CN101065109A - 形状－保持性凝胶粒子聚集体的生成方法和它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生成形状－保持性凝胶粒子聚集体的方法，其中该聚集体被非共价键物理力结合在一起，非限制性地例如疏水性－亲水性相互作用和氢键。该方法包含向介质引入选定浓度的凝胶粒子在极性液体中的悬液，其中该凝胶粒子具有绝对ζ电位，在该介质中降低该凝胶粒子的绝对ζ电位，导致该凝胶粒子聚结为所要求保护的形状－保持性聚集体。本发明也涉及形状－保持性凝胶粒子聚集体的生成方法的用途。

Description

形状-保持性凝胶粒子聚集体的生成方法和它们的用途
发明领域
本发明涉及有机化学、物理化学、聚合物化学、药物化学、医学和材料科学的领域。
发明背景
提供下列讨论作为背景，以帮助读者理解本发明，既不打算也不被解释为发明的在先技术。
凝胶是一种三维聚合网络，吸收液体生成稳定的、通常为柔软和柔韧的组合物，具有非零级剪切模量。当被凝胶吸收的液体是水时，该凝胶被称为水凝胶。水可以构成水凝胶的显著重量百分比。这加之以很多水凝胶-生成性聚合物是生物学惰性的事实，使水凝胶特别可用于多种生物医学应用。
例如，水凝胶被广泛用在软接触透镜中。它们也被用作灼伤和伤口敷料，掺入和没有掺入能够从凝胶基质中释放以帮助愈合过程的药物(例如参见美国专利No.3,063,685和4,272,518)。水凝胶已被用作涂层，以提高医用装置、例如血液滤器表面的可湿性(美国专利5,582,794)。它们也被用作生物活性物质持续释放的装置。例如，美国专利No.5,292,515公开了制备亲水性储库型药物递送装置的方法。’515专利公开了通过改变水凝胶皮下植入物的水分能够控制药物释放速率，这直接影响它的渗透系数。
在所有上述应用中，凝胶或水凝胶为大块形式，也就是说，它是材料的无定形物，没有可辨别的规则内部结构。大块水凝胶具有缓慢的溶胀速率，原因是相对于表面积而言内部容量大，而又必须通过表面吸收水分。此外，溶解或悬浮在所吸收的水中的物质将从凝胶中扩散出来，速率依赖于它必须移动到达凝胶表面的距离。也就是说，接近水凝胶表面的分子将快速逃逸，而基质内部更深的分子将花费长得多的时间到达凝胶的外表面。通过使用微粒凝胶，可以在一定程度上改善这种情形。如果每个粒子是足够小的，分散在该粒子中的物质将扩散至表面，大约同时被释放。
微粒凝胶可以借助一些工艺生成，例如直接或反向乳液聚合作用(Landfester，et al.，Macromolecules，2000，33：2370)，或者它们可以从大块凝胶产生，先干燥凝胶，再研磨所得干凝胶至所需大小的粒子。粒子然后可以被再溶剂化，生成微粒凝胶。借助这种手段可以生产直径在微米(10-6米(m))至纳米(10-9m)范围的粒子。被这些大小范围的粒子所包合的物质分子将都具有大约相同的距离以移动到达粒子的外表面，并且将表现近零级释放动力学。不过，微粒凝胶也有它们的问题。例如，难以控制粒子散布和定位于选定靶部位。此外，尽管大块水凝胶能够被赋予形状-保持性，使它们可用作多种医学应用中的生物材料，不过目前可用的微粒凝胶却不能。
未决美国专利申请No.10/289,756公开了从水凝胶粒子生成的形状-保持性聚集体，因而组合了大块水凝胶的形状-保持性和微粒凝胶的物质释放控制性。’756申请公开了生成形状-保持性聚集体的方法，包含制备水凝胶粒子在水中的悬液，再浓缩该悬液直至粒子聚结为形状-保持性聚集体，被非共价键物理力结合在一起，包括但不限于疏水性/亲水性相互作用和氢键。
获得就地生成形状-保持性凝胶聚集体的方法将是有用的，以便聚集体的形状将受制于应用部位的形状。这将特别可用于应用部位在体内的情况，例如生物医学应用，例如关节再造、伤口修复、药物递送和美容手术。本发明提供这样一种方法。
发明概述
因而，本发明在一方面涉及生成形状-保持性凝胶粒子聚集体的方法，包含：提供包含大量凝胶粒子的悬浮系统，这些粒子分散在极性液体或者两种或多种可混溶液体的混合物中，至少一种是极性的，其中该凝胶粒子具有第一绝对ζ电位；和向接收介质以选定引入速率通过管口引入该悬浮系统，其中该凝胶粒子获得第二绝对ζ电位，它低于第一绝对ζ电位(接近于零)，由此该凝胶粒子聚结为形状-保持性聚集体，被非共价键物理力结合在一起，包含疏水性-亲水性相互作用和氢键。
在本发明的一个方面，该凝胶粒子在悬浮系统中的浓度为约1至约500mg湿重/mL。
在本发明的一个方面，该凝胶粒子在悬浮系统中的浓度为约25至约250mg湿重/mL。
在本发明的一个方面，大量凝胶粒子是一种大小的、一种或多种化学组成的和狭窄多分散性的。
在本发明的一个方面，大量凝胶粒子是两种或多种不同大小的，每种不同大小的组成相同或不同于每种其他不同大小的组成，所有大小都是狭窄多分散性的。
在本发明的一个方面，大量凝胶粒子包含一种或多种化学组成和宽广的多分散性。
在本发明的一个方面，大量凝胶粒子在悬浮系统中的浓度导致簇的生成。
在本发明的一个方面，该凝胶粒子在悬浮系统中的浓度为约300mg湿重/mL至约500mg湿重/mL。
在本发明的一个方面，提供悬浮系统包含：
提供在极性液体或极性液体混合物中包含一种单体或者两种或多种不同单体的聚合系统，其中该单体或者至少该两种或多种单体之一包含一个或多个羟基和/或一个或多个醚基团，其中该极性液体或者至少该两种或多种极性液体之一包含一个或多个羟基；
向该聚合系统加入0.01至10mol％的表面活性剂；和
聚合该单体，生成大量凝胶粒子，每个粒子包含大量聚合物链。
在本发明的一个方面，提供悬浮系统包含混合预先生成的干燥凝胶粒子、该液体和该表面活性剂在一起。
在本发明的一个方面，该管口包含中空的针管。
在本发明的一个方面，该中空的针管选自由10-号至30-号针管组成的组。
在本发明的一个方面，该中空的针管选自由15-号至27-号针管组成的组。
在本发明的一个方面，该选定引入速率为约0.05ml/分钟至约15ml/分钟。
在本发明的一个方面，该选定引入速率为约0.25ml/分钟至约10ml/分钟。
在本发明的一个方面，该接收介质为体内介质。
在本发明的一个方面，该体内介质包含身体组织。
在本发明的一个方面，该身体组织选自由上皮、结缔组织、肌肉和神经组成的组。
在本发明的一个方面，该结缔组织选自由血液、骨和软骨组成的组。
在本发明的一个方面，该单体选自由2-链烯酸、2-链烯酸羟基(2C-4C)烷基酯、2-链烯酸羟基(2C-4C)烷氧基(2C-4C)烷基酯、2-链烯酸(1C-4C)烷氧基(2C-4C)烷氧基(2C-4C)烷基酯和2-链烯酸vicinyl环氧(1C-4C)烷基酯及其两种或多种的组合组成的组。
在本发明的一个方面，该单体选自由丙烯酸、异丁烯酸、2-羟基乙基丙烯酸酯、2-羟基乙基异丁烯酸酯、二甘醇单丙烯酸酯、二甘醇单异丁烯酸酯、2-羟基丙基丙烯酸酯、2-羟基丙基异丁烯酸酯、3-羟基丙基丙烯酸酯、3-羟基丙基异丁烯酸酯、二丙二醇单丙烯酸酯、二丙二醇单异丁烯酸酯、异丁烯酸缩水甘油酯、2，3-二羟基丙基异丁烯酸酯、丙烯酸缩水甘油酯和异丁烯酸缩水甘油酯及其两种或多种的组合组成的组。
在本发明的一个方面，该单体选自包含2-羟基乙基异丁烯酸酯、2-羟基丙基异丁烯酸酯、3-羟基丙基异丁烯酸酯及其两种或多种的组合的组。
在本发明的一个方面，该液体选自由水、(1C-10C)醇、(2C-8C)多元醇、(2C-8C)多元醇的(1C-4C)烷基醚、(2C-8C)多元醇的(1C-4C)酸酯、羟基-结尾的聚氧乙烯、聚亚烷基二醇和单-、二-或三-羧酸的羟基(2C-4C)烷基酯组成的组。
在本发明的一个方面，该液体选自由水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇200-600、丙二醇、二丙二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，6-己二醇、2，5-己二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、甲基溶纤剂醚、乙二醇单乙酸酯、丙二醇单甲醚、甘油、甘油单乙酸酯、三(2-羟基乙基)柠檬酸酯、二(羟基丙基)草酸酯、甘油、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油单丁酸酯和山梨糖醇组成的组。
在本发明的一个方面，该液体是水。
在本发明的一个方面，该方法进一步包含向该聚合系统加入约0.1至约15mol％的交联剂，导致该聚合物链的交联。
在本发明的一个方面，该交联剂选自由乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二异丁烯酸酯、1，4-二羟基丁烷二异丁烯酸酯、二甘醇二异丁烯酸酯、丙二醇二异丁烯酸酯、二甘醇二异丁烯酸酯、二丙二醇二异丁烯酸酯、二甘醇二丙烯酸酯、二丙二醇二丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基甲苯、二烯丙基酒石酸酯、二烯丙基苹果酸酯、二乙烯基酒石酸酯、三烯丙基蜜胺、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、二烯丙基马来酸酯、二乙烯基醚、1，3-二烯丙基2-(2-羟基乙基)柠檬酸酯、乙烯基烯丙基柠檬酸酯、烯丙基乙烯基马来酸酯、二烯丙基衣康酸酯、二(2-羟基乙基)衣康酸酯、二乙烯基砜、六氢-1，3，5-三烯丙基三嗪、三烯丙基亚磷酸酯、二烯丙基苯膦酸酯、三烯丙基乌头酸酯、二乙烯基柠康酸酯、三羟甲基丙烷三异丁烯酸酯和二烯丙基富马酸酯组成的组。
在本发明的一个方面，该交联剂选自由α-羟基酸酯组成的组。
在本发明的一个方面，该交联聚合物链的平均分子量为约3,000至约2,000,000。
在本发明的一个方面，该方法进一步包含在聚合作用之前向该聚合系统的极性液体加入一种或多种工作物质，其中在聚合作用之后，一部分含有工作物质的液体被该凝胶粒子所包合，得到含有工作物质的凝胶粒子。
在本发明的一个方面，该含有工作物质的凝胶粒子包合约0.1至约90重量％的含有工作物质的液体。
在本发明的一个方面，该方法进一步包含向该悬浮系统加入一种或多种工作物质。
在本发明的一个方面，在该形状-保持性聚集体的生成之后，约0.1至约90重量％的含有工作物质的液体被包埋在该形状-保持性聚集体内。
在本发明的一个方面，该方法进一步包含：
向该聚合系统加入一种或多种第一工作物质，得到含有第一工作物质的液体，其中在聚合作用之后，一部分所述含有第一工作物质的液体被该凝胶粒子所包合；
向该悬浮系统加入一种或多种第二工作物质，得到含有第二工作物质的液体，其中在该形状-保持性聚集体的生成之后，一部分含有第二工作物质的液体被包埋在该形状-保持性聚集体内：其中该第一工作物质可以相同或不同于该第二工作物质，该含有第一工作物质的液体的液体可以相同或不同于该含有第二工作物质的液体的液体。
在本发明的一个方面，0.1至90重量％的该含有第一工作物质的液体被大量水凝胶粒子所包合，0.1至90重量％的该含有第二工作物质的液体被包埋在该形状-保持性聚集体内。
在本发明的一个方面，该工作物质包含一种或多种生物医学成分，它们可以是相同或不同的。
在本发明的一个方面，一种或多种生物医学成分包含一种或多种药物成分。
在本发明的一个方面，该药物成分进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本发明的一个方面，该药物成分包含肽或蛋白质。
在本发明的一个方面，该药物成分可用于治疗癌症。
在本发明的一个方面，该药物成分可用于治疗冠状动脉疾病。
在本发明的一个方面，该药物成分可用于治疗呼吸疾病。
在本发明的一个方面，该药物成分可用于治疗感染性疾病。
在本发明的一个方面，该药物成分可用于治疗眼科疾病。
在本发明的一个方面，该药物成分是生长因子。
在本发明的一个方面，该生物医学成分包含一种或多种组织-生长骨架材料。
在本发明的一个方面，该生物医学成分包含美容性组织美化物质。
在本发明的一个方面，大量凝胶粒子的大小为直径约10至约75,000纳米。
在本发明的一个方面，大量凝胶粒子的大小为直径约10至约800纳米。
在本发明的一个方面，该凝胶粒子是可降解的。
在本发明的一个方面，该形状-保持性聚集体是可降解的。
在本发明的一个方面，该凝胶粒子是可降解的，该形状-保持性聚集体是可降解的。
在本发明的一个方面，该形状-保持性聚集体是弹性的。
发明的详细说明
表格的简要说明
表1显示试剂浓度对粒子大小和多分散性的影响。
表2显示引入速率、管口大小和粒子浓度对聚集体生成的影响。
表3显示粒子大小对聚集作用的影响，使用大小从45μ至150μ的pHEMA粒子的悬液。
表4显示聚合物类型对聚集体侵蚀速率的影响，该聚集体由从不同HEMA/MAA比例生成的水凝胶粒子组成。
表5显示粒子浓度对粒子簇生成的影响。
表6显示ζ电位对不同大小凝胶粒子的影响。
表7显示离子强度对ζ电位和对pHEMA水凝胶粒子的吸收水大小的影响。
表8显示向pHEMA粒子水分散体加入丙酮对粒子大小的影响。
表9显示向pHEMA粒子水分散体加入乙醇对粒子大小的影响。
表10显示粒子浓度对pHEMA粒子水分散体中ζ电位和粒子大小的影响。
表11显示由各种粒子大小的粒子分散体制成的聚集体的FITC-BSA和FITC-葡聚糖负载效率和爆发释放，此时悬浮系统包含单独的水和水加5％明胶。
附图的简要说明
图1显示在聚集体生成开始之前，分散体中粒子直径与悬液中粒子最大湿重浓度的关系。图标：SDS粒子以-■-表示，DDS粒子以-●-表示。
图2是利用本发明方法在体内生成的pHEMA粒子聚集体的照片。在注射后七(7)天显示pHEMA粒子聚集体。照片中的植入物是白色半月形盘，位于小鼠开放组织的顶部中心。
图3-9显示在曲线各种时间从斜率计算的首次衍化，该曲线是通过在增量时间测量凝胶粒子聚集体从最初聚结到最终形状-保持形式的水分丢失而生成的。首次衍化提供在测量点每单位时间的水分丢失速率。
图3显示在室温下注射到磷酸盐缓冲盐水中的由不同大小粒子组成的聚集体。以图形方式显示从所注射的聚集体丢失的水分的首次衍化；含有吐温(80)的PBS，室温。图标：-●-显示735nm粒子％/时间；-■-显示600nm粒子％/时间；-◆-显示480nm粒子％/时间。
图4显示在室温和37℃下注射到磷酸盐缓冲盐水中的由不同大小粒子组成的聚集体。以图形方式显示从所注射的聚集体丢失的水分的首次衍化；含有吐温(80)的PBS，37℃或和室温。图标：-●-显示735nm37℃ PBS；-■-显示600nm 37℃ PBS；-○-显示735nm 25℃ PBS；-□-显示600nm 25℃ PBS。
图5显示在室温下注射到牛血清中的由不同大小粒子组成的聚集体。以图形方式显示从所注射的聚集体丢失的水分的首次衍化；含有吐温(80)的牛血清，室温。图标：-●-显示735nm粒子；-■-显示600nm粒子；-◆-显示480nm粒子。
图6显示在室温下注射到高渗盐水和PBS中的由粒子组成的聚集体。以图形方式显示从所注射的聚集体丢失的水分的首次衍化；含有吐温(80)的PBS或高渗盐水。图标：-●-显示PBS中的735nm粒子；-■-显示高渗盐水中的735nm粒子。
