CN101080436B - 抗坏血酸和2-酮酸糖的酯衍生物 - Google Patents

抗坏血酸和2-酮酸糖的酯衍生物 Download PDF

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Abstract

提供抗坏血酸和2-酮酸糖的新型酯衍生物，其中通过在抗坏血酸或2-酮酸糖的至少一个羟基官能团和羧基官能的有机基硅氧烷酯键，或者在2-古洛糖酸和羟基官能的有机基硅氧烷之间形成酯键来引入该酯；以及其合成方法。还提供包括该新型酯的治疗、化妆和个人护理配制剂，其中包括其控释形式。

Description

抗坏血酸和2-酮酸糖的酯衍生物
本发明涉及包括抗坏血酸和2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中包括其立体异构体，还涉及其制造方法，和使用方法。酯官能团包括含至少一个羧基官能端基或者羟基官能端基或其组合的有机基硅氧烷。该有机基硅氧烷借助形成酯键共价键合到糖上。所得糖官能的硅氧烷化合物可混溶在各种有机硅基物质内，保留糖部分的抗氧化和其它有益性能，表明具有所需的表面活性剂性能，和在治疗、化妆品和个人护理应用中具有所需的用途。
抗坏血酸是一种由糖酸的环状内酯组成的还原糖。L-抗坏血酸和D-异抗坏血酸(抗坏血酸的非对映体，也称为异抗坏血酸)是在食品安全、药物和化妆品领域中有用的公知试剂。例如，酮酸糖对于局部治疗各种化妆状况和皮肤病(其中包括干燥皮肤、痤疮、头皮屑、角质物质、老年斑、皱纹和紊乱的角质化)是有疗效的，且尤其是抗坏血酸和相关化合物已知可用于皮肤增亮和与色素沉着过度有关的其它技术。然而，抗坏血酸以及其它糖配制剂易于氧化且容易去稳定。另外，含这些酸的化妆或者药物组合物当反复局部施加时由于配制剂较低的pH导致可损害组织或者刺激人类皮肤。
抗坏血酸的酯衍生物是已知的且数十年来用于利用它们作为具有抗氧化性能的脂肪可溶材料的应用中。棕榈酸抗坏血酸酯(结构2)和油酸抗坏血酸酯(结构3)是在食品油保存、面包屑软化、果汁变褐抑制和个人护理中具有商业用途的这类化合物的代表。最近，还研究了抗坏血酸酯的潜在的抗癌性能。然而，这些化合物显示出与有机硅基材料差的混溶性，且在特别的应用中，没有赋予有机硅基载体的优势。另外，当与硅氧烷基材料相比时，这些化合物显示出低水平的皮肤和其它角质化组织的透过率和渗透。
因此，抗坏血酸和其它酮酸常规地与其它疏水材料配混，以改进其稳定性和性能。例如，抗坏血酸和有机硅的组合是公知的。Mukhtar的美国专利No.6146664公开了含悬浮在聚有机基硅氧烷载体内且可用于局部应用以减少皱纹以及增加胶原生长和弹性的粒状抗坏血酸的配制剂。在这些配制剂中，抗坏血酸没有溶解在有机硅载体内。优选的硅油是有机基硅氧烷，且优选凝胶和固体形式，同时排除乳化形式。Znaiden等人的美国专利No.5750123公开了化妆品组合物，它包括在药物可接受的载体内通过二甲基异山梨醇稳定的抗坏血酸。Znaiden教导了通过存在交联的非乳化硅氧烷弹性体和挥发性硅氧烷来改进美学性能。
涉及皮肤护理的各种商业产品也是可获得的，它包括配混的混合物形式的抗坏血酸和有机硅聚合物。例如，由Clavin Labs市售的840Citrix Antioxidant Serum尤其包括环甲基硅酮、L-抗坏血酸、有机硅聚合物、二甲聚硅氧烷和二甲聚硅氧烷共聚醇。Stableact
Figure G05843225420070619D000021
体系的产品包括在有机硅乳液内的抗坏血酸。在Stableact
Figure G05843225420070619D000022
C Plus中，例如亲水活性物质，抗坏血酸和绿茶包含在丙二醇相内，然后将其分散在有机硅基础材料内。
Herve等人的WO0130784公开了醚连接的抗坏血酸-硅氧烷化合物，并详述了由被保护的抗坏血酸衍生物与有机基硅烷合成数种例举的化合物。Akimoto，T.，Kawahara，K.，和Nagase，Y.，Macromol.Chem.Phys.2000，201，2729-2734教导了借助醚或者硫醚键共价连接的吡喃葡萄糖基封端的低聚二甲基硅氧烷。Brandstadt等人的美国专利申请Nos.200400820224、US20040077816公开了酶催化合成有机基硅氧烷酯和酰胺，其中酶催化在有机基硅氧烷的羧酸、酯或酰胺官能团和含羟基官能团的任何有机反应物之间形成酯键。
另外，为了避免继续需要再施用和多次治疗(它牵涉潜在的刺激剂)，缓释形式的抗坏血酸和其它糖酸是理想的。2-酮-L-古洛糖酸是抗坏血酸的一种已知前体，它在合适的生物环境条件下可转化成L-抗坏血酸。以适合于这种组织内转化的形式输送2-酮-L-古洛糖酸到组织上的方式目前不是本领域已知的。
借助酯键共价键合到抗坏血酸或者2-酮酸糖上的有机基硅氧烷在本领域中没有具体地公开。因此，本领域显然需要包括共价键合到有机基硅氧烷上的抗坏血酸和酮酸糖的化合物，且进一步仍然需要用于化妆品和个人护理配制剂的改进的输送体系，它包括具有增加的稳定性和效率的抗坏血酸和酮酸糖并提供更安全的施用和治疗方案。
因此，本发明的一个实施方案涉及包括抗坏血酸或2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中通过在含至少一个羟基官能团的抗坏血酸或2-酮酸糖和羧基官能的有机基硅氧烷之间形成酯键，从而引入酯，其中抗坏血酸包括抗坏血酸或者异抗坏血酸以及其立体异构体或盐，和其中2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或者2-酮-D-古洛糖酸或酯，其中包括其立体异构体或盐。可在有机基硅氧烷的羧基官能团和位于抗坏血酸或者2-酮酸糖的任何位置上的任何游离羟基之间形成酯键。
另一实施方案涉及包括2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中通过在2-酮酸糖和羟基官能的有机基硅氧烷之间形成酯键，从而引入酯官能团，其中2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或者2-酮-D-古洛糖酸或其盐。
本发明还提供制备该新型化合物的方法实施方案。一个这样的实施方案涉及合成抗坏血酸或2-酮酸糖的酯衍生物的方法。该方法包括：a)通过由至少一个羟基官能团形成保护基，提供被保护的抗坏血酸或被保护的2-酮酸糖；b)混合该被保护的抗坏血酸或被保护的2-酮酸糖与羧基官能的有机基硅氧烷，形成溶液；c)使该溶液与生物催化剂接触，所述生物催化剂能在促进酯键形成的条件下催化形成酯键；d)任选地，除去保护基。认为保护基可包括具有超出阻止羟基反应性的作用以外的所需官能性的官能团。在一些实施方案中，在与有机基硅氧烷的酯化反应之后，官能团保持键合到糖上。
制备方法的另一实施方案提供通过糖的羧酸官能团来合成2-酮酸糖的酯衍生物的方法。该方法包括：a)通过由至少一个羟基官能团形成保护基，提供被保护的2-酮酸糖；b)提供羟基官能的有机基聚硅氧烷；c)在合适的溶剂内溶解被保护的2-酮酸糖和羟基官能的有机基硅氧烷，形成溶液；d)用生物催化剂处理该溶液，所述生物催化剂能在促进酯键形成的条件下催化形成酯键；e)任选地，除去保护基，和其中保护基可包括官能团。在特定的实施方案中，2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-D-古洛糖酸。
本发明还提供涉及治疗、化妆和个人护理组合物的实施方案。在一个实施方案中，治疗、化妆或者个人护理组合物包括抗坏血酸的酯衍生物。在控释的实施方案中，治疗、化妆或个人护理配制剂包括抗坏血酸前体(具体地2-酮-L-古洛糖酸)的酯衍生物。在一些条件下，2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物经历分子内的内酯化并生成游离的抗坏血酸。在一个实施方案中，治疗、化妆或个人护理配制剂包括角质组织增亮剂，它包括本发明的抗坏血酸或者其前体的酯衍生物。在非常特定的实施方案中，治疗配制剂治疗与色素沉着过度有关的状况和紊乱。
图1示出了抗坏血酸的酯衍生物的合成，其中在三甲基甲硅烷基保护的抗坏血酸和双羧基官能的硅氧烷之间形成酯键。
