包含制药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
17.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于泌尿系统感染包含尿道炎、膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、肾盂肾炎、无症状菌尿症、症状性泌尿道感染、菌尿、血尿、肉眼可见之血尿、脓尿及尿性败血症。
18.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于造成泌尿系统感染的病原体包含一种或一种以上选自大肠杆菌、奇异变形菌、克雷白氏肺炎杆菌、绿脓杆菌、披衣菌、霉浆菌、腐生葡萄球菌、变形杆菌、粪肠球菌及表皮葡萄球菌所组成群组的微生物。
19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于造成泌尿系统感染的病原体为大肠杆菌。
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