图7显示在室温下注射到PBS中的由粒子组成的聚集体。以图形方式显示从所注射的聚集体丢失的水分的首次衍化；pHEMA对pHPMA，PBS中，室温。图标：-●-显示465nm pHPMA纳米粒子；-■-显示480nmpHEMA纳米粒子。
图8显示室温和37℃下含有SDS或DSS表面活性剂的pHEMA聚集体。以图形方式显示从所注射的聚集体丢失的水分的首次衍化；表面活性剂的影响。图标：-●-显示25℃下的DSS；-●-显示37℃下的DSS；-○-显示25℃下的SDS；-□-显示37℃下的SDS。
图9显示悬液中粒子簇生成与聚合物湿重之间的关系。以图形方式显示在粒子TFF浓度从[36mg/mL]i到[424mg/mL]f湿重期间根据LLS测定的pHEMA纳米粒子大小分布。图标：-◆-显示36mg/mL的湿重浓度；-○-显示241mg/mL的湿重浓度；-■-显示424mg/mL的湿重浓度。
图10显示离子强度对SDS-稳定化pHEMA粒子的ζ电位的影响。以图形方式显示离子强度对SDS-稳定化pHEMA纳米粒子的ζ电位的影响。图标：-●-显示pHEMA纳米粒子的ζ电位。
图11显示在室温下注射到PBS中的由狭窄多分散性pHEMA粒子组成的聚集体释放溴甲酚绿染剂。以图形方式显示从吐温(80)稳定化纳米粒子中释放的溴甲酚绿。图标：-●-显示725nm；-■-显示600nm；-○-显示480nm。
图12显示在室温下注射到PBS中的由宽广多分散性pHEMA粒子组成的聚集体释放溴甲酚绿染剂。以图形方式显示从吐温(80)稳定化纳米粒子中释放的溴甲酚绿。图标：-●-显示725nm∶600nm的50∶50混合物；-■-显示725nm∶480nm的50∶50混合物；-○-显示600nm∶480nm的50∶50混合物。
图13显示由各种直径pHEMA粒子制成的一系列500mg聚集体释放10mg FITC-BSA(72kDa)。以图形方式显示在37℃温度下注射到PBS中所生成的500mg pHEMA纳米粒子聚集体储库释放10mg FITC-BSA(72kDa)的曲线。图标：-◆-显示10mg FITC-BSA_475nm pHEMA；-▲-显示10mg FITC-BSA_300nm pHEMA；-★-显示10mg FITC-BSA_200nmpHEMA；-|-显示10mg FITC-BSA_175nm pHEMA。
图14在室温下注射到PBS中的由各种直径pHEMA粒子制成的一系列500mg聚集体释放5mg FITC-BSA(72kDa)。以图形方式显示在37℃温度下注射到PBS中所生成的500mg pHEMA纳米粒子聚集体储库释放5mg FITC-BSA(72kDa)的曲线。图标：-■-显示5mg FITC-BSA_475nmpHEMA；-○-显示5mg FITC-BSA_300nm pHEMA；-●-显示5mgFITC-BSA_200nm pHEMA；-◇-显示5mg FITC-BSA_175nm pHEMA。
图15显示在37℃温度下注射到PBS中所生成的一系列500mgpHEMA纳米粒子聚集体储库释放10mg FITC-葡聚糖(2000kDa)的曲线。图标：-◆-显示10mg FITC-Dex_475nm pHEMA；-△-显示10mgFITC-Dex_300nm pHEMA；-★-显示10mg FITC-Dex_200nm pHEMA；-○-显示10mg FITC-Dex_175nm pHEMA。
图16显示在37℃温度下注射到PBS中所生成的一系列500mgpHEMA纳米粒子聚集体储库释放20mg FITC-葡聚糖(2000kDa)的曲线。图标：-□-显示20mg FITC-Dex_475nm pHEMA；-■-显示20mgFITC-Dex_300nm pHEMA；-○-显示20mg FITC-Dex_200nm pHEMA；-●-显示20mg FITC-Dex_175nm pHEMA。
图17显示在23℃下注射到PBS中的从各种大小SDS-稳定化粒子分散体生成的500mg pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-BSA(72kDa)。图标：-▲-显示175nm pHEMA nps；-◆-显示475nm pHEMA nps。
图18显示在23℃下注射到PBS中的从各种大小SDS-稳定化粒子分散体生成的500mg pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-葡聚糖(2000kDa)。图标：-■-显示175nm pHEMA nps；-◆-显示475nm pHEMAnps。
图19显示在23℃下注射到PBS中的从不同大小DSS-稳定化粒子分散体生成的500mg pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-BSA(72kDa)。图标：-■-显示265nm pHEMA nps；-◆-显示500nm pHEMA nps。
图20显示在23℃下注射到PBS中的从不同大小DSS-稳定化粒子分散体生成的500mg pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-葡聚糖(2000kDa)。图标：-■-显示265nm pHEMA nps；-◆-显示500nm pHEMAnps。
图21显示在23℃下注射到PBS中的从不同大小SDS-稳定化pHEMA粒子分散体生成的500mg(混合粒子大小)pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-BSA(72kDa)。图标：-▲-显示20/80：475nm/175nm pHEMA nps；-◆-显示40/60：475nm/175nm pHEMA nps；-■-显示60/40：475nm/175nm pHEMA nps。
图22显示在23℃下注射到PBS中的从不同大小SDS-稳定化pHEMA粒子分散体生成的500mg(混合粒子大小)pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-葡聚糖(2000kDa)。图标：-▲-显示20/80：475nm/175nm pHEMAnps；-◆-显示40/60：475nm/175nm pHEMA nps；-■-显示60/40：475nm/175nm pHEMA nps。
图23显示在23℃下注射到PBS中的从不同大小DSS-稳定化pHEMA粒子分散体生成的500mg(混合粒子大小)pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-BSA(72kDa)。图标：-▲-显示20/80：500nm/265nm pHEMA nps；-◆-显示40/60：500nm/265nm pHEMA nps；-■-显示60/40：500nm/265nm pHEMA nps。
图24显示在23℃下注射到PBS中的从不同大小DSS-稳定化pHEMA粒子分散体生成的500mg(混合粒子大小)pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-葡聚糖(2000kDa)。图标：-■-显示20/80：500nm/265nm pHEMAnps；-◆-显示40/60：500nm/265nm pHEMA nps；-▲-显示60/40：500nm/265nm pHEMA nps。
图25显示在23℃下注射到PBS中的从不同大小SDS-稳定化pHEMA粒子分散体生成的500mg(混合粒子大小)pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-BSA(72kDa)。图标：-■-显示20/80：170nm/75nm pHEMA nps；-◆-显示40/60：170nm/75nm pHEMA nps；-▲-显示60/40：170nm/75nmpHEMA nps。
图26显示在23℃下注射到PBS中的从不同大小SDS-稳定化pHEMA粒子分散体生成的500mg(混合粒子大小)pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-葡聚糖(2000kDa)。图标：-■-显示20/80：170nm/75nm pHEMAnps；-◆-显示40/60：170nm/75nm pHEMA nps；-■-显示60/40：170nm/75nm pHEMA nps。
图27显示在23℃下注射到PBS中的含有20wt％聚乙二醇400的从不同大小SDS-稳定化pHEMA粒子分散体生成的500mg(混合粒子大小)pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-BSA(72kDa)。图标：-■-显示20/80：170nm/75nm pHEMA nps；-◆-显示40/60：170nm/75nm pHEMAnps；-■-显示60/40：170nm/75nm pHEMA nps。
图28显示在23℃下注射到PBS中的含有20wt％聚乙二醇400的从不同大小SDS-稳定化pHEMA粒子分散体生成的500mg(混合粒子大小)pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-葡聚糖(2000kDa)。图标：-■-显示20/80：170nm/75nm pHEMA nps；-◆-显示40/60：170nm/75nmpHEMA nps；-■-显示60/40：170nm/75nm pHEMA nps。
图29显示在23℃下注射到PBS中的含有5wt％明胶的从不同大小SDS-稳定化pHEMA粒子分散体生成的500mg pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-BSA(72kDa)。图标：-■-显示95％175nm pHEMA nps：5％明胶；-◆-显示95％475nm pHEMA nps：5％明胶。
图30显示在23℃下注射到PBS中的含有5wt％明胶的500mg pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-葡聚糖(2000kDa)。图标：-◆-显示95％175nm pHEMA nps：5％明胶；-■-显示95％60/40：475nm/175nm pHEMAnps：5％明胶。
图31显示在23℃下注射到PBS中的500mg侵蚀性pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-BSA(72kDa)。图标：-▲-显示95％175nm pHEMA∶5％100nm(95∶5)pHEMA：pMAA；-◆-显示95％475nm pHEMA∶5％100nm(95∶5)pHEMA：pMAA；-■-显示95％60/40 475nm/175nm pHEMA∶5％100nm(95∶5)pHEMA：pMAA。
图32显示在23℃下注射到PBS中的500mg侵蚀性pHEMA纳米粒子聚集体释放FITC-葡聚糖(2000kDa)。图标：-◆-显示95％175nmpHEMA∶5％100nm(95∶5)pHEMA：pMAA；-■-显示95％475nm pHEMA∶5％100nm(95∶5)pHEMA：pMAA；-▲-显示95％60/40 475nm/175nm pHEMA∶5％100nm(95∶5)pHEMA：pMAA。
图33是显示水凝胶粒子聚集体生成的流程。
发明的详细说明
定义
本文所用的术语“凝胶”表示三维聚合结构，本身不溶于特定的液体，但是能够吸收和保留大量液体，生成稳定的、经常柔软和柔韧的、但是在一定程度上总是形状-保持性的结构。当该液体是水时，该凝胶被称为水凝胶。除非另有明确规定，术语“凝胶”将遍及本申请地用于表示吸收除水以外的液体的聚合结构和吸收水的聚合结构，根据上下文聚合结构是否仅是“凝胶”还是“水凝胶”对本领域技术人员而言是显而易见的。
本文所用的术语“极性液体”具有为化学领域技术人员所一般理解的含义。简而言之，极性液体是，其中电子不均匀分布在其分子的原子中，因此产生电偶极子。为了是极性的，分子必须含有至少一个比分子中其他原子更加电负性的原子。极性液体的实例非限制性地包括水，其中氧原子携带部分负电荷，氢原子携带部分正电荷，和醇，其中O-H片段被相似地极化。
本文所用的“凝胶粒子”表示微观或亚微观数量的凝胶，为离散的形状，通常但不必须是球形或者基本上如此。本文所用的“凝胶粒子”包括个体粒子被非共价键物理力结合在一起的小簇，例如亲水性/疏水性相互作用和氢键形成，其中这些簇不会不利地影响含有它们的凝胶粒子悬液(悬浮系统)的稳定性或者悬浮系统在本发明方法中的性能。这些簇来自悬液中凝胶粒子浓度的变化。也就是说，在较高浓度下，个体粒子更有可能彼此靠近足以发生非共价键力，这将最终使本发明的形状-保持性聚集体结合在一起，导致它们聚结。
本文所用的“悬液”表示固体均匀分布在液体中的稳定分散体，该固体在该液体中是不溶性的。可以向液体加入表面活性剂，以帮助分散体稳定化。本文所用的“悬浮系统”表示其中本发明凝胶粒子是被分散的固体的悬液。“稳定”意味着固体维持均匀分散达至少24小时，除非受到破坏性外力，非限制性地例如离心或过滤。
本文所用的“表面活性剂”具有为化学领域技术人员所一般理解的含义。也就是说，表面活性剂是可溶性化合物，它可以是阴离子、阳离子、两性离子、两性或电中性的，并且减少溶解其中的液体的表面张力，或者减少两种液体或液体与固体之间的界面张力。
本文所用的术语“形状-保持性聚集体”表示由大量被粒子间和粒子-液体力结合在一起的凝胶粒子组成的结构，非限制性地例如亲水性/疏水性相互作用和氢键形成，其中该结构无期限地维持，无论它被切割、模压成什么形状，或者在当前优选的本发明实施方式中，在体内注射后符合什么形状，除非聚集体或者构成它的粒子被有意构造成可降解的。
本文所用的“可降解的”形状-保持性聚集体表示一旦与选定物理或化学条件接触即崩解为离散的凝胶粒子(或粒子簇)的聚集体，所述条件非限制性地例如温度、摩擦、pH、离子强度、电压和/或电流、酸度、碱度、溶剂效应等。
本文所用的“可降解的”凝胶粒子表示一旦与选定物理或化学条件接触即崩解为离散的聚合物链或者甚至部分链并且丢失其球形或其他离散形状的凝胶粒子，所述条件非限制性地例如温度、摩擦、pH、离子强度、电压和/或电流、酸度、碱度、溶剂效应等。
本文所用的术语“接收介质”表示任意向其中引入本发明悬浮系统并且在其中生成本发明形状-保持性聚集体的介质。出于本发明的目的，接收介质是在其中个体凝胶粒子的绝对ζ电位减低至导致粒子聚结和最终生成本发明形状-保持性聚集体的水平。
本文所用的术语“弹性体的”、“弹性”和“弹性的”表示这样一种形状-保持性聚集体，它能够因外力而在任意方向扭曲至其原始尺寸的至少150％，并且当撤去该力时立即恢复其大约原始的尺寸。