图2示出了由敌草克(di-kegulac)和双羰基官能的硅氧烷合成2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物。
图3示出了借助分子内的内酯化，由2-酮-L-古洛糖酸生成抗坏血酸的流程图。
图4(a)示出了在细胞存活10天之后的黑色素浓度(μg/ml)，和(b)示出了根据Mat Tek MTT ET-50试验方案的皮肤光亮分析。
本发明提供一种新型化合物，它包括抗坏血酸、异抗坏血酸和2-酮酸糖的酯衍生物。由羟基官能的抗坏血酸和羧基官能的有机基硅氧烷之间的酯化反应形成抗坏血酸的新型酯衍生物。通过生物催化剂来催化酯化反应。这种生物催化作用提供对反应产物区域和立体特异的提高能力。由在含至少一个游离羟基的2-酮酸糖和羧基官能的有机基硅氧烷之间，或者在2-酮酸糖的羧酸基和羟基官能(醇)的有机基硅氧烷之间的酯化反应，形成2-酮酸糖的酯衍生物。对于本领域的普通技术人员来说，显而易见的是，本发明的化合物包括抗坏血酸、异抗坏血酸和2-酮酸糖的所有酯衍生物，其中有机基硅氧烷借助酯键共价键合到抗坏血酸、异抗坏血酸和2-酮酸糖上。
此处所使用的术语“抗坏血酸”包括抗坏血酸及其非对映体，异抗坏血酸(如果不具体地称作L-抗坏血酸或D-异抗坏血酸)，和其盐。抗坏血酸分子中第4和第5个碳原子是手性的，从而对于总计4个非对映体在每一手性中心处导致存在两个对映异构体。异抗坏血酸的对映体之一也称为D-异抗坏血酸。由于D-异抗坏血酸强的还原性能，因此它具有与作为水溶性抗氧化剂的L-抗坏血酸类似的技术应用。“抗坏血酸”还包括所有非对映体的衍生物，其中包括其中以酯、醚、酮等形式形成一个或多个游离羟基官能团的那些，和其中包括含拟为保护基团和/或官能团的基团的那些。
此处所使用的术语“2-酮酸糖”包括2-酮-L-古洛糖酸及其立体异构体，2-酮-D-古洛糖酸(除非另有说明)及其盐。“2-酮酸糖”还包括两种立体异构体的衍生物，其中包括其中以酯、醚、酮等形式形成一个或多个游离羟基官能团的那些，和其中包括含拟为保护基团和/或官能团的基团的那些。
因此，本发明的一个实施方案涉及包括抗坏血酸或2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中通过在含至少一个羟基官能团的抗坏血酸或含至少一个羟基官能团的2-酮酸糖和羧基官能的有机基硅氧烷之间形成酯键，从而引入酯官能团，其中抗坏血酸包括抗坏血酸或者异抗坏血酸，以及其立体异构体或盐，和其中2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或者2-酮-D-古洛糖酸或酯或其立体异构体或盐。在一个实施方案中，有机基硅氧烷包括在通过连接基部分与有机基硅氧烷相连的一个或两个末端含有羧基官能团的聚二烷基硅氧烷。在其它实施方案中，聚二烷基硅氧烷包括侧羧基官能团，或末端和侧羧基官能团的组合。在特定的实施方案中，有机基硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷。在另一特定的实施方案中，有机基硅氧烷包括单或双羧烷基官能的有机基硅氧烷。在一个非常特定的实施方案中，酯衍生物包括抗坏血酸或者2-酮酸糖的6-O酰基衍生物，但本发明的酯衍生物不应当解释为限制到由在这一位置处酯化形成的那些。
此处所使用的术语“保护基”包括牵涉抗坏血酸或糖中一个或多个游离的羟基官能团形成的基团，和包括酯、醚、酮等。在一个实施方案中，形成酯衍生物的方法包括以酯(例如，以乙酸酯形式)或醚(例如，甲基醚)或者环氧化物或者环状缩酮形式“保护”抗坏血酸或其衍生物中的至少一个羟基。在一个特定的实施方案中，在一个或多个羟基位点处通过形成2，3-亚异丙基抗坏血酸，通过最初转化成环状缩酮，来保护抗坏血酸。此处还使用的术语“保护”基可包括官能团，或者外加的官能团可能根本不涉及“保护”。在一个实施方案中，抗坏血酸包括被官能化或者被保护或者这二者的至少一个羟基。
在另一特定的实施方案中，在一个或多个羟基位点处以酯(例如，O-碳酸酯、O-乙酸酯、O-磷酸酯等)形式保护抗坏血酸。然后可使用以下所述的生物催化的酯化方法，衍生化后者，以最终产生本发明的结构。另外，在文献中详细描述了抗坏血酸的单和二磷酸酯的形成。例如，Kato等人的美国专利No.4939128(其内容在此通过参考引入)教导了形成抗坏血酸的磷酸酯。类似地，Dobler等人的美国专利No.4999437(其内容在此通过参考引入)公开了制备抗坏血酸2-磷酸酯。在另一特定的实施方案中，在羟基处通过形成醚来保护抗坏血酸，和在非常特定的实施方案中，保护部分是三甲基甲硅烷基醚。可在本发明的范围内使用这些已知的抗坏血酸衍生物中的任何一种。
人们也可借助氢化硅烷化反应，生产本发明的抗坏血酸官能的有机基硅氧烷。例如，通过使用10-十一烯酸或其酯衍生物替代羧癸基官能的硅氧烷，可生成6-O-抗坏血酸十一烯酸酯，然后可任选地将其转化成它的一个羟基保护的形式，例如带有三甲基甲硅烷基醚基的那种。然后可通过与氢化硅烷化催化剂(例如由铂衍生的那些)，将抗坏血酸十一烯酸酯连接到氢官能的有机基硅氧烷上，得到本发明的抗坏血酸官能的有机基硅氧烷。
在非常特定的实施方案中，可使用TMS醚保护基，以允许在例如甲基2-酮-L-古洛糖酸和双羧丙基官能的聚二甲基硅氧烷之间的化学酯化。可在形成酯键的试剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)和碱存在下，用双羧丙基官能的聚二甲基硅氧烷处理甲基3，4，5-三-O-三甲基甲硅烷基-2-酮-L-古洛糖酸(它可根据本领域已知的方法，由甲基2-酮-L-古洛糖酸，由六甲基二硅氮烷(HMDZ)和乙腈的组合生成)，得到6-O-酰化甲基2-KLG衍生物。除去残留的TMS醚保护基和任何残留的溶剂得到羧丙基官能的聚二甲基硅氧烷的甲基2-KLG酯衍生物。
在另一特定的实施方案中，可使用硫酸促进抗坏血酸和羧基官能的二硅氧烷的酯化。在这一实施方案中，酯化点不限于抗坏血酸部分的伯羟基。例如，使用硫酸同时作为溶剂和催化剂，在室温下用抗坏血酸处理1，3-双-(10-羧癸基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷数小时，从而导致用抗坏血酸基部分来酯化羧酸基。
可通过下述结构式描述包括抗坏血酸的酯衍生物的新型化合物的一个实施方案：
Figure G05843225420070619D000071
如以上结构所述，每一P独立地为任何保护基或者官能团，质子或选自碱金属或碱土金属的阳离子；碳水化合物部分中的第4和/或第5位的碳可以位于可供选择的对映体位置上；s或者为0或者1；m、n和o可以独立地代表0至300的任何整数；和1是介于0至30的任何整数；r或者为0或者1；X可以是CH2、CH3、OCH2[CH2]1CH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]1CH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]1CH2、NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]1CH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2或(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2。X也可以是Y或Z；Y和Z独立地选自H、OH、烷基(C1-12)、羧烷基(C1-12)、链烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；当s＝1时，Z′＝O；当s＝0时，Z′＝Z。
