CN1729026A - 在其上具有抗微生物涂层的医疗装置 - Google Patents

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J·M·拉利
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Abstract

本发明提供包含核心材料和含抗微生物金属叠层涂层的医疗装置、优选隐形眼镜，其中所述叠层涂层与医疗装置非共价连接，并且使医疗装置的亲水性增加。本发明的隐形眼镜上的含抗微生物金属涂层具有高的抗包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌在内的微生物的效力和低的毒性，而同时维持镜片材料的所需原料性质如透氧性和离子渗透性。该镜片可用作长期配戴的隐形眼镜。另外，本发明还提供了制备在其上具有含抗微生物金属叠层涂层的医疗装置、优选隐形眼镜的方法。

Description

在其上具有抗微生物涂层的医疗装置
技术领域
本发明概括地说涉及在其上具有含抗微生物金属叠层涂层的医疗装置以及制备本发明的医疗装置的方法。
背景技术
隐形眼镜在配戴、存储和处理过程中经常接触到一种或多种微生物。它们可提供使微生物附着在其上然后增殖形成菌落的表面。微生物在隐形眼镜上的附着和定居可使微生物增殖并在眼表面滞留更长时间，因而可引起感染或者对在其中使用隐形眼镜的眼的健康产生其它有害作用。因此，期望采取各种努力来使微生物在隐形眼镜上的附着和定居的可能性最小和/或使之消除。
已经做出多种尝试来研制抗微生物的医疗装置。已提出两种途径。一种途径是在用于塑造隐形眼镜的聚合物组合物中掺入抗微生物化合物。例如，Chalkley等人在Am.J.Ophthalmology 1966，61：866-869中公开了将杀菌剂掺入隐形眼镜中。美国专利US4,472,327公开：抗微生物剂可在聚合之前加入单体中并锁入隐形眼镜的聚合结构中。美国专利US5,358,688和5,536,861公开了具有抗微生物性质的隐形眼镜可由含有季铵基团的有机硅氧烷聚合物来制备。欧洲专利申请EP0 604 369公开了抗沉积的隐形眼镜可由基于甲基丙烯酸2-羟乙酯和含有季铵部分的共聚单体的亲水共聚物来制备。另一个实例是在欧洲专利申请EP0 947 856 A2中公开的眼隐形眼镜材料，其包括含有季鏻基的聚合物。另一个实例是美国专利US5,515,117，其公开了由包括聚合物材料和抗微生物有效成分的材料制备的隐形眼镜和隐形眼镜盒。还有一个实例是美国专利US5,213,801，其公开了由包含水凝胶和抗微生物陶瓷的材料制备的隐形眼镜，所述陶瓷含有至少一种选自Ag、Cu和Zn的金属。这种制备抗微生物隐形眼镜的途径伴随有一些缺点。具有抗微生物性质的聚合物组合物可能不具有隐形眼镜、特别是长期配戴的(extended-wear)隐形眼镜所需的所有性质，这阻碍了它们的实际应用。
制备抗微生物医疗装置的另一种途径是在医疗装置上形成抗微生物涂层，该涂层含有可滤出的或共价连接的抗微生物剂。当在人体范围内使用时，含有可滤出的抗微生物剂的抗微生物涂层可能不能长时间提供抗微生物活性。相反，含有共价连接的抗微生物剂的抗微生物涂层能提供相对较长时间的抗微生物活性。然而，当与溶液中未键合的相应的抗微生物化合物的活性相比时，这种涂层中的抗微生物化合物表现出活性减小，除非借助于所键合的抗微生物化合物或涂层本身的水解裂解。与上述途径一样，抗微生物涂层可能不能提供所需的表面性质如亲水性和/或光滑性，并且还对医疗装置所需的原料性质(例如隐形眼镜的透氧性)产生有害作用。
目前，大量抗微生物剂已经被提议作为隐形眼镜的涂层使用(参见例如美国专利US5,328,954)。现有已知的抗微生物涂层包括抗生素、乳铁蛋白、金属螯合剂、取代或未取代的多元酚、氨基酚、醇、酸和胺衍生物，以及含季铵基团的化合物。然而，这些抗微生物涂层具有缺点，是令人不满意的。抗生素的过度使用可导致耐抗生素微生物的增殖。其它涂层可能不具有广谱抗微生物活性，可能产生眼毒性或过敏反应，或者对隐形眼镜为确保角膜健康和给患者提供良好视力和舒适性而所需的性质造成不利影响。
因此，需要有一种能提供高杀菌效力和广谱抗微生物活性且细胞毒性低的抗微生物涂层。还需要有具有抗微生物涂层的新的隐形眼镜，其具有高杀菌效力和广谱抗微生物活性，并且对配戴者的眼健康和舒适性的副作用最小。这样的隐形眼镜可增加与长期配戴的隐形眼镜相同的安全性，所述长期配戴的隐形眼镜可提供舒适性、便利性和安全性。
此外，在医疗装置领域和医疗保健工业中，与外科手术和装置相关的感染通常仍然是主要的临床和经济挑战之一。每年，在美国有两百万住院患者发生医院感染，并且每年由于医院感染而死亡的80,000名患者中有约80％与装置有关。用于医疗装置的有效且节约成本的抗微生物涂层将成为减轻与感染相关的临床挑战和医疗保健经济负担的关键。
本发明的一个目的是提供具有高抗微生物效力且细胞毒性低的抗微生物涂层。
本发明的另一目的是提供具有抗微生物涂层的医疗装置，所述涂层具有高抗微生物效力且细胞毒性低。
本发明的再一目的是提供在医疗装置上形成抗微生物涂层的节约成本且有效的方法。
发明概述
本发明的这些和其它目的通过本文所述的本发明的各个方面来达到。
一方面，本发明提供含有核心材料和含抗微生物金属叠层(LbL)涂层的医疗装置，所述涂层与医疗装置非共价连接，并使医疗装置的亲水性增加。在一个优选的实施方案中，所述含抗微生物金属叠层涂层含有选自下述的一种：(a)一层带电荷的抗微生物金属纳米粒层；(b)一层带电荷的含抗微生物金属纳米粒层；(c)在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物；(d)在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物；(e)银纳米粒，以及(f)它们的组合。
另一方面，本发明提供了制备在其上具有含抗微生物金属叠层涂层的医疗装置的方法，该方法包括下述步骤：
(a)使所述医疗装置与第一带电荷材料接触，以在医疗装置上形成第一带电荷材料层；
(b)任选通过使所述医疗装置与第一漂洗液接触以漂洗所述医疗装置；
(c)使所述医疗装置与第二带电荷材料接触，以在第一带电荷材料层外形成第二带电荷材料层，其中第二带电荷材料带有与第一带电荷材料相反的电荷；以及
(d)任选通过使所述医疗装置与第二漂洗液接触以漂洗所述医疗装置，其中第一和第二带电荷材料中的至少一种选自带电荷的抗微生物金属纳米粒、带电荷的含抗微生物金属纳米粒、在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物以及它们的组合。
在另一方面，本发明涉及制备在其上具有含抗微生物金属叠层涂层的医疗装置的方法，该方法包括将所述医疗装置在含有第一带电荷材料和第二带电荷材料的溶液中浸渍所需时间，以获得特征在于平均接触角为约80度或更小的抗微生物叠层涂层，其中第二带电荷材料带有与第一带电荷材料相反的电荷，其中第一带电荷材料和第二带电荷材料以第一带电荷材料对第二带电荷材料的电荷比为约3∶1至约100∶1的量存在，其中第一和第二带电荷材料中的至少一种选自带电荷的抗微生物金属纳米粒、带电荷的含抗微生物金属纳米粒、在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物以及它们的组合。
在另一方面，本发明还涉及制备在其上具有含抗微生物金属叠层涂层的隐形眼镜的方法，该方法包括下述步骤：
(a)形成制备隐形眼镜的模具，其中所述模具包括限定第一光学面的第一模具部分和限定第二光学面的第二模具部分，其中所述第一模具部分和所述第二模具部分相互适配，以在所述第一光学面和所述第二光学面之间形成隐形眼镜成形腔；
(b)使用叠层聚电解质沉积技术，将可转移的抗微生物叠层涂层涂布在至少一个所述光学面上，其中可转移的抗微生物叠层涂层包含至少一层第一带电荷材料层和至少一层带有与第一带电荷材料相反电荷的第二带电荷材料层，其中第一和第二带电荷材料中至少之一选自带电荷的抗微生物金属纳米粒、带电荷的含抗微生物金属纳米粒、在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物以及它们的组合；
(c)确定所述第一模具部分和所述第二模具部分的位置，以使得所述模具部分相互适配，并且所述光学面限定所述隐形眼镜成形腔；
(d)将可聚合组合物加入所述隐形眼镜成形腔中；以及
(e)使所述隐形眼镜成形腔中的可聚合组合物固化，以形成隐形眼镜，其中所述可转移的抗微生物叠层涂层从所述模具部分的至少一个光学面上分离并重新附着在所形成的隐形眼镜上，以使所述隐形眼镜具有含抗微生物金属叠层涂层。
根据目前优选的实施方案的下述描述，本发明的这些或其它方面是显而易见的。详细描述仅仅是对本发明的解释，而非限制本发明的范围，本发明的范围通过所附的权利要求及其等同物来限定。当对本领域技术人员而言是显而易见的时，可对本发明进行多种变通和修饰，而不背离本公开内容的新概念的宗旨和范围。
发明详述
除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本文所用的命名和实验操作是本领域众所周知和常规采用的。这些操作可采用常规方法，例如本领域和各概述文献中所提供的那些。本文所用的命名和下述的实验操作是本领域众所周知和常规采用的。当在本公开内容中应用时，除非另有说明，下列术语应当理解为具有下述含义。
“物品”指镜片、制备镜片的模具或除镜片以外的医疗装置。
如本文所用的术语“医疗装置”指在其操作或使用过程中具有一个或多个与患者的组织、血液或其它体液接触的表面的装置或装置一部分。示范性的医疗装置包括：(1)在外科手术中使用的体外装置，例如接触随后将返回患者体内的血液的血液氧合器、血泵、血液传感器或输送血液的管等；(2)植入人或动物体内的假体，例如植入血管或心脏的血管移植物、支架、起搏器导联或心瓣膜等；(3)临时在血管内使用的装置，例如放置在血管或心脏中起监测或修复目的的导管或导线等；(4)人工组织，例如用于烧伤患者的人工皮肤；(5)dentifices或牙齿模制件；(6)眼用装置；和(7)用于储存眼用装置或眼用溶液的盒子或容器。
如本文所用的“眼用装置”指隐形眼镜(硬性或软性)、眼内透镜、角膜高嵌体以及其它用于眼上或眼周或者眼睛附近的眼用装置(如支架或青光眼分流器等)。
如本文所用的“生物可相容的”指与患者的组织、血液或其它体液长期密切接触而没有明显损害眼环境和给使用者带来明显不适的材料或材料表面。
如本文所用的“眼科可相容的”指与患者的眼环境长期密切接触而没有明显损害眼环境和给使用者带来明显不适的材料或材料表面。因此，眼科可相容的隐形眼镜不会产生明显的角膜肿胀，可随着眨眼而在眠表面充分活动以促进充分的泪液交换，不会有大量的蛋白质或脂质吸附，并且在建议的配戴期间不会给配戴者带来特别的不适。
如本文所用的“眼环境”指眼睛液体(如泪液)和眼组织(如角膜)，其可与用于矫正视力、传送药物、治愈创伤、调节眼睛颜色或其它眼科应用的隐形眼镜密切接触。
“单体”指可聚合的低分子量化合物。低分子量主要指平均分子量低于700道尔顿。
“大分子单体”指含有可进一步聚合的官能团的中高分子量化合物或聚合物。中高分子量主要指平均分子量高于700道尔顿。
“聚合物”指通过使一种或多种单体聚合而形成的物质。
如本文所用的“表面修饰”指物品已经在表面处理方法(或表面修饰方法)中进行处理，其中，通过与蒸汽或液体接触和/或通过采用能源，(1)使涂层涂布在物品表面，(2)使化学物质被吸附到物品表面，(3)改变物品表面的化学基团的化学性质(如静电荷)，或者(4)以其它方式修饰物品的表面性质。
如本文所用的“叠层涂层”指与物品、优选医疗装置非共价连接的涂层，该涂层可通过使多离子或带电荷材料在物品上叠层(LbL)沉积而获得。