本文所用的术语“单体”具有为化学领域技术人员所理解的含义。也就是说，单体是一种小的化合物，它能够生成其重复单元的大分子，即聚合物。两种或多种不同的单体可以反应生成聚合物，其中每个单体重复多次，该聚合物被称为共聚物，以反映它由一种以上单体组成的事实。
本文所用的术语“大小”在用于描述本发明凝胶粒子时表示本质上为球形的粒子由其直径所代表的体积，这当然直接与其体积相关。在表示大量凝胶粒子时，大小涉及大多数粒子由它们的平均直径所代表的平均体积。
本文所用的术语“多分散性”表示悬浮系统中粒子的大小范围。“狭窄的多分散性”表示这样一种悬浮系统，其中个体粒子由它们的直径所代表的大小偏离该系统中粒子的平均直径10％或以下。如果悬浮系统中两种或多种大多数粒子都被规定为狭窄的多分散性，这意味着存在两组不同的粒子，其中每组粒子在直径上与该组粒子平均直径相差不超过10％，并且两种平均值是明显不同的。这样一种悬浮系统的非限制性实例将是，包含第一组粒子，其中每个粒子的直径为20nm±10％，和第二组粒子，其中每个粒子的直径为40nm±10％。
本文所用的术语“宽广的多分散性”表示这样一种悬浮系统，其中一组粒子的个体粒子的大小偏离该组粒子的平均大小超过10％。
本文所用的术语“大多数”仅仅表示一个以上，也就是两个或多个。
本文所用的“化学组成”正如其涉及本发明的凝胶粒子，表示聚合得到该粒子聚合物链的单体的化学组成，如果使用两种或多种单体制备该粒子的聚合物链则表示不同单体的化学组成和比例，和/或表示用于相互连接粒子链的任意交联剂的化学组成和数量。
本文所用的“粒子链”表示单一的聚合物分子，或者如果其中存在该链的系统含有交联剂，则表示两种或多种相互连接的聚合物分子。将被交联的聚合物链平均数和特定凝胶粒子中任意两条聚合物链之间的交联平均数将依赖于该系统中交联剂的数量和聚合物链的浓度。
本文所用的“湿重”表示凝胶粒子在吸收它能够吸收的最大量液体之后的重量。当规定粒子包合约0.1至约99重量％的含有工作物质的液体时，这意味着在含物质液体的包合之后，该含有工作物质的液体构成该粒子重量的约0.1至约99％。
本文所用的“工作物质”表示任意被凝胶粒子包合或者被包埋在本发明形状-保持性聚集体重的物质。工作物质的实例非限制性地包括生物医学成分；生物活性物质，例如药物成分、基因、蛋白质、生长因子、单克隆抗体、片段化抗体、抗原、多肽、DNA、RNA和核酶；农业化学成分(除草剂、杀真菌剂、杀虫剂、植物生长激素等)；不透射线的物质；放射性物质；色素；染剂；金属；半导体；掺杂剂；化学中间体；酸；和碱。
本文所用的措辞“药物成分”表示用作药物的小分子和大分子化合物。前者非限制性地有抗生素、化学治疗剂(特别是铂化合物和紫杉醇及其衍生物)、止痛剂、抗抑郁剂、抗变应原剂、抗心律失常剂、抗炎化合物、CNS刺激剂、镇静剂、抗胆碱能剂、抗动脉硬化剂等。大分子化合物非限制性地包括单克隆抗体(mAbs)、Fabs、蛋白质、肽、细胞、抗原、核酸、酶、生长因子等。药物成分可以是局部或全身使用的。
本文所用的“金属”表示元素周期表中由其光泽、可展性、传导性和生成阳离子的能力所区分的元素。确切而言，出于本发明的目的，金属表示过渡元素，也就是周期表的IB、IIB、IIIB(包括稀土和锕系金属)、IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族。
本文所用的术语“贵金属”表示金、银、铂、钯、钌、铑和铱。
本文所用的“合金”表示具备金属性质并且由两种或多种原子组成、至少其中之一是金属的物质。合金的实例包括但不限于青铜、黄铜和不锈钢。
本文所用的术语“氧化态”表示金属离子上的电荷，该电荷是元素原子丢失电子的结果。“零氧化态”或“基态”是具有其完整电子的金属本身。“一氧化态”通常写作M+1，其中M表示该金属，表示等于一个质子电荷的单正电荷，来自一个电子的丢失，“二氧化态”或“M+2”表示等于两个质子电荷的正电荷，来自两个电子的丢失，等等。
本文所用的“半导体”表示电阻值位于绝缘体与金属(导体)中间的结晶性元素或化学化合物；也就是大约10-2至109ohm-cm。半导体将在有些条件下导电，在其他条件下则不然。最熟知的半导体元素是硅。其他半导体元素的实例包括但不限于锑、砷、硼、碳、gemanium、硒、硫和碲。半导体化合物的非限制性实例包括砷化镓、锑化铟和大多数金属的氧化物。
本文所用的“羟基”表示-OH基团。
本文所用的“醚”表示含有至少一个-C-O-C-结构特性的化合物。
本文所用的术语“烷基”表示直链或支链包合脂族烃，也就是仅由碳和氢组成的化合物。烷基在其含有多少个碳原子方面的大小以式(aC-bC)烷基表示，其中a和b是整数。例如，(1C-4C)烷基表示由1、2、3或4个碳原子组成的直链或支链烷基。烷基可以是被取代或未取代的。
本文所用的措辞“水凝胶粒子之间的空隙”表示在生成本发明的形状-保持性聚集体时，本质上球形的凝胶粒子触及它们周缘时所产生的开放空间。空隙的体积可以是球体平均半径的大约0.414倍。
本文所用的“交联剂”表示二-、三-或四-官能的化学实体，它能够与聚合链上的官能团生成共价键，导致三维结构。
“氢键”表示共价键合于高度电负性原子的氢原子与另一具有至少一个孤电子对的电负性原子之间的电子引力。氢键的强度为大约23kJ(千焦)mol-1，在大约500kJ mol-1的共价键与大约1.3kJ mol-1的范德华引力之间。氢键对于能够生成它们的组合物的物理特征具有显著影响。例如，乙醇具有共价键合于氧原子的氢原子，它也具有一对未共享(即“孤对”)电子，因此乙醇能够与自身形成氢键。乙醇的沸点为78℃。一般而言，相似分子量的化合物预期具有相似的沸点。不过，二甲醚具有与乙醇完全相同的分子量，但是它不能在自身分子之间形成氢键，沸点为-24℃，几乎比乙醇低100度。乙醇分子之间的氢键形成使乙醇仿佛显著提高了分子量。
本文所用的“带电”凝胶粒子表示由于构成该粒子聚合物链的单体的离子含量和这些粒子存在的环境，具有局限化正或负电荷的粒子。非限制性地例如，包含丙烯酸作为共聚单体的水凝胶粒子将在碱性条件下以一些或全部酸基团被离子化的状态存在，也就是说-COOH变为-COO-。另一实例是氨基(-NH2)，它在酸性环境中将生成铵(-NH3 +)离子。
本文所用的“ζ电位”具有为化学领域技术人员所一般理解的含义。简而言之，当带电粒子悬浮在电解溶液中时，在该粒子的表面形成一层抗衡离子(电荷与该粒子相反的离子)。这层粒子强烈地黏附于粒子表面，被称为腹层(Stern layer)。然后在强烈吸收的内层附近形成电荷与该粒子相同(与形成腹层的抗衡离子相反，经常被称为同离子)的第二离子扩散层。腹层中附着的抗衡离子和扩散层中带电的气氛被称为“双层”，其厚度依赖于溶液中离子的类型和浓度。双层的形成中和粒子的电荷。这导致粒子表面与悬浮液体中任意点之间的电动电位。电压差在毫伏(mV)级别，被称为表面电位。电位在腹层中本质上线性下降，然后在扩散层中指数下降。
带电粒子将以固定速率在电压场中移动，这种现象被称为电泳。它的可动性与移动中的粒子与周围液体之间的边界处的电位成比例。由于腹层与粒子紧密结合，而扩散层则不然，前述边界通常被定义为腹层与扩散层之间的边界，经常被称为滑面。腹层与扩散层接合处的电位涉及粒子的可动性。尽管滑面的电位是中间值，不过它容易借助非限制性的电泳所测量和它与稳定性的直接关系赋予它是理想的鉴别悬液中所分散的粒子的特性。正是这种电位被称为ζ电位。ζ电位可以为正或负，这依赖于粒子上的初始电荷。术语“绝对ζ电位”表示没有电荷迹象的粒子的ζ电位。也就是说，实际ζ电位、例如+20mV和-20mV，都将具有20的绝对ζ电位。
悬浮在液体中的带电粒子趋于维持稳定地分散或者附聚，这主要依赖于两种相反的力之间的平衡，即静电斥力，它有利于稳定的分散，和范德华引力，它有利于粒子聚结或者有时当粒子最初聚在一起时则称为“絮凝”。分散粒子的ζ电位涉及静电斥力的强度，因此大的绝对ζ电位有利于稳定的悬浮。因而，等于或大于约30mV的绝对ζ电位区域形成稳定的分散体，因为在这种水平下静电斥力足以保持粒子分开。另一方面，当ζ电位的绝对值小于约30时，范德华力之强足以克服静电斥力，粒子趋于絮凝。
特定溶剂中特定组合物粒子的ζ电位可以非限制性地如下操控：修改液体的pH、液体的温度、液体的离子强度、液体中溶液离子的类型和液体中表面活性剂的存在，和如果存在的话，其类型和浓度。
本文所用的“赋形剂”表示向药物组合物加入以促进其给药的惰性物质。赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。“药学上可接受的赋形剂”表示不会对生物体导致显著刺激性并且不会取消给药化合物的生物活性和性质的赋形剂。
本文所用的措辞“可用于治疗”意味着该药物成分已知直接或间接抑制、优选破坏或灭活适用疾病的病因，或者至少改善、优选消除该疾病的症状。关于癌症，该成分已知至少增加病患个体的平均寿命。
本文所用的术语“癌症”表示恶性肿瘤，这继而涉及一大组事实上能够出现在任意由潜在分裂细胞组成的组织中的疾病。癌症的基本特征是可传播的细胞异常，表现为对于生长和功能的控制性减少，通过侵袭性生长和转移引起严重的危及宿主生命的后果。
本文所用的“冠状动脉疾病”表示由动脉粥样硬化所导致的冠状动脉变窄，当足够严重时，限制或者以其最严重的方式完全阻塞血液向心肌(心脏肌肉)的流动。
本文所用的“呼吸疾病”表示其中肺不正常工作以致影响呼吸的疾病。呼吸疾病的实例非限制性地包括哮喘、肺结核、囊性纤维化和肺炎。可用在呼吸疾病治疗的药剂的实例没有限制。
本文所用的“眼科疾病”表示其中眼睛不正常发挥功能以致影响视觉的疾病。眼科疾病的实例非限制性地包括青光眼、黄斑变性、糖尿病性视网膜病和白内障。可用于治疗眼科疾病的药剂的实例没有限制。
本文所用的“感染性疾病”表示任意由微生物传播的疾病，非限制性地例如细菌、病毒、朊病毒、真菌、阿米巴虫或原虫。一般而言，感染性疾病在属性上是有传染性的，可以从一个个体传播到另一个个体，并且能够在其他个体中产生严重疾病。可用于治疗感染性疾病的药剂的实例没有限制。
本发明的形状-保持性聚集体可以利用本文内容操控，以便能够包合和/或包埋事实上目前本领域技术人员已知或者可以变得已知有效治疗和/或预防任意上述疾病的任意药物成分，所有这类药物成分都在本发明的范围内。
本文所用的术语“大约”表示被该术语修饰的数值的±15％。
本文所用的术语“离体”表示任意在活生物体外进行的过程或工艺，非限制性地例如陪替式培养皿、土壤、地表水、液体有机介质等。
本文所用的术语“体内”表示任意在活生物体内进行的过程或工艺，生物体可以是植物或动物，特别是人类。
本文所用的术语“亲水性/疏水性相互作用”表示化学实体通过物理力的分子间或分子内缔合作用，由此亲水性化合物或化合物的亲水性区域趋于缔合其他亲水性化合物或化合物的亲水性区域，疏水性化合物或化合物的疏水性区域趋于缔合其他疏水性化合物或化合物的疏水性区域。
本文所用的“管口”具有为本领域技术人员所一般理解的含义，也就是开口，特别是关于本发明的这样一种开口，本发明悬浮系统可以穿过该开口以控制其引入到另一介质中的速率。
本文所用的术语“号”具有为医药领域技术人员所一般理解的含义；也就是说，它表示中空针管的外部直径，其中该外部直径直接与针管腔直径相关。号越高，也就是数字越大，例如“38号”，针管的外部直径越小，因此管腔越小。
本文所用的术语“包合”具有为化学领域技术人员所一般理解的含义，也就是吸收和保留一种物质达一段时间。关于本发明，物质可以在本发明凝胶粒子的生成期间被它们吸收和保留，即包合。
本文所用的术语“包埋”表示一种物质在构成本发明形状-保持性聚集体的凝胶粒子之间的空隙中保持一段时间。
本文所用的术语“平均分子量”表示本发明的个别聚合物链或交联聚合物链的重量。出于本发明的目的，利用激光散射检测，借助凝胶渗透色谱测定平均分子量。
本文所用的“生长因子”表示某些多肽，它们在被细胞表面上的生长因子受体所结合时，刺激细胞在大小上生长和分裂。生长因子受体特异于每种生长因子，以便只有表达特定生长因子的确切受体的细胞才将被该生长因子所刺激。生长因子的实例非限制性地包括血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)和血小板-衍生生长因子(PDGF)。
本文所用的“组织骨架”表示多孔的人工三维细胞外基质，体内用作能够附着细胞的框架，并且生长使通过损伤或疾病丢失的组织再生。
本文所用的“美容性组织美化”表示任意身体特性的再造或美化，非限制性地例如乳房再造或美化、唇部美化、皱纹消除、面部组织再造等。
讨论
本发明的形状-保持性聚集体是如下生成的，先制备悬浮系统，该系统包含分散在液体或可混溶液体混合物中的离散凝胶粒子，其中该粒子具有绝对ζ电位，再向接收介质引入该悬浮系统，其中该粒子的绝对ζ电位减低至粒子在悬液中的分散去稳定化并且粒子附聚为粒子聚集体的点。为了达到ζ电位减低至发生聚集的点，接收介质可以处于不同于悬浮系统的离子强度或pH，和/或它可以稀释向悬浮系统加入以帮助使悬液稳定的表面活性剂的效应。尽管ζ电位的变化导致本发明凝胶粒子的初始聚结，不过正是它们独特的物理和化学特征导致它们在形状-保持性聚集体中结合在一起。也就是说，本发明的粒子一旦聚结，即被强大的粒子间和粒子-液体相互作用结合在一起，非限制性地例如疏水性-亲水性相互作用和氢键形成，后者凭借至少一种用于产生构成本发明凝胶粒子的聚合物链的单体必须包含一个或多个羟基和/或一个或多个醚基团，并且至少一种用在悬浮系统中的液体必须包含至少一个羟基。
构成个别凝胶粒子的聚合物的化学组成可以被操控，以便所得聚集体是稳定的，并且在广泛的环境或生理条件下不容易降解。另一方面，粒子的化学组成或聚集体的化学环境可以是这样的，以便粒子或聚集体或此二者将在选定条件下以可预知的和可控制的方式降解。非限制性地例如，通过选择适当的凝胶粒子组成，可以构造在某些温度、pH、离子强度、电流等条件下分解的聚集体。或者，在其生成时可以在聚集体基质中包埋添加剂，以便一旦暴露于多种环境和/或生理条件，所得聚集体将随着添加剂改变结构、组成和/或反应性而降解。
凝胶粒子是在由一种或多种单体组成的聚合系统中制备的，这些单体一般选自在聚合作用后提供能够形成氢键的聚合物的那些单体。具有这种能力的一般单体种类非限制性地包括羟基烷基2-链烯酸酯，例如羟基(2C-4C)烷基异丁烯酸酯和羟基(2C-4C)烷基丙烯酸酯；羟基((2C-4C)烷氧基(2C-4C)烷基)链烯酸酯，例如2-羟基乙氧基乙基丙烯酸酯和异丁烯酸酯；(1C-4C)烷氧基(1C-4C)烷基异丁烯酸酯，例如乙氧基乙基异丁烯酸酯；2-链烯酸，例如丙烯酸和异丁烯酸；(1C-4C)烷氧基(2C-4C)烷氧基(2C-4C)烷基)链烯酸酯，例如乙氧基乙氧基乙基丙烯酸酯和异丁烯酸酯；N-乙烯基吡咯烷酮，例如N-单-与二-(1C-4C)烷基乙烯基吡咯烷酮；2-链烯酰胺，例如N-(1C-4C)烷基-2-链烯酰胺和N，N-二(1C-4C)烷基-2-链烯酰胺，例如N-(IC-4C)烷基丙烯酰胺、N-(1C-4C)烷基异丁烯酰胺、N，N-二(1C-4C)烷基丙烯酰胺和N，N-二(1C-4C)烷基异丁烯酰胺；二烷基氨基烷基2-链烯酸酯，例如二乙氨基乙基丙烯酸酯和异丁烯酸酯；乙烯基吡啶；vicinal-环氧烷基2-链烯酸酯，例如vicinal环氧(1C-4C)烷基)异丁烯酸酯和vicinal环氧(1C-4C)烷基丙烯酸酯，及其组合。
