DE102005044360A1

DE102005044360A1 - Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE102005044360A1
Application number: DE200510044360
Authority: DE
Inventors: Chau Hon Ho; Erich Dr. Odermatt; Rainer Dr. Bargon; Joerg Dr. Tiller
Original assignee: Aesculap AG; Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Current assignee: Aesculap AG; Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Priority date: 2005-09-09
Filing date: 2005-09-09
Publication date: 2007-03-15
Also published as: ES2348795T3

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein medizintechnisches Produkt mit einer antimikrobiellen Ausstattung aus einem Komplexmaterial aus Metallnanopartikeln und Makromolekülen, wobei die Makromoleküle mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden.

Description

Die Erfindung betrifft ein medizintechnisches Produkt mit einer antimikrobiellen Ausstattung, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie die Verwendung der antimikrobiellen Ausstattung als Biozid bei medizintechnischen Produkten.
Die in den letzten Jahren permanent ansteigenden Anforderungen an hygienische Standards führen insbesondere auf dem Gebiet der Medizin zu einem erheblichen Bedarf an antimikrobiellen Materialien. Da gewöhnliche Verbrauchsmaterialien, beispielsweise Holz, Keramik, Kunststoff, Glas oder Stahl, selbst keine antimikrobiellen Eigenschaften besitzen, müssen sie antimikrobiell gemacht werden.

Ein leistungsstarker Ansatz hierzu basiert auf sogenannten kontaktaktiven Systemen, wobei Materialien derart mit einer antimikrobiellen Modifikation versehen werden, daß Mikroorganismen bei Kontakt mit dem modifizierten Material getötet werden, ohne im Gegensatz zu den ebenso gebräuchlichen Freisetzungssystemen eine nur begrenzt vor handene antimikrobielle Verbindung freizusetzen. Kontakt-aktive Systeme bestehen häufig aus aufgepropften antimikrobiellen Polymeren, insbesondere polykationischen Polymeren mit Ammonium-, Pyridinium-, Biguanidin-, Sulfonium- oder Phosphoniumgruppen. Allerdings erfordert die Aufbringung der Polymere auf das betreffende Material nicht selten aufwendige Oberflächenmodifizierungen. So ist beispielsweise aus der US 2004/0171978 A1 bekannt, daß für die Immobilisierung von Polylysin auf eine Polymeroberfläche zuerst eine Sulfonierung der Oberfläche durchgeführt wird. Außerdem sind einige kontakt-aktive Systeme aufgrund von toxischen Eigenschaften mancher antimikrobieller Polymere für medizinische Anwendungen nur eingeschränkt einsatzfähig.

Im medizinischen und klinischen Bereich bestehen jedoch hohe Anforderungen an die Bioverträglichkeit von Materialien, insbesondere von solchen, die für einen chirurgischen Einsatz bestimmt sind. Häufig verbleibt daher lediglich ein kleiner Spielraum zwischen antimikrobieller Wirksamkeit und Bioverträglichkeit des betreffenden Materials.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, medizintechnische Produkte mit hoher antimikrobieller Wirksamkeit einerseits und hoher Bioverträglichkeit andererseits bereitzustellen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein medizintechnisches Produkt mit einer antimikrobiellen bzw. bioziden Ausstattung aus einem Komplexmaterial aus Metallnanopartikeln und Makromolekülen, wobei die Makromoleküle mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden.

Unter einer antimikrobiellen bzw. bioziden Ausstattung im Sinne der vorliegenden Erfindung soll eine Ausstattung verstanden werden, welche Zellwachstum und/oder -proliferation von Mikroorganismen, insbesondere von Keimen (schädliche Mikroorganismen), verhindert und/oder die Abtötung von vorhandenen Mikroorganismenkolonien, insbesondere Keimkolonien, bewirkt.