术语“双层”在本文中以广义使用，其意欲涵盖：在医疗装置上通过以非特定的顺序交替涂布一层第一多离子材料(或带电荷材料)层和之后的一层第二多离子材料(或带电荷材料)层而形成的涂层结构，其中所述第二多离子材料具有与第一多离子材料(或带电荷材料)相反的电荷；或者在医疗装置上通过以非特定的顺序交替涂布一层第一带电荷聚合物材料层和一层不带电荷的聚合物材料层或第二带电荷聚合物材料层而形成的涂层结构。应当理解：在双层中，第一和第二涂层材料(如上所述)可相互交错(interwined)。
按照包含下述步骤的方法制备含核心材料和叠层涂层的医疗装置，其中所述叠层涂层包含至少一层带电荷的聚合物材料层和一层与之非共价键合的不带电荷的聚合物材料层：
(a)使医疗装置与带电荷聚合物材料的溶液接触，以形成带电荷聚合物材料层；
(b)任选通过使医疗装置与漂洗液接触来漂洗医疗装置；
(c)使医疗装置与不带电荷的聚合物材料的溶液接触，以在带电荷聚合物材料层外形成不带电荷的聚合物材料层，其中不带电荷的聚合物材料能与带电荷的聚合物材料非共价键合；以及
(d)任选通过使医疗装置与漂洗液接触来漂洗医疗装置。
如本文所用的，镜片上的“非对称涂层”指在镜片的第一表面和相对的第二表面上的不同涂层。如本文所用的“不同涂层”指两种具有不同表面性质或功能的涂层。
如本文所用的“顶盖(capping)层”指在医疗装置的表面涂布的涂层材料的最后一层。
如本文所用的“顶盖双层”指在医疗装置的表面涂布的第一涂层材料和第二涂层材料的最后双层。
如本文所用的“polyquat”指含季铵基团的聚合化合物。
如本文所用的“多离子材料”指含有多个带电荷基团的聚合物材料，例如聚电解质、p-和n-型掺杂的传导聚合物。多离子材料包括多阳离子(带有正电荷)和多阴离子(带有负电荷)两种材料。
如本文所用的“抗微生物叠层涂层”指可赋予医疗装置在其表面或延伸的邻近区域减少、消除或抑制微生物生长的能力的叠层涂层。本发明的医疗装置上的抗微生物叠层涂层表现出优选至少减少1-log(≥90％抑制)、更优选至少减少2-log(≥99％抑制)的可存活微生物。
如本文所用的“抗微生物剂”指可降低、消除或抑制微生物生长的化学物质，例如该术语在本领域所公知的含义。
“抗微生物金属”指其离子具有抗微生物作用且是生物可相容的金属。优选的抗微生物金属包括Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn，Ag是最优选的。
“含抗微生物金属的纳米粒”指粒径小于1微米且含有至少一种以一种或多种氧化态存在的抗微生物金属的颗粒。例如，含银纳米粒可含有一种或多种氧化态的银，例如Ag0、Ag1+和Ag2+。
“抗微生物金属纳米粒”指由一种或多种抗微生物金属制备的且粒径小于1微米的颗粒。在抗微生物金属纳米粒中的抗微生物金属可以以一种或多种氧化态存在。
“平均接触角”指通过平均测量至少3个独立的医疗装置而获得的接触角(座滴法)。
如本文所用的有关涂层医疗装置的“表面亲水性增加”或“亲水性增加”指：与未涂层的医疗装置相比，涂层医疗装置的平均接触角减小。
本发明涉及具有核心材料和在其上所形成的含抗微生物金属叠层表面涂层(下文称为叠层涂层)的医疗装置以及制备该医疗装置的方法。含抗微生物金属叠层涂层使医疗装置的表面亲水性(下文称为亲水性)增加，并表现出对可存活微生物至少50％的抑制。优选亲水性增加以平均接触角为约80度或更小为特征。
此处已经公开：根据本发明的方法之一，抗微生物金属银、尤其是银纳米粒和银-聚电解质复合物可节约成本地掺入叠层涂层中。发现本发明的含银叠层涂层具有如下所述的若干优点。其不仅可赋予医疗装置以抗微生物活性，而且可使表面亲水性增加。它对例如隐形眼镜的所需原料性质如透氧性、离子渗透性和光学性质的副作用最小。在医疗装置上所形成的本发明的含银叠层涂层可良好地附着在医疗装置上，并且是稳定的，即使在多次高压灭菌处理循环后亦如此。形成本发明的含银叠层涂层的方法可很好地适于自动化操作，并且可用于对各种物质(聚合物、玻璃、石英、陶瓷或金属)和以任意几何形状进行涂层。银从含银涂层中向外扩散是可以控制的。另外，在其上具有本发明的抗微生物叠层涂层的医疗装置可进一步接受表面修饰，例如等离子处理，以获得具有等离子涂层和本发明的抗微生物涂层两者的优点的涂层。
根据本发明，医疗装置(物质)的核心材料可以是各种聚合物材料中的任意一种。示范性的核心材料包括但不限于水凝胶、含硅酮水凝胶以及苯乙烯及取代苯乙烯、乙烯、丙烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、N-乙烯基内酰胺、丙烯酰胺及甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物，或者它们的组合。
一组优选的欲被涂层的核心材料是制备生物医学装置、如隐形眼镜、特别是长期配戴的隐形眼镜中所常规使用的那些，其本身不是亲水性的。这些材料对熟练技术人员而言是已知的，其可包括例如聚硅氧烷、全氟烷基聚醚、氟化聚甲基丙烯酸酯或等同的例如衍生自其它可聚合羧酸的氟化聚合物，或者聚甲基丙烯酸烷基酯或等同的衍生自其它可聚合羧酸的烷基酯聚合物，或者是氟化聚烯烃，例如氟化乙烯或丙烯，如四氟乙烯，优选与特定的间二氧杂环戊烯如全氟-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯组合。适宜原料的实例例如是Lotrafilcon A、Neofocon、Pasifocon、Telefocon、Silafocon、Fluorsilfocon、Paflufocon、Silafocon、Elastofilcon、BalifilconA、Fluorofocon或Tefon AF材料，例如Teflon AF 1600或Teflon AF 2400，其为约63至73mol％全氟-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯和约37至27mol％四氟乙烯的共聚物，或者是约80至90mol％全氟-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯和约20至10mol％四氟乙烯的共聚物。
构成本发明的复合材料的基础的核心材料优选是不含有离子基团如阳离子或阴离子基团的材料。因此，优选核心材料的表面还可以不含有离子基团如羧基、磺酸基或氨基等，并因此基本不带有离子电荷。
另一组优选的欲被涂层的核心材料是包含经键或桥成员连接的至少一个疏水性链段和至少一个亲水性链段的两亲性嵌段共聚物。其实例是硅酮水凝胶，例如在PCT申请Nicolson等人WO96/31792和Hirt等人的WO97/49740中所公开的那些。
一组特别优选的欲被涂层的核心材料包含选自下述的有机聚合物：聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚硅氧烷、全氟烷基聚醚、氟化聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯以及两亲性嵌段共聚物，所述两亲性嵌段共聚物包含至少一个疏水性链段和至少一个亲水性链段，其中疏水性链段例如是聚硅氧烷、全氟烷基聚醚链段或混合的聚硅氧烷/全氟烷基聚醚链段，亲水性链段例如是聚噁唑啉、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚丙烯酰胺、聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸链段，或者是两种或多种基础单体的共聚混合物。
欲被涂层的核心材料还可以是任意常规用于制备肾透析膜、血液贮存袋、起搏器导联或血管移植物的接触血液的材料。例如，欲在其表面被修饰的材料可以是聚氨基甲酸酯、聚二甲基硅氧烷、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、DacronTM或SilasticTM型聚合物，或者是由此制得的复合物。
而且，欲被涂层的核心材料还可以是不含有适宜反应活性基团的无机或金属基质的材料如陶瓷、石英或金属，如硅或金，或者是其它聚合或非聚合物质。例如对于可植入的生物医学应用，陶瓷是非常有用的。另外，例如对于生物传感器的目的，如果可以较好地控制涂层结构，则亲水性涂层的材料可预期减少非特异性结合作用。生物传感器需要在金、石英或其它非聚合物质上有特定的碳水化合物涂层。
欲被涂层的核心材料可在涂布抗微生物涂层之前接受表面修饰。示范性的表面处理方法包括但不限于通过能量(如等离子、静电荷、照射或其它能源)进行的表面处理、化学处理、亲水性单体或大分子单体在物品表面的接枝以及聚电解质叠层沉积。优选的一类表面处理方法为等离子法，其中将离子化气体应用于物品表面。等离子气体及加工条件在美国专利US4,312,575和4,632,844中有更全面的描述。等离子气体优选是低级烷烃与氮、氧或惰性气体的混合物。
欲被涂层的核心材料的形式可在宽范围的限制内有所变化。其实例是颗粒、细粒、胶囊、纤维、管、薄膜或膜，优选所有类型的塑造物如眼塑造物，例如眼内透镜、人造角膜或特别是隐形眼镜。
用于形成含抗微生物金属叠层涂层的涂层材料包括但不限于多离子材料、不带电荷的聚合材料、带有表面电荷的聚合载体(脂质体和微团)、带电荷的抗微生物金属纳米粒(优选带电荷的银纳米粒)、带电荷的含微生物金属纳米粒(优选带电荷的含银纳米粒)、在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、含-COOAg基团的带负电多离子材料，以及它们的组合。
可用于本发明的多离子材料包括多阴离子和多阳离子聚合物。适宜的多阴离子聚合物的实例包括例如含有羧基、磺酸基、磺基、膦酰基或磷的合成聚合物、生物高分子或改性生物高分子，或其混合物，或其盐如生物医学可接受的盐，当所欲涂层物品是眼用装置时则尤其是眼科可接受的盐。
合成多阴离子聚合物的实例为：直链聚丙烯酸(PAA)、支链聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸(PMA)、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸共聚物、马来酸或富马酸共聚物、聚(苯乙烯磺酸)(PSS)、聚氨基酸、二胺和二-或多-羧酸的羧基末端聚合物(例如来自Aldrich的羧基末端StarburstTM PAMAM树枝状聚合物)、聚(2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸)(聚-(AMPS))、亚烷基聚磷酸酯、亚烷基聚膦酸酯、碳水化合物聚磷酸酯或碳水化合物聚膦酸酯(如磷壁酸)。支链聚丙烯酸的实例包括来自Goodrich Corp的Carbophil或Carbopol。丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物的实例包括丙烯酸或甲基丙烯酸与乙烯单体的共聚产物，所述乙烯单体包括例如丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺或N-乙烯吡咯烷酮。
多阴离子生物高分子或改性生物高分子的实例为：透明质酸、葡糖胺聚糖(glycosaminoglycanes)如肝素或硫酸软骨素、岩藻依聚糖、聚天门冬氨酸、聚谷氨酸、羧甲基纤维素、羧甲基右旋糖、海藻酸盐、果胶、结冷胶、羧烷基壳多糖、羧甲基壳聚糖或硫酸多糖。
优选的多阴离子聚合物为直链或支链的聚丙烯酸或丙烯酸共聚物。更优选的阴离子聚合物为直链或支链的聚丙烯酸。本文中的支链聚丙烯酸应理解为可通过使丙烯酸在适宜(较小)量的二-或聚-乙烯化合物的存在下聚合而获得的聚丙烯酸。
作为双层一部分的适宜多阳离子聚合物例如是在其主链中包含伯、仲、叔氨基或其适宜的盐或者以之作为取代基的合成聚合物、生物高分子或改性生物高分子，其中所述的盐优选是眼科可接受的盐，例如氢卤化物如氢氯化物。含有伯或仲氨基或其盐的多阳离子聚合物是优选的。
合成多阳离子聚合物的实例为：
(i)聚烯丙胺(PAH)均聚物或共聚物，任选含有修饰单元；
(ii)聚乙烯亚胺(PEI)；
(iii)聚乙烯胺均聚物或共聚物，任选含有修饰单元；
(iv)聚(乙烯基苄基-三-C1-C4-烷基铵盐)，例如聚(乙烯基苄基-三-甲基-氯化铵)；