检查上式显而易见的是，在给定的抗坏血酸基硅氧烷分子内硅原子的数目可以变化，且包括少至1个(s＝0)。如此处所提到的，在分子内硅原子的数目反映该分子的聚合度，和具有特定“聚合度”的分子此处可称为DP#，其中#是聚合度。例如，DP2可代表含两个硅原子的本发明任何分子。因此，DP2代表其中s＝1，但m、n和o全部为0的结构实施方案。此外，例如DP3代表其中s＝1，但m、n和o可以变化以等于1(即001、100、010)的结构实施方案。DP4代表其中s＝1，且m、n和o可以变化以等于2(即200、020、002、110、011、101)的结构实施方案，等。此外，根据本发明，在#大于2的情况下，如此指出的抗坏血酸基硅氧烷样品实际上可构成具有不同链长的分子的混合物，其中中值链长大于2。例如，DP15表示本发明的抗坏血酸基硅氧烷的样品，其中含该样品的分子的Si链长平均为15。
在一个特定的实施方案中，本发明的抗坏血酸基硅氧烷包括DP1到约DP300。在更特定的实施方案中，抗坏血酸基硅氧烷包括DP1到约DP100。在甚至更特定的实施方案中，抗坏血酸基硅氧烷包括DP2到DP20。在非常特定的实施方案中，抗坏血酸基硅氧烷包括DP15+/-5。在另一非常特定的实施方案中，抗坏血酸基硅氧烷包括DP2。
对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，上述结构式还延伸到含有游离羧酸基的化合物，该化合物来自于或者合成过程中不完全的酯化，或者是化学和/或酶水解抗坏血酸基酯基的结果。这种游离羧酸基也可以其低级烷基(C1-6)酯形式存在。
所述新型化合物的另一实施方案包括由在羧基官能的有机基硅氧烷和在2-酮酸糖的游离羟基之间的酯化反应形成的2-酮酸糖的酯衍生物，它可用下述结构式来描述：
Figure G05843225420070619D000091
如以上结构所述，每一P可独立地为任何保护基或者官能团或者质子；R可以是低级烷基(C1-6)或链烯基(C1-6)、金属离子、NH4 +或NHa(R)4-a，其中R是低级烷基(C1-6)，和a是0-4的整数，碳水化合物部分中的第4和第5位碳中的任何一个或者两个的结构可以位于可供选择的对映体位置上；s或者为0或者1；m、n和o可以独立地代表0至300的任何整数；和1是介于1至30的任何整数；r或者为0或者1；X可以是CH2、CH3、OCH2[CH2]1CH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]1CH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]1CH2、NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]1CH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2或(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2；X也可以是Y或Z；Y和Z独立地选自H、OH、烷基(C1-12)、羧烷基(C1-12)、链烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；当s＝1时，Z′＝O；当s＝0时，Z′＝Z。
本发明另一化合物实施方案涉及2-酮酸糖的酯衍生物，其中通过在2-酮酸糖和羟基官能或醇官能的有机基硅氧烷之间形成酯键来引入酯，和其中提到任何特定的2-酮酸糖包括在其范围内的任何立体异构体。在一个特定的实施方案中，2-酮酸糖包括或者2-酮-L-(2-KLG)或者2-酮-D-(2-KDG)非对映体形式，或其盐。在特定的实施方案中，醇官能的有机基硅氧烷包括具有在一个或两个端基处或者存在于聚合物链内作为侧挂官能团的醇官能团的聚二甲基硅氧烷。然而，对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，羟基官能团可存在于其它位置处。在另一特定的实施方案中，有机基硅氧烷包括单或双醇官能的有机基硅氧烷。
在特定的实施方案中，2-酮酸糖包括被官能化或者被保护或这二者的至少一个羟基。被保护和/或官能化的实施方案类似于对抗坏血酸的酯衍生物所述的那些，且包括其中通过形成酯、醚或环氧基来保护至少一个羟基的衍生物。在非常特定的实施方案中，以酯的形式，例如以O-乙酸酯、O-碳酸酯或O-磷酸酯形式，保护至少一个羟基。在一个特定的实施方案中，2-酮酸糖中的羟基以双丙酮化物形式被保护，所述双丙酮化物为2，3：4，6-双-O-(1-甲基亚乙基)-α-L-木-2-己糖呋喃糖醛酸(2，3：4，6-bis-O-(1-methylethylidene)-α-L-xylo-2-hexulofuranosonic acid))，它也被称为敌草克。在这一实施方案中，在生物催化形成酯键之后可除去丙酮化物保护基，形成新型化合物，或者它们可以一定的比例保留以供某些下游的配制目的。
可通过下式在结构上描述包括2-酮酸糖的酯衍生物的新型化合物的一个实施方案：
Figure DEST_PATH_GA20189930200580043225401D00011
如以上结构所述，每一P可独立地为任何保护基或者官能团或者质子；碳水化合物部分中的第4和第5位碳中的任何一个或者两个的结构可以位于可供选择的对映体位置上；s或者为0或者1；m、n和o可以独立地代表0至300的任何整数；和1是介于1至30的任何整数；r或者为0或者1；X可以是CH2、CH3、OCH2[CH2]1CH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]1CH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]1CH2、NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]1CH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2或(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2；X也可以是Y或Z；Y和Z独立地选自H、OH、烷基(C1-12)、羧烷基(C1-12)、链烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；当s＝1时，Z′＝O。当s＝0时，Z′＝Z。
本发明还涉及合成所述新型化合物的方法。根据一个实施方案，合成包括抗坏血酸或2-酮酸糖的酯衍生物的新型化合物的方法包括：a)通过由抗坏血酸或2-酮酸糖中的至少一个羟基官能团形成保护基，提供被保护的抗坏血酸或被保护的2-酮酸糖；b)混合该被保护的抗坏血酸或被保护的2-酮酸糖与羧基官能的有机基硅氧烷，形成溶液；c)使该溶液与生物催化剂接触，所述生物催化剂能在有利于酯键形成的条件下催化形成酯键；d)任选地，除去保护基，和其中保护基可包括官能团。这一合成方法可在不含溶剂的条件下发生。有利于形成酯键的条件典型地牵涉除去或者螯合水或者低分子量的醇，从而防止酯官能团水解。
在特定的实施方案中，以三甲基甲硅烷基醚的形式保护羟基，和在非常特定的实施方案中，被保护的抗坏血酸包括四-O-三甲基甲硅烷基抗坏血酸。以四-O-三甲基甲硅烷基衍生物形式保护使得抗坏血酸与羧基官能的硅氧烷的混溶性提高。以四-O-三甲基甲硅烷基衍生物形式保护还使得通过羧基官能的硅氧烷，诸如叔醇之类的添加剂或作为酯化反应的结果生成的水的作用，从而就地除去6-O-TMS醚。后者还防止在反应的过程中水累积。除去6-O-TMS醚使得随后可酯化在其它情况下被保护的抗坏血酸中的6-OH基。
本领域的普通技术人员可理解，可使用额外的合成方法生产前述化合物。例如，连接基可通过形成酯键连接到抗坏血酸或者2-酮酸糖上，和随后可将改性的连接基连接到含合适化学的有机基硅氧烷聚合物上。在一个具体的实例中，带有末端烯属官能团的抗坏血酸改性的连接基可借助氢化硅烷化连接到氢官能的有机基硅氧烷上。
此处所使用的术语“生物催化剂”包括：1)与生物源分离的天然、半合成或新陈代谢工程催化物质；和2)模拟生物路径的合成催化分子。
此处所使用的术语“酶”包括能催化在其它物质内的化学变化的蛋白质。酶可以是野生类型的酶或者变体酶。在本发明范围内的酶包括但不限于支链淀粉酶、蛋白酶、纤维素酶、淀粉酶、异构酶、脂肪酶、氧化酶、氧化还原酶、水解酶、醛缩酶、酮酶、糖苷酶、氧化还原酶、水解酶、醛缩酶、酮酶、糖苷酶、裂合酶、连接酶、转移酶和连接酶。