Gemäß einer Ausführungsform des medizintechnischen Produktes ist die antimikrobielle Ausstattung zumindest auf einem Teil der Oberfläche des Produktes, insbesondere in Form einer Beschichtung, vorgesehen. Vorzugsweise erstreckt sich die antimikrobielle Ausstattung über die gesamte Oberfläche des medizintechnischen Produktes. Das derart ausgestattete medizintechnische Produkt zeichnet sich vorteilhafterweise dadurch aus, daß eine hinreichend stabile Haftverbindung zwischen der Ausstattung und der Oberfläche des Produktmaterials besteht, so daß beispielsweise ein Ablösen, insbesondere Abwischen oder Abwaschen, der Ausstattung vom beschichteten Produkt verhindert und somit eine mittelfristige, langfristige und wirkungsvolle Prävention des medizintechnischen Produktes gegen mikrobielle Besiedelung, insbesondere nach erfolgter Applikation, gewährleistet wird. Die Haftverbindung kann auf elektrostatischen Anziehungskräften, Wasserstoffbrückenbindungen und/oder lipophilen Interaktionen, insbesondere Van-der-Waals-Kräften, beruhen.

Zusätzlich oder alternativ zu der soeben beschriebenen Ausführungsform kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, daß sich das Komplexmaterial innerhalb des Produktes befindet. Dies kann besonders vorteilhaft sein, wenn es sich bei dem Werkstoff des medizintechnischen Produktes um ein Polymer oder auch ein anderes Material handelt, dessen Herstellungsprozess die Einführung des Komplexmaterials in das Innere des Produktes erlaubt. Auf diese Weise kann eine gleichmäßig verteilte antimikrobielle Wirksamkeit des medizintechnischen Produktes erzielt werden.

In einer weiteren Ausführungsform ist jeder Metallnanopartikel von mindestens einer Polyaminosäure umgeben, wobei jeder Metallnanopartikel vorzugsweise von allen Seiten hüllenartig von mindestens einer Polyaminosäure umgeben ist. Bevorzugt ist der polare, insbesondere geladene, Teil der Polyaminosäure zum Metallnanopartikel hin orientiert und ermöglicht durch die im polaren Teil befindlichen Heteroatome bzw. Heteroatomgruppierungen, beispielsweise Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome, koordinative bzw. donative Bindungen zu dem Metallnanopartikel. Erfindungsgemäß kann der Metallnanopartikel auf diese Weise partiell positiv polarisiert sein.

Die Polyaminosäure kann insbesondere eine Homo- oder Hetero-Polyaminosäure sein, wobei eine Homo-Polyaminosäure besonders bevorzugt ist. Die Polyaminosäure kann aus natürlich vorkommenden und/oder synthetischen Aminosäuren bestehen, wobei natürlich vorkommende Aminosäuren, insbesondere α-Aminocarbonsäuren, insbesondere eine L-Konfiguration aufweisende α-Aminocarbonsäuren, bevorzugt sind. Vorzugsweise enthält die Polyaminosäure mindestens eine basische, saure oder schwefelhaltige Gruppe tragende Aminosäure, insbesondere eine solche aus der Gruppe Cystein, Methionin, Tryptophan, Histidin, Arginin, Lysin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und deren Derivate.