(v)脂肪族或芳香脂肪族(araliphatic)二卤化物和脂肪族N，N，N′，N′-四-C1-C4-烷基-亚烷基二胺的聚合物，例如(a)丙烯-1，3-二氯或-二溴或对二甲苯二氯或二溴与(b)N，N，N′，N′-四甲基-1，4-四亚甲基二胺的聚合物；
(vi)聚(乙烯基吡啶)或聚(乙烯基吡啶鎓盐)的均聚物或共聚物；
(vii)聚(N，N-二烷基-N，N-二-C1-C4-烷基-卤化铵)；
(viii)季化丙烯酸或甲基丙烯酸(二-C1-C4-烷基氨乙基)酯的均聚物或共聚物，例如聚(2-羟基-3-甲基丙烯酰基丙基三-C1-C2-烷基铵盐)均聚物如聚(2-羟基-3-甲基丙烯酰基丙基三-甲基氯化铵)，或者季化聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨乙基酯)或季化聚(乙烯吡咯烷酮/甲基丙烯酸2-二甲基氨乙基酯)共聚物；
(ix)polyquat；或
(x)聚氨基酰胺(PAMAM)，例如直链PAMAM或PAMAM树枝状聚合物如氨基末端StarbustTM PAMAM树枝状聚合物(Aldrich)。
如果没有另外说明，上述聚合物在每种情形下包括游离胺、其适宜的盐如其生物医学可接受的盐或特别是眼科可接受的盐，以及任意的季化形式。
任选掺入上述(i)、(iii)、(vi)或(viii)聚合物中的适宜共聚单体例如是亲水性单体如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺或N-乙烯吡咯烷酮等。
可用于本发明的双层的多阳离子生物高分子或改性生物高分子的实例包括：碱性肽、蛋白质或糖蛋白，例如聚-ε-赖氨酸、白蛋白或胶原蛋白、氨基烷基化多糖如壳聚糖或氨基右旋糖。
用于形成本发明的双层的具体多阳离子聚合物包括聚烯丙胺均聚物；包括上述式(II)修饰单元的聚烯丙胺；聚乙烯胺均聚物或共聚物或者聚乙烯亚胺均聚物，特别是聚烯丙胺或聚乙烯亚胺均聚物，或者聚(乙烯胺/丙烯酰胺)共聚物。
上述陈列意欲示范，但显然不是穷举。根据本文的公开内容和教导，本领域技术人员能够选择多种其它有用的多离子材料。
前面已经公开：一层带电荷的聚合物材料层和一层不带电荷的聚合物材料层可交替沉积在物品上以形成生物可相容的叠层涂层，其中两者以非共价键连接。本发明的不带电荷的聚合物材料可以是：乙烯内酰胺均聚物；至少一种乙烯内酰胺在有或没有一种或多种亲水性乙烯共聚单体的存在下的共聚物；或者它们的混合物。
乙烯内酰胺具有式(I)结构：
Figure A20038010677800181
其中R为含有2至8个碳原子的亚烷基二价基团(alkylene di-radical)；R1为氢、烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，优选为氢或含至多7个碳原子、更优选至多4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；含至多10个碳原子的芳基，还可以是含至多14个碳原子的芳烷基或烷芳基；且R2为氢或含至多7个碳原子、更优选至多4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
在一个方面，本发明提供了如下定义的医疗装置：该装置具有与医疗装置非共价连接的含抗微生物金属的抗微生物叠层涂层，并且所述装置的亲水性增加，优选以平均接触角为80度或更小为特征。
在优选的实施方案中，所述抗微生物叠层涂层包含选自下述中的至少一种：(a)一层带电荷的抗微生物金属纳米粒层；(b)一层带电荷的含抗微生物金属纳米粒层；(c)在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物；(d)在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物；(e)银纳米粒；(f)以及它们的组合。
根据更优选的实施方案，带电荷的抗微生物金属纳米粒是银纳米粒。
抗微生物金属纳米粒可以带正电荷或者带负电荷，这主要取决于在用于制备纳米粒的溶液中存在且可以稳定所得纳米粒的物质(或称为稳定剂)。稳定剂可以是任何已知的适宜物质。示范性的稳定剂包括但不限于带正电聚电解质、带负电聚电解质、表面活性剂、水杨酸和醇等。当带电荷的抗微生物金属纳米粒是银纳米粒时，稳定剂优选为含有至少一个含硫基团的化学物质。已知硫与银紧密键合。
示范性的含硫基团包括但不限于巯基、磺酰基、磺酸、烷基硫、烷基化二硫、取代或未取代的二硫二苯、苯硫基、硫脲、硫醚、噻唑基和噻唑啉基等。
任意已知的适宜方法可用于制备银或其它抗微生物金属的纳米粒。例如，银离子或银盐可在存在有稳定剂的溶液中通过还原剂(例如NaBH4或者抗坏血酸或其盐)或加热或UV照射的方式而还原形成银纳米粒。本领域技术人员知道如何选择适宜的已知方法来制备银纳米粒。示范性的银盐包括但不限于硝酸银、乙酸银、柠檬酸银、硫酸银、乳酸银和卤化银。
根据本发明，带电荷的含抗微生物金属纳米粒可以包含至少一种选自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn的抗微生物金属。优选带电荷的含抗微生物金属纳米粒是含银纳米粒。
任意已知的适宜方法可用于制备带电荷的含抗微生物金属纳米粒。例如，将TiO2纳米粒与AgNO3溶液混合形成混合物，随后将该混合物暴露于UV照射中，以使全部或部分TiO2纳米粒被银涂布。在其上具有银涂层的TiO2纳米粒可通过叠层沉积技术被一种或多种多离子材料进一步涂布，以形成带电荷的含银纳米粒。
或者，通过使用蒸汽沉积技术，将一种或多种抗微生物金属涂布在由任意生物相容性材料制成的纳米粒上。所有在本领域公知的物理蒸汽沉积技术通常使金属一个原子接一个原子地从蒸汽中沉积到物质表面。该技术包括真空或电弧蒸发法、溅射法、磁控管溅射法和离子电镀法。在其上具有抗微生物金属涂层的纳米粒还可通过叠层沉积技术被一种或多种多离子材料涂布，以形成带电荷的含抗微生物金属纳米粒。
在另一个优选的实施方案中，在医疗装置上所形成的本发明的抗微生物叠层涂层包含：至少一层带电荷的抗微生物金属纳米粒或带电荷的含抗微生物金属纳米粒的涂层；和至少一层多离子材料层，其带有与带电荷的抗微生物金属纳米粒或带电荷的含抗微生物金属纳米粒相反的电荷。
在另一个优选的实施方案中，在医疗装置上所形成的本发明的抗微生物叠层涂层包含：至少一层带负电的多离子材料层和至少一层银-聚电解质复合物层，该复合物在银阳离子和带正电的含氨基多离子材料之间形成。示范性的复合物包括但不限于在银离子和聚乙烯亚胺(PEI)之间形成的复合物、在银离子和聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状聚合物之间形成的复合物以及在银离子和polyquat之间形成的复合物等。
在另一个优选的实施方案中，在医疗装置上所形成的本发明的抗微生物叠层涂层包含：至少一层在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成银-聚电解质复合物层和至少一层带有与含有含硫基团的多离子材料相反电荷的多离子材料层。
在另一个优选的实施方案中，在医疗装置上所形成的本发明的抗微生物叠层涂层包含银纳米粒，所述银纳米粒如下获得：首先形成由至少一层第一多离子材料层和至少一层带有与第一多离子材料相反电荷的第二多离子材料层组成的过渡叠层涂层，其中第一和第二多离子材料中至少之一选自在银阳离子和带正电的含氨基多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银阳离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物，或者它们的组合；然后通过还原剂、UV照射或加热使过渡叠层涂层中的银离子被还原。
在更优选的实施方案中，在医疗装置上所形成的本发明的抗微生物叠层涂层包含选自下述部分中的至少两个：一层带电荷的抗微生物金属纳米粒层、一层带电荷的含抗微生物金属纳米粒层、一层在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物层和一层在银阳离子和带正电的含氨基多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物层。甚至更优选含抗微生物金属的抗微生物叠层涂层还包含至少一层表现出抗微生物活性的polyquat层。所述本发明的抗微生物叠层涂层可表现出抗微生物金属和polyquat的抗微生物协同作用，并且因此具有较高的抗微生物效力和较广谱的抗微生物活性。
任何表现出抗微生物活性的polyquat均可用于本发明。示范性的优选polyquat是式(II)或(III)的聚合季铵盐化合物(polyquat)：
其中R3、R4、R5和R6彼此独立地是C1-C10烃基，优选是C1至C6烷基或含一个或多个羟基的C1至C6烷基；A和B彼此独立地是含3至15个碳原子的正亚烷基或含3至15个碳原子及一个或多个羟基的正亚烷基；Y是约10至500的数；n是约100至5000的数；X是氯、溴或碘；R7和R8彼此独立地是含1-10个碳原子的正烷基或含1-10个碳原子及一个或多个羟基的正烷基。
根据本发明的更优选的实施方案，医疗装置的表面首先涂布(完全或部分)至少一种选自下述的抗微生物剂：表现出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、异噁唑啉酮和有机硒化合物；然后在至少一种抗微生物剂的涂层外涂布本发明的含抗微生物金属叠层涂层。抗微生物剂与医疗装置的表面共价连接。
根据本发明的另一优选的实施方案，所述医疗装置含有：与医疗装置非共价连接的含抗微生物金属叠层涂层；和至少一种经叠层涂层的反应活性位点与叠层涂层共价连接的抗微生物剂，其中所述至少一种抗微生物剂选自表现出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、异噁唑啉酮和有机硒化合物。
所述医疗装置可表现出抗微生物金属与一种或多种抗微生物剂的抗微生物协同作用，并且因此具有较高的抗微生物效力和较广谱的抗微生物活性。
任何抗微生物肽均可用于本发明。示范性的抗微生物肽包括但不限于杀菌肽A蜂毒肽杂种、indolicidin、乳铁蛋白多肽(lactoferricin)、防卫素1、Bactenecin(牛的)、爪蟾抗菌肽2、其功能等同或较好的类似物、mutacin1140以及它们的混合物。
杀菌肽A蜂毒肽杂种具有下述氨基酸序列：Lys-Trp-Lys-Leu-Phe-Lys-Lys-Ile-Gly-Ala-Val-Leu-Lys-Val-Leu-COOH(或-NH2)。
杀菌肽A是37-残基肽，具有下述氨基酸序列：Lys-Trp-Lys-Leu-Phe-Lys-Lys-Ile-Glu-Lys-Val-Gly-Gln-Asn-Ile-Arg-Asp-Gly-Ile-Ile-Lys-Ala-Gly-Pro-Ala-Val-Ala-Val-Val-Gly-Gln-Ala-Thr-Gln-Ile-Ala-Lys-NH2(或-COOH)。
杀菌肽P1具有下述氨基酸序列：Ser-Trp-Leu-Ser-Lys-Thr-Ala-Lys-Lys-Leu-Glu-Asn-Ser-Ala-Lys-Lys-Arg-Ile-Ser-Glu-Gly-Ile-Ala-Ile-Ala-Ile-Gln-Gly-Gly-Pro-Arg。
乳铁蛋白多肽(牛的)具有下述氨基酸序列：Arg-Arg-Trp-Gln-Trp-Arg-Met-Lys-Lys-Leu-Gly。
Bactenecin(牛的)是从牛中性粒细胞中分离出的环状阳离子十二肽。其具有下述氨基酸序列：Arg-Leu-Cys-Arg-Ile-Val-Val-Ile-Arg-Val-Cys-Arg。