此处所使用的术语“脂解酶”是指显示出脂质降解能力例如降解甘油三酯或磷脂能力的多肽、蛋白质或酶。脂解酶可以是例如脂肪酶、磷脂酶、酯酶或角质酶。对于本发明来说，可通过本领域已知的任何工序测定脂解活性。参见例如Gupta等人的Biotechnol.Appl.Biochem.(2003)37：63-71；Andre，Christophe等人的美国专利No.5990069(国际公布WO96/18729A1)。
此处所使用的术语“蛋白质”是指由一个或多个多肽链组成的大分子量的聚合物且其单体是通过肽键连接在一起的氨基酸。术语“蛋白质”和“多肽”在此处有时可以互换使用。此处使用氨基酸残基的常规的单字母或者三字母代码。
在特定的实施方案中，生物催化剂包括酶，和在一些更特定的实施方案中，生物催化剂包括水解酶。在非常特定的实施方案中，水解酶选自脂肪酶、蛋白酶、磷脂酶、酯酶、酰胺酶、角质酶及其组合。在甚至更特定的实施方案中，水解酶包括脂肪酶，和在进一步特定的实施方案中，脂肪酶包括固定形式的南极假丝酵母(Candida antarctica)脂肪酶B(CALB)，它以N435形式市售且获自Novozymes(Denmark)。
进一步的方法实施方案涉及合成包括2-酮酸糖的酯衍生物的新型化合物。该方法包括：a)通过由至少一个羟基官能团形成保护基，提供被保护的2-酮酸糖；b)提供羟基官能的有机基聚硅氧烷；c)在合适的溶剂内溶解被保护的2-酮酸糖和羟基官能的有机基硅氧烷，形成溶液；d)用生物催化剂处理该溶液，所述生物催化剂能催化形成酯键；e)任选地，除去保护基，和其中保护基可包括官能团。
在特定的实施方案中，通过形成丙酮化物来保护2-酮酸糖的羟基。在非常特定的实施方案中，2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸，且被保护的2-酮-L-古洛糖酸为敌草克形式，一种其中通过形成双丙酮化物来保护羟基的酮酸糖。
在这些实施方案中，生物催化剂如上所定义，和在特定的实施方案中，生物催化剂包括酶。在更特定的实施方案中，酶包括水解酶，和在进一步特定的实施方案中，水解酶可包括脂肪酶、蛋白酶、磷脂酶、酯酶、酰胺酶、角质酶或其组合。在非常特定的实施方案中，水解酶包括脂肪酶，和在甚至更特定的实施方案中，脂肪酶包括N435固定化脂肪酶形式的南极假丝酵母脂肪酶B(CALB)。在合成有机酸的酯中，脂肪酶是尤其是理想的水解酶。
典型地为甲基酯形式的2-KLG是一种已知的L-抗坏血酸的中间体前体。几种转化路线是本领域已知的。甲基-2-KLG对氧化不敏感，且可通过简单的酸或碱催化的环化容易地转化成L-抗坏血酸。因此，可以成功地输送2-KLG到可控制以引起2-KLG转化成抗坏血酸的环境中。在所述新型化合物中，抗坏血酸为共价键合到有机基硅氧烷上的形式，其可提高吸收通过并进入典型地耐抗坏血酸的环境内。此外，在本发明的其它实施方案中，可以通过作为2-KLG的酯衍生物形式输送，并通过输送后的酯交换和以游离的L-抗坏血酸形式释放，从而以其前体，2-KLG(对于异抗坏血酸来说为2-KDG)形式输送抗坏血酸。可随着时间流逝发生这种释放，因为可通过环境的性质来影响释放速度。另外，可进行环境的控制，以便控制释放速度，和/或可生产抗坏血酸的储藏器。
因此，本发明的一个实施方案提供生成抗坏血酸的控释方法。该方法包括：a)提供2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物，其中通过在2-酮-L-古洛糖酸和羟基官能的有机基硅氧烷之间形成酯键，引入该酯；b)输送2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物到环境中，在其中可发生分子内的内酯化反应，从而释放游离的抗坏血酸和醇官能的有机基硅氧烷。
在本发明进一步的实施方案中，通过糖羟基之一与有机基硅氧烷聚合物相连的2-KLG的酯衍生物被转化成抗坏血酸，以便抗坏血酸部分保持与有机基硅氧烷聚合物相连。
根据另一实施方案，提供一种化妆配制剂，它包括2-酮酸糖的酯衍生物，其中通过在2-酮酸糖和羟基官能的有机基硅氧烷之间形成酯键，引入该酯；和化妆合适的载体或基础材料。在更特定的实施方案中，2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-D-古洛糖酸。在甚至更特定的实施方案中，2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸。
含有抗坏血酸官能的聚硅氧烷的配制剂被考虑用于皮肤增亮产品。例如，在一段时间内施加含有0.1-50％活性抗坏血酸的抗坏血酸官能的聚硅氧烷和水的乳液到皮肤上，使皮肤的色泽变浅并除去瑕疵和其它变色。在所述配制剂内的活性抗坏血酸可以是共价键合到羧基官能的聚硅氧烷上的，以及可以是游离的未共轭抗坏血酸及其混合物。这种配制剂可任选地含有额外的活性化合物，其中包括维生素、香料、抗氧化剂、草本提取物、表面活性剂、保湿剂和类似物。
一个特别的实施方案涉及角质组织增亮剂，它包括本发明的抗坏血酸或者2-酮酸糖的酯衍生物。在特定的实施方案中，角质组织包括人类皮肤。进一步的实施方案提供一种组合物，它包括安全和有效量的角质组织增亮剂和合适的载体或基础材料。在更特定的实施方案中，该组合物为乳液形式。在这些实施方案的一个方面中，新型化合物包括本发明的2-酮-古洛糖酸的酯衍生物且被考虑作为控释的角质组织增亮剂。
进一步的实施方案提供使角质组织增亮的方法，该方法包括局部施用含本发明的抗坏血酸的酯衍生物的组合物。一个特别的实施方案提供使角质组织增亮的方法，该方法包括局部施用控释组合物，所述控释组合物包括本发明的2-酮-L-古洛糖酸或者2-酮-D-古洛糖酸的酯衍生物。例如，可通过输送允许持续释放抗坏血酸或经历随后转化成游离抗坏血酸的前体来实现这种“控释”。在非常特定的实施方案中，控释组合物包括本发明的2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物。
其它实施方案涉及包括化妆或者个人护理组合物的个人护理配制剂。由于本发明的酯衍生物对皮肤和粘膜显示出相对较高的渗透性，因此它们对于化妆用品来说是理想的，所述化妆用品通常包括皮肤、头发和可口腔使用的产品。本发明的酯衍生物也可与其它化妆合适的成分混合，所述成分例如油状基础材料、水溶性基础材料、香料、色料、染料、清凉剂、保湿剂、润肤剂、乳化剂、胶凝剂、粘度提高剂、表面活性剂、用于发泡的稳定剂、清除剂、抗氧化剂、杀真菌剂、腐化剂、涂层形成剂和注射剂。本发明的化妆品含有至少0.1w/w％，和优选至少1.0％w/w的本发明的酯衍生物。还认为与通过皮肤吸收来提供益处的其它有益试剂相比，当与这些有益试剂组合施用时，本发明的酯衍生物可提供皮肤吸收提高效果。
本发明的酯衍生物也可所需地与一种或多种药物或者营养剂混合，所述药物或营养剂例如维生素、氨基酸、肽、激素、提取物、血管舒张剂、血液循环促进剂、细胞激活剂、消炎药、防荨麻疹试剂、皮肤功能促进剂、酶和角质层分离剂。该混合物可以是液体、乳液、霜、糊剂、粉末、颗粒或固体产品形式。本发明的个人护理组合物含有至少0.1w/w％，和优选至少1.0％w/w的本发明的酯衍生物。
还考虑具有最小水含量的配制剂，其中一起配制抗坏血酸硅氧烷酯与额外的聚硅氧烷材料，其中包括聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷聚醚、硅氧烷树脂和其它有机基硅氧烷化合物。这种配制剂也可含有额外的活性化合物，其中包括维生素、香料、抗氧化剂、草本提取物和类似物。
提供下述实施例作为阐述本发明特定实施方案的形式且不应当解释为限制本发明的范围。
实施例
为了下述实施例中所述的化学分析和概述数据目的，采用下述仪器信息：1)在于300MHz下操作的Varian Unity 300 NMR仪器上记录质子(1H)核磁共振(NMR)光谱，其中所有NMR光谱以四甲基硅烷(TMS)在0ppm处为参考基准，且除非另有说明，以ppm为单位记录峰值频率，样品在氘化氯仿(CDCl3)或者甲醇(CD3OD)内运转；2)在具有保持在200℃下的分流注射器的Agilent 6890GC/MS上进行气相色谱/质谱(GC/MS)分析，并在20∶1的分流比下运行，交接到HP-5MS毛细柱(0.25mm×30m×250μm，Agilent，CA)内，注射体积为1微升，和氦气是载气，流量为1ml/min，和烘箱程序始于60℃并以25℃/min的速度增加到320℃；和3)在以正模式下操作的TSQ Quantum三相四极质谱仪(Thermo Finnegan，San Jose，CA)上进行电雾化质谱法(ESI-MS)。