当前优选的单体包括2-羟基乙基丙烯酸酯、2-羟基乙基异丁烯酸酯、二甘醇单丙烯酸酯、二甘醇单异丁烯酸酯、2-羟基丙基丙烯酸酯、2-羟基丙基异丁烯酸酯、3-羟基丙基丙烯酸酯、3-羟基丙基异丁烯酸酯、二丙二醇单异丁烯酸酯、二丙二醇单丙烯酸酯、异丁烯酸缩水甘油酯、2，3-二羟基丙基异丁烯酸酯、N，N-二甲氨基乙基异丁烯酸酯、N，N-二甲氨基乙基丙烯酸酯及其混合物。目前特别优选的单体是2-羟基乙基异丁烯酸酯(HEMA)。
可以向聚合系统加入能够形成氢键的共聚单体，以修饰所得凝胶粒子的物理和化学特征。可以与上述单体联合使用的共聚单体的实例非限制性地有丙烯酰胺、N-甲基异丁烯酰胺、N，N-二异丁烯酰胺、甲基乙烯基吡咯烷酮、N，N-二甲氨基乙基异丁烯酸酯N，N-二甲氨基乙基丙烯酸酯、丙烯酸和异丁烯酸。
另外，可以向聚合反应加入非聚合性添加剂，非限制性地例如烷基链烷酸酯，以丁酸甲酯、乙酸丁酯等为例，以进一步修饰所得凝胶粒子的物理和化学特征。
也可以向聚合系统加入交联剂，以强化所得凝胶粒子的三维结构。交联剂可以是不可降解的，非限制性地例如乙二醇二丙烯酸酯或二异丁烯酸酯、1，4-丁烯二异丁烯酸酯、二甘醇二异丁烯酸酯、丙二醇二异丁烯酸酯、二甘醇二异丁烯酸酯、二丙二醇二异丁烯酸酯、二甘醇二丙烯酸酯、二丙二醇二丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基甲苯、三烯丙基蜜胺、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、二烯丙基马来酸酯、二乙烯基醚、二烯丙基单乙二醇柠檬酸酯、乙烯基烯丙基柠檬酸酯、烯丙基乙烯基马来酸酯、二乙烯基砜、六氢-1，3，5-三烯丙基三嗪、三烯丙基亚磷酸酯、二烯丙基苯膦酸酯、马来酸酐与三甘醇的聚酯、二烯丙基乌头酸酯、二乙烯基柠康酸酯、三羟甲基丙烷三异丁烯酸酯和二烯丙基富马酸酯。其他不可降解的交联剂基于本文内容将为本领域技术人员所显而易见，并且落入本发明的范围。
另一方面，可以选择将在选定条件下分解的交联剂，从而提供制备可降解凝胶粒子的手段；也就是说，随着交联剂降解，构成凝胶基质的聚合物链的稳定性受损至粒子简单瓦解的点。可降解的交联剂的实例非限制性地包括二烯丙基酒石酸酯、烯丙基丙酮酸酯、烯丙基马来酸酯、二乙烯基酒石酸酯、二烯丙基衣康酸酯和衣康酸的乙二醇二酯。
在未决美国专利申请No.09/338,404中提供了当前优选的可降解交联剂，引用在此作为参考，包括任意附图，仿佛本文完整描述。这些交联剂是由具有至少两个羧基和至少两个交联官能团的分子所组成的单体或低聚物。在至少一个交联官能团和一个羧基之间是1-6次重复的生物可降解的聚(羟基烷基酸酯)序列。
在本发明的另一种实施方式中，并不从头开始制备本发明的凝胶粒子，也就是说通过在适当条件下使单体聚合，可以从大块聚合物制备形状-保持性聚集体。大块聚合物可以是商品聚合物，或者它们可以借助常规聚合技术制备，非限制性地例如溶液、悬液和含水聚合。在后者情况下，可以再在干燥之前处理聚合物以除去残留的单体和任意其他不需要的材料。然后通过研磨、微粉化等打碎所制备的或者商品干燥脆性大块聚合物，利用本领域已知的技术筛选片段，以分离不同大小的粒子。在选定液体或液体的组合中搅拌所需大小范围的粒子，加入或不加入表面活性剂，直至它们已经尽可能多地吸收液体，也就是说它们已经达到它们的湿重。然后准备向接收介质引入粒子，以生成本发明的形状-保持性聚集体。
当前优选用在本发明聚合系统和悬浮系统中的液体是水，在这种情况下，粒子是水凝胶粒子。
在本发明的方法中也可以使用某些有机液体。一般而言，优选的是它们的沸点在约60℃以上，优选在约200℃以上。这些液体的使用导致错综坚固的聚集体的生成。特别可用于生成本发明聚集体的有机液体是水可混溶性氧基亚烷基聚合物，例如聚亚烷基二醇，尤其是以分子中大量氧基亚乙基(-OCH2CH2-)单元和沸点在约200℃以上为特征的那些。
当前优选可以用在本发明方法中的有机液体是生物学惰性的、无毒的、极性的、水可混溶性有机液体，非限制性地例如乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，5-己二醇、2-甲基-2，4-戊二醇、2，4-庚二醇、2-乙基-1，3-己二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇和分子量高达约2000、优选高达约1600的高级聚乙二醇和其他水溶性氧基亚烷基均聚物与共聚物。非限制性地例如，可以使用羟基-结尾的氧化乙烯聚合物，平均分子量200-1000；水溶性氧基乙烯氧基丙二醇(尤其乙二醇)聚合物，分子量高达约1500，优选高达约1000；丙二醇单乙醚、单醋精、甘油、三(羟基乙基)柠檬酸酯、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二(羟基丙基)草酸酯、羟基丙基乙酸酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯、液体山梨糖醇氧化乙烯加合物、液体甘油氧化乙烯加合物、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚和乙二醇二乙酸酯。
在本发明的实施方式中，在含有表面活性剂的水中进行氧化还原、自由基或光引发的聚合作用，生产标称大小在10-9m至10-6m范围内的水凝胶粒子。按照这种方式，可以生产多分散性相对狭窄的粒子。如果就特定应用而言，非限制性地例如需要生物活性物质历经长时间的释放，可以生成多分散性宽广的粒子。
另一方面，如果目标是药物的先后释放或者在不同时间的爆发释放而非连续释放，可以使用两组或多组不同大小的粒子，在每种大小内具有狭窄的多分散性。非限制性地例如，在含有特定生物活性物质的分开的聚合系统中，可以利用本文所述技术生成不同大小但是多分散性狭窄的凝胶粒子。然后可以在单一的悬浮系统中合并含有物质的粒子。由于粒子大小的差异，生物活性物质将在不同的时间爆发释放。利用相同的技术，但是向一个聚合系统加入第一生物活性物质，向第二聚合系统加入不同的生物活性物质，将导致悬浮系统含有将在不同时间释放它们特定活性物质的粒子，也就是先后释放。
在向接收介质引入悬浮系统之前，可能需要处理悬浮系统，以从悬浮系统的液体中除去未反应的单体、表面活性剂和未包合的生物活性物质，和/或从被粒子吸收的水中除去未反应的单体和表面活性剂。可以利用非限制性地例如透析、萃取或切向流动过滤等技术来清理粒子和悬浮系统。然后如果需要的话，可以在聚集体生成之前浓缩悬浮系统。当前优选的是，准备引入到接收介质中的悬浮系统中粒子的浓度在约1至约500mg/mL的范围内，更优选约25至150mg/mL。并非从悬浮系统中除去表面活性剂，可能需要置换为更加药学上可接受的、用在聚合作用和初始悬浮系统生成期间者。
然后向介质引入含有生物活性物质的纯化粒子悬液，在其中减低粒子的绝对ζ电位，结果是粒子聚结生成本发明的形状-保持性聚集体，发现该聚集体的形状符合向介质引入悬浮系统的位置的形状。
一般而言，就体内应用而言，例如药物递送，引入悬浮系统的位置将是身体组织，包含体液，非限制性地例如血浆、细胞外、血管外、牙质、间质、眼内、跨细胞和滑液、血液、血清等。尽管有可能在来自粒子肯定将附聚为形状-保持性聚集体的应用部位的代表性体液样品中测量特定应用粒子的ζ电位，不过这一般应当不是必要的。也就是说，本发明的悬浮系统一般将是如此制备的，以便在选定贮存条件下是稳定的，但是当受到生理性离子性、pH等条件时，将经历ζ电位的减低和随后的聚结和聚集。
大量因素将影响本发明聚集体的化学和物理特征。一种是用于生成个别水凝胶粒子的聚合物的分子量。已经发现，由低分子量聚合物组成的水凝胶粒子一般将不生成稳定的强大的聚集体。因而，高分子量聚合物是当前优选的。尽管交联剂的使用能够改善一些与低分子量聚合物有关的问题，不过过多的交联剂可能是有害的。如果水凝胶粒子含有大量交联剂和/或如果交联剂是高度疏水性的，所得聚合网络可能不允许最佳的液体吸收，导致不太需要的聚集体。当前优选的是，构成本发明凝胶粒子的聚合物的分子量在约3,000至约2,000,000Da的范围内。这可以通过选择适当的商品聚合物来实现，使用得到所需分子量范围的聚合物的聚合系统，或者在聚合系统中包括交联剂，将短的聚合物链连接在一起，以达到所需的分子量范围。
粒子大小也将影响聚集体的特征。已经确定，小凝胶粒子一般将更容易吸收液体，并且将得到更有弹性的基质。凝胶粒子的大小仍然以它们的平均直径为特征，在约10至约75,000nm的范围内是当前优选的，更优选约10至约800nm。
如果使用交联剂，其化学组成和用量、也就是所得交联密度将影响粒子的特征，正如前面所讨论的，由此将影响所生成的聚集体的特征。用在制备本发明凝胶粒子中的交联剂量优选地在约0.001至约10、优选约0.1至约2mol％单体的范围内。
所用悬浮液体的分子量和化学组成也将影响所得聚集体，因为一些液体被粒子包合，一些被包埋在聚集体中。例如，正如前面所述，水是当前优选的液体，既用于聚合系统，也用于悬浮系统。如果向水加入5％甘油或20％聚乙二醇，基本上改变了所包合或包埋的FITC-BSA和FITC-Dex的释放速率，如下实施例所示。
悬浮系统中凝胶粒子的浓度将影响所得聚集体的特征，主要由于在较高浓度下，凝胶粒子趋于聚结为粒子簇，然后凝固为形状-保持性聚集体。如上所述，悬浮介质中当前优选的凝胶粒子浓度为约1至约500、更优选25至150mg/mL。
所用表面活性剂的化学组成和量将影响本发明聚集体的物理和化学特征。例如，图8显示表面活性剂的选择对聚集速率的影响，后者继而影响工作物质向聚集体中的掺入和随后所掺入物质的爆发释放值。
管口大小和通过管口向接收介质引入悬浮系统的速率也将影响所得聚集体的物理特征。一般而言，使用缓慢的引入速率和大孔将导致密集柔韧聚集体的立即生成，很少有关的絮凝作用。当前优选的向接收介质引入悬浮系统的手段是使用10至30号、优选15至27号的中空针管作为引入孔，并且按照约0.05至约15ml/min、当前更优选约0.25至约10ml/min的速率向接收介质引入悬浮系统。
上面讨论的各种参数当然是相互依赖的。非限制性地例如，在既定的引入速度和孔径下，聚集体的物理特征直接与悬液中水凝胶粒子的浓度成比例。在向聚集介质引入后，更高浓度的水凝胶粒子产生更密集的即时聚集体，与之相比，悬液中更低浓度的水凝胶粒子产生更弥散的聚集体，伴有有关的絮凝作用。不过，浓度过高可能减产，因为粒子可能不再被均匀悬浮。而且，维持悬浮系统中水凝胶粒子的浓度与大小、引入速率和孔径恒定，所用表面活性剂的类型和量影响聚集时间和所得聚集体的质量。
在当前优选的本发明实施方式中，通过在含有表面活性剂的水中使非离子单体聚合，生成水凝胶粒子。处理水凝胶粒子的悬液，以除去未反应的单体和其他杂质。然后生成聚集体，也就是向更高离子强度的接收介质注射悬液，介质例如PBS、血清或其他体液，以便降低粒子的绝对ζ电位，粒子自我组装为致密有弹性的形状-保持性聚集体。如果介质是体内的，也就是说如果是体液，那么形状-保持性聚集体呈现和保留其所注射进入的机体区域的形状。如果接收介质是体外的，它可以非限制性地被进一步压制成形、挤出或模压成所需形状，只要聚集体维持水合状态，将保持该形状。
在本发明的另一种实施方式中，具有不同离子特性程度的单体与非离子单体共聚生成水凝胶粒子，随后如上聚结为聚集体。这些聚集体将在适当的环境条件下降解，就某些应用而言这是可取的特征，例如体内药物释放系统，通过肾脏降解和廓清。也就是说，个别水凝胶粒子的离子特性将赋予它们易感于依赖于它们即时环境的pH、温度、离子强度、电流等的降解作用。个别粒子的分解引起聚集体的崩解，或者至少结构完整性的丧失。
也可以在凝胶粒子的生成中使用可降解的交联剂来实现个别凝胶粒子的分解、由此聚集体的分解。所得聚集体将在导致交联剂降解的环境条件下解散。交联剂可以被制成将在选定条件下降解，这些条件非限制性地有pH、温度、离子强度、电流、电磁辐射、辐射和在体液中。
本发明的聚集体具有很多用途，非限制性地包括向预定位置递送生物活性物质。该应用可以是农业上的，非限制性地例如向商业作物递送杀真菌剂、杀虫剂或除草剂；例如玉米、棉花、大豆、小麦等。或者，靶可以是生长介质，例如土壤，作物在其中生长，可能牵涉递送养分等。靶可以是土壤中的环境污染物，这些污染物可以用本发明聚集体有控制地降解。靶可以是兽医上的，牵涉向动物递送药品，例如爬行动物、哺乳动物和鸟类。确切而言，靶可以是人，牵涉向患者控制定向递送药物成分。
在本发明的实施方式中，将生物活性成分溶解或悬浮在水合水凝胶离子的水悬液中，然后引入到更高离子强度的接收介质中，以减低ζ电位和产生聚集体。尽管水溶性物质是当前优选的，以确保大量液体在注射之前的同质性，不过这不是必然的。可以加入助剂，例如表面活性剂，以赋予溶解度有限的生物活性物质的悬液以相对同质性。随着向接收介质引入悬液和聚集体生成，生物活性物质被包埋在液体中，充满聚集体粒子之间的空隙。
如果是体外生成的，可以洗涤所得有弹性的形状-保持性聚集体，以除去任意松弛黏附于其表面的生物活性物质。然后如果需要的话，可以进一步使聚集体成形供预定用途。非限制性地例如，如果所设想的用途是治疗感染，聚集体可以被成形为正好适合于伤口，在其中释放抗生素。同样，如果用途是向癌症患者靶器官递送化学治疗剂，非限制性地例如紫杉醇或顺铂，聚集体可以被成形为促进在病患部位的植入。
如果聚集体是体内生成的，将包埋一定量的生物活性物质，这依赖于生物活性物质的类型与大小和聚集体生成的速率。聚集体生成的速率是悬浮系统中粒子大小与浓度、悬浮系统中粒子的绝对ζ电位和在引入到接收介质中后的所用表面活性剂或表面活性剂组合的类型与量、接收介质、接收系统的温度、向接收介质引入悬浮系统的速率和向接收介质引入悬浮系统所通过的装置孔径的函数。
如果体内应用是向人或动物患者递送药物成分，当前优选的向接收介质、也就是包含体液的身体组织引入悬浮系统的方法是使用皮下针管注射。针孔的大小可以各不相同，涉及注射的速率。当前优选的皮下针管大小为10至30号，更优选15至27号，注射的速率为约0.05至约15毫升(ml)/分钟(min)，更优选约0.25至约10ml/min。
上述工艺将导致形状-保持性聚集体在注射部位的生成，随着其生成该形状-保持性聚集体包埋药物成分，然后历经一段时间释放之，这依赖于聚集体和活性化合物的性质。
本发明的另一种实施方式牵涉在聚合作用之前将生物活性成分溶解或悬浮在聚合系统中。随着聚合反应的进行和水凝胶粒子的生成，含有生物活性物质的液体被生成中的粒子所包合。然后除去未包合的生物活性成分，此时处理粒子，以除去过量单体和表面活性剂。含有生物活性物质的粒子的悬液然后可以被体外或体内引入到接收介质中，在后者情况下，引入优选地通过注射，由此粒子聚结为形状-保持性聚集体。
上述手段的组合是本发明的实施方式。也就是说，在引入到接收介质中之前并不除去生物活性物质以及过量单体和表面活性剂，一旦已经除去单体和表面活性剂，生物活性成分可以留在悬浮液体中或者被重新引入到悬浮系统中，以便在引入到接收介质中之后，附加的活性成分将被包埋在生成形状-保持性聚集体的粒子之间的空隙中。