防卫素1是内源性抗菌肽(T.Ganz等人.，J.Clin.Invest.，76，1427(1985)，M.E.Selsted等人，J.Clin.Invest.，76，1436(1985).，T.Ganz，M.E.Selsted和R.I.Lehrer，Eur J.Haematol，44，1(1990))，具有下述氨基酸序列：Ala-Cys-Tyr-Cys-Arg-Ile-Pro-Ala-Cys-Ile-Ala-Gly-Glu-Arg-Arg-Tyr-Gly-Thr-Cys-Ile-Tyr-Gln-Gly-Arg-Leu-Trp-Ala-Phe-Cys-Cys。
Indolicidin是13-残基肽酰胺，具有下述氨基酸序列：Ile-Leu-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Trp-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2(或-COOH)。
爪蟾抗菌肽2是溶血的抗微生物肽(A.Mor等人，《生物化学》，30，8824(1991))，具有下述氨基酸序列：Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser。
抗微生物肽的“功能等同或较好的类似物”指其中一个或多个氨基酸残基已经被不同氨基酸替换(保守氨基酸替换或其它)、被删除或者被插入以提供等同或更好的生物活性(即抗微生物活性)的天然抗微生物肽衍生物。功能等同或较好的类似物可以是替换类似物、删除类似物或添加类似物。
“替换类似物”是其中一个或多个氨基酸残基已经被不同氨基酸替换(保守氨基酸替换或其它)以提供等同或更好的生物活性(即抗微生物活性)的肽。删除类似物是其中一个或多个氨基酸残基已经被删除以提供等同或更好的生物活性的肽。添加类似物是其中已经插入一个或多个氨基酸残基以提供等同或更好的生物活性(即抗微生物活性)的肽。本领域技术人员知道如何设计和制备替换类似物。例如，美国专利US5,792,831和5,912,231描述了爪蟾抗菌肽2的替换和删除类似物。
抗微生物肽可以从市售供应商处获得，或者可根据任何已知的适宜方法进行合成，例如采用Applied Biosystems Model 430A肽合成器进行合成。在本领域可以理解：有其它适宜的肽合成设备，或者可进行手工肽合成，以制得本发明的肽。自动固相肽合成例如在Stewart等人(1984)的“固相肽合成”(Pierce化学公司，罗克福德，伊利诺州)中有描述。
本领域技术人员已知：抗微生物肽可以通过在适宜的细菌或真核寄主中表达来进行制备。适于表达的方法由Sambrook等人(“分子克隆，实验室手册”(Molecular Cloning，A Laboratory Manual)，第2版Cold SpringHarbor Press，Cold Spring Harbor，纽约(1989))描述或者在类似文献中有描述。
任何表现出抗微生物活性的呋喃酮均可用于本发明。示范性的优选呋喃酮是在已公开的PCT专利申请WO01/68090A1和WO01/68091A1中公开的那些。所公开的呋喃酮通常具有式(IV)的结构：
其中R11和R12独立地为H、卤素、烷基、烷氧基、氧代烷基、链烯基、芳基或芳基烷基，是未取代的或取代的，任选被一个或多个杂原子(即O、N或S)所间隔，为直链或支链，亲水或亲氟(fluorophilic)；R9和R10独立地为H、卤素、烷基、芳基或芳基烷基、烷氧基；R9或R10+R12可以是饱和或不饱和的环烷烃；并且(
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)代表单键或双键，其前提是R11、R12、R9和R10中至少之一为卤素。单独使用或在组合词语中使用的术语“烷基”优选指含1至个碳原子的低级烷基。
任何表现出抗微生物活性的有机硒化合物均可用于本发明。抗微生物的有机硒化合物的实例包括但不限于在美国专利US5,783,454、5,994,151、6,033,917、6,040,197、6,043,098、6,043,099和6,077,714中所公开的那些。
任何表现出抗微生物活性的异噁唑啉酮均可用于本发明。异噁唑啉酮的实例包括但不限于在美国专利US6,465,456和6,420,349以及美国专利申请公开号No.2002/0094984中所公开的那些。
通过首先使预成型医疗装置的表面官能化以获得官能团，然后与抗微生物剂共价连接，从而使抗微生物剂与医疗装置共价连接。医疗装置的表面修饰(或官能化)是本领域技术人员是众所周知的。任何已知的适宜方法均可使用。
例如，隐形眼镜的表面修饰包括但不限于将单体或大分子单体接枝到聚合物上以使镜片可生物相容，其中单体或大分子单体含有官能团如羟基、氨基、酰氨基、巯基、-COOR(R和R′是氢或C1至C8烷基)、卤素(氯、溴、碘)、酰氯、异硫氰酸酯、异氰酸酯、一氯三嗪、二氯三嗪、单或二卤素取代的吡啶、单或二卤素取代的二嗪、亚磷酰胺、马来酰亚胺、氮丙啶、磺酰卤化物、羟基琥珀酰亚胺酯、羟基磺基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、肼、叠氮硝基苯基、叠氮化物、3-(2-吡啶二硫基)丙酰胺、乙二醛、醛或环氧。
在本领域众所周知：一对匹配的官能团在已知的反应条件下可以形成共价键或连接，所述反应条件例如是氧化还原条件、脱水缩合条件、加成条件、取代(或置换)条件、2+2环化加成条件、Diels-Alder反应条件、ROMP(开环易位聚合)条件、硫化条件、阳离子交联条件或环氧固化条件。例如，氨基可与醛共价键合(由醛基和氨基形成的席夫碱可进一步被还原)；羟基和氨基可与羧基共价键合；羧基和磺基可与羟基共价键合；巯基可与氨基共价键合；或者碳-碳双键可与另一碳-碳双键共价键合。
在一对可交联的基团之间所形成的示范性的共价键或连接包括但不限于酯、醚、乙缩醛、缩酮、乙烯醚、氨基甲酸酯、尿素、胺、酰胺、烯胺、亚胺、肟、脒、亚氨酸酯、碳酸酯、原酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、磺酸酯、亚磺酸酯、硫化物、硫酸酯、二硫化物、硫酰亚氨、氨磺酰、硫代酸酯、芳基、硅烷、硅氧烷、杂环、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯和膦酰胺。
另一个实例是医疗装置表面的氨基化。如果核心材料的表面具有羟基，则该医疗装置可以置于惰性溶剂如四氢呋喃和三氟乙磺酰氯的浴中。然后表面的羟基被三氟乙磺酰化。一旦被三氟乙磺酰化，所述表面可以在乙二胺水溶液中被氨基化，从而使基团-NH-CH2-CH2-NH2与表面上的碳原子键合。或者，例如将由水凝胶制备的隐形眼镜在含二氮丙啶化合物的溶液中浸渍或者用该溶液喷雾，随后所述二氮丙啶化合物经加热而共价连接到隐形眼镜的表面，从而使隐形眼镜官能化。该官能化的镜片可用于与抗微生物剂层共价连接。
包含与医疗装置非共价连接的含抗微生物金属叠层涂层和经叠层涂层的反应活性位点与之共价连接的至少一种抗微生物剂的涂层的医疗装置可如下制备：首先根据下述涂层方法之一将含抗微生物金属叠层涂层涂布到预成型的医疗装置上，然后将至少一种抗微生物剂的涂层与叠层涂层的反应活性位点中的某些共价连接。
抗微生物剂可与叠层涂层共价连接。这可以是直接反应，或者优选是使用偶联剂的反应。例如，直接反应可通过使用分别可活化叠层涂层或抗微生物剂中的基团来使之对抗微生物剂或叠层涂层中的官能团反应活性的反应试剂来完成，而没有偶联剂的参与。例如，叠层涂层上的一个或多个氨基可与抗微生物剂中的异硫酸氰酯、酰基叠氮化物、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、醛、乙二醛环氧化物、25碳酸酯、芳基卤、亚氨酸酯或酐基直接反应。
或者，可以使用偶联剂。可用于使抗微生物剂与医疗装置上的叠层涂层偶联的偶联剂包括但不限于N，N′-羰基二咪唑、碳二亚胺如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(“EDC”)、二环己基碳二亚胺、1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或它们的混合物。碳二亚胺还可用于与N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基磺基琥珀酰亚胺形成酯，该酯可与胺反应形成酰胺。
氨基也可通过形成席夫碱而与叠层涂层偶联，所述席夫碱可用试剂如氰基硼氢化钠等还原形成对水解稳定的胺连接。可用于该目的的偶联剂包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯，例如二硫代二(丙酸琥珀酰亚胺酯)、3，3′-二硫代二(丙酸磺基琥珀酰亚胺酯)、辛二酸二琥珀酰亚胺酯、辛二酸二(磺基琥珀酰亚胺)酯或酒石酸二琥珀酰亚胺酯等；亚氨酸酯，包括但不限于二甲基adipimate；二氟苯衍生物，包括但不限于1，5-二氟-2，4-二硝基苯；溴官能化的醛，包括但不限于gluteraldehyde；及其环氧化物，包括但不限于1，4-丁二醇二环氧甘油醚。本领域普通技术人员将认识到：根据叠层涂层中所存在的官能团，可以使用任何其它偶联剂。
根据本发明，上述本发明的抗微生物叠层涂层优选在含抗微生物金属层的最外层外还包括至少一层多离子材料顶盖层，更优选至少一层两种带相反电荷的多离子材料顶盖双层或至少一层带电荷聚合物材料和与之非共价键合的不带电荷的聚合物材料的顶盖双层。一层或多层顶盖层或顶盖双层可起扩散屏障的作用，以控制银或其它抗微生物金属离子从抗微生物叠层涂层中扩散出。
根据本发明，上述本发明的抗微生物叠层涂层还覆盖有等离子涂层(即在其上具有含抗微生物金属叠层涂层的医疗装置接受等离子处理，以在含抗微生物叠层涂层外形成等离子涂层)。
在其上具有含抗微生物金属叠层涂层的医疗装置可如下制备：根据任何已知的适宜的聚电解质沉积技术，将含抗微生物金属叠层涂层涂布至预成型的医疗装置上。
叠层涂层的涂布可采用多种方式完成，如WO99/35520和美国专利申请公开号2001-0045676和2001-0048975中所述。在WO99/35520中已经公开和披露：在将多离子材料结合到核心材料上之前，不需要对核心材料(医疗装置)进行复杂且耗时的预处理。通过将医疗装置如隐形眼镜的核心材料与一种或多种各含有一种或多种多离子材料的溶液简单接触，可在医疗装置上形成叠层涂层。
预成型的医疗装置与涂层溶液的接触可通过将医疗装置在涂层溶液中浸渍或者通过用涂层溶液对其喷雾来进行。一种涂层方法的实施方案包括单独浸渍涂层步骤和任选的浸渍漂洗步骤。另一种涂层方法的实施方案包括单独喷雾涂层步骤和喷雾漂洗步骤。然而，多种可选择的方法包括喷雾-和浸渍-涂层步骤的多种组合，且漂洗步骤可由本领域普通技术人员来设计。
例如，单独浸渍涂层方法包括下述步骤：(a)将医疗装置浸入第一多离子材料的第一涂层溶液中；(b)任选通过将医疗装置浸入第一漂洗液中以漂洗医疗装置；(c)将所述医疗装置浸入第二多离子材料的第二涂层溶液中，形成第一层第一和第二多离子材料的聚电解质双层，其中第二多离子材料具有与第一多离子材料相反的电荷；(d)任选通过将所述医疗装置浸入漂洗液中以漂洗医疗装置；以及(e)任选重复步骤(a)至(d)多次，形成附加的聚电解质双层。通过重复步骤(a)至(d)优选2至40次可制得较厚的叠层涂层。优选的双层层数是约5至约20层双层。虽然双层多于20层是可能的，但是已经发现，在双层过多的某些叠层涂层中可能发生脱层。
每次涂层和漂洗步骤的浸渍时间可根据多种因素而有所变化。优选将核心材料在多离子溶液中浸渍的时间超过约1至30分钟，优选约2至20分钟，更优选约1至5分钟。漂洗可一步完成，但是多步漂洗步骤是非常有效的。
涂层方法的另一实施方案是单独浸渍涂层方法，如美国专利申请公开号No.2001-0048975中所述。该单独浸渍涂层方法包括将医疗装置的核心材料浸入含有带负电多离子材料和带正电多离子材料的溶液中，其中所述带负电多离子材料和带正电多离子材料的量是使所述溶液的摩尔电荷比为约3∶1至约100∶1的量。通过采用该单独浸渍涂层方法可在医疗装置上形成多层双层。