实施例1
示出了在L-抗坏血酸和单羧癸基官能的聚二甲基硅氧烷之间的酶催化的酯化反应。
a)合成2，3，5，6-四-O-三甲基甲硅烷基-L-抗坏血酸
在快速搅拌下(300rpm)，将抗坏血酸(13.6g，78mmol)加入到乙腈(ACN)(20ml)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDZ)(35ml，333mmol)的混合物中。在排气的烧瓶内，在室温下搅拌该混合物，直到所有固体完全溶解(1-2小时)。然后用甲苯(100ml)稀释混合物，并真空浓缩，得到稻草色油状物(35g)。分析液体产物表明它主要是2，3，5，6-四-O-三甲基甲硅烷基-L-抗坏血酸。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.68(s，H-4)；3.92(ddd，H-5)；3.59，3.68(2dd，H-6，6′)，0.02-0.5(4s，36H)。GC/MS：m/z 465.2[M+]。
b)酶催化的酯化
在70℃下，在氮气覆盖下，用N435固定化脂肪酶(3.5g)和叔戊醇(10ml)处理四-TMS抗坏血酸(20g，43mmol)和单-(10-羧癸基)官能的聚二甲基硅氧烷(MCR-B11，Gelest，PA)(24g，22mmol)24小时。通过1H NMR分析小等分反应混合物表明大于90％的羧酸基转化成6-O-抗坏血酸酯衍生物。这通过在1H NMR光谱内出现新的信号来确定，其中在2.38ppm处的三重峰可归因于与酯化的羧酸官能团相邻的亚甲基(CH2)。另外，在4.08和4.21ppm处观察到新的信号，和对应于酯化的抗坏血酸部分的质子H-5、6和6’。然后过滤反应混合物，除去固定化脂肪酶，并在50℃下用甲醇(150ml)处理2小时，以除去掩蔽糖羟基的三甲基甲硅烷基(TMS)醚基。然后真空浓缩混合物，得到粘稠的糊浆(40g)。然后将该糊浆再溶解在甲醇(150ml)内，并在快速搅拌下加入到去离子水(600ml)中，从而导致形成白色的絮凝物，通过在布氏漏斗上过滤立即收集它。在高真空下干燥所得固体，得到灰白色的蜡状材料，通过1H NMR表明它由抗坏血酸和硅氧烷6-O-抗坏血酸酯的1∶1混合物(以摩尔为基础)(27g)组成。可通过在10％在氯仿内的甲醇和水之间分配，进一步纯化硅氧烷抗坏血酸酯。在真空下浓缩有机相得到具有软稠度的半透明蜡状物形式的硅氧烷6-O-抗坏血酸酯。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ4.72(d，H-4)；4.21(m，2H，H-6，6′)；4.08(ddd，H5)；2.38(t，CH2CO2R)；1.60(m，2H)；1.20-1.45(m，14H)；0.92(m，2H)；0.58(m，2H)；0-0.2(m，60H)。
实施例2
示出了在L-抗坏血酸(ASA)和双羧癸基官能的聚二甲基硅氧烷之间的酶催化酯化。
在70℃下，用固定化脂肪酶(N435，5.2g)在甲苯(20ml)中处理以上的四-TMS抗坏血酸(根据a部分合成)(23.8g，52mmol)和双(10-羧癸基)官能的聚二甲基硅氧烷(DMS-B12；Gelest，PA)(18.6g，18mmol)48小时。然后过滤混合物，除去固定化脂肪酶，并用甲醇(100ml)处理12小时，之后浓缩反应混合物成棕黄色的糊浆。通过1H NMR分析该材料表明它是双(10-羧癸基)官能的聚二甲基硅氧烷的单和双抗坏血酸酯以及未变化的双(10-羧癸基)官能的聚二甲基硅氧烷的混合物。通过在己烷和90％的含水甲醇之间分配糊浆，并真空浓缩甲醇相，以灰白色蜡状固体形式得到双羧癸基官能的聚二甲基硅氧烷的单和双抗坏血酸酯的混合物(11g)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ4.72(d，H-4)；4.21(m，H-6，6′)；4.08(ddd，H5)；2.38(t，CH2CO2H)；1.60(m)；1.20-1.45(m)；0.92(m)；0.58(m)；0-0.2(m)。
实施例3
示出了在L-抗坏血酸(ASA)和双羧癸基官能的聚二甲基硅氧烷之间改进的酶催化的酯化。
在70℃下，在氮气覆盖下，用固定化脂肪酶(N435，10g)在叔戊醇(20ml)中处理以上的四-TMS抗坏血酸(根据实施例1的a部分合成)(50g，105mmol)和双(10-羧癸基)官能的聚二甲基硅氧烷(DowCorning，MI)(50g，～35mmol)28小时。然后过滤混合物，除去固定化脂肪酶，并用甲醇(100ml)处理12小时，之后浓缩反应混合物成棕黄色的糊浆。通过1H NMR分析该材料表明约85％的羧酸官能团转化成6-O-抗坏血酸酯和游离的抗坏血酸也存在于产物内。通过在10％在氯仿内的甲醇和水之间分配糊浆，以便除去游离的抗坏血酸。真空浓缩有机相，以发脆的蜡状物形式得到羧癸基硅氧烷双-(6-O-抗坏血酸基)酯(54g)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ4.72(d，H-4)；4.21(m，H-6，6′)；4.08(ddd，H5)；2.38(t，CH2CO2R)；1.60(m)；1.20-1.45(m)；0.92(m)；0.58(m)；0-0.2(m)。
实施例4
示出了在L-抗坏血酸(ASA)和双羧癸基官能的四甲基二硅氧烷的甲酯之间的酶催化的酯化。
在70℃下，在干燥氮气覆盖下，用固定化脂肪酶(N435，2.6g)在叔戊醇(3ml)内处理以上的四-TMS抗坏血酸(根据a部分合成)(14.0g，30mmol)和双-1，3-(甲基10-羧癸基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(Dow Corning，MI)(5.3g，10mmol)48小时。然后用甲醇(60ml)处理该混合物12小时，之后浓缩反应混合物成棕黄色的糊浆。通过1HNMR分析该材料表明约70％的羧酸官能团转化成6-O-抗坏血酸酯，从而导致单和双抗坏血酸基二硅氧烷的混合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ4.71(d，H-4)；4.20(m，H-6，6′)；4.08(ddd，H5)；2.38(t，CH2CO2R)；2.30(t，CH2CO2H)；1.62(m)；1.20-1.45(m)；0.54(m)；0.15(s)。ESI-MS：对于双(羧癸基)四甲基二硅氧烷的双-ASA酯来说，m/z836.24[M+NH4]+；对于双(羧癸基)四甲基二硅氧烷单甲酯的单-ASA酯来说，m/z 692.3[M+NH4]+。
实施例5
下述实施例阐述使用硫酸作为催化剂，在L-抗坏血酸和双羧癸基官能的四甲基二硅氧烷之间的化学酯化。
在4℃下将抗坏血酸(11g，62.5mmol)和双-1，3-(10-羧癸基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(Gelest，PA)(5.02g，10.0mmol)溶解在浓硫酸(40ml)内，并允许缓慢温热到室温。搅拌粘稠的棕黄色溶液12小时，之后将其加入到1000ml冰和水的1∶1混合物中。搅拌该混合物，直到冰熔融，并过滤所形成的白色沉淀，和用水(250ml)洗涤，接着在甲醇内溶解。通过添加碳酸氢钠，调节甲醇溶液到pH3，过滤，以除去盐，并浓缩该溶液，得到蜡状固体。通过1H NMR和质谱分析该材料表明它是双-1，3-(10-羧癸基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷的5-O-和6-O-抗坏血酸酯的1∶3混合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ5.24(dt，H-5)；4.72(d，H-4)；4.20(m，H-6，6′)；4.08(m，H-5)；3.75(m，H-6，6′)；2.38(t，CH2CO2R)；2.28(t，CH2CO2H)；1.5-1.7(m)；1.20-1.45(m)；0.45-0.60(m)；0.05(s，SiMe2)。ESI-MS：对于双(羧癸基)四甲基二硅氧烷的双-ASA酯来说，m/z 836.06[M+NH4]+。