本发明的实施方式也是从悬浮系统中除去未包合的生物活性成分以及过量单体和表面活性剂，然后在聚集体生成之前向悬浮介质加入完全不同的生物活性物质，以便在聚集体生成期间包埋后者。被包埋在聚集体空隙中的物质在正常情况下将以不同于被粒子包合的物质的速率被释放。按照这种方式，可以达到宽泛的递送速率。通过改变聚集体个别水凝胶粒子的化学组成，也可以达到递送曲线的多样性。
如果没有向个别凝胶粒子掺入降解-诱导性化学修饰，并且没有环境活化的助剂被包埋在聚集体中，所生成的聚集体将在本质上不受正常环境条件的影响。这种类型的聚集体一般将显示与单片基质装置相似的释放速率，也就是成分的初始爆发继之以随时间指数下降。不过，如果凝胶粒子被设计成它们在递送部位所面临的环境条件下降解，并且如果生物活性成分将仅在粒子的崩解之后才从聚集体中释放，对于递送速率的极其精细的控制是可能的。通过使用大小将导致聚集体的孔对所包埋的活性成分而言太小以致不能贯穿完整的聚集体的粒子，可以达到活性成分仅在凝胶粒子的崩解之后才释放。与之相似，可以生成个别的粒子，以便被它们包合的活性物质不能逃逸，除非粒子崩解。
除了上述以外，可以向本发明水凝胶粒子悬液加入其他水溶性物质，以改变在引入到接收介质之后所生成的形状-保持性聚集体的聚集和崩解速率，因此能够进一步控制活性成分的量和随后的释放速率。包含阳离子和/或阴离子电荷的粒子可以与非离子水凝胶粒子混合，提供在多种条件下控制聚集体的崩解，包括周围的离子特征或者外部电荷的存在。由于静电电荷相互作用，包括带电品种也可以增加聚集效率。
利用一种或多种上述工艺，广泛多种生物活性成分都应当达到零级、或者至少假零级释放速率。
可以被凝胶粒子包合或者包埋在本发明形状-保持性聚集体中的成分的类型和数量依赖于多种因素。首要地，由于它的大小、表面电荷、极性、空间相互作用等，该成分不能干扰离散凝胶粒子的生成或者凝胶粒子在引入到接收介质之后聚结为形状-保持性聚集体，二者均会使本发明的目的落空。一旦确定上述不是问题，水凝胶粒子的大小最直接地影响能够掺入的物质的数量。粒子本身的大小将决定能够被包合的成分的最大量，而悬浮溶液中粒子的多分散性将影响聚集体孔径。相对小的成分、例如个别的抗生素分子，可以被包埋在从小凝胶粒子生成的聚集体中，而基本上更大的成分、例如单克隆抗体、蛋白质、肽和其他大分子，将需要从更大粒子制成的聚集体。
利用本文的方法，能够精确地控制递送动力学。也就是说，不同大小和化学组成的凝胶粒子可以加载特定的成分，依赖于各种粒子的降解特征，可以历经事实上任意所需的时间框架释放该成分。另外，一些物质可能被包合在凝胶粒子中，一些可能被包埋在形状-保持性聚集体粒子之间的空隙中，提供进而更多的递送灵活性。
利用上述方法，不同的成分、甚至在正常情况下不相容的成分都能够被加载到本发明的凝胶粒子中，先后或同时释放。先后释放将防止不相容的成分彼此遭遇。同时释放允许两种或多种非生物活性成分或微小生物活性成分在组合时的递送构成强效的药物。按照这种方式，活性品种的构成被推迟至在预定药物活性部位生成含有前体的聚集体，由此使副作用最小化。
在本发明的另一方面，使用两种或多种不同大小和狭窄多分散性彼此不同的凝胶粒子，在悬浮系统中的浓度为400mg湿重/mL附近，以生成本发明的形状-保持性聚集体。物质的包埋效率和它们随后的释放速率基本上不同于使用单一大小狭窄多分散性粒子所生成的聚集体。不受任意特定理论的局限，相信在浓缩凝胶粒子分散体至约300至500mg湿重/mL、优选约400至约500湿重/mL后，粒子趋于彼此靠近至有利于聚结的力克服有利于分散的力。在二级结构中生成粒子簇，它仍然是相对稳定的悬液。当包含第一大小粒子簇的二级结构的第一悬浮系统与从不同大小粒子生成的另一二级结构悬浮系统混合、并且向接收介质引入该混合物时，生成错综复杂的形状-保持性聚集体。所生成的形状-保持性聚集体似乎能够比从单一大小凝胶粒子制备的聚集体更有效地包埋物质。不受任意特定理论的局限，相信这可能由于在所要包埋的物质存在下的聚集期间，构成聚集体的粒子之间的空隙更有效地被混合多分散性粒子所填充，防止过早的泄漏。下列实例证明，就既定大小的特定成分而言，构成聚集体的粒子的大小和大小比例戏剧性地影响形成聚集体包埋成分的效率和其随后的释放速率。利用这种手段，使用适当的粒子大小和大小比例，特定物质的释放速率可能被加工成接近假零级动力学。
因而，本发明提供极其多用的物质递送平台，确切地关于生物活性成分递送，最确切地关于药物成分递送。药物成分或成分的组合可以历经长时间被连续地、按照特定的时间间隔爆发、在预定延迟时间之后同时递送，以便两种或多种成分仅在含有它们的聚集体置于所需靶部位之后才能够协同作用，或者被先后递送，以便一种成分能够作用于靶部位，然后释放下一成分，或者以便两种或多种成分能够协同作用。
本发明的另一种实施方式是本发明形状-保持性聚集体在矫形应用中的应用，例如组织支架。本发明形状-保持性聚集体的大孔结构提供一种组合物，它应当允许基本向内生长，这是典型的大孔大块水凝胶所没有见到的性质。另外，本发明聚集体表现物理性质，例如弹性、剪切和本体模量，它们显著优于常规的大块水凝胶，并且在有些情况下接近关节软骨的性质。模压和层压本发明聚集体的能力可以用于优化生长因子在组织骨架内特定位置的释放。本发明方法可能的矫形应用非限制性地包括软骨与骨修复、半月板修复/替换、人工椎间盘、人工肌腱与韧带和骨缺损填充物。
本发明聚集体的形状保持性质和它们在水中生成与保留水分的能力提示了大量其他体内用途。例如，含有药物或不含药物的聚集体能够被模压成软接触透镜。通过注射水凝胶粒子的悬浮系统，能够构成治疗严重眼疾病的柔软、柔韧、生物相容性药物递送装置，其中眼科药物成分已被包合在眼睛后面。利用本发明形状-保持性聚集体和方法注射到伤口之内或之上，能够体外地制造或者体内直接生产掺入或没有掺入抗生素或其他药物的伤口敷料或皮肤捐赠部位敷料。通过注射水凝胶粒子的悬浮系统，能够在牙周袋中生成形状-保持性聚集体，其中骨生长因子被该粒子包合或者包埋在生成中的聚集体中。通过持续递送抗生素，聚集体也可能在其中包合或包埋控制感染的抗生素，而通过骨生长因子的控制释放刺激骨的再生。作为附加的益处，柔软的生物相容性形状-保持性聚集体由于其固有的柔软性和舒适性，将提供部位舒适性。聚集体能够被制成向内溶胀的含有药物或不含药物的导管或脉管支架。
由本发明方法所制备的形状-保持性聚集体的其他应用包括在需要材料形态随时间变化的应用中使用粒子的混合物，其中一些将历经预定的时间间隔降解。而且，按照本发明方法也能够生产由凝胶粒子与其他类型粒子、例如金属、半导体、非凝胶生成性聚合物、陶瓷、糖类、淀粉、纤维素等的混合物所组成的聚集体。
由这些方法生产的本发明聚集体也可能用作除生物医学成分以外的材料宿主的载体。非限制性地例如，金属可以被包合在凝胶粒子中、被聚集体包埋或者二者皆是。金属将为聚集体带来不同程度的传导性，应当具有大量用途。金属也可以作为离子被掺入，也就是除零态以外的氧化态金属。这些离子也将为聚集体带来不同程度的传导性。本发明的凝胶粒子或聚集体可能被注入半导体金属或化合物。半传导性形状-保持性聚集体或者甚至由一些半传导性凝胶粒子和一些传导性粒子组成的聚集体应当可以用作MEMS(微电子-机械系统)和NEMS(纳米电子机械系统)装置。包合和/或包埋磁性材料、例如磁性聚合物或磁性金属粒子能够提供三维计算机记忆装置。包合和/或包埋有金属材料或金属离子的聚集体能够用作燃料电池的质子交换膜。在聚集体的粒子中包合多核苷酸节段可能提供用在生物技术工业中的三维矩阵分析工具。本发明形状-保持性聚集体的这些和很多其他用途基于本文内容将为本领域技术人员所显而易见。这类用途落入本发明的范围。
实施例
实施例1：使用吐温80表面活性剂制备水凝胶粒子
用100g Milli-Q H2O溶解27g吐温(80)，制备吐温80在Milli-QH2O中的储备溶液。将2g过硫酸钾溶于30mL Milli-Q H2O，制备储备溶液。向1L介质瓶安装搅拌杆，装入含有3.6g乙二醇二异丁烯酸酯的1.74g HEMA、1.07g吐温80储备溶液、571mL经过N2净化的Milli-QH2O和0.952mL过硫酸钾储备溶液。搅拌该溶液，直至全部固体溶解。用金属箔盖住瓶子，浸泡在65℃浴液中达16小时。所得水凝胶粒子悬液具有乳白色至不透明蓝色乳白光，借助动态光散射法发现粒子的平均直径为466nm。浓缩悬液，经过切向流动过滤纯化，发现稳定不絮凝，湿重浓度接近70mg/mL。
实施例2：使用二辛基琥珀酸钠表面活性剂制备水凝胶粒子
向500mL介质瓶安装搅拌杆，装入含有8.8mg乙二醇二异丁烯酸酯的4.25g HEMA单体、290.18mg二辛基琥珀酸钠(DSS)、135mg过硫酸钾和500mL经过N2净化的Milli-Q H2O。盖住瓶子，将溶液在室温下搅拌3小时。将瓶子转移至50℃水浴，温育12小时。所得水凝胶粒子悬液具有乳白蓝色。借助动态光散射法分析粒子，发现平均直径为241nm。粒子悬液含有25mg水合聚合物每mL溶液。浓缩悬液，经过切向流动过滤纯化，发现稳定不絮凝，湿重浓度接近150mg/mL。
实施例3：使用十二烷基硫酸钠表面活性剂制备水凝胶粒子
向100mL介质瓶安装搅拌杆，装入含有8.8mg乙二醇二异丁烯酸酯的4.25g HEMA单体、267.91mg十二烷基硫酸钠(SDS)、135mg过硫酸钾和500mL经过N2净化的Milli-Q H2O。盖住瓶子，将溶液在室温下搅拌3小时。将瓶子转移至50℃水浴，温育12小时。所得水凝胶粒子悬液具有乳白蓝色。借助动态光散射法分析粒子，发现平均直径为110nm。粒子悬液含有78mg水合聚合物每mL溶液。浓缩悬液，经过切向流动过滤纯化，发现稳定不絮凝，湿重浓度接近200mg/mL。
实施例4：粒子大小随单体浓度变化而改变
溶液中试剂浓度的变化影响粒子大小和多分散性。就按照实施例2工艺合成的粒子而言，通过改变聚合期间的溶液体积来改变粒子大小和多分散性，如表1所示：
表1
 HEMA质量(g) DSS质量(g) 溶液体积(mL) 粒子大小(nm) 多分散性(PDI)
    4.25     0.29     100     204.1     0.185
    4.25     0.29     250     108.6     0.154
    4.25     0.29     500     96.4     0.030
    4.25     0.29     1000     68.3     0.005
上述趋势显示，就粒子合成期间既定的HEMA单体与DSS表面活性剂之比而言，随着溶液体积增加，粒子大小和多分散性都降低。
实施例5：表面活性剂和浓度的置换
利用截留值300,000道尔顿的Millipore PelliconBiomax切向流动过滤膜，对平均直径110nm、包含湿重33mg/mL和SDS浓度0.535mg/mL的离散粒子悬液进行切向流动过滤。使用恒定体积的5％(w/v)吐温80溶液进行过滤。过滤在使用5％(w/v)Tween80溶液，以Milli-Q H2O作为补充液的恒定体积下进行。在过滤期间收集总计6×500mL渗透液体积，使SDS表面活性剂置换为吐温80。表面活性剂置换后粒子悬液的平均直径为318nm，6个月内显示微小的沉降和聚集迹象。除去指定体积的渗透液同时保留粒子，利用切向流动过滤浓缩粒子。
实施例6：提供稳定分散体的最大粒子浓度的测定，为粒子大小的函数
生成两个系列的粒子：1)按照实施例3生成的SDS稳定化粒子，直径分别为100、265和500nm，和2)按照实施例2生成的DSS稳定化粒子，直径分别为125、300、475和550nm。离心后称重，测定每份样品的起始水合聚合物质量。将各为6mL的分散体置于15mL带刻度离心管中。利用分析蒸发器，使氩气流经过每支离心管中分散体的表面上方，同时利用水浴维持温度在37℃。检查样品中所分散的粒子是否随着它们浓度的增加而开始聚集。记录开始聚集时样品体积的变化，计算新的浓度。就使用SDS和DSS表面活性剂的不同大小粒子而言，粒子大小对每种分散体开始聚集的浓度的影响绘成图1。
实施例7：注射速率、针管号数和粒子浓度对聚集体生成的影响
向20支分开的3mL一次性注射器加入按照实施例1-3合成并且按照实施例3浓缩至湿重浓度109mg/mL的凝胶粒子储备分散体。向相同数量的注射器安装27、26、23和18号针管。从每支注射器取一毫升注射到10mL磷酸盐缓冲盐水中。借助Harvard Apparatus(Model #4400)注射泵控制流速为0.1mL/min至2mL/min。在每次注射后进行定性观察，所得聚集体分为四种类型，如表2所示。减低浓度制备上述储备分散体的若干稀释液，利用相同工艺研究。
表2
分散体浓度：109mg/mL
                        流速(mL/min)
  针管号27262318     0.1aaaa     0.25aaaa     0.5aaaa     1bbaa     2cbaa
分散体浓度：76mg/mL
                       流速(mL/min)
  针管号27262318     0.1aaaa     0.25cbaa     0.5cbba     1ccba     2ddcb
分散体浓度：55mg/mL
                        流速(mL/min)
  针管号27262318     0.1baaa     0.25cbaa     0.5ccba     1ccca     2dddb
分散体浓度：33mg/mL
                        流速(mL/min)
  针管号27262318     0.1dddd     0.25dddd     0.5dddd     1dddd     2dddd
a：立即生成密集、柔韧的材料
b：立即生成密集、柔韧的材料，伴有适中的有关絮凝
c：絮凝，随后在＜15min内生成密集、柔韧的材料
d：絮凝，随后在＞15min内生成密集、柔韧的材料
实施例8：使用更大粒子的聚集类型
研磨大块干燥的pHEMA，筛分为三种不同的粒子大小范围：小于45μm、大于45μm小于75μm和大于75μm小于150μm。使用含有0.015wt％DSS的Milli-Q水作为悬浮介质，制备每种粒子类型的悬液。每种悬液被制成粒子的湿重为150mg/mL。利用装有18号针管的3mL一次性注射器将各为一毫升的悬液注射到15mL PBS中。每次注射的流速为大约1mL/min。每次注射进行定性观察，聚集体分为不同的类型，如表3所示。
表3
    粒子大小范围     聚集类型
    小于45μm     a
    在45μm与75μm之间     b
    在75μm与150μm之间     d
a：立即生成密集、柔韧的材料
b：立即生成密集、柔韧的材料，伴有适中的有关絮凝
c：絮凝，随后在＜15min内生成密集、柔韧的材料
d：絮凝，随后在＞15min内生成密集、柔韧的材料