涂层方法的另一实施方案包括一系列喷雾涂层技术。例如，单独喷雾涂层方法通常包括下述步骤：(a)用第一多离子材料的第一涂层溶液对医疗装置喷雾；(b)任选通过将所述医疗装置用漂洗液喷雾以漂洗医疗装置；(c)用第二多离子材料的第二涂层溶液对所述医疗装置喷雾，形成第一层第一和第二多离子材料的聚电解质双层，其中第二多离子材料带有与第一多离子材料相反的电荷；(d)任选通过将所述医疗装置用漂洗液喷雾以漂洗医疗装置；(e)任选重复步骤(a)至(d)多次。通过重复步骤(a)至(d)优选2至40次可制得较厚的叠层涂层。
喷雾涂层的涂布可经由选自下述的方法完成：空气辅助式雾化和分散法、超声辅助式雾化和分散法、压电辅助式雾化和分散法、机电喷射印法、压电喷射印法、流体静压压电喷射印法和热喷射印法；以及能控制喷雾装置分散头在镜片上的定位和分散涂层液体的计算机系统。这些喷雾涂层方法在美国专利申请公开号No.2002-0182316中有描述。通过使用这样的喷雾涂层方法，可将非对称的涂层涂布到医疗装置上。例如，隐形眼镜的后表面可用亲水性和/或光滑的涂层材料进行涂层，而隐形眼镜的前表面可涂布有含抗微生物金属的叠层涂层。还可能在隐形眼镜上生产具有功能模式以同时给配戴者提供多种益处的涂层。
在上述方法中，第一和第二带电荷材料中的至少一种选自带电荷的抗微生物金属纳米粒、带电荷的含抗微生物金属纳米粒、在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物，以及它们的组合。
根据本发明，多离子材料溶液可以以多种方式来制备。具体而言，本发明的多离子溶液可通过将多离子材料溶于水或任何其它能溶解所述材料的溶剂中来制备。当使用溶剂时，任何使溶液中的成分在水中保持稳定的溶剂是适宜的。例如，可使用基于醇的溶剂。适宜的醇包括但不限于异丙醇、己醇和乙醇等。应当理解，在本领域中所常规使用的其它溶剂也适用于本发明。
无论是溶于水还是溶于溶剂中，本发明的多离子材料在溶液中的浓度通常可根据所用具体材料、所需涂层厚度以及其它多种因素而有所变化。然而，典型的是制备相对较稀的多离子材料水溶液。例如，多离子材料的浓度可以为约0.001％至约0.25％重量、约0.005％至约0.10％重量或约0.01％至约0.05％重量。
通常，上述多离子溶液可通过本领域众所周知的制备溶液的方法来制备。例如，在一个实施方案中，多阴离子溶液可通过将适量多阴离子材料如分子量为约90,000的聚丙烯酸溶于水中以形成具有一定浓度的溶液来制备。在一个实施方案中，所得溶液是0.001M的PAA溶液。将多阴离子材料溶解后，多阴离子溶液的pH还可通过加入碱性或酸性物质来进行调节。在上述实施方案中，例如可加入适量1N盐酸(HCl)将pH调节至2.5。
然而，当使用含有第一多离子材料的涂层溶液在医疗装置的表面形成本发明的生物可相容的叠层涂层的最内层时，可以预期第一带电荷聚合物材料在溶液中的浓度高至足以增加叠层涂层的亲水性。优选带电荷聚合物材料在用于形成叠层涂层最内层的溶液中的浓度比涂层材料在用于形成叠层涂层下一层的涂层溶液中的浓度至少高3倍。更优选带电荷聚合物材料在用于形成叠层涂层最内层的溶液中的浓度比涂层材料在用于形成叠层涂层下一层的涂层溶液中的浓度至少高10倍。
同样可采用上述方式制备多阳离子溶液。例如，在一个实施方案中，可将分子量为约50,000至约65,000的聚(盐酸烯丙胺)溶于水中形成0.001MPAH溶液。之后，还可通过加入适量盐酸将pH调节至2.5。
在本发明的某些实施方案中，可以预期使用在单一溶液中含有多阴离子材料和多阳离子材料两者的溶液。例如，如上所述形成多阴离子溶液，然后与同样如上所述形成的多阳离子溶液混合。在一个实施方案中，可将溶液缓慢混合，形成涂层溶液。混合物中所用的每种溶液的量取决于所需的摩尔电荷比。例如，如果需要10∶1(多阴离子∶多阳离子)溶液，可将1份(以体积计)PAH溶液混入10份PAA溶液中。在混合后，如果需要还可将该溶液过滤。
为了改变涂层的各种性质如厚度，可改变包括polyquats在内的多离子材料的分子量。具体而言，当分子量增加时，涂层的厚度通常也增加。然而，如果分子量增加过多，则处理难度也加大。照此，在本发明的方法中所用的多离子材料的分子量Mn通常是约2,000至约150,000。在某些实施方案中，分子量为约5,000至约100,000，且在其它实施方案中，分子量为约75,000至约100,000。
除了多离子和不带电荷的聚合物材料外，用于形成双层或双层一部分的涂层溶液还可含有添加剂。如本文所用的添加剂通常包括任何化学物质或材料。例如，尤其是当用于生物医学应用时，活性剂如抗微生物剂和/或抗菌剂可加入形成双层的溶液中。某些抗微生物多离子材料包括聚季铵化合物，如Green等人在美国专利US3,931,319中所描述的那些(例如POLYQUAD)。
此外，可加入涂层溶液中的材料的其它实例是可用于镜片的多离子材料，例如具有吸收辐射性质的材料。该材料包括例如可见度染色剂、虹膜颜色修饰染料和紫外(UV)光染色染料。
可加入涂层溶液的材料的其它实例还可以是抑制或诱导细胞生长的多离子材料。细胞生长抑制剂可用于长时间接触人体组织而最终欲除去的装置(如导管或眼内透镜(IOL′s)，其中不希望细胞生长过度)中，而诱导细胞生长的多离子材料可用于永久性植入装置(如人工角膜)中。
当添加剂用于涂层溶液时，该添加剂优选带有电荷。通过带有正电荷或负电荷，添加剂可以以相同的摩尔比替代溶液中的多离子材料。例如，聚季铵化合物通常带有正电荷。照此，这些化合物可替代多阳离子组分而加入本发明的溶液中，以至添加剂以与应用多阳离子材料相似的方式涂布到物品的核心材料中。
本发明的抗微生物叠层涂层中优选的双层层数是约5至约20层双层。虽然双层多于20层是可能的，但是已经发现，在双层过多的某些叠层涂层中可能发生脱层。
本发明的抗微生物叠层涂层可由至少一种多离子材料、优选两种带有相反电荷的多离子材料制备。
本发明的抗微生物叠层涂层优选包含至少一层光滑涂层材料层，所述材料选自PAMAM树枝状聚合物、PAAm/PAA共聚物、PVP/PAA共聚物、葡糖胺聚糖、岩藻依聚糖，聚天门冬氨酸、聚谷氨酸、羧甲基纤维素、羧甲基右旋糖、海藻酸盐、果胶、结冷胶、羧烷基壳多糖、羧甲基壳聚糖、硫酸多糖、糖蛋白和氨基烷基化多糖。
银离子可通过还原剂或加热(如高压灭菌器)或UV照射而被还原为银或银纳米粒。在医疗装置如隐形眼镜的制备过程中，可使用高压灭菌器对医疗装置进行灭菌，而同时银离子被还原为银纳米粒。
本发明的医疗装置还可如下制备：首先将含抗微生物金属叠层涂层(如上所述)涂布于制备医疗装置的模具上，然后将含抗微生物金属叠层涂层转移接枝至通过模具制得的医疗装置上，基本与美国专利申请公开号No.2001-0045676中的教导一致。
形成用于模塑隐形眼镜的模具组件的方法是本领域普通技术人员众所周知的。本发明的方法不限于任何特定的形成模具的方法。实际上，形成模具的任何方法均可用于本发明。然而为举例说明的目的，给出下述讨论作为形成隐形眼镜模具的一个实施方案，其中在所述模具上根据本发明可形成含抗微生物金属的叠层涂层。
通常，模具包括至少两个模具组件(或部件)或模具部分，即第一和第二模具部分。第一模具部分限定第一光学面，第二模具部分限定第二光学面。第一和第二模具部分相互适配，以在第一光学面和第二光学面之间形成隐形眼镜成形腔。第一和第二模具部分可通过多种技术形成，例如注入塑型技术。这些组件可稍后连接在一起，以在其间形成隐形眼镜成形腔。之后，采用多种加工技术如紫外线固化法在隐形眼镜成形腔内形成隐形眼镜。
形成模具部分的适宜方法的实例在Schad的美国专利US4,444,711、Boehm等人的US4,460,534、Morrill的US5,843,346和Boneberger等人的US5,894,002中有公开。
可采用制备模具领域的所有已知材料来制备用于制备隐形眼镜的模具。例如，可以使用聚合物材料如聚乙烯、聚丙烯和PMMA。可使用其它允许UV光透过的材料，如石英玻璃。
一旦形成模具，可采用上述叠层沉积技术将可转移的含抗微生物金属叠层涂层(如上所述)涂布到一个或两个模具部件的光学面(内表面)上。模具部件的内表面为模具的成形腔表面，其直接与镜片形成材料接触。可转移的含抗微生物金属叠层涂层可涂布在限定隐形眼镜后表面(凹面)的模具部件或限定隐形眼镜前表面的模具部件上，或者是涂布在这两个模具部件上。
一旦可转移的含抗微生物金属叠层涂层被涂布在一个或两个模具部件的光学面上，则可接着将镜片材料加入由装配模具部分所限定的隐形眼镜成形腔中。通常，镜片材料可由任意可聚合的组合物来制备。具体而言，当形成隐形眼镜时，镜片材料可以是可透氧性材料，如含氟或硅氧烷的聚合物。例如，适宜物质材料的某些实例包括但不限于Nicolson等人的美国专利US5,760,100中所公开的聚合物材料。镜片材料接着可在隐形眼镜成形腔内固化，即聚合，从而形成隐形眼镜，由此，至少一部分可转移的涂层从光学面上脱离并重新附着在所形成的隐形眼镜上。
热固化或光固化法可用于使模具内的可聚合组合物固化以形成镜片。所述固化法是本领域技术人员众所周知的。
发现本发明的含抗微生物金属叠层涂层可特别用于长期配戴的隐形眼镜。本发明的叠层涂层对镜片所需的原料性质的副作用最小，所述性质例如是透氧性、离子渗透性和光学性质。而且，确信银或其它抗微生物金属从本发明的含抗微生物金属叠层涂层中的向外扩散最少。出人意料地发现：尽管本发明的抗微生物叠层涂层含有银纳米粒而非银离子，但是它仍然赋予医疗装置以所需的抗微生物活性水平。
在另一方面，本发明提供在医疗装置上形成含抗微生物金属叠层涂层的方法。该方法包括以非特定顺序交替将一层第一带电荷材料层和一层带有与第一带电荷材料相反电荷的第二带电荷材料层涂布到医疗装置上以形成抗微生物叠层涂层，其中第一和第二带电荷材料中的至少一种选自带电荷的抗微生物金属纳米粒、带电荷的含抗微生物金属纳米粒、在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物，以及它们的组合。
前述公开内容可使本领域普通技术人员能够实施本发明。为了使读者更好地理解具体实施方案及其优点，建议参考下述实施例。
                           实施例1
接触角
接触角通常衡量医疗装置如隐形眼镜的表面亲水性。具体而言，接触角低相当于表面亲水性高。采用VCA 2500 XE接触角测量装置来测量隐形眼镜的平均接触角(座滴法)，该装置来自位于马萨诸塞州波士顿市的AST，Inc.，。
抗微生物活性分析
测定具有或不具有本发明的含银抗微生物叠层涂层的隐形眼镜抗铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)GSU#3的抗微生物活性，该菌从角膜溃疡中分离。铜绿假单胞菌GSU#3的细菌细胞以冷冻干燥状态贮存。细菌于37℃在胰胨豆胨琼脂斜面上生长18个小时。通过离心收集细胞，并用无菌Delbeco′s磷酸盐缓冲盐水洗涤两次。将细菌细胞悬浮在PBS中，并调节至光密度为108cfu。连续稀释细胞悬浮液至103cfu/ml。
测试具有含银抗微生物叠层涂层的镜片和对照镜片(即不具有本发明的含银抗微生物叠层涂层)。将200μl约5×103至1×104cfu/ml的铜绿假单胞菌GSU#3置于每个镜片的表面。于25℃培养24小时。从镜片上吸取50μl，连续稀释，并铺在琼脂板上，以确定每个镜片的微生物负载。在24小时时，计算菌落计数。
同样测定在镜片中具有或不具有本发明的银纳米粒和/或polyquat的某些隐形眼镜抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC#6538的抗微生物活性。金黄色葡萄球菌ATCC#6538的细菌细胞以冷冻干燥状态贮存。细菌于37℃在胰胨豆胨琼脂斜面上生长18个小时。通过离心收集细胞，并用无菌Delbeco′s磷酸盐缓冲盐水洗涤两次。将细菌细胞悬浮在1/10th强度的TSB中，并调节至光密度为108cfu。在1/10th强度的TSB中连续稀释细胞悬浮液至103cfu/ml。
测试其中含有银和/或polyquat的镜片和对照镜片(即不含有银)。将200μl约5×103至1×104cfu/ml的金黄色葡萄球菌ATCC#6538置于每个镜片的表面。于25℃培养24小时。从镜片上吸取50μl，连续稀释，并铺在琼脂板上，以确定每个镜片的微生物负载。在24小时时，计算菌落计数。