Vorteilhafterweise weist die Polyaminosäure eine lineare Struktur auf. Die lineare Struktur erlaubt eine dichte Anordnung um den zu stabilisierenden Metallnanopartikel, wobei die Anordnung insbesondere durch elektrostatische Kräfte, Wasserstoffbrückenbindungen und/oder lipophile Wechselwirkungen, insbesondere Van-der-Waals-Kräfte, stabilisiert wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des medizintechnischen Produktes ist die Polyaminosäure Polylysin, insbesondere Poly-α-Lysin (Poly-alpha-Lysin) und/oder Poly-ε-Lysin (Poly-epsilon-Lysin). Sowohl Poly-α-Lysin als auch Poly-ε-Lysin weisen antimikrobielle Eigenschaften auf, wobei Poly-ε-Lysin im Gegensatz zu Poly-α-Lysin bioverträglich sowie billiger und daher besonders bevorzugt ist. Das Polylysin des erfindungsgemäßen Produktes weist insbesondere einen Polymerisationsgrad (DP, Degree of Polymersation) von 10 bis 15, insbesondere 12 bis 14, vorzugsweise von ca. 13, auf. Das Molekulargewicht des Polylysins liegt vorzugsweise zwischen 3000 g/mol und 6000 g/mol, insbesondere zwischen 4000 g/mol und 5000 g/mol.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des medizintechnischen Produktes ist die Polyaminosäure mit einer Substanz, insbesondere einer solchen mit mindestens einem aliphatischen Rest, amphiphil modifiziert. Eine derartige Modifizierung kann besonders bevorzugt sein, um die Stabilisierung der Metallnanopartikel und die gegenseitige Abschirmung der die Nanopartikel koordinierenden Polyaminosäuren zu erhöhen. Auf diese Weise wird die Entstehung größerer Silber- und/oder Polymeraggregate, insbesondere Aggregate von Polyaminosäuren, verhindert. Vorzugsweise ist der aliphatische Rest nach Modifizierung der Polyaminosäure insbesondere vom Metallnanopartikel weg nach außen orientiert. Die so erhaltene Struktur aus Metallnanopartikel und amphiphil modifizierten Polyaminosäuren kann als sogenannte Core-Shell-Struktur (Kern-Hülle-Partikel) bezeichnet werden, wobei die den Metallnanopartikel unmittelbar umgebenden Polyaminosäuren den Kern und die Substanz die Schale der Struktur darstellt. Unter Amphiphilität im Sinne der vorliegenden Erfindung soll die Eigenschaft einer Verbindung verstanden werden, welche aufgrund ihrer molekularen Struktur sowohl hydrophile als auch lipophile Eigenschaften aufweist. Ein Komplex mit Core-Shell-Struktur ist insbesondere aus der DE 103 23 597 A1 bekannt, die im Wesentlichen aus amphiphil modifiziertem Polyethylenimin besteht.

Bevorzugt weist der aliphatische Rest der Substanz 6 bis 22, insbesondere 12 bis 18, vorzugsweise 16 und/oder 18, Kohlenstoffatome auf. Bei dem aliphatischen Rest kann es sich um ein Alkyl-, Alkenyl und/oder einen Alkinylsubstituenten handeln, wobei Alkylsubstituenten, insbesondere unverzeigt, besonders bevorzugt sind. So erlauben Alkylsubstituenten, insbesondere langkettige und vorzugsweise unverzweigte Alkylsubstituenten, im Bereich der Schale der Core-Shell-Struktur eine dichtere bzw. kompaktere Anlagerung der Alkylketten aneinander, die im Wesentlichen auf lipophilen Wechselwirkungen, insbesondere auf Vander-Waals-Kräften, beruht.

Vorzugsweise handelt es sich bei der Substanz um mindestens eine bioverträgliche Substanz, insbesondere eine Fettsäure oder ein Fettsäurederivat, vorzugsweise um Palmitin- und/oder Stearinsäure. Für die amphiphile Modifikation der Polyaminosäure kann es bevorzugt sein, daß die Fettsäure als Fettsäurederivat, insbesondere in einer aktivierten Form, vorzugsweise als Fettsäurechlorid, vorliegt. Weiterhin kann es erfindungsgemäß bevorzugt sein, daß die Substanz als Gemisch verschiedener Substanzen, insbesondere verschiedener Fettsäuren oder Fettsäurederivate, vorliegt. So ist insbesondere ein Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid wegen seines im Vergleich zu den reinen Fettsäurechloriden niedrigeren Preises besonders bevorzugt.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Produktes beruht die amphiphile Modifikation der Polyaminosäure mit der Substanz auf kovalenten Bindungen, insbesondere auf Amidbindungen. Vorzugsweise sind die Amidbindungen aus den freien Aminogruppen der Polyaminosäure und Acylgruppen der Substanz gebildet. Im Falle des Poly-ε-Lysins handelt es sich bei den freien Aminogruppen um die α-Aminogruppen der Polyaminosäure. Ausgehend von den reinen Lysin-Monomeren liegt der Anteil an freien Aminogruppen nach Herstellung der unmodifizierten Polyaminosäure bei ca. 50%. Das medizintechnische Produkt zeichnet sich vorteilhafterweise dadurch aus, daß der Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure nach amphiphiler Modifikation der Polyaminosäure zwischen 0,5 und weniger als 50%, insbesondere zwischen 10 und 40%, insbesondere zwischen 20 und 40%, vorzugsweise bei ca. 37%, liegt, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere.

Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des medizintechnischen Produktes ist die Substanz über eine vernetzende Komponente, insbesondere eine polyfunktionelle Carbonsäure, vorzugsweise Zitronensäure, mit der Polyaminosäure verbunden. Die Vernetzung beruht vorzugsweise auf der Bildung von kovalenten Bindungen, insbesondere Amidbindungen, wobei die Amidbindungen durch Kondensation zwischen den Aminogruppen der Polyaminosäure und Säuregruppen, insbesondere Carboxylgruppen, der vernetzenden Komponente, gebildet sind. Die Vernetzung der Polyaminosäure ist besonders vorteilhaft, da auf diese Weise nach amphiphiler Modifikation der vernetzten Polyaminosäure mit der Substanz geschlossene Core-Chell-Strukturen vorliegen und die funktionellen Gruppen, insbesondere Carboxylgruppen, der vernetzenden Komponente die Anzahl an möglichen Koordinationsstellen für die Metallnanopartikel im Polymer erhöhen. Auf diese Weise können die Komplexierungseigenschaften für den Metallnanopartikel verbessert werden. Weiterhin können durch die Vernetzung bestimmte Eigenschaften des bioziden Komplexmaterials, insbesondere dessen filmbildenden Eigenschaften, verbessert werden.

Vorteilhafterweise liegt der Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure nach Vernetzung der Polyaminosäure, insbesondere mit Zitronensäure, zwischen 25 und weniger als 50%, insbesondere zwischen 30 und 45%, vorzugsweise zwischen 35 und 43%, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere. Vorzugsweise weist ein mit 5 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, einen Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure von ca. 43% und ein mit 10 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, einen Anteil von ca. 35% auf, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere.

In einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform liegt der Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure nach amphiphiler Modifikation der vernetzten Polyaminosäure zwischen 15 und 35%, insbesondere zwischen 25 und 35%, vorzugsweise bei ca. 30%, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist ein mit 5 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, nach amphiphiler Modifikation einen Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure von ca. 32% und ein mit 10 mol-Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, nach amphiphiler Modifikation einen Anteil an freien Aminogruppen von ca. 26% auf, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere.

Im Falle der Metallnanopartikel kann es sich erfindungsgemäß um Gold-, Silber-, Kupfer- oder Zinknanopartikel handeln, wobei Silbernanopartikel besonders bevorzugt sind. Mit Vorteil weisen die Metallnanopartikel einen Durchmesser von 0,5 bis 20 nm, insbesondere 1 bis 20 nm, vorzugsweise 1 bis 14 nm, auf.

Vorzugsweise weisen Nanosilberpartikel, die durch unvernetzte und mit einem Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid amphiphil modifizierte Polyaminosäuren, insbesondere Polylysin, vorzugsweise Poly-ε- Lysin, stabilisiert sind, einen Durchmesser von ca. 6 nm auf, insbesondere nach Reduktion mit Ascorbinsäure. In manchen Fällen kann es jedoch bevorzugt sein, daß die Nanosilberpartikel einen kleineren Durchmesser, insbesondere von ca. 4 nm, aufweisen. Dies ist beispielsweise durch eine Reduktion mit dem Reduktionsmittel LiBHEt₃ möglich.

Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform weisen Nanosilberpartikel, die durch vernetzte, insbesondere durch Zitronensäure vernetzte, und mit einem Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid amphiphil modifizierte Polyaminosäuren, insbesondere Polylysin, vorzugsweise Poly-ε-Lysin, stabilisiert sind, einen Durchmesser von ca. 10 nm (5 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere) oder ca. 8 nm (10 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere) auf. Dies kann beispielsweise durch Reduktion mit Ascorbinsäure erreicht werden.

In manchen Fällen kann es wünschenswert sein, wenn die insbesondere mit Zitronensäure vernetzten und insbesondere mit einem Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid amphiphil modifizierten Polyaminosäuren, insbesondere Polylysin, vorzugsweise Poly-ε-Lysin, einen kleineren Durchmesser, beispielsweise von ca. 3.1 nm (5 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere) oder ca. 2.7 nm (10 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere), aufweisen.

Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, daß es sich bei dem medizintechnischen Produkt um ein temporäres oder dauerhaftes Implantat für den menschlichen oder tierischen Körper handelt. Hierbei handelt es sich bei den antimikrobiell ausgestatteten Implantaten vorzugsweise um Gelenkimplantate, Stents, Schrauben, Nägel und Platten zur Reparatur von Frakturen aus Metall und/oder Kunststoff und insbesondere um Hernienetze und Gefäßprothesen sowie Membranen und Folien, beispielsweise zur Adhäsionsprophylaxe, Inkontinenzbänder so wie allgemein um textile Implantate. Die biozide Ausstattung dieser Implantate ermöglicht es, diese auch in akut infizierte oder infektionsgefährdete Körperregionen einzuführen, da die Implantate selbst durch die Ausstattung antimikrobiell wirken und auf diese Weise zu einer Verringerung einer vorhandenen oder potentiellen Infektion beitragen.

In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den medizintechnischen Produkten um medizinische Instrumente, insbesondere um chirurgische Scheren, Zangen und Klammern sowie um Katheter oder Sonden und weitere Instrumente, insbesondere für minimalinvasive Eingriffe. In diesem Zusammenhang ist die bereits erwähnte Haftverbindung der antimikrobiellen Ausstattung mit der Oberfläche des medizintechnischen Produktes von besonderem Vorteil, da die beispielsweise soeben bezeichneten medizinischen Instrumente einer besonders hohen mechanischen Beanspruchung, insbesondere durch Reiben und Wischen, ausgesetzt sind. Die Haftung der antimikrobiellen Ausstattung mit der Produktoberfläche wird insbesondere durch lipophile Wechselwirkungen, vorzugsweise Van-der-Waals-Kräfte, der insbesondere von den Metallnanopartikeln wegweisenden langkettigen aliphatischen Reste der Substanz mit der Produktoberfläche bewirkt.

Bei den medizintechnischen Produkten gemäß der vorliegenden Erfindung kann es sich ferner um Erzeugnisse wie beispielsweise Drainageschläuche, Nahtmaterialien oder Wundauflagen handeln. Bei dem Material des medizintechnischen Produktes handelt es sich gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform um ein Metall oder eine Metalllegierung, insbesondere aus Titan, Edelstahl, Magnesium, Tantal oder einer Legierung davon, wobei Magnesium und/oder Tantal wegen ihrer Bioverträglichkeit und Resorbierbarkeit besonders bevorzugt sind.

In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Material des medizintechnischen Produktes um ein nichtresorbierbares oder mindes tens teilweise resorbierbares Polymer. So kann es sich bei dem nichtresorbierbaren Polymer um ein Polyolefin, insbesondere Polyethylen und/oder Polypropylen, einen Polyester, insbesondere Polyethylenterephthalat und/oder Polybutylenterephthalat, ein Polyamid, insbesondere Polyamid-6 oder Polyamid-6,6, oder eine Naturfaser, insbesondere Seide oder Leinen, handeln. Bei dem resorbierbaren Polymer kann es sich insbesondere um ein Polymer auf der Basis der Monomere Lactid, Glykolid, Trimethylencarbonat, para-Dioxanon und/oder ε-Caprolacton, vorzugsweise in Form eines Co- und/oder Terpolymers, handeln. Entsprechend einer weiteren Ausführungsform kann ein medizintechnisches Produkt, dessen Material nicht resorbierbar ist, mit einem mindestens teilweise resorbierbaren, vorzugsweise vollständig resorbierbaren, Polymer, insbesondere mit einem der soeben aufgeführten Polymere, beschichtet werden, um somit die Zutrittsdauer von Flüssigkeiten, insbesondere von Körperflüssigkeiten, zu der antimikrobiellen Ausstattung zu beeinflußen bzw. zu regulieren.

In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Material des medizintechnischen Produktes um einen keramischen Werkstoff. Mit Vorteil kann es sich um einen resorbierbaren keramischen Werkstoff, insbesondere um Hydroxylapatit oder Tricalciumphosphat, handeln.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform weist das Produkt Poren, vorzugsweise interkonnektierende Poren, auf. Dies kann besonders vorteilhaft sein, da auf diese Weise eine vergrößerte Oberfläche für die antimikrobielle Ausstattung zur Verfügung steht. Somit kann eine größere Menge des bioziden bzw. antimikrobiellen Komplexmaterials auf und im Falle eines interkonnektierenden Porensystems auch innerhalb des auszustattenden Produktes aufgebracht werden.