实施例9：体内形状-保持性聚集体的生成
将水凝胶粒子悬浮在等渗葡萄糖溶液中。悬液含110mg/mL水合聚合物。一份悬液(A)含有纯的pHEMA粒子。另一份悬液(B)含有50∶50pHEMA：(95∶5 pHEMA∶MAA)的混合物，按重量计。在小鼠背部筋膜上方皮下注射100mg水合聚合物。在24小时和7天处死动物。切除植入物，观察。植入后1天和7天，两份植入物都位于注射部位下方。两份植入物都形成弹性水凝胶材料的环状盘，显示很少的局部刺激迹象。植入物重量略微大于聚合物的离心水合重量；这种较高的重量可能由于组织浸润到聚集体内。含有pHEMA与95∶5 pHEMA∶MAA粒子混合物的植入物比纯pHEMA植入物更加不透明，在7天后显示广泛的组织浸润。图2显示体内按照这种方式生成的聚集体。使用pHEMA粒子体内生成的植入物分散在吐温80表面活性剂与二辛基硫酸钠(DSS)表面活性剂的溶液中，历经14天显示没有刺激或侵蚀的迹象。
实施例10：所吸收的水分在不同大小粒子聚集期间的重量丢失
向粒子在其中具有较低溶胀速率的溶液注射粒子，例如较高离子强度的溶液，生成水凝胶粒子聚集体。在注射后历经一段时间测定聚集体的水分质量丢失，量化聚集体生成的速率。就既定浓度的既定表面活性剂而言，以既定浓度分散在水中的pHEMA粒子当被注射到生理性pH与离子强度和室温的磷酸盐缓冲盐水中时，显示不同的聚集体生成速率。在典型的实验中，向100mL PBS注射直径680nm的水凝胶粒子在0.5wt％吐温80水溶液中的2mL分散体，借助离心测定经过离心的湿聚合物重量为37mg/mL。使所得聚集体未被打扰地生成10-15分钟，随后通过筛子过滤，称重，返回到PBS溶液中。质量被报告为经过离心的湿聚合物质量随着其瓦解在构成聚集体的粒子之内和之间都显示水量的百分比。图3显示从初始注射到聚集体达到稳态质量点的聚集速率图。该图显示，更大的粒子表现更迅速的初始聚集速率变化，不过，两种大小都在150和200分钟之间达到平衡水合含量。具有与较小粒子相同表面电荷的较大粒子具有不同的高斯电荷与表面积之比，这赋予较低的稳定性，即使总电荷是相等的。因为粒子即使具有相等的ζ电位也是稳定性略低的，它们比相应较小粒子更快地达到稳态聚集体状态。这显示了具有一致的表面活性剂和粒子浓度的粒子大小差异导致不同的聚集体生成速率。
实施例11：所吸收的水分在不同温度下聚集期间的重量丢失
温度对既定悬液的聚集体生成速率也有影响。在典型的实验中，在37℃下向100mL PBS注射直径735nm的水凝胶粒子在0.5wt％吐温80表面活性剂水溶液中的2mL分散体，根据离心测定湿聚合物重量为37mg/mL。使所得聚集体未被打扰地生成10-15分钟，随后通过筛子过滤，称重，返回到PBS溶液中。质量被报告为经过离心的湿聚合物质量随着其瓦解在构成聚集体的粒子之内和之间都显示水量的百分比。比较在25℃和37℃下注射到PBS中的粒子分散体随时间的聚集体质量丢失速率，显示聚集体生成的速率在更高温度下更快。图4显示从初始注射到聚集体在两种不同温度PBS中达到平衡重量点的聚集速率。数据表明，就既定粒子大小而言，由重量随时间丢失所指示的聚集体生成速率最初在更高温度下更快。
实施例12：所吸收的水分在血清中聚集期间的重量丢失
在牛血清中生成粒子聚集体。在典型的实验中，在25℃下向100mL牛血清注射水凝胶粒子在0.5wt％吐温80表面活性剂水溶液中的2mL分散体，根据离心测定湿聚合物重量为37mg/mL。使所得聚集体未被打扰地生成10-15分钟，随后通过筛子过滤，称重，返回到PBS溶液中。质量被报告为经过离心的湿聚合物质量随着其瓦解在构成聚集体的粒子之内和之间都显示水量的百分比。图5显示从初始注射后到聚集体在血清中达到稳态质量点的聚集速率。仍然是具有与较小粒子相同表面电荷的较大粒子具有不同的高斯电荷与表面积之比，这赋予较低的稳定性，即使总电荷是相等的。因为粒子即使具有相等的ζ电位也是稳定性略低的，它们比相应较小粒子更快地达到稳态聚集体状态。
实施例13：所吸收的水分在高渗盐水中聚集期间的重量丢失
在高渗盐水溶液中生成聚集体。在典型的实验中，向100mL饱和氯化钠溶液注射直径680nm的水凝胶粒子在0.5wt％吐温80表面活性剂水溶液中的2mL分散体，根据离心测定湿聚合物重量为37mg/mL。所得聚集体立即生成在溶液表面上，返回到PBS溶液中。质量被报告为经过离心的湿聚合物质量随着其瓦解在构成聚集体的粒子之内和之间都显示水量的百分比。图6显示从初始注射到聚集体达到稳态质量点的聚集速率图。该图显示，更大的粒子显示更迅速的初始聚集速率变化，不过，两种由各种大小粒子组成的聚集体都在150和200分钟之间达到稳态。这显示了改变溶液的离子强度对于聚集的速率具有影响，并且在改变离子强度的溶液中能够显示ζ电位的变化。
实施例14：所吸收的水分在不同化学组成水凝胶粒子聚集期间的重量丢失
水凝胶粒子的聚合物组成对于既定溶液中聚集体生成的速率具有影响。在典型的实验中，在室温下向100mL磷酸盐缓冲盐水注射平均直径分别为480或465nm的2mL水凝胶粒子分散体，根据离心测定湿聚合物重量为37mg/mL，其组成为聚(2-羟基乙基异丁烯酸酯)或聚(2-羟基丙基异丁烯酸酯)。使所得聚集体未被打扰地生成2分钟，就p(HPMA)粒子而言，或者10-15分钟，就p(HEMA)粒子而言，随后通过筛子过滤，称重，返回到PBS溶液中。质量被报告为经过离心的湿聚合物质量随着其瓦解在构成聚集体的粒子之内和之间都显示水量的百分比。比较在25℃下注射到PBS中的粒子分散体随时间的聚集体质量丢失速率，显示既定大小pHPMA粒子的聚集体生成速率更快。这意味着即使具有相等的表面活性剂和表面电荷，不同化学组成的粒子置于不同离子强度中将导致不同的聚集速率，这仍然是ζ电位稳定性的间接确定。图7显示在两种不同温度下从初始注射到聚集体在PBS中达到稳态质量的聚集速率。数据表明就既定粒子大小而言，由水分重量随时间丢失所指示的聚集体生成速率在最初时pHPMA比pHEMA更快。
图15：所吸收的水分在具有不同表面活性剂的水凝胶粒子聚集期间的重量丢失
用于使水凝胶粒子稳定的表面活性剂对于既定溶液中聚集体生成的速率具有影响。在典型的实验中，在室温或37℃下向25mL PBS注射平均直径为175nm并且用0.5w/v％SDS或DSS表面活性剂稳定的2mLpHEMA粒子分散体，根据离心测定湿聚合物重量为37mg/mL。使所得聚集体未被打扰地生成2分钟或10-15分钟，随后通过筛子过滤，称重，返回到PBS溶液中。质量被报告为经过离心的湿聚合物质量随着其瓦解在构成聚集体的粒子之内和之间都显示水量的百分比。比较在25℃下注射到PBS中的粒子分散体的聚集体质量随时间丢失的速率，显示DSS-稳定化粒子的聚集体生成速率更快。图8显示在两种不同温度下从初始注射到聚集体在PBS中达到稳态质量点的聚集速率。数据表明就既定粒子大小而言，由水分重量随时间丢失所指示的聚集体生成速率在最初时DSS-稳定化粒子比SDS-稳定化粒子更快。
实施例16：经历侵蚀或部分侵蚀的粒子聚集体的生成
注射由HEMA与异丁烯酸(MAA)共聚物组成的粒子的生理性pH与离子强度溶液导致缓慢侵蚀的聚集体的生成或者完全不生成。在典型的实验中，向磷酸盐缓冲盐水注射直径为155nm的2mL 95∶5 pHEMA∶MAA粒子悬液，其中含有110mg/mL水合聚合物。聚集体显示与实施例12聚集体相似的初始水分重量丢失。在初始聚集之后，随着粒子共聚物的异丁烯酸部分离子化，聚集体逐渐侵蚀。表4显示在HEMA∶MAA共聚物中含有不同量MAA的粒子在初始聚集之后侵蚀的时间。
表4
    HEMA∶MAA比例     初始聚集后侵蚀的时间
    100∶0     无限
    99∶1     无限
    98∶2     历经一个月
    97∶3     21天
    95∶5     10-12天
    90∶10     2-3天
    80∶20     没有聚集体生成
    70∶30     没有聚集体生成
实施例17：粒子成簇
在大于50mg/mL的湿重浓度下，离散的pHEMA粒子具有附聚为更大但是仍然可分散的簇的倾向。成簇过程已有文献记载，在TFF纯化期间取分散体的等分试样，监测粒子大小和多分散性，同时浓缩湿重浓度为36.2mg/mL的53nm(PDI 0.098)pHEMA粒子的2L分散体至体积为235mL和最终湿重浓度为424mg/mL。结果列在表5中：
表5
粒子浓度(mg/mL) 粒子大小范围(nm) 平均峰或峰大小(nm)     PDI
    36.2     24-122     53     0.098
    39.2     14-122     53     0.112
    42.5     33-106     54     0.085
    45.2     28-122     54     0.106
    48.2     18-164     55     0.110
    51.7     33-142     57     0.053
    55.6     24-122     57     0.078
    60.3     18-164     57     0.103
    65.8     28-142     57     0.098
    72.3     28-122     59     0.092
    80.4     16-122     60     0.098
    90.4     21-190     61     0.060
    103     38-122     64     0.066
    121     38-190     67     0.103
    145     28-164     80     0.098
    181     33-190     100     0.104
    241     33-220     100     0.102
    ＜424     28-220     99     0.111
    424     91-955     154，563     0.307
上述趋势证明，在聚合物湿重浓度超过50mg/mL之后，平均pHEMA粒子峰大小增加。也观察到分散体的粘度增加(接近没有聚集为固形物的真溶胶)。也观察到峰形或者粒子大小关于平均峰值的分布的变化以及这些分布关于峰平均值的峰形态和基线宽度的变化。从离散的pHEMA粒子变为pHEMA簇分布如图9所示。
实施例18：通过除去表面活性剂改变ζ电位，诱导粒子聚集
如实施例3所述制备粒子分散体，得到直径60nm的粒子。对100mL分散体进行切向流动过滤，以除去SDS表面活性剂。按照恒定体积进行过滤，使用Milli-Q H2O作为补充液。收集100mL、150mL和200mL渗透液后，对样品进行ζ电位测定和大小分析。随着表面活性剂被除去，粒子的ζ电位值降低，导致粒子成簇。这如表6所示。收集250mL渗透液后，在样品内发生粒子的聚集。
表6
    ζ电位(mV)     粒子大小(nm)
    -28.94-24.32-24.21-20.81     6065.5870.33138.2
实施例19：改变分散介质的离子强度(盐浓度)对SDS-稳定化pHEMA粒子大小的影响
如实施例1所述，使用表面活性剂SDS制备直径约92nm的pHEMA粒子。该分散体的湿重浓度为大约30mg/mL。将五滴(105μL)pHEMA粒子分散体置于3mL Milli-Q水和3mL的1、2、3、4、5、6、7和10mMNaCl盐溶液中。利用Malvern Instrument，Nano ZS Zetasizer测定被悬浮粒子的大小和ζ电位。结果表明，随着悬浮介质的离子强度增加，粒子的ζ电位降低，伴有粒子大小的降低。当盐浓度低于2mM NaCl时，粒子仍然是相对稳定的，因为绝对表面电荷仍然是显著的，粒子趋于彼此排斥。不过，随着离子强度增加，绝对表面电荷开始降低，粒子趋于生成簇，以减少暴露于悬浮液体的表面积，并且将继续成簇，直至它们絮凝为更大的粒子附聚物，最终沉积为固体聚集体。
实施例20：改变分散介质的离子强度对个别SDS-稳定化pHEMA粒子大小的影响
如前所述使用表面活性剂SDS制备pHEMA粒子(直径约60、92、250nm)。每种分散体的湿重浓度为约30mg/mL。将五滴(105μL)92和250nm pHEMA粒子分散体置于各为3mL的2mM NaCl溶液中。测定被悬浮粒子的大小和ζ电位。在这些测量之后，将介质用1体积当量的Milli-Q水稀释，以降低盐含量达50％，这以系列稀释的方式进行，以得到在2、1、0.5、0.25、0.125mM NaCl溶液中的ζ电位和大小读数。结果如下表7所示。
表7：离子强度对粒子大小的影响
  NaCl浓度(mM)   粒子大小直径(nm)     ζ电位(mV)
    2.0     250.94     -26.468
    1.0     251.20     -36.153
    0.5     254.40     -42.177
    0.3     255.43     -44.588
    0.1     262.07     -47.173
    2.0     96.38     -21.840
    1.0     98.37     -25.993
    0.5     98.74     -29.030
    0.3     99.59     -29.667
    0.1     99.68     -30.553
    1.0     59.54     -22.913
    0.5     59.94     -25.287
    0.3     60.56     -29.253
    0.1     60.66     -32.013
表7显示，就每种pHEMA粒子大小(分别约250、100和60nm)而言，随着盐含量降低(也就是说悬浮介质的离子强度降低)，相应粒子直径增加。随着悬浮介质的离子强度降低，粒子上ζ电位的绝对值增加。结果也如图10所示。
实施例21：粒子大小因使用可混溶性共分散剂稀释分散介质而变化
稳定水分散体中的离散pHEMA粒子能够经历大小的变化，并且能够在用非水性可混溶性共分散介质稀释水溶液时聚集。在典型的实例中，使用丙酮稀释pHEMA粒子的分散体，其湿重浓度为63mg/mL，直径为68nm。Milli-Q与丙酮在最终溶液中的比例从100％变为5％。粒子大小最初因共分散介质的加入而降低，但是后来随着聚集发生而增加，形成多个粒子大小峰。结果如表8所示。
表8
分散介质比例Milli-Q/丙酮(v/v)     平均粒子直径(nm)
    100/0     68
    95∶5     59
    90∶10     52
    80∶20     120
    70∶30     68，160
    50∶50     54，230，439
    30∶70     48，225，430
    20∶80     480，聚集体