实施例6
下述实施例阐述在L-抗坏血酸和双羧丙基官能的聚二甲基硅氧烷之间的化学酯化。
用冷甲醇处理2，3，5，6-四-O-三甲基甲硅烷基-L-抗坏血酸，以选择性除去6-O-TMS醚，接着在真空下除去溶剂。在二环己基碳二亚胺(DCC)(1.5ml在二氯甲烷内的1M溶液，1.5mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(30mg，0.25mmol)存在下，用双-(3-羧丙基)官能的聚二甲基硅氧烷(500mg，～0.5mmol)处理所得晶体2，3，5-三-O-三甲基甲硅烷基-L-抗坏血酸(400mg，～1mmol)。数分钟之后，观察到形成白色沉淀。在额外搅拌的时间段(1小时)之后，过滤混合物，以除去沉淀，并真空浓缩，得到油状物。通过1H NMR分析这一油状物表明出现指示抗坏血酸部分酯化的信号，亦即在1H NMR光谱中4.0-4.3ppm区域内的信号。
实施例7
示出了酶催化合成2-酮-L-古洛糖酸(KLG)官能的二硅氧烷。
将2，3：4，5-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸(敌草克)(5.8g，20mmol)和1，3-双-(3-羟丙基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(2.5g，10mmol)溶解在含有3A分子筛(0.3g)的四氢呋喃(THF)(25ml)内，并在回流下用N435固定酶(0.8g)处理5天。过滤反应混合物，以除去固定化酶和分子筛，然后真空浓缩，得到与白色晶体混合的浅黄色粘稠油状物。用冷己烷(50ml)提取该混合物，并浓缩该己烷提取物，得到单和二酰化产物的混合物(1.9g)。ESI-MS：m/z 529[M+Na]+(单酰化产物)。M/z 785.2[M+Na]+(二酰化产物)。
实施例8
示出了2-KLG官能的二硅氧烷的化学合成。
在室温(23℃)和搅拌下，将2，3：4，5-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸(2.92g，10mmol)和1，3-双-(3-羟丙基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(1.3g，5mmol)溶解在二甲基氨基吡啶(DMAP)(92mg)和二环己基碳二亚胺(8ml，1M在DCM内)加入其中的二氯甲烷(DCM)(50ml)中。观察到形成白色沉淀。在额外2小时之后，过滤该反应混合物，并真空浓缩得到部分结晶的固体。将该材料施加到硅胶柱(40g)内，并用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，以粘稠油状物形式得到单-2-KLG官能的二硅氧烷(0.8g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.26(d，1H)；4.18(t，2H)；4.02-4.14(m，3H)；3.54(m，2H)；1.50-1.75(m，4H)；1.30，1.38，1.48(3s，12H)；0.50(m，4H)；0.1(m，12H)。
实施例9
示出了含皮肤增亮剂和防晒剂的组合物。例举的组合物为霜形式。
表1
Figure G05843225420070619D000211
工序：在小的混合容器内结合成分1和2。温热到约50℃并混合，以将成分1分散到成分2内。在获得均匀的混合物之后，允许冷却并添加成分3和4。混合直到均匀。在足够大到容纳整个坯料的另一混合容器中，结合B相的成分(5-7)并混合直到均匀。缓慢添加A相(成分1-4)到B相中，同时剧烈混合，以确保A相快速掺入到坯料内。当配制剂的粘度增加时，应当增加混合器速度以确保合适混合。在添加所有A相之后，混合10-15分钟，视需要偶尔刮擦混合容器的侧面。
实施例10
示出了含皮肤增亮剂的组合物。例举的组合物为霜形式。
表2
Figure G05843225420070619D000212
工序：在小的混合容器内结合成分1和2。温热到约50℃并混合，以将成分1分散到成分2内。在获得均匀的混合物之后，允许冷却并添加成分3和4。混合直到均匀。在足够大到容纳整个坯料的另一混合容器中，结合B相的成分(5-7)并混合直到均匀。缓慢添加A相(成分1-4)到B相中，同时剧烈混合，以确保A相快速掺入到坯料内。当配制剂的粘度增加时，应当增加混合器速度以确保合适混合。在添加所有A相之后，混合10-15分钟，视需要偶尔刮擦混合容器的侧面。
实施例11
示出了含皮肤增亮剂的组合物。例举的组合物为露剂形式。
表3
Figure G05843225420070619D000221
制备：在小的烧杯或者其它合适的混合容器内结合A相成分(1-2)。温热到约50℃并混合，以将成分1分散到成分2内。在足够大到容纳整个坯料的第二混合容器中，分散成分3到成分6内。应当缓慢地添加成分3，以防止结块且应当足够剧烈混合，以将它快速分散到水内，但没有如此剧烈到生成泡沫。在添加了所有的成分3之后，混合5-10分钟，以确保它充分分散。添加成分4和5，混合直到均匀，然后加热B相到约50℃。缓慢添加A相到B相中，同时在充分搅拌下混合以确保A相快速掺入到坯料内。继续混合并允许坯料冷却到室温。
实施例12
这一实施例阐述本发明的皮肤光亮配制剂的细胞存活性能和效果。对于这些实施例的目的来说，DP2和DP15二者均是指(10-羧癸基)封端的二甲基硅氧烷的双抗坏血酸酯，但前者的聚合度为2，和后者的平均聚合度为15(15+/-5)。特别地，分析本发明的三种配制剂：水(负对照)，在水中1％的曲酸(Sigma，WI)(正对照)和在DMI(获自Uniqema Americans的二甲基异山梨醇，目前可商购的皮肤增亮剂的代表)内2.3％的棕榈酸抗坏血酸酯，并比较细胞存活率和皮肤的增亮效果(参见表4)。使用Melanoderm组织模型MEL 300A细胞系(MelanoDermTM组织模型，获自MatTek，Ashland，MA)，进行分析。这一melanoderm模型由正常的人得到的表皮角化细胞和黑素细胞组成，其中共培养所述表皮角化细胞和黑素细胞以形成人类表皮的多层高度分化的模型。
表4 被分析的配制剂
  化合物   载体   浓度   计量
  棕榈酸抗坏血酸酯   DMI   2.3％   10微升
  DP2   DMI   2.3％   10微升
  DP15   DMI   5.48％   10微升
  具有额外的抗坏血酸  的DP2   DMI   1.5％   10微升
负对照：25微升水
正对照：25微升曲酸
(a)存活率分析
计量表4内每一配制剂的一式两份的样品，并通过MTT分析(MatTek MTT ET-50方案)经48小时测试细胞存活率。所使用的水和曲酸的体积为25微升。基于由前一实验获得的结果(它揭示出在25微升下的细胞毒性)，所使用的试验制品的体积为10微升。表5中列出了使用MTT分析的存活率结果。
表5 通过MTT测试的存活率
  水   10微升棕榈酸抗坏血酸酯   10微升DP2/DMI
  1.585  1.521   1.569  1.507   1.433  1.401
  平均   1.553   1.538   1.417
  ％存活率   99.03   91.24
  1.486  1.445   1.364  1.358   1.603  1.619
  平均   1.4655   1.361   1.611
  ％存活率   92.87   109.93
  总平均   1.50925   1.4495   1.514