Das Produkt ist mit Vorteil sterilisierbar und liegt insbesondere in sterilisierter Form vor. Als Sterilisierungsmethoden kommen alle dem Fach mann bekannten Methoden, insbesondere Bestrahlung, Dampfsterilisation, Ethylenoxidbegasung und Plasmasterilisation in Frage, die vorzugsweise die chemische Struktur und/oder die antimikrobiellen Eigenschaften des insbesondere in Form einer Core-Shell-Struktur vorliegenden Komplexmaterials nicht beeinträchtigen. Das erfindungsgemäße medizintechnische Produkt liegt im Gebrauchszustand vorzugsweise in steriler Form vor.

Der Gegenstand der Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes, insbesondere eines Produktes gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei das Komplexmaterial, insbesondere in Form einer Lösung, von außen auf das nicht ausgestattete Produkt aufgebracht wird. In der Lösung liegen die Metallnanopartikel, insbesondere Silbernanopartikel, vorzugsweise gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen stabilisiert vor. Die Herstellung einer derartigen Lösung erfolgt vorzugsweise ausgehend von amphiphil modifizierten und insbesondere vernetzten Polyaminosäuren. Die so hergestellten Core-Shell-Polymere werden in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst und durch Zugabe eines Metallsalzes mit dem entsprechenden Metallion beladen. Die auf diese Weise hergestellte Lösung enthält durch amphiphil modifizierte und insbesondere vernetzte Polyaminosäuren stabilisierte Metallionen und eignet sich insbesondere für die antimikrobielle Ausstattung von medizintechnischen Produkten, insbesondere zur Ausstattung der bereits genannten medizintechnischen Produkte. Bevorzugt werden die derartig stabilisierten Metallionen der Lösung jedoch in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, insbesondere Vitamin C, Natriumborhydrid, LiHBEt₃ oder einem Aldehyd, zu elementaren Metallnanopartikeln reduziert. Im Falle der Verwendung von LiHBEt₃ als Reduktionsmittel können davon abgeleitete Lithium-Bor-Spezies aufgrund der Oxophilie des Bors zu einer Vernetzung und damit zu einer Aggregation der amphiphil modifizierten und insbesondere vernetzten Polyaminosäuren führen. Daher und insbeson dere wegen seiner Bioverträglichkeit ist die Verwendung von Vitamin C als Reduktionsmittel besonders bevorzugt. Als organische Lösungsmittel können diverse Alkohole, insbesondere Isopropanol oder Propanol, oder aromatische Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, sowie Mischungen davon verwendet werden.

Weiterhin kann es bevorzugt sein, das antimikrobielle Komplexmaterial als Feststoff, beispielsweise durch Sputtering, oder in Form einer Schmelze oder eines Aerosols auf das auszustattende Produkt aufzubringen.

Vorzugsweise wird das antimikrobielle Komplexmaterial in einem Tauchverfahren auf die Oberfläche des nicht ausgestatteten Produktes aufgebracht. Für die antimikrobielle Ausstattung von beispielsweise Nahtmaterialien, Netzen oder Bändern kann es bevorzugt sein, das biozide Komplexmaterial im Durchzugsverfahren von außen auf das nicht ausgestattete Produkt aufzubringen. Weiterhin kann das biozide Komplexmaterial durch dem Fachmann bekannte Ausgieß-, Ausstreich-, Präge- und Sprühtechniken, insbesondere Pressen, Walzen oder Rakeln, auf das nicht ausgestattete Produkt aufgebracht werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird zusätzlich ein mindestens teilweise resorbierbares, vorzugsweise vollständig resorbierbares, Polymer, insbesondere in Form einer Lösung, auf die Oberfläche des Produktes aufgebracht. So kann es bevorzugt sein, daß das erfindungsgemäße Produkt nach einer oberflächlichen Beschichtung mit dem antimikrobiellen Komplexmaterial in einem zweiten Beschichtungsverfahren mit einer zweiten Schicht eines resorbierbaren Polymers, insbesondere eines Polyesters, Polyurethans oder Silikons, versehen wird. Vorzugsweise wird als zweite Schicht ein resorbierbares Co- und/oder Terpolymer, insbesondere auf der Basis der Monomere Lactid, Glykolid, Trimethylencarbonat, Polybutyrat, para-Dioxanon und/oder ε-Caprolacton, aufgebracht. Als Lösungsmittel können Alkohole, aliphatische Ester, Ketone oder aromatische Lösungsmittel eingesetzt werden, wobei Ethylacetat besonders bevorzugt ist. Weiterhin ist es möglich, daß das resorbierbare Polymer nach einer Oberflächenbehandlung des medizintechnischen Produktes, insbesondere nach einer Plasmaaktivierung, auf das Produkt aufgebracht wird.