    90∶10     聚集体
    95∶5     聚集体
使用乙醇作为共分散剂，对于相同系列的粒子进行相似的实验。乙醇是为pHEMA提供一定溶解性的溶剂。共分散实验的结果如表9所示。
表9
    分散介质比例Milli-Q/乙醇(v/v)     平均粒子直径(nm)
    100/0     68
    95∶5     72
    90∶10     76
    80∶20     78
    70∶30     74
    50∶50     78
    30∶70     74
    20∶80     76
    90∶10     74
    95∶5     78
上述结果证明，共分散介质的属性能够影响粒子分散体的稳定性和聚集的开始，仍然是通过改变粒子上的ζ电位值。
实施例22：向粒子分散体引入疏水性溶剂，生成凝胶状聚集体
当不可混溶性溶剂与分散介质混合时，离散粒子的稳定水分散体表现独特的性质。在典型的实例中，合并pHEMA粒子分散体与等体积己烷，其湿重浓度为63mg/mL，直径为68nm。澄清的己烷层在室温下历经5天显示没有与乳的色粒子分散体混合的迹象。剧烈混合溶液导致悬浮在水性粒子分散体上方的凝胶状物的生成。从水性粒子分散体疏水性层分离水溶液，随后真空蒸发己烷，导致稳定粒子聚集体的生成。
实施例23：pHEMA粒子分散体的稀释
稳定水分散体中的离散pHEMA粒子在用分散介质稀释时经历非常有限的大小和ζ电位变化，并且不会聚集。在典型的实例中，用Milli-Q水系列稀释pHEMA粒子的分散体，其湿重浓度为63mg/mL，直径为68nm。稀释对粒子大小和ζ电位的影响如表10所示。
表10
    粒子浓度(mg/mL)     平均粒子直径(nm)     ζ电位(mV)
    63     68     -28
    31.5     69     -30
    15.8     73     -31
    7.9     71     -30
    3.9     74     -29
    2.0     75     不可检测
在非常低的粒子浓度(≤2mg/mL)下，粒子的ζ电位低于仪器的检测限。
实施例24：粒子聚集体中小分子的包埋和释放
注射含有小分子的粒子溶解在悬浮介质中的分散体，生成包埋一些小分子的聚集体。在典型的实验中，将1mg溴甲酚绿染剂溶于吐温80-稳定化pHEMA粒子(直径725nm)的2mL悬液，水合聚合物质量为36mg/mL。将所分散的粒子和染剂注射到磷酸盐缓冲盐水溶液中。聚集10分钟后，每秒10次振荡溶液，以保证充分混合。取2mL上清液样品，鉴别UV-可见吸收光谱。图11显示由离散粒子组成的聚集体历经一段时间在溶液中释放溴甲酚绿的百分比。图12显示两种不同粒子大小的50∶50质量比混合物历经一段时间在溶液中释放溴甲酚绿的百分比。在两者情况下，大多数小分子在前3-5个小时内被释放，不过，爆发效应在混合聚集体系统中更小。
实施例25：共分散剂加速聚集体的生成
向1mL的115mg/mL、300nm HEMA粒子分散体加入50mg聚(乙二醇)(Mw＝400g/mol)作为共分散剂。将分散体充分混合，置于1mL注射器中。利用27号针管注射分散体到15mL PBS中，速率大约4mL每分钟。所注射的材料快速瓦解为聚集体，伴有非常微小的絮凝。
如果没有加入聚(乙二醇)，在用27号针管以大约4mL每分钟速率向15mL PBS注射1mL的115mg/mL、300nm HEMA粒子分散体时，发生絮凝。不过，在约30分钟后生成聚集体。两种聚集体都在PBS中静置24小时。从PEG共分散剂系统生成的聚集体似乎比没有共分散剂所生成的聚集体更密集，力学上更强壮。
实施例26：由不同粒子大小和标记化合物量组成的pHEMA粒子聚集体的加载效率和释放FITC标记的BSA和FITC标记的葡聚糖
使用直径475、300、200和175nm的pHEMA粒子生成pHEMA粒子聚集体。评估对于两种不同大小大分子的加载和释放的影响，也就是FITC-BSA(72kDa)和FITC-葡聚糖(2000kDa)，作为粒子大小的函数。利用Harvard Model 4400注射泵、10mL注射器、16号针管、2mL/min输注速率，制备2组8-500mg pHEMA粒子聚集体标准，其中含有10、7、5、3、2、1、0.5和0mg FITC-BSA(标准组1)，和20、15、10、6、4、2、1和0mg FITC-Dex(标准组2)。将5mL 475nm pHEMA粒子分散体与预称量的FITC-标记大分子的等分试样混合，在室温下向PBS注射分散体。一旦注射到PBS中，离散的粒子分散体聚集，包埋大分子。除去上清液，FITC标记为每种含有不同浓度两种大分子的聚集体提供黄色色调梯度，对比观察由标准所表现的色调和按照等同方式制备的样品的色调。
在37.4℃下向PBS注射5mL等分试样(100mg/mL)的每种上述粒子分散体，制备500mg样品聚集体，其中含有5或10mg FITC-BSA或者10或20mg FITC-Dex。比较在既定时间所观察的色调与标准组聚集体的色调，测定大分子的加载和释放曲线。这些结果如图13-26所示。
两种大分子的加载都是非常有效的(即＞95％)。在10mg FITC-BSA下(大致占聚集体的2wt％)，在前5个小时内观察到大量爆发释放(几乎40％)，特别是在由较小粒子组成的聚集体中。在较低加载量下(5mgFITC-BSA)没有观察到相同程度的这一点。用两种较小粒子大小(200和175nm)构造的聚集体在前二十小时显示近零级释放。
因而，较大的大分子以较慢的速率从聚集体扩散出来，正如两种大分子的释放曲线所示。而且，用递增量较小粒子制备的聚集体的释放曲线显示比从较大粒子生成的聚集体更缓慢的释放。
实施例27：由用SDS制成的175和475nm粒子所组成的pHEMA粒子聚集体释放大分子
进行详细研究以跟踪大分子从pHEMA粒子聚集体中的释放，作为大分子大小的函数。如前所述使用表面活性剂SDS制备pHEMA粒子(直径475nm和175nm)。利用Harvard Model 4400注射泵、10mL注射器、22号针管、1mL/min输注速率，制备含有10mg FITC-BSA或10mgFITC-Dex的500mg pHEMA粒子聚集体。将5mL的100mg/mL(475nm或175nm)pHEMA粒子分散体与预称量的FITC-标记大分子等分试样混合，在室温下向PBS注射分散体。利用UV-Vis分析测定FITC标记大分子的释放速率(FITC-BSAλmax 486nm，FITC-Dexλmax 492nm)；相对于FITC-BSA和FITC-Dex的标准Beers Law校准曲线测定FITC浓度。结果如图18和19所示。
FITC-BSA显示从由475和175nm pHEMA粒子组成的聚集体中的30％和40％爆发释放。在初始爆发释放之后，由475nm和175nm粒子组成的两种聚集体在大约50％FITC-BSA已被释放之后都表现大分子的缓慢释放。
两种大分子越大，显示越小的爆发释放。也发现由较小粒子组成的聚集体比从较大粒子制成的聚集体更加有效地包埋和延长释放。175nm聚集体的爆发释放在5小时后为＜25％，而用475nm粒子构造的聚集体历经相同时间显示所加载的FITC-Dex的35％爆发释放。这显示用于构造聚集体的粒子大小与随后被释放大分子的大小之间的一种关联。
实施例28：由用DSS制成的265和500nm粒子所组成的pHEMA粒子聚集体释放大分子
如前所述使用表面活性剂DSS制备pHEMA粒子(直径500nm和265nm)。利用Harvard Model 4400注射泵、10mL注射器、22号针管、1mL/min输注速率，制备含有10mg FITC-BSA或10mg FITC-Dex的500mg pHEMA粒子聚集体。将5mL的100mg/mL(500nm或265nm)pHEMA粒子分散体与预称量的FITC-标记大分子等分试样混合，在室温下向PBS注射分散体。如上利用UV-Vis分析测定FITC标记大分子的释放速率和测定浓度。结果如图19和20所示。较大的大分子被较慢速率地释放，用265nm粒子生成的聚集体显示假零级释放，爆发效应略大于由175nm粒子组成的聚集体，如前面所述。FITC-BSA在前5个小时内显示从两种系统都几乎40％的爆发释放。这表明这种特定的大分子非常敏感于用在聚集体中的粒子的大小，因此可能需要小得多的粒子直径。
实施例29：由用SDS制成的175与475nm粒子混合物所组成的pHEMA粒子聚集体释放大分子
从475nm与175nm pHEMA粒子混合物制备pHEMA粒子聚集体。如前所述使用表面活性剂SDS制备粒子。利用Harvard Model 4400注射泵、10mL注射器、22号针管、1mL/min输注速率，制备含有10mgFITC-BSA或10mg FITC-Dex的500mg pHEMA粒子聚集体，其组成为20/80、40/60和60/40：475nm与175nm pHEMA粒子(分别)。将5mL的100mg/mL pHEMA粒子分散体混合物与预称量的FITC-标记大分子等分试样混合，在室温下向PBS注射分散体。如上测定FITC标记大分子的释放速率和浓度。结果如图21和22所示。
FITC-Dex相对于用于制备水凝胶聚集体的三种粒子混合物而言显示释放曲线上的差异。这种大分子的相对释放速率为递减顺序，60/40＞40/60＞20/80。FITC-Dex从由pHEMA粒子20/80混合物组成的聚集体中释放的速率慢于用一种大小粒子生成的pHEMA粒子聚集体，如图23和25所示。如图22所示，每种用粒子混合物生成的聚集体表现比更小FITC-BSA更慢的FITC-Dex释放曲线。图21显示FITC-BSA的大量爆发释放，与用于制备聚集体的粒子混合物无关，并且在所用三种混合物之间存在释放曲线上的微小差异，表明用于制备聚集体的粒子的大小就这种特定大分子而言过大。
实施例30：由用DSS制成的265与500nm粒子混合物所组成的pHEMA粒子聚集体释放大分子
从500nm与265nm pHEMA粒子混合物制备pHEMA粒子聚集体。如前所述使用表面活性剂DSS制备粒子。利用Harvard Model 4400注射泵、10mL注射器、22号针管、1mL/min输注速率，制备含有10mgFITC-BSA或10mg FITC-Dex的500mg pHEMA粒子聚集体，其组成为20/80、40/60和60/40：500nm与265nm pHEMA粒子。将5mL的100mg/mL(500nm或265nm)pHEMA粒子分散体混合物与预称量的FITC-标记大分子等分试样混合，在室温下向PBS注射分散体。如上测定FITC标记大分子的释放速率和浓度。结果如图23和24所示。
一种聚集体与另一种聚集体的FITC-BSA释放曲线显示微小的差异。所有用在聚集体中的三种混合物都在前5至6个小时内产生FITC-BSA的40％爆发释放，然后从20至60个小时减慢为假零级释放。仍然是FITC-Dex的释放速率慢于FITC-BSA。
实施例31：由用SDS制成的170与75nm粒子混合物所组成的pHEMA粒子聚集体释放大分子
从170nm与75nm pHEMA粒子混合物制备pHEMA粒子聚集体。如前所述使用表面活性剂SDS制备粒子。利用Harvard Model 4400注射泵、10mL注射器、22号针管、0.5mL/min输注速率，制备含有10mg FITC-BSA或10mg FITC-Dex的500mg pHEMA粒子聚集体，其组成为20/80、40/60和60/40：170nm与75nm pHEMA粒子。将十分之六和八毫升的74mg/mL(170nm或75nm)pHEMA粒子分散体混合物与预称量的FITC-标记大分子等分试样混合，在室温下向PBS注射分散体。利用UV-Vis分析测定FITC标记大分子的释放速率和如上测定浓度。结果如图27和28所示。
FITC-BSA相对于用于制备聚集体的三种粒子混合物而言显示释放曲线上的差异。这种大分子的相对释放速率为递减顺序，20/80＞40/60＞60/40。FITC-BSA从由170nm与75nm pHEMA粒子60/40混合物组成的聚集体中释放的速率慢于用一种大小粒子生成的pHEMA粒子聚集体，如图14所示(即175nm粒子)。进而，由170nm与75nm粒子混合物组成的聚集体历经前6个小时的爆发释放低于和释放曲线慢于用475与175nm粒子混合物和500与265nm粒子混合物生成的聚集体的爆发释放和释放曲线，分别如图19和20所示。与之相似，由较小大小粒子混合物组成的聚集体与用较大粒子混合物生成的聚集体相比，FITC-Dex表现较低的爆发释放(表11)和较慢的释放曲线。不过，关于用于制备被注射分散体的相对大小的重量比组成，释放速率遵循不同于前述(实施例29)的趋势。
实施例32：含有聚乙二醇400的pHEMA粒子聚集体释放大分子
在注射之前，在粒子分散体中用20wt％聚乙二醇400制备pHEMA粒子聚集体。如前所述使用表面活性剂SDS制备粒子。利用HarvardModel 4400注射泵、10mL注射器、16号针管、0.5mL/min输注速率，制备含有10mg FITC-BSA或10mg FITC-Dex和100mg聚乙二醇的500mgpHEMA粒子聚集体，由20/80、40/60和60/40 170nm和75nm pHEMA粒子组成。将十分之六和八毫升的74mg/mL(170nm或75nm)pHEMA粒子分散体混合物与预称量的FITC-标记大分子等分试样和聚乙二醇400合并，在室温下向PBS注射分散体。利用UV-Vis分析测定FITC标记大分子的释放速率和如上测定浓度。结果如图27和28所示。
含有聚乙二醇的聚集体与其他含有如下实施例所示水溶性助剂的聚集体相比，在前6个小时内显示小得多的FITC-BSA和FITC-Dex爆发释放(＜12％)。FITC-Dex的释放速率慢于FITC-BSA。不过，由不同比例两种粒子大小组成的每组聚集体观察到FITC-BSA和FITC-Dex的释放速率都有非常微小的差异。
实施例33：由5％明胶和用SDS制成的175与475nm粒子组成的pHEMA粒子聚集体释放大分子
在悬浮系统中使用5wt％明胶制备pHEMA粒子聚集体。如前所述使用表面活性剂SDS制备粒子。将5mL的100mg/mL(475nm或175nm)pHEMA粒子分散体混合物和25mg(5wt％)明胶与预称量的FITC-标记大分子等分试样合并，在室温下以固定速率向PBS注射分散体。如上测定FITC标记大分子的释放速率和浓度。结果如图30和31所示。
含有水溶性明胶的聚集体在前5个小时内提供FITC-BSA的大量爆发释放(＞45％)。FITC-Dex的释放速率慢于FITC-BSA，不过，FITC-Dex的释放速率大大快于不含有水溶性添加剂的聚集体。
实施例34：由用SDS制成的175与475nm粒子组成的部分侵蚀性聚集体释放大分子