银纳米粒的制备
除非另有说明，银纳米粒通过采用NaBH4或者抗坏血酸或其盐作为还原剂以及采用PAA作为稳定剂使AgNO3还原来制备。应当理解，Ag还原反应可在各种温度下进行几分钟至24小时或更长的时间，例如，在0℃至升高温度之间的任何温度，优选在0℃至室温。可使用具有不同分子量的PAA。还应当理解：UV照射、加热或加氢同样可用于使Ag+还原形成Ag纳米粒。
将1mL的0.01M AgNO3与0.5mL的4％(以重量计)PAA溶液混合。然后用冰水混合物使混合物保存在0℃。用冰冷的水制备98.5mL的1mMNaBH4溶液，同样使用冰水混合物保存在0℃。然后在剧烈搅拌下将AgNO3与PAA的混合物快速加入98.5mL的1mM NaBH4溶液中。用冰包围烧杯，以保持温度为约0℃。
在表1中所列出的各种条件下，采用上述制备方法制备多批银纳米粒。根据所设计的条件，所制备的Ag纳米粒溶液通常呈金黄色，UV峰为约410nm。
                    表1
  样品   体积   搅拌时间   胶体的PH
  AgNO3 1   PAA2   NaBH4 3
  A   1mL   0.5mL   98.5mL   1h   6.5
  B   1mL   0.5mL   98.5mL   2h   6.5
  C   1mL   0.5mL   98.5mL   12h   6.3
  D   0.5mL   0.5mL   99mL   12h   6.3
  E   1mL   0.5mL   98.5mL   13h   5.6
  F   1mL   0.5mL   98.5mL   12h   7.0
1.[AgNO3]＝0.01M；2.[PAA]＝4％(wt/v)；3.[NaBH4]＝1mM
                           实施例2
聚丙烯酸(PAA)溶液：聚丙烯酸溶液通过将适量来自PolyScience且分子量为约2,000的聚丙烯酸材料溶于水中形成4％PAA溶液而制得。
聚(二烯丙基二甲基氯化铵)(PDDA)溶液：PDDA溶液通过将适量得自Aldrich且分子量为约400,000至500,00的PDDA材料溶于水中形成0.5％PDDA溶液而制得。通过加入0.1M NaOH溶液调节pH，至pH为约8.0。
在载玻片上形成具有多层PDDA/Ag-NP双层的涂层。将载玻片在PDDA溶液中浸渍10分钟。然后将具有第一PDDA层的载玻片在PAA溶液中浸渍10分钟。然后将载玻片在PDDA溶液中再次浸渍10分钟，随后在Ag-NP溶液中浸渍10分钟。最后，将在PDDA溶液中浸渍10分钟、随后在Ag-NP溶液中浸渍10分钟的步骤重复所需次数，以在镜片(或硅氧烷薄片)上形成所需层数的PDDA/Ag-NP双层。在上述涂层方法中包含漂洗步骤。
采用UV/可见吸收光谱法监测PDDA/Ag-NP多层双层的形成。采用源自样品F的银纳米粒，在物品上成功地形成具有层数递增的PDDA/Ag-NP双层(由1至10层双层)的涂层。涂层于411nm(在吸收峰附近)的吸光度随PDDA/Ag-NP的双层层数呈线性增加。还可采用AFM来确定Ag-Np在涂层中的存在。
                           实施例3
聚丙烯酸(PAA)溶液：聚丙烯酸溶液通过将适量来自PolyScience且分子量为约90,000的聚丙烯酸材料溶于水中形成0.001M PAA溶液而制得。PAA浓度以PAA中的重复单元为基础进行计算。溶解后，通过加入1N盐酸调节多阴离子PAA溶液的pH，直至pH为约2.5。
聚(二烯丙基二甲基氯化铵)(PDDA)溶液：PDDA为polyquat。PDDA溶液通过将适量得自Aldrich且分子量为约400,000至500,00的PDDA材料溶于水中形成0.5％PDDA溶液而制得。通过加入0.1M NaOH溶液调节pH，至pH为约8.0。
在由氟代硅氧烷水凝胶材料lotrafilcon A(CIBA Vision)制得的软性隐形眼镜上形成含有多层PDDA/Ag-NP双层的涂层。将隐形眼镜在PAA溶液(0.001M，pH2.5)中浸渍30分钟，以在镜片上形成第一层。然后将具有第一PAA层的镜片在PDDA溶液(05％，pH8.0)中浸渍5分钟，接着在Ag-NP溶液中浸渍5分钟。最后，将镜片在PDDA溶液中浸渍5分钟、随后在Ag-NP溶液中浸渍5分钟的步骤重复所需次数，以在镜片(或硅氧烷薄片)上形成所需层数的PDDA/Ag-NP双层。在上述涂层方法中包含漂洗步骤。
采用得自样品A的Ag-NP制备具有10层PDDA/Ag-NP双层的涂层。将涂层镜片在水或PBS中高压灭菌。对于在水或PBS中高压灭菌的镜片，于约410nm处观察到UV峰，该峰为Ag-NP的特征峰。在这些镜片的包装/储存液(水或PBS)中，于约410nm处没有观察到UV峰，这表明在包装/储存液(水或PBS)中没有可检测量的Ag-NP。或者换言之，通过UV法，没有可检测量的Ag-NP从镜片滤出至包装/储存液(水或PBS)中。如表2中所列出的，与接触角为约110度的未涂层镜片相比，涂层镜片是亲水性的，接触角为约50～60度。
                 表2
  高压灭菌介质   水   PBS
  接触角*   61±4   54±5
  细菌抑制#   99.9％   99.9％
*：3个镜片的平均接触角
#：对照镜片的平均CFU/镜片为约2.9×104
根据实施例1中所述的方法，测定具有本发明的含银抗微生物叠层涂层的隐形眼镜抗铜绿假单胞菌GSU#3的抗微生物活性。对照镜片是不具有含银抗微生物叠层涂层的Lotrafilcon A隐形眼镜。与对照镜片相比，所有在水或PBS中高压灭菌的具有本发明的抗微生物叠层涂层的镜片表现出抗微生物活性，其特征在于可存活细胞至少减少3-log(99.9％抑制)(表2)。
                           实施例4
采用与实施例3中相同的PAA和PDDA溶液以及涂层方法，并且采用样品B的Ag-NP，制备具有10层PDDA/Ag-NP双层的涂层。将涂层镜片在水或PBS中高压灭菌。对于在水或PBS中高压灭菌的镜片，于约410nm处观察到UV峰，该峰为Ag-NP的特征峰。在这些镜片的包装/储存液(水或PBS)中，于约410nm处没有观察到UV峰，这表明在包装/储存液(水或PBS)中没有可检测量的Ag-NP。或者换言之，通过UV法，没有可检测量的Ag-NP从镜片滤出至包装/储存液(水或PBS)中。如表3中所列出的，与接触角为约110度的未涂层镜片相比，涂层镜片是亲水性的，接触角为约60度。
               表3
  高压灭菌介质   水   PBS
  接触角*   61±4   59±9
  细菌抑制#   99.9％   99.9％
*：3个镜片的平均接触角
#：对照镜片的平均CFU/镜片为约2.9×104
根据实施例1中所述的方法，测定具有本发明的含银抗微生物叠层涂层的隐形眼镜抗铜绿假单胞菌GSU#3的抗微生物活性。对照镜片是不具有含银抗微生物叠层涂层的Lotrafilcon A隐形眼镜。与对照镜片相比，所有在水或PBS中高压灭菌的具有本发明的抗微生物叠层涂层的镜片表现出抗微生物活性，其特征在于可存活细胞至少减少3-log(99.9％抑制)(表3)。
                           实施例5
采用与实施例3中相同的PAA和PDDA溶液以及涂层方法，并且采用源自样品C的Ag-NP，制备具有10层PDDA/Ag-NP双层的涂层。将涂层镜片在水或PBS中高压灭菌。对于在水或PBS中高压灭菌的镜片，于约410nm处观察到UV峰，该峰为Ag-NP的特征峰。在这些镜片的包装/储存液(水或PBS)中，于约410nm处没有观察到UV峰，这表明在包装/储存液(水或PBS)中没有可检测量的Ag-NP。或者换言之，通过UV法，没有可检测量的Ag-NP从镜片滤出至包装/储存液(水或PBS)中。如表4中所列出的，与接触角为约110度的未涂层镜片相比，涂层镜片是亲水性的，接触角为约50度。所有镜片通过苏丹黑染色试验。
               表4
  高压灭菌介质   水   PBS
  接触角*   49±8   53±8
  细菌抑制#   99.9％   99.9％
*：3个镜片的平均接触角
#：对照镜片的平均CFU/镜片为约2.9×104
根据实施例1中所述的方法，测定具有本发明的含银抗微生物叠层涂层的隐形眼镜抗铜绿假单胞菌GSU#3的抗微生物活性。对照镜片是不具有含银抗微生物叠层涂层的Lotrafilcon A隐形眼镜。与对照镜片相比，所有在水或PBS中高压灭菌的具有本发明的抗微生物叠层涂层的镜片表现出抗微生物活性，其特征在于可存活细胞至少减少3-log(99.9％抑制)(表4)。
                           实施例6
采用与实施例3中相同的PAA和PDDA溶液以及涂层方法，并且采用源自样品E的Ag-NP，制备具有10层PDDA/Ag-NP双层的涂层。将涂层镜片在水或PBS中高压灭菌。对于在水或PBS中高压灭菌的镜片，于约410nm处观察到UV峰，该峰为Ag-NP的特征峰。在这些镜片的包装/储存液(水或PBS)中，于约410nm处没有观察到UV峰，这表明在包装/储存液(水或PBS)中没有可检测量的Ag-NP。或者换言之，通过UV法，没有可检测量的Ag-NP从镜片滤出至包装/储存液(水或PBS)中。如表5中所列出的，与接触角为约110度的未涂层镜片相比，涂层镜片是亲水性的，接触角为约50度。所有镜片通过苏丹黑染色试验。
               表5
  高压灭菌介质   水   PBS
  接触角*   49±8   53±8
  细菌抑制#   99.9％   99.9％
*：3个镜片的平均接触角
#：对照镜片的平均CFU/镜片为约2.9×104
根据实施例1中所述的方法，测定具有本发明的含银抗微生物叠层涂层的隐形眼镜抗铜绿假单胞菌GSU#3的抗微生物活性。对照镜片是不具有含银抗微生物叠层涂层的Lotrafilcon A隐形眼镜。与对照镜片相比，所有在水或PBS中高压灭菌的具有本发明的抗微生物叠层涂层的镜片表现出抗微生物活性，其特征在于可存活细胞至少减少3-log(99.9％抑制)(表5)。
实施例7
聚(乙烯亚胺)(PEI)溶液：PEI溶液通过将适量来自Polyscience且分子量为约70,000的PEI材料溶于水中形成0.001M PEI溶液而制得。PEI浓度以PEI中的重复单元为基础进行计算。通过加入0.1M硝酸调节PEI溶液的pH，直至pH为约8.0。
聚丙烯酸-银(PAA-Ag)溶液：PAA-Ag溶液通过将适量PAA(分子量为为90,000，来自PolyScience)和硝酸银(AgNO3)溶于水中形成0.01M PAA和0.01M AgNO3而制得。PAA浓度以PAA中的重复单元为基础进行计算。溶解后，通过加入1N硝酸调节PAA-Ag溶液的pH，直至pH为约2.5。
硼氢化钠(NaBH4)溶液：NaBH4溶液通过将适量硼氢化钠固体(来自Aldrich)溶于水中形成0.001M NaBH4溶液而制得。
在硅氧烷薄片和由氟代硅氧烷水凝胶材料lotrafilcon A(CIBA Vision)制得的软性隐形眼镜上形成含多层PAA-Ag/PEI双层的涂层。将隐形眼镜(还有硅氧烷薄片)在PAA溶液(0.001M，pH2.5)中浸渍4次，每次5分钟，共计20分钟，从而在镜片上形成第一层。然后将具有第一PAA层的镜片在PAA-Ag溶液中浸渍5分钟，然后在PEI溶液中浸渍5分钟。接着将在PAA-Ag溶液中浸渍5分钟、之后在PEI溶液中浸渍5分钟的步骤重复所需次数，以在镜片(或硅氧烷薄片)上形成所需层数的PAA-Ag/PEI双层。最后，将镜片在NaBH4溶液中浸渍5分钟。在上述涂层方法中包含漂洗步骤。然后将所有镜片取出并在水或PBS中高压灭菌。
通过椭圆偏光测量法(ellipsometry)测量硅氧烷薄片上的涂层厚度为约21nm。如表6中所列出的，与接触角为约110度的未涂层镜片相比，涂层镜片是亲水性的，接触角为约30-65度。所有镜片通过苏丹黑染色试验。