Alternativ dazu kann das mindestens teilweise resorbierbare, vorzugsweise vollständig resorbierbare, Polymer und das antimikrobielle Komplexmaterial gemeinsam in einem Beschichtungsprozess auf das auszustattende medizintechnische Produkt aufgebracht werden. Dies ist besonders vorteilhaft, da ein einziger Beschichtungsprozess wirtschaftlicher und damit kostengünstiger ist.

Weiterhin ist es möglich, daß eine Keramik- und/oder Metallbeschichtung, insbesondere gemäß einer der beiden zuletzt beschriebenen Ausführungsformen, auf das auszustattende Produkt aufgebracht wird.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes, insbesondere eines Produktes gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei das Komplexmaterial, insbesondere in Form einer Lösung, in den Werkstoff des Produktes bei dessen Herstellung zugegeben oder nach Herstellung des Produktes durch Quellung in dieses eingelagert wird. Durch die Zugabe zum Werkstoff des Produktes kann eine gleichmäßige Verteilung des antimikrobiellen Komplexmaterials innerhalb des medizintechnischen Produktes sowie auf dessen Oberfläche oder zumindest in Schichten nahe der Produktoberfläche erreicht werden. Bezüglich weiterer Einzelheiten, insbesondere in Bezug auf die Lösung sowie auf alternative Zugabeformen des antimikrobiellen Komplexmaterials zum Werkstoff des medizintechnischen Produktes, insbesondere als Feststoff oder in Form einer Schmelze oder eines Aerosols, wird auf die obige Beschreibung verwiesen.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform wird das antimikrobielle Komplexmaterial mit dem Produktwerkstoff gemischt und anschließend zum gewünschten Produkt geformt, insbesondere extrudiert, gesponnen, gepreßt, gewalzt, gegossen oder geblasen. Besonders bevorzugt wird eine Mischung aus Polymer und antimikrobiellem Komplexmaterial zu einem Fadenmaterial versponnen, welches je nach Art des verwendeten Polymers zu resorbierbarem oder zu nicht resorbierbarem Nahtmaterial oder zu einem textilen Produkt verwebt oder verwirkt werden kann.

Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung eines Komplexmaterials, insbesondere eines Komplexmaterials gemäß der vorliegenden Erfindung, aus einem Metallnanopartikel und mindestens einem Makromolekül, wobei das Makromolekül mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure besteht, vorzugsweise aus Poly-ε-Lysin, und insbesondere jeden Metallnanopartikel hüllenartig umgibt, als Biozid bei einem medizintechnischen Produkt, insbesondere bei einem Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung. Bezüglich weiterer Einzelheiten, insbesondere in Bezug auf die amphiphil modifizierende Substanz und/oder die vernetzende Komponente, wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.

Das erfindungsgemäße Produkt weist durch die molekulare Struktur und den Aufbau seiner Ausstattung bioverträgliche, insbesondere gewebeverträgliche, und gleichzeitig äußerst wirkungsvolle antimikrobielle bzw. biozide Eigenschaften auf. Die Zusammensetzung des Komplexmaterials aus körpereigenen Stoffen, insbesondere Zitronensäure, Stoffen, die aus körpereigenen Verbindungen aufgebaut sind (Polyaminosäure), insbesondere Poly-ε-Lysin, körperverträglichen Stoffen, insbesondere Palmitin- und/oder Stearinsäure, sowie aus in den verabreichten Men gen für den Körper unbedenklichen Metallnanopartikeln, insbesondere Silbernanopartikel, gewährleistet die soeben angeführte Bioverträglichkeit des antimikrobiell ausgestatteten Produktes.