  ％存活率   96.04   100.31
  标准偏差   4.36   13.21
MTT存活率数据表明，在DMI内使用DP2的细胞存活率＞90％，和10微升的剂量没有引起细胞毒性，从而证明前一研究的结果，这表明在25微升计量下的细胞毒性可能由载体DMI引起。
b)黑色素含量
表6(参见图4(a))列出了在如所示的6次施用每一配制剂之后的黑素细胞的浓度(μl/ml)。在正对照(曲酸)和在棕榈酸抗坏血酸酯、DP2和DP2+抗坏血酸中黑色素浓度(μg/ml)较低(p＜0.05)。表7(参见图4(b))也列出了在6次施用实验配制剂之后第10天时的黑色素浓度。黑色素浓度(μg/ml)在DP2中较高(p＜0.05)，且与DP2+抗坏血酸或DP15没有差别。然而，DP15的p值具有高的变化且统计差为边界线(p＝0.06)。
表6：在第10天时试验制剂与水的黑色素浓度
          水     曲酸    棕榈酸       DP2     DP2+       DP15
                         抗坏血酸酯           抗坏血酸
平均      58.61  25.20   34.14        44.40   39.27      54.36
标准偏差  6.36   12.29   2.65         2.45    3.36       13.42
p值              0.014   0.004        0.023   0.010      0.646
表7：在第10天时试验制剂与棕榈酸酯的黑色素浓度
           棕榈酸        DP2    DP2+          DP15
           抗坏血酸酯           抗坏血酸
平均       34.14         44.40  39.27         54.36
标准偏差   2.65          2.45   3.36          13.42
p值                      0.008  0.106         0.063
实施例13
这一实施例说明了，与常规使用的化合物例如棕榈酸抗坏血酸酯相比，令人惊奇的是本发明的化合物容易配制。与棕榈酸抗坏血酸酯相比，本发明的化合物不那么粘稠、比较柔软并显示出改进的分散性。
a)称取约7.2g在短链二甲基硅氧烷的一端上包含十一烷基抗坏血酸酯基的本发明材料的样品(化学式＝Si(CH3)3-[Si(CH3)2]8-[CH2]10-COO-抗坏血酸酯，其计算的分子量为1082)到玻璃小瓶内。将Liponate CG(INCI名称：辛酸/癸酸甘油三酯)加入到小瓶中，使净重达到20g。在设定于50℃下的水浴内温热小瓶。该材料容易分散在Liponate CG内，且当冷却时形成半透明的凝胶。还测试从DSM处获得的棕榈酸抗坏血酸酯的样品在Liponate CG内的分散性。测试数种浓度。通过称取约2.3g棕榈酸抗坏血酸酯到玻璃小瓶内，然后添加辛酸/癸酸甘油三酯，使净重达到20g，从而制得所测试的最低浓度。甚至在这一较低的浓度下，在温度范围为50℃-90℃的水浴内加热20-30分钟之后，棕榈酸抗坏血酸酯没有分散在辛酸/癸酸甘油三酯内。
b)称取约7.2g在(a)部分中所述的十一烷基抗坏血酸酯加入到含有低分子量的有机硅流体Dow Corning
Figure G05843225420070619D000251
245 Fluid(INCI名称：环戊硅氧烷)的玻璃小瓶内。将有机硅加入到小瓶内，使净重达到20g。在设定于50℃下的水浴内温热之后，该材料容易分散在环戊硅氧烷内，形成半透明的混合物。一旦冷却到室温，这一混合物将变稠。为了确定该混合物是稳定的分散液还是不稳定的悬浮液，在台式实验室离心机内，在3000rpm下离心该混合物约30分钟。在离心之后，样品在小瓶底部具有一小层白色材料。白色材料的量少(比所使用的硅氧烷十一烷基抗坏血酸酯的用量小得多)，随后测定到白色材料最可能是未反应的抗坏血酸。测试从DSM处获得的棕榈酸抗坏血酸酯的样品在DowCorning
Figure G05843225420070619D000261
245 Fluid内的分散性。测试数种浓度。通过称取约2.3g棕榈酸抗坏血酸酯到玻璃小瓶内，然后添加Dow Corning
Figure G05843225420070619D000262
245 Fluid，使净重达到20g，从而制得所测试的最低浓度。甚至在这一较低的浓度下，在温度范围为50℃-90℃的水浴内加热20-30分钟之后，棕榈酸抗坏血酸酯没有分散在Dow Corning
Figure G05843225420070619D000263
245 Fluid内。
c)称取约0.35g在二硅氧烷的两个端基上包含十一烷基抗坏血酸酯的本发明的材料的样品(化学式＝抗坏血酸基-OCO[CH2]10-Si(CH3)2OSi(CH3)2-[CH2]10-COO-抗坏血酸酯)到玻璃小瓶内。添加去离子水，使总净重达到3.5g。将小瓶置于设定在60℃下的水浴内，和在数分钟之后，二硅氧烷材料开始分散。在下面的10-15分钟内，定期将小瓶从水浴中取出。形成粘稠的浑浊分散液。一旦冷却，检测小瓶，以确定是否所有试验材料已分散。由于样品的浑浊外观导致难以确定。采用用去离子水稀释到3.5g的约0.17g二硅氧烷重复试验。在水浴内温热之后，这一混合物产生比较稀薄、不那么浑浊的分散液。这两种分散液稳定达数周，且没有试验材料分离或沉降的迹象。测试从DSM处获得的棕榈酸抗坏血酸酯在去离子水内的分散性。在与二硅氧烷试验材料所测试的那些相当的浓度下它不可分散。

Claims (49)

1.包括抗坏血酸或2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中通过在包含至少一个羟基官能团的抗坏血酸或2-酮酸糖和羧基官能的有机基硅氧烷之间形成酯键来引入酯，其中抗坏血酸包括抗坏血酸或者异抗坏血酸、或其立体异构体或盐，和其中2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或者2-酮-D-古洛糖酸或酯、或其立体异构体或盐。
2.权利要求1的化合物，其中有机基硅氧烷包括单或双羧基官能的有机基硅氧烷。
3.权利要求1的化合物，其中有机基硅氧烷包括侧羧基官能的有机基硅氧烷。
4.权利要求1的化合物，其中酯衍生物包括抗坏血酸的6-O-酰基衍生物。
5.权利要求1的化合物，其中酯衍生物包括甲基2-酮酸糖的6-O-酰基衍生物。
6.权利要求1的化合物，其中抗坏血酸包括通过形成酯、醚或环氧基而被官能化或者被保护的至少一个羟基。
7.权利要求6的化合物，其中酯选自O-乙酸酯、O-碳酸酯和O-磷酸酯。
8.权利要求6的化合物，其中醚包括三甲基甲硅烷基醚。
9.权利要求1的化合物，其中该化合物包括具有下述结构式的抗坏血酸的酯衍生物：
Figure DEST_PATH_FSB00000143062300011
和其中：每一P独立地为任何保护基或者官能团、质子或选自碱金属或碱土金属的阳离子；碳水化合物部分中的第4和/或第5位的碳可以位于可供选择的对映体位置上；s为0或者1；m、n和o可以独立地代表0至300的任何整数；和1是介于0至30的任何整数；r为0或者1；X可以是CH2、CH3、OCH2[CH2]1CH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]1CH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]1CH2、NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]1CH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2或(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2；X也可以是Y或Z；Y和Z独立地选自H、OH、烷基(C1-12)、羧烷基(C1-12)、链烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；和此外其中当s＝1时，Z′＝0和当s＝0时，Z′＝Z。