               表6
  高压灭菌介质   水   PBS
  接触角*   29   65
  细菌抑制#   99.9％   97.5％
*：3个镜片的平均接触角
#：对照镜片的平均CFU/镜片为约1.0×104
根据实施例1中所述的方法，测定具有本发明的含银抗微生物叠层涂层的隐形眼镜抗铜绿假单胞菌GSU#3的抗微生物活性。对照镜片是不具有含银抗微生物叠层涂层的Lotrafilcon A隐形眼镜。与对照镜片相比，所有在水或PBS中高压灭菌的具有本发明的抗微生物叠层涂层的镜片表现出抗微生物活性，其特征在于对可存活细胞的抑制为97.5％至99.9％(表6)。
                           实施例8
聚丙烯酸(PAA)溶液：聚丙烯酸溶液通过将适量来自PolyScience且分子量为约90,000的聚丙烯酸材料溶于水中形成0.001M PAA溶液而制得。PAA浓度以PAA中的重复单元为基础进行计算。溶解后，通过加入1N硝酸调节PAA溶液的pH，直至pH为约2.5。
聚(乙烯亚胺)-Ag+(PEI-Ag+)溶液：PEI-Ag+溶液通过将适量PEI(分子量为70,000，得自PolyScience)和硝酸银(AgNO3)溶于水中形成0.01M PEI和0.001M AgNO3而制得。PEI浓度以PEI中的重复单元为基础进行计算。溶解后，通过加入1N硝酸调节PEI-Ag+溶液的pH，直至pH为约6.0。
聚丙烯酸-银(PAA-Ag)溶液：与实施例7中相同。
硼氢化钠(NaBH4)溶液：与实施例7中相同。
在硅氧烷薄片和由氟代硅氧烷水凝胶材料lotrafilcon A(CIBA Vision)制得的软性隐形眼镜上形成含多层PAA-Ag/PEI-Ag+双层的涂层。将隐形眼镜(还有硅氧烷薄片)在PAA溶液(0.001M，pH2.5)中浸渍4次，每次5分钟，共计20分钟，从而在镜片上形成第一层。然后将具有第一PAA层的镜片在PAA-Ag溶液中浸渍5分钟，然后在PEI-Ag+溶液中浸渍5分钟。接着将在PAA-Ag溶液中浸渍5分钟、之后在PEI-Ag+溶液中浸渍5分钟的步骤重复所需次数，以在镜片(或硅氧烷薄片)上形成所需层数的PAA-Ag/PEI-Ag+双层。最后，将镜片在NaBH4溶液中浸渍5分钟。在上述涂层方法中包含漂洗步骤。然后将所有镜片取出并在水或PBS中高压灭菌。
通过椭圆偏光测量法测量硅氧烷薄片上的涂层厚度为约24nm。如表7中所列出的，与接触角为约110度的未涂层镜片相比，涂层镜片是亲水性的，接触角为约20度。所有镜片通过苏丹黑染色试验。
               表7
  高压灭菌介质   水   PBS
  接触角*   18   23
  细菌抑制#   99.9％   99.9％
*：3个镜片的平均接触角
#：对照镜片的平均CFU/镜片为约1.0×104
根据实施例1中所述的方法，测定具有本发明的含银抗微生物叠层涂层的隐形眼镜抗铜绿假单胞菌GSU#3的抗微生物活性。对照镜片是不具有含银抗微生物叠层涂层的Lotrafilcon A隐形眼镜。与对照镜片相比，所有在水或PBS中高压灭菌的具有本发明的抗微生物叠层涂层的镜片表现出抗微生物活性，其特征在于可存活细胞至少减少3-log(99.9％抑制)(表7)。
                           实施例9
聚丙烯酸(PAA)溶液：与实施例7中相同。
聚(乙烯亚胺)-Ag+(PEI-Ag+)溶液：PEI-Ag+溶液通过将适量PEI(分子量为70,000，得自PolyScience)和硝酸银(AgNO3)溶于水中而制备，其中PEI浓度为约7mM且AgNO3浓度为约3mM(溶液A)，或者PEI浓度为约1mM且AgNO3浓度为约1mM(溶液B)。PEI浓度以PEI中的重复单元为基础进行计算。溶解后，通过加入1N硝酸调节PEI-Ag+溶液的pH，直至pH为约6.0。
硼氢化钠(NaBH4)溶液：与实施例7中相同。
在硅氧烷薄片和由氟代硅氧烷水凝胶材料lotrafilcon A(CIBA Vision)制得的软性隐形眼镜上形成含多层PAA/PEI-Ag+双层的涂层。将隐形眼镜(还有硅氧烷薄片)在PAA溶液(0.001M，pH2.5)中浸渍4次，每次5分钟，共计20分钟，从而在镜片上形成第一层。然后将具有第一PAA层的镜片在PAA溶液中浸渍5分钟，然后在PEI-Ag+溶液中浸渍5分钟。接着将在PAA溶液中浸渍5分钟、之后在PEI-Ag+溶液中浸渍5分钟的步骤重复所需次数，以在镜片(或硅氧烷薄片)上形成所需层数的PAA/PEI-Ag+双层。然后取出一半镜片并在水或PBS中高压灭菌。最后，将剩余一半的镜片在NaBH4溶液中浸渍5分钟，然后取出并在水或PBS中高压灭菌。在上述涂层方法中包含漂洗步骤。如表8和9中所列出的，与接触角为约110度的未涂层镜片相比，涂层镜片是亲水性的，接触角为约20～65度。所有镜片通过苏丹黑染色试验。
                         表8
  高压灭菌介质   水   PBS   水   PBS
  高压灭菌前用NaBH4还原   否   否   是   是
  接触角*   30   45   60   65
  细菌抑制#   99.9％   98％   99.9％   0％
*：3个镜片的平均接触角
#：对照镜片的平均CFU/镜片为约1.0×104
                        表9
  高压灭菌介质   水   PBS   水   PBS
  高压灭菌前用NaBH4还原   否   否   是   是
  接触角*   30   18   29   22
  细菌抑制#   0％   0％   0％   0％
*：3个镜片的平均接触角
#：对照镜片的平均CFU/镜片为约1.0×104
根据实施例1中所述的方法，测定具有本发明的含银抗微生物叠层涂层的隐形眼镜抗铜绿假单胞菌GSU#3的抗微生物活性。对照镜片是不具有含银抗微生物叠层涂层的Lotrafilcon A隐形眼镜。根据银浓度和/或PEI-Ag+的浓度比，本实施例中的隐形眼镜可能表现或不表现出基于体外试验的抗微生物活性。推测某些镜片不具有抗微生物活性可能归因于涂层中Ag+浓度较低。
                           实施例10
具有polyquat和银纳米粒的协同作用的抗微生物涂层
将两种类型的涂层涂布到lotrafilcon A硅水凝胶隐形眼镜上：
(1)含有polyquat(PDDA)和PAA稳定的银纳米粒(PAA-AgNP)的涂层。PDDA的浓度为0.1mM至100mM，优选1mM至30mM。PAA-AgNP的浓度为0.01mM至10mM，优选0.1mM至5mM。作为举例，制备具有10层PDDA/PAA-AgNP双层的涂层，并在PBS中高压灭菌。根据实施例1中所述的方法制备0.1mM的PAA-AgNP溶液，根据实施例3中所述的方法制备1mM PAA溶液和0.5％PDDA溶液。同样还可使用其它浓度的PAA-AgNP和PDDA溶液。
(2)仅含有polyquat(由PDDA和PAA制得)而不含有银纳米粒的涂层。作为举例，制备具有10层PDDA/PAA双层的涂层，并在PBS中高压灭菌。按照实施例3中所述的方法制备0.1mM PAA溶液和0.5％PDDA溶液。同样还可使用其它浓度的PAA-AgNP和PDDA溶液。
根据实施例1中所述的方法，测定具有涂层(1)和(2)的隐形眼镜抗铜绿假单胞菌GSU#3和抗金黄色葡萄球菌ATCC#6538的抗微生物活性。两种涂层镜片表现出高的抗铜绿假单胞菌的抗微生物活性，其特征在于100％抑制可存活细胞。然而，具有涂层(2)(含有PDDA而不含有银)的镜片表现出比具有涂层(1)(含有PDDA和银)的镜片低得多的对铜绿假单胞菌的抑制。该数据表明在涂层中同时含有PDDA和银的潜在优点。
                           实施例11
在PDDA/PAA-AgNP外具有或不具有等离子涂层的涂层
在Lotrafilcon A隐形眼镜上制备具有5层PDDA/PAA-AgNP双层的涂层，在这5层PDDA/PAA-AgNP双层外具有或不具有等离子涂层。该涂层方法还包括在PAA溶液中的引发浸渍涂层步骤。涂层后，将一些镜片放入PBS中，然后在PBS中高压灭菌。将一些镜片放入水中，然后干燥并涂布等离子涂层。在该实施例中，所用PDDA的浓度为0.1wt％，且PAA-AgNP的浓度为0.1mM。
如通过仪器中子活化分析(INAA)所确定的，涂层镜片中银的平均浓度为约52ppm。根据实施例1中所述的方法，测定在5层PDDA/PAA-AgNP双层外具有或不具有等离子涂层的隐形眼镜抗金黄色葡萄球菌ATCC#6538的抗微生物活性。两种隐形眼镜均表现出对可存活细胞100％抑制。
在过夜试验模式中，在眼中试验在PDDA/PAA-AgNP外具有等离子涂层的隐形眼镜。在配戴镜片后，通过用金黄色葡萄球菌(Saur31)或铜绿假单胞菌(Paer6294)攻击所配戴的镜片来测定所配戴镜片的活性。所配戴镜片保持有抗假单胞菌和葡萄球菌的效力，对假单胞菌和葡萄球菌的可存活附着分别减少66％和57％。
                           实施例12
在等离子涂层外具有PDDA/PAA-AgNP的涂层。
在等离子涂层的Lotrafilcon A隐形眼镜上制备具有5层PDDA/PAA-AgNP双层的涂层。在涂层后，将镜片放入PBS中，然后在PBS中高压灭菌。与实施例B中相同，所用PDDA的浓度为0.1wt％，且PAA-AgNP的浓度为0.1mM。
如通过仪器中子活化分析(INAA)所确定的，涂层镜片中银的平均浓度为约7ppm。根据实施例1中所述的方法，测定涂层镜片(在等离子涂层外具有5层PDDA/PAA-AgNP双层)抗金黄色葡萄球菌ATCC#6538的抗微生物活性，表现出对可存活细胞100％的抑制。
                           实施例13
没有在水中漂洗的浸渍涂层方法
通过将镜片交替在含PDDA的溶液和含PAA-AgNP的溶液中浸渍，在Lotrafilcon A隐形眼镜上制备含有polyquat和银纳米粒的涂层，其中在浸入含PDDA的溶液和浸入含PAA-AgNP的溶液的步骤之间没有在水中漂洗的步骤。
实施叠层浸渍涂层的共同之处通常包括在浸入多阳离子溶液和浸入多阴离子溶液之间的水漂洗步骤。对于更有效的涂层方法，期望可减少水漂洗步骤的次数或取消水漂洗步骤。通过使用以PDDA为主的溶液(而非PDDA溶液)，发现了一种改善的涂层方法。
通过将适宜体积的PAA-AgNP溶液混入PDDA溶液来制备以PDDA为主的溶液(称为PDDAd)。控制PDDA与PAA-AgNP的比率为1/1至1/0.001，优选为1/0.1至1/0.01。还发现混合的顺序可能是重要的。优选将PAA-AgNP溶液混入PDDA溶液。作为举例，通过将等体积的0.2mMPAA-AgNP溶液混入2mM PDDA溶液来制备PDDAd溶液。根据实施例1所述的方法制备0.2mM的PAA-AgNP溶液。根据实施例3所述的方法制备2mM的PDDA溶液。
将四种具有不同层数PDDA/PAA-AgNP双层的涂层涂布在LotrafilconA隐形眼镜上。双层层数分别是2、3、4和5。镜片在PBS中高压灭菌。
根据实施例1中所述的方法，测定具有不同双层层数的隐形眼镜抗金黄色葡萄球菌ATCC#6538的抗微生物活性。所有镜片均表现出抗金黄色葡萄球菌的抗微生物活性(如表10所示)。
                      表10
  PDDA/PAA-AgNP双层层数   2  3   4   5
  抗金黄色葡萄球菌的细菌抑制#   99.8％  100％   99.8％   99.9％
*：3个镜片的平均接触角
                           实施例14
具有PDDA/PAA-AgNP涂层的visitinted镜片
根据涂层条件，具有PDDA/PAA-AgNP涂层的镜片可以是透明或微黄色的。为了制备visitinted镜片，在与实施例13中所述相似的涂层条件下，还可在涂层中使用未涂层的绿色或蓝色visitinted镜片。以这种方式获得绿色或蓝色visitinted镜片。