生产由95％pHEMA与5％pHEMA/pMAA粒子混合物组成的聚集体。MAA在生理性pH下离子化，带电粒子彼此排斥，历经一段时间离开聚集体。部分侵蚀的速率是存在于聚集体中的离子化基团数量的函数。在部分侵蚀期间，聚集体变为多孔的，所包埋的大分子的释放速率受到影响。如前所述使用表面活性剂SDS制备粒子。将5mL的100mg/mLpHEMA粒子分散体混合物与预称量的FITC-标记大分子等分试样合并，在室温下以固定速率向PBS注射分散体。如上测定FITC标记大分子的释放速率和浓度。结果如图32和33所示。
部分侵蚀性聚集体比非侵蚀性聚集体都表现更快的FITC-BSA和FITC-Dex释放曲线。仍然由于它的大小，FITC-Dex更缓慢地被释放。FITC-BSA和FITC-Dex的所有释放曲线都显示假零级释放动力学。
实施例35：向粒子聚集体掺入大分子的加载效率和爆发释放，为聚集体组成的函数
粒子分散体组成的变化影响大分子如何随后从随后生成的聚集体中释放。发现大分子从粒子聚集体中释放的速率依赖于大分子的大小、粒子在生成聚集体之前的大小、用于制备聚集体的粒子大小、改变聚集体多孔性的添加剂的存在、在注射之前存在于分散体中的表面活性剂(因为它影响聚集体生成的速率)和聚集体是否是可侵蚀的。每种上述参数和它们的任意组合将对这些材料的释放具有显著的影响。表11总结前述实施例的结果。
表11
大分子从前述实施例所述pHEMA粒子聚集体中的加载效率和爆发释放对比
  500mg粒子聚集体的组成 10mg FITC-BSA(72kDa)的加载％ (1)FITC-BSA在前6h内的释放％ 10mg FITC-Dex(2000kDa)的加载％ (2)FITC-Dex在前6h内的释放％
 (3)475nmpHEMA     98％     35％     97％     35％
 (3)175nmpHEMA     97％     40％     98％     23％
 (4)500nmpHEMA     96％     40％     89％     26％
 (4)265nmpHEMA     97％     40％     98％     32％
 (3)20/80Mix475∶175nmpHEMA 97％ 35％ 99％ 13％
 (3)40/60Mix475∶175nmpHEMA 97％ 40％ 96％ 29％
 (3)60/40Mix475∶175nmpHEMA 96％ 41％ 97％ 35％
 (4)20/80Mix500∶265nmpHEMA 98％ 42％ 91％ 19％
 (4)40/60Mix500∶265nmpHEMA 98％ 43％ 98％ 28％
 (4)60/40Mix500∶265nmpHEMA 98％ 43％ 93％ 22％
 (3)20/80Mix170∶75nmpHEMA 97％ 14％ 96％ 10％
 (3)40/60Mix170∶75nmpHEMA 97％ 16％ 96％ 8％
 (3)60/40Mix170∶75nmpHEMA 96％ 13％ 91％ 5％
 (3)20/80Mix170∶75nmpHEMA，20％PEG 400 98％ 13％ 97％ 10％
 (3)40/60Mix170∶75nmpHEMA，20％PEG 400 97％ 12％ 94％ 6％
 (3)60/40Mix170∶75nm 98％ 13％ 96％ 6％
500mg粒子聚集体的组成 10mg FITC-BSA(72kDa)的加载％ (1)FITC-BSA在前6h内的释放％   10mg FITC-Dex(2000kDa)的加载％ (2)FITC-Dex在前6h内的释放％
pHEMA20％PEG 400
(3)475nmpHEMA5wt％Gelatin 96％ 32％ N/A N/A
(3)175nmpHEMA &5wt％Gelatin 92％ 41％ 88％ 33％
(3)60/40Mix475∶175nmpHEMA &5wt％Gelatin N/A N/A 92％ 26％
(3)95％175nmpHEMA∶5％(95∶5)100nmpHEMApMAA 98％ 36％ 97％ 20％
(3)95％475nmpHEMA∶5％(95∶5)100nmpHEMApMAA 95％ 29％ 99％ 25％
(3)95％60/40475∶175nmpHEMA∶5％(95∶5)100nmpHEMApMAA 91％ 43％ 96％ 33％
(1)该数据代表在25℃下FITC-BSA从聚集体到上清液(PBS)的正常化释放(所加载FITC-BSA的释放)。
(2)该数据代表在25℃下FITC-Dex从聚集体到上清液(PBS)的正常化释放(所加载FITC-Dex的释放)。
(3)使用SDS作为表面活性剂合成pHEMA粒子。
(4)使用DSS作为表面活性剂合成pHEMA粒子。
表11显示各种pHEMA粒子聚集体的相对加载效率以及前6个小时内的初始爆发释放的对比。一般而言，较大的大分子显示在其大小与释放曲线之间的关联，就既定系统和相对于用在研究中的粒子大小而言。发现FITC-BSA以更快的速率从用各种粒子大小制备的聚集体中释放，这将表明就较小分子量的化合物而言，应当使用较小的粒子达到长期释放曲线。
结论
本领域技术人员将认识到，尽管已经描述了特定的实施方式和实施例，不过可以进行各种修改和变化，也不背离本发明的范围。
例如，将被领会的是，本发明涉及生成形状-保持性聚集体的方法和所生成的聚集体的用途。这些方法牵涉广泛因素的复杂相互作用，它们可以影响所生成的形状-保持性聚集体的化学和物理特征。除了本文明确讨论的那些因素之外，其他这样的因素基于本文内容也可以为本领域技术人员所显而易见。这类附加因素的变化和因素的组合都落入本发明的范围。
与之相似，本发明的方法将具有非常广泛的应用。尽管上面已经描述了一些这样的应用，不过其他应用基于本文内容也将为本领域技术人员所显而易见。所有这类牵涉生成形状-保持性凝胶聚集体的本发明方法的应用都落入本发明的范围。
其他实施方式包含在下列权利要求内。

Claims (53)

1、生成凝胶粒子的形状-保持性聚集体的方法，包含：
提供包含大量凝胶粒子的悬浮系统，这些粒子分散在极性液体或者两种或多种可混溶液体的混合物中，至少一种是极性的，其中该凝胶粒子具有第一绝对ζ电位；和
向接收介质以选定引入速率通过管口引入该悬浮系统，其中该凝胶粒子获得第二绝对ζ电位，它低于第一绝对ζ电位(接近于零)，由此该凝胶粒子聚结为形状-保持性聚集体，被非共价键物理力结合在一起，包含疏水性-亲水性相互作用和氢键。
2、权利要求1的方法，其中所述凝胶粒子在悬浮系统中的浓度为约1至约500mg湿重/mL。
3、权利要求2的方法，其中所述凝胶粒子在悬浮系统中的浓度为约25至约250mg湿重/mL。
4、权利要求1的方法，其中所述大量凝胶粒子是一种大小的、一种或多种化学组成的和狭窄多分散性的。
5、权利要求1的方法，其中所述大量凝胶粒子是两种或多种不同大小的，每种不同大小的组成相同或不同于每种其他不同大小的组成，所有大小都是狭窄多分散性的。
6、权利要求1的方法，其中所述大量凝胶粒子包含一种或多种化学组成和宽广的多分散性。
7、权利要求5的方法，其中所述大量凝胶粒子在悬浮系统中是导致簇的生成的浓度。
8、权利要求7的方法，其中凝胶粒子在悬浮系统中的浓度为约300mg湿重/mL至约500mg湿重/mL。
9、权利要求1的方法，其中提供悬浮系统包含：
提供在极性液体或极性液体混合物中包含一种单体或者两种或多种不同单体的聚合系统，其中该单体或者至少该两种或多种单体之一包含一个或多个羟基和/或一个或多个醚基团，其中该极性液体或者至少该两种或多种极性液体之一包含一个或多个羟基；
向该聚合系统加入0.01至10mol％的表面活性剂；和
聚合该单体，生成大量凝胶粒子，每个粒子包含大量聚合物链。
10、权利要求1的方法，其中提供悬浮系统包含混合预先生成的干燥凝胶粒子、该液体和该表面活性剂在一起。
11、权利要求1的方法，其中该管口包含中空的针管。
12、权利要求11的方法，其中该中空的针管选自由10-号至30-号针管组成的组。
13、权利要求12的方法，其中该中空的针管选自由15-号至27-号针管组成的组。
14、权利要求1的方法，其中该选定引入速率为约0.05ml/分钟至约15ml/分钟。
15、权利要求14的方法，其中该选定引入速率为约0.25ml/分钟至约10ml/分钟。
16、权利要求1的方法，其中该接收介质为体内介质。
17、权利要求16的方法，其中该体内介质包含身体组织。
18、权利要求17的方法，其中该身体组织选自由上皮、结缔组织、肌肉和神经组成的组。
19、权利要求18的方法，其中该结缔组织选自由血液、骨和软骨组成的组。
20、权利要求1的方法，其中该单体选自由2-链烯酸、羟基(2C-4C)烷基2-链烯酸酯、羟基(2C-4C)烷氧基(2C-4C)烷基2-链烯酸酯、(1C-4C)烷氧基(2C-4C)烷氧基(2C-4C)烷基2-链烯酸酯和vicinyl环氧(1C-4C)烷基2-链烯酸酯及其两种或多种的组合组成的组。
21、权利要求20的方法，其中该单体选自由丙烯酸、异丁烯酸、2-羟基乙基丙烯酸酯、2-羟基乙基异丁烯酸酯、二甘醇单丙烯酸酯、二甘醇单异丁烯酸酯、2-羟基丙基丙烯酸酯、2-羟基丙基异丁烯酸酯、3-羟基丙基丙烯酸酯、3-羟基丙基异丁烯酸酯、二丙二醇单丙烯酸酯、二丙二醇单异丁烯酸酯、异丁烯酸缩水甘油酯、2，3-二羟基丙基异丁烯酸酯、丙烯酸缩水甘油酯和异丁烯酸缩水甘油酯及其两种或多种的组合组成的组。
22、权利要求21的方法，其中该单体选自包含2-羟基乙基异丁烯酸酯、2-羟基丙基异丁烯酸酯、3-羟基丙基异丁烯酸酯及其两种或多种的组合的组。
23、权利要求1的方法，其中该液体选自由水、(1C-10C)醇、(2C-8C)多元醇、(2C-8C)多元醇的(1C-4C)烷基醚、(2C-8C)多元醇的(1C-4C)酸酯、羟基-结尾的聚氧乙烯、聚亚烷基二醇和单-、二-或三-羧酸的羟基(2C-4C)烷基酯组成的组。
24、权利要求23的方法，其中该液体选自由水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇200-600、丙二醇、二丙二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，6-己二醇、2，5-己二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、甲基溶纤剂醚、乙二醇单乙酸酯、丙二醇单甲醚、甘油、甘油单乙酸酯、三(2-羟基乙基)柠檬酸酯、二(羟基丙基)草酸酯、甘油、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油单丁酸酯和山梨糖醇组成的组。
25、权利要求24的方法，其中该液体是水。
26、权利要求1的方法，包含向该聚合系统加入约0.1至约15mol％的交联剂，导致该聚合物链的交联。
27、权利要求26的方法，其中该交联剂选自由乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二异丁烯酸酯、1，4-二羟基丁烷二异丁烯酸酯、二甘醇二异丁烯酸酯、丙二醇二异丁烯酸酯、二甘醇二异丁烯酸酯、二丙二醇二异丁烯酸酯、二甘醇二丙烯酸酯、二丙二醇二丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基甲苯、二烯丙基酒石酸酯、二烯丙基苹果酸酯、二乙烯基酒石酸酯、三烯丙基蜜胺、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、二烯丙基马来酸酯、二乙烯基醚、1，3-二烯丙基2-(2-羟基乙基)柠檬酸酯、乙烯基烯丙基柠檬酸酯、烯丙基乙烯基马来酸酯、二烯丙基衣康酸酯、二(2-羟基乙基)衣康酸酯、二乙烯基砜、六氢-1，3，5-三烯丙基三嗪、三烯丙基亚磷酸酯、二烯丙基苯膦酸酯、三烯丙基乌头酸酯、二乙烯基柠康酸酯、三羟甲基丙烷三异丁烯酸酯和二烯丙基富马酸酯组成的组。
28、权利要求26的方法，其中该交联剂选自由α-羟基酸酯组成的组。
29、权利要求26的方法，其中该交联聚合物链的平均分子量为约3,000至约2,000,000。
30、权利要求9的方法，进一步包含在聚合作用之前向该聚合系统的极性液体加入一种或多种工作物质，其中在聚合作用之后，一部分含有工作物质的液体被该凝胶粒子所包合，得到含有工作物质的凝胶粒子。
31、权利要求30的方法，其中该含有工作物质的凝胶粒子包合约0.1至约90重量％的含有工作物质的液体。
32、权利要求1的方法，进一步包含向该悬浮系统加入一种或多种工作物质。
33、权利要求32的方法，其中在该形状-保持性聚集体的生成之后，约0.1至约90重量％的含有工作物质的液体被包埋在该形状-保持性聚集体内。
34、权利要求9的方法，进一步包含：
向该聚合系统加入一种或多种第一工作物质，得到含有第一工作物质的液体，其中：
在聚合作用之后，一部分含有第一工作物质的液体被该凝胶粒子所包合；
向该悬浮系统加入一种或多种第二工作物质，得到含有第二工作物质的液体，其中：
在该形状-保持性聚集体的生成之后，一部分含有第二工作物质的液体被包埋在该形状-保持性聚集体内；
其中该第一工作物质可以相同或不同于该第二工作物质，该含有第一工作物质的液体的液体可以相同或不同于该含有第二工作物质的液体的液体。
35、权利要求34的方法，其中0.1至90重量％的该含有第一工作物质的液体被大量水凝胶粒子所包合，且0.1至90重量％的该含有第二工作物质的液体被包埋在该形状-保持性聚集体内。
36、权利要求30-35任意一项的方法，其中该工作物质包含一种或多种生物医学成分，它们可以是相同或不同的。
37、权利要求36的方法，其中一种或多种生物医学成分包含一种或多种药物成分。
38、权利要求37的方法，其中该药物成分进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
39、权利要求37的方法，其中该药物成分包含肽或蛋白质。
40、权利要求37的方法，其中该药物成分可用于治疗癌症。
41、权利要求37的方法，其中该药物成分可用于治疗冠状动脉疾病。
42、权利要求37的方法，其中该药物成分可用于治疗呼吸疾病。
43、权利要求37的方法，其中该药物成分可用于治疗感染性疾病。
44、权利要求37的方法，其中该药物成分可用于治疗眼科疾病。
45、权利要求37的方法，其中该药物成分是生长因子。
46、权利要求37的方法，其中该生物医学成分包含一种或多种组织-生长骨架材料。
47、权利要求37的方法，其中该生物医学成分包含美容性组织美化物质。
48、权利要求1的方法，其中所述大量凝胶粒子的大小为直径约10至约75,000纳米。
49、权利要求48的方法，其中所述大量凝胶粒子的大小为直径约10至约800纳米。
50、权利要求1的方法，其中该凝胶粒子是可降解的。
51、权利要求1的方法，其中该形状-保持性聚集体是可降解的。
52、权利要求1的方法，其中该凝胶粒子是可降解的，该形状-保持性聚集体是可降解的。
53、权利要求1的方法，其中该形状-保持性聚集体是弹性的。
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