10.权利要求1的化合物，其中该化合物包括具有下述结构式的2-酮酸糖的酯衍生物：
Figure DEST_PATH_FSB00000143062300021
和其中：每一P独立地为任何保护基或者官能团、质子或选自碱金属或碱土金属的阳离子；R是低级烷基(C1-6)或链烯基(C1-6)、金属离子、NH4 +或NHa(R)4-a，其中R是低级烷基(C1-6)，和a是0-4的整数，碳水化合物部分中的第4和第5位的碳可以位于可供选择的对映体位置上；s为0或者1；m、n和o可以独立地代表0至300的任何整数；和1是介于0至30的任何整数；r为0或者1；X可以是CH2、CH3、OCH2[CH2]1CH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]1CH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]1CH2、NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]1CH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2或(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2；X也可以是Y或Z；Y和Z独立地选自H、OH、烷基(C1-12)、羧烷基(C1-12)、链烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；和此外其中当s＝1时，Z′＝0和当s＝0时，Z′＝Z。
11.包括2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中通过在2-酮古洛糖酸和醇官能的有机基硅氧烷之间形成酯键来引入酯，和其中2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-D-古洛糖酸或其立体异构体或盐。
12.权利要求11的化合物，其中有机基硅氧烷包括单或双醇官能的有机基硅氧烷。
13.权利要求11的化合物，其中2-酮酸糖包括通过形成酯、醚或环氧基而被官能化或者被保护的至少一个羟基。
14.权利要求13的化合物，其中酯选自O-乙酸酯、O-碳酸酯和O-磷酸酯。
15.权利要求13的化合物，其中醚包括亚异丙基醚。
16.权利要求11的化合物，它具有下述结构式：
Figure DEST_PATH_FSB00000143062300031
和其中：P可以是任何保护基或者官能团或者质子；R可以是低级烷基(C1-6)或链烯基(C1-6)、金属离子、NH4 +或NHs(R)4-s，其中R是低级烷基(C1-6)，和s是0-4的整数，C-4和/或C-5可以位于可供选择的对映体位置上；m、n、o和p可以独立地代表0至300的任何整数；和1是介于1至30的任何整数；X可以独立地选自CH2、CH3、OCH2[CH2]1CH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]1CH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]1CH2、NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]1CH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、Y或Z；以及Y和Z独立地选自H、OH、烷基(C1-12)、链烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；和此外其中当s＝1时，Z′＝0；当s＝0时，Z′＝Z。
17.合成权利要求1的化合物的方法，它包括：
a)通过由其上的至少一个羟基官能团形成保护基，提供被保护的抗坏血酸或被保护的2-酮酸糖；
b)混合该被保护的抗坏血酸或被保护的2-酮酸糖与羧基官能的有机基硅氧烷，形成溶液；
c)使该溶液与生物催化剂接触，所述生物催化剂能催化形成酯键；
和其中保护基可包括官能团。
18.权利要求17的方法，其中保护基包括三甲基甲硅烷基醚。
19.权利要求17的方法，其中羧基官能的有机基硅氧烷是单或双羧基官能的。
20.权利要求17的方法，其中生物催化剂包括水解酶。
21.权利要求20的方法，其中水解酶以游离或者以固定形式存在，且选自脂肪酶、蛋白酶、磷脂酶、酯酶、角质酶及其组合。
22.权利要求21的方法，其中水解酶包括脂肪酶。
23.权利要求22的方法，其中脂肪酶包括固定形式的南极假丝酵母脂肪酶B。
24.权利要求22的方法，其中脂肪酶包括N435。
25.权利要求17的方法，还包括d)除去保护基。
26.合成权利要求11的化合物的方法，它包括：
a)通过由至少一个羟基官能团形成保护基，提供被保护的2-酮酸糖；
b)提供单或双醇官能的有机基硅氧烷；
c)在合适的溶剂内溶解被保护的2-酮酸糖和醇官能的有机基硅氧烷，形成溶液；
d)用生物催化剂处理该溶液，所述生物催化剂能催化形成酯键；
和其中保护基可包括官能团。
27.权利要求26的方法，其中保护基包括亚烷基。
28.权利要求27的方法，其中亚烷基包括丙酮化物。
29.权利要求26的方法，其中生物催化剂包括水解酶。
30.权利要求29的方法，其中水解酶选自脂肪酶、蛋白酶、磷脂酶、酯酶、角质酶及其组合。
31.权利要求30的方法，其中水解酶包括脂肪酶。
32.权利要求31的方法，其中脂肪酶包括固定形式的南极假丝酵母脂肪酶B。
33.权利要求31的方法，其中脂肪酶包括N435。
34.权利要求26的方法，还包括e)除去保护基。
35.生成抗坏血酸的控释方法，它包括：
a)提供2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物，其中通过在2-酮-L-古洛糖酸和醇官能的有机基硅氧烷之间形成酯键来引入酯；
b)输送2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物到环境中，在所述环境中可发生分子内的内酯化反应，从而释放游离的抗坏血酸和醇官能的有机基硅氧烷。
36.一种组合物，它包括权利要求1的化合物。
37.权利要求36的组合物，进一步包括游离的抗坏血酸。
38.一种治疗或化妆配制剂，它包括2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物和药物或化妆合适的载体或基础材料，其中通过在2-酮-L-古洛糖酸和醇官能的有机基硅氧烷之间形成酯键来引入酯。
39.一种角质组织增亮剂，它包括权利要求1的化合物。
40.权利要求39的试剂，其中角质组织包括人类皮肤。
41.一种组合物，它包括安全和有效量的权利要求39的角质组织增亮剂和合适的载体或基础材料。
42.权利要求41的组合物，进一步包括游离的抗坏血酸。
43.权利要求9的组合物，其中该化合物具有以s、m、n和o的值为基础的聚合度(DP)，另外其中改变s、m、n和o，以便聚合度的范围为1至300。
44.权利要求43的组合物，其中改变s、m、n和o，以便聚合度的范围为1至100。
45.权利要求44的组合物，其中改变s、m、n和o，以便聚合度的范围为2至20。
46.权利要求43的组合物，其中化合物包括(10-羧癸基)封端的聚二甲基硅氧烷的双抗坏血酸酯，其中1＝9，X＝CH2，Y＝Z＝CH3，Z′＝0，s＝1，n＝0和o＝0，进一步其中平均m＝2或m＝13。
47.权利要求41的组合物，其中组合物为乳液形式。
48.一种使角质组织增亮的方法，它包括局部施用权利要求41的组合物。
49.一种个人护理组合物，它包括抗坏血酸的酯衍生物，其中通过在包含至少一个羟基官能团的抗坏血酸和羧基官能的有机基硅氧烷之间形成酯键来引入酯，其中抗坏血酸包括抗坏血酸或者异抗坏血酸、或其立体异构体或盐。
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