未涂层的绿色或蓝色visitinted Lotrafilcon A镜片由含有绿色色素(铜酞菁绿)或蓝色色素(铜酞菁蓝)的Lotrafilcon A成分来制备。
                           实施例15
由PEI-AgNP组成且含有抗坏血酸作为还原剂以形成银纳米粒(AgNP)的涂层
在Lotrafilcon A隐形眼镜上制备具有两层PEI-AgNP/PAA-AgNP双层的涂层，在PEI-AgNP/PAA-AgNP双层外具有或不具有等离子涂层。
在寻找其它还原剂(除硼氢化钠NaBH4以外)的过程中，发现抗坏血酸(或维生素C)可使银离子还原为银纳米粒。还发现当把硝酸银混入聚(乙烯亚胺)(PEI)溶液中时可形成银颗粒。但是，PEI-AgNP溶液的颜色随时间流逝而加深，并且银纳米粒于400nm左右的UV吸收峰强度也随时间而增加。然后还进一步发现：抗坏血酸(或维生素C，VC)可加速和/或稳定在PEI-AgNO3体系中银纳米粒的形成过程。PEI-AgNP-VC溶液可至少稳定2天，并且UV吸收强度也可保持至少2天相对恒定。
在该实施例中，镜片首先在PAA-Ag溶液中浸渍，随后在PEI-AgNP-VC溶液中浸渍，然后再次在PAA-Ag溶液中浸渍。在形成一定层数PEI-AgNP-VC/PAA-Ag双层(例如，在一个实施例中为2层双层)后，将镜片在VC溶液中浸渍一次。在浸渍步骤之间进行水漂洗步骤。涂层后，将镜片放入水中，然后干燥并涂布等离子涂层。
PEI-AgNP-VC中的银浓度为0.01mM至10mM，优选为0.1mM至2mM。PAA-Ag的浓度为0.01mM至100mM，优选为0.1mM至10mM。在该实施例中，PEI-AgNP-VC的银浓度为0.2mM，且PAA-Ag的浓度为1mM。
如原子吸收(AA)所测定的，涂层镜片的平均银浓度为约57ppm。根据实施例1中所述的方法，测定镜片抗金黄色葡萄球菌ATCC#6538的抗微生物活性。镜片表现出对可存活细胞约93-95％的抑制。
镜片还可接受30次PBS漂洗循环(每天在PBS中漂洗一次)，然后再次测定抗金黄色葡萄球菌ATCC#6538的活性。在30次循环后，镜片保持有其活性，对可存活细胞的抑制为约95％。
                           实施例16
控制银纳米粒溶液的颜色
通常，在水溶液中使用还原剂(如NaBH4)所形成的银纳米粒溶液的颜色是黄色。令人意外的发现：通过将PAA-AgNO3混合溶液接受某种UV处理可产生除黄色以外的颜色。
1.浅蓝色银纳米粒溶液：
通过将计算量的PAA和AgNO3溶于适当体积的水中，制备-COOH与AgNO3的摩尔比为1∶1的PAA-AgNO3混合溶液。10mM溶液的pH为约3.3-3.4。溶液澄清无色。然后将溶液在LQ-400Grobel灯下照射，其UV光谱波长为250nm至660nm。照射时间为10秒至180秒。发现：照射35秒后，溶液保持澄清；照射50秒后，溶液变成浅蓝色；照射180秒后，溶液保持为浅蓝色。
当PAA-AgNO3混合溶液用UV光谱波长为350至440nm的荧光管照射时，不能产生蓝色。
还发现当采用硝酸将溶液的pH调节至2.5时，蓝色消失。
2.粉红色银纳米粒溶液
另一个出人意料且有趣的发现是：当首先将溶液pH调节至5.0后，当照射LQ-400Grobel灯30秒或更长时间时，溶液由澄清变为粉红色。另外，当照射时间由30秒升至65秒、然后升至120秒时，颜色由浅粉红色变成中度粉红色、然后变为深粉红色。
3.绿色银纳米粒溶液
当在10mM的PAA-AgNO3(1∶1)混合溶液中加入一滴1mM NaBH4溶液时，溶液由澄清变成浅黄色。有趣的是，在照射65秒LQ-400 Grobel灯后，溶液变成绿色。
尽管已经采用具体的术语、装置和方法描述了本发明的多个实施方案，但是该描述仅仅是为了举例说明的目的。所用词语是描述性而非限定性的词语。应当理解，本领域技术人员可进行多种变化和改变而不背离本发明的宗旨或范围，所述宗旨或范围由所附的权利要求给出。另外，应当理解，各实施方案的方面可全部或部分相互交换。因此，所附权利要求的宗旨和范围不应当限制于对优选方案的描述。

Claims (28)

1.包含核心材料和含抗微生物金属叠层涂层的医疗装置，其中所述含抗微生物金属叠层涂层与核心材料非共价连接，并赋予医疗装置特征在于平均接触角小于80度的亲水性。
2.权利要求1的医疗装置，其中所述含抗微生物金属叠层涂层包含选自下述的一种：(a)一层带电荷的抗微生物金属纳米粒层；(b)一层带电荷的含抗微生物金属纳米粒层；(c)在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物；(d)在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物；(e)银纳米粒，以及(f)它们的组合。
3.权利要求2的医疗装置，其中所述医疗装置还包含一种或多种选自表现出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、异噁唑啉酮和有机硒化合物的抗微生物剂。
4.权利要求3的医疗装置，其中所述一种或多种抗微生物剂与核心材料的表面共价连接。
5.权利要求3的医疗装置，其中所述一种或多种抗微生物剂经含抗微生物金属叠层涂层的反应活性位点与含抗微生物金属叠层涂层共价连接。
6.权利要求2的医疗装置，其中所述含抗微生物金属叠层涂层包含一层多离子材料的顶盖层。
7.权利要求2的医疗装置，其中所述含抗微生物金属叠层涂层包含一层带正电多离子材料和带负电多离子材料的顶盖电解质双层或一层带电荷聚合物材料和与之非共价键合的不带电荷的聚合物材料的顶盖层。
8.权利要求1至7中任一项的医疗装置，其中所述抗微生物叠层涂层包含至少一层抗微生物的polyquat层。
9.权利要求1至8中任一项的医疗装置，其中所述医疗装置为硬性或软性隐形眼镜。
10.权利要求9的隐形眼镜，其中含抗微生物金属叠层涂层包含：至少一层带电荷的抗微生物金属纳米粒和/或带电荷的含抗微生物金属纳米粒的涂层；和至少一层多离子材料层，其带有与带电荷的抗微生物金属纳米粒和/或带电荷的含抗微生物金属纳米粒相反的电荷。
11.权利要求10的隐形眼镜，其中所述带电荷的抗微生物金属纳米粒为带电荷银纳米粒，且其中所述带电荷的含抗微生物金属纳米粒为带电荷的含银纳米粒。
12.权利要求9的隐形眼镜，其中所述含抗微生物金属叠层涂层包含至少一层带负电的多离子材料层和至少一层银-聚电解质复合物层，所述复合物在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成。
13.权利要求9的隐形眼镜，其中所述含抗微生物金属叠层涂层包含至少一层带负电的多离子材料层和至少一层银-聚电解质复合物层，所述复合物在银阳离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成。
14.权利要求9的隐形眼镜，其中所述含抗微生物金属叠层涂层包含至少一层在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物层。
15.权利要求9的隐形眼镜，其中所述含抗微生物金属叠层涂层包含银纳米粒。
16.权利要求15的隐形眼镜，其中所述银纳米粒如下获得：首先形成由至少一层第一多离子材料层和至少一层带有与第一多离子材料相反电荷的第二多离子材料层组成的过渡叠层涂层，其中第一和第二多离子材料中至少之一选自在银阳离子和带正电的含氨基多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银阳离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物；然后通过还原剂、UV照射或加热使过渡叠层涂层中的银离子被还原。
17.权利要求9的隐形眼镜，其中所述隐形眼镜还包含在含抗微生物金属叠层涂层外的等离子涂层。
18.权利要求1至7中任一项的医疗装置，其中医疗装置是贮存眼用装置或眼用溶液的盒子或容器。
19.制备在其上具有含抗微生物金属叠层涂层的医疗装置的方法，该方法包括将所述医疗装置在含有第一带电荷材料和第二带电荷材料的溶液中浸渍所需时间，以获得特征在于平均接触角为约80度或更小的抗微生物叠层涂层，其中第二带电荷材料带有与第一带电荷材料相反的电荷，其中第一带电荷材料和第二带电荷材料以第一带电荷材料比第二带电荷材料的电荷比为约3∶1至约100∶1的量存在，其中第一和第二带电荷材料中至少之一选自带电荷的抗微生物金属纳米粒、带电荷的含抗微生物金属纳米粒、在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物以及它们的组合。
20.权利要求19的方法，其中第一和第二带电荷材料中的至少一种选自在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物，以及它们的组合，并且其中该方法还包含使抗微生物叠层涂层中的银离子还原形成银纳米粒的步骤。
21.权利要37的方法，其中所述还原通过还原剂、UV照射或加热进行。
22.权利要求20的方法，该方法包括：在浸渍步骤前，用至少一种选自表现出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、异噁唑啉酮和有机硒化合物的抗微生物剂完全或部分涂布医疗装置表面的步骤，其中所述至少一种抗微生物剂与医疗装置的表面共价连接。
23.权利要求19的方法，该方法还包括将至少一种抗微生物剂经含抗微生物金属叠层涂层的反应活性位点与含抗微生物金属叠层涂层共价连接，其中所述至少一种抗微生物剂选自表现出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、异噁唑啉酮和有机硒化合物。
24.权利要求19的方法，该方法还包括使具有含抗微生物金属叠层涂层的医疗装置接受等离子处理以在含抗微生物金属叠层涂层外形成等离子涂层的步骤。
25.制备在其上具有含抗微生物金属叠层涂层的隐形眼镜的方法，该方法包括下述步骤：
(a)形成制备隐形眼镜的模具，其中所述模具包括限定第一光学面的第一模具部分和限定第二光学面的第二模具部分，其中所述第一模具部分和所述第二模具部分可相互适配，以在所述第一光学面和所述第二光学面之间形成隐形眼镜成形腔；
(b)使用叠层聚电解质沉积技术，将可转移的抗微生物叠层涂层涂布在至少一个所述光学面上，其中可转移的抗微生物叠层涂层包含至少一层第一带电荷材料层和至少一层带有与第一带电荷材料相反电荷的第二带电荷材料层，其中第一和第二带电荷材料中至少之一选自带电荷的抗微生物金属纳米粒、带电荷的含抗微生物金属纳米粒、在银离子和含氨基多阳离子材料之间形成的银-聚电解质复合物、在银离子和含有含硫基团的多离子材料之间形成的银-聚电解质复合物以及它们的组合；
(c)确定所述第一模具部分和所述第二模具部分的位置，以使所述模具部分相互适配，并且所述光学面限定所述隐形眼镜成形腔；
(d)将可聚合组合物加入隐形眼镜成形腔中；以及
(e)使所述隐形眼镜成形腔中的可聚合组合物固化，以形成隐形眼镜，其中所述可转移的抗微生物叠层涂层从所述模具部分的至少一个光学面上分离并重新附着在所形成的隐形眼镜上，以使所述隐形眼镜具有含抗微生物金属叠层涂层。
26.权利要求25的方法，其中该方法还包使可转移的抗微生物叠层涂层或含银抗微生物叠层涂层中的银离子还原形成银纳米粒的步骤。
27.权利要求26的方法，其中所述还原通过还原剂、UV照射或加热进行。
28.权利要求25的方法，该方法还包括将至少一种抗微生物剂经接触镜上抗微生物叠层涂层的反应活性位点与含抗微生物叠层涂层共价连接，其中所述至少一种抗微生物剂选自表现出抗微生物活性的polyquat、呋喃酮、抗微生物肽、异噁唑啉酮和有机硒化合物。
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