Die antimikrobiellen Eigenschaften der Ausstattung beruhen sowohl auf der bioziden Wirkung der Metallnanopartikel, insbesondere Silbernanopartikel, als auch der Polyaminosäure, insbesondere Poly-ε-Lysin. Die Zusammenführung dieser antimikrobiell wirkenden Stoffe in Form eines Komplexmaterials bedingt dessen hohe Wirksamkeit gegen insbesondere schädliche Mikroorgansimen bzw. Keime. Die bereits mehrfach erwähnte und beschriebene Core-Shell-Struktur des Komplexmaterials bewirkt einerseits die Stabilisierung der Metallnanopartikel und verhindert damit eine Ausfällung und unkontrollierbare Akkumulation des Metalls im Körper, andererseits vermittelt die hydrophobe Schale (Shell) der Struktur die ebenfalls bereits erwähnte und beschriebene Haftung der Ausstattung insbesondere an die Produktoberfläche. Auf diese Weise wird eine unkontrollierbare oder auch eine kontinuierliche Freisetzung des Metalls in die Umgebung, insbesondere in das umliegende Körpergewebe, und das Risiko von möglicherweise auftretenden Nebenwirkungen vermieden.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich durch die nachfolgende Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform anhand eines Beispiels. Hierbei können die einzelnen Merkmale der Erfindung allein oder in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die beschriebene Ausführungsform dient lediglich zur Erläuterung und zum besseren Verständnis der Erfindung und ist in keiner Weise einschränkend zu verstehen.

1. Herstellung des antimikriobiellen Komplexmaterials
Herstellung des Polypeptids ε-Poly-L-Lysin
Zu einer Lösung aus 0.200 g L-Lysinhydrochlorid in 4 ml Wasser (dest.) werden bei Raumtemperatur 0.627 g 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl] carbodiimidhydrochlorid in fünf Portionen zugegeben, wobei die Reaktionslösung zwischen zwei Zugaben 24 Stunden gerührt wird. Nach Polymerisationsende wird das Reaktionsgemisch gegen Wasser dialysiert (Dialysemembran mit einem Cut-oft von 2000 g/mol) und das Polypeptid erhalten.
Modifizierung von ε-Poly-L-Lysin
Zu einer Suspension von 12 mg getrocknetem ε-Poly-L-Lysin in 3 ml i-Propanol (iso-Propanol) werden bei Raumtemperatur 61 μl NEt₃ (Triethylamin) zugegeben und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 142 μl des Gemisches aus Palmitin- und Stearinsäuresäurechlorid (Gemisch 40:60, Gew.-%) langsam in 1 ml i-Propanol zugetropft. Dabei wird mehrmals für wenige Sekunden ein Vakuum angelegt (750-800 mbar), um gebildetes Aerosol zu entfernen. Nach vollendeter Zugabe des Säurechlorids wird die Reaktionslösung weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden nochmals 61 μl NEt₃ zugegeben und 12 Stunden gerührt. Aus der Dialyse (Dialysemembran mit einem Cut-oft von 2000 mg/mol) gegen i-Propanol wird das mit Fettsäure modifizierte ε-Poly-L-Lysin erhalten (Modifizierungsgrad 27%, entspricht dem Anteil an freien Aminogruppen des Polylysins, die mit dem Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid reagiert haben).
Beladen der Polymerartikel mit Silber(I)-nitrat und Reduktion
Es werden unter Stickstoffatmosphäre 10 mg modifiziertes ε-Poly-L-Lysin in 7,6 ml Toluol gelöst und 5,7 mg AgNO₃ in drei Portionen (24 Stunden Rührzeit nach jeder Zugabe) zugegeben. Es wird eine klare, stabile Silber(I)-Polymer-Toluol-Lösung erhalten. Es werden 0,1 ml der Silber(I)-Polymer-Toluol-Lösung (Inhalt: 0,13 mg Polymer, 0,05 mg AgNO₃) mit 2 ml i-Propanol verdünnt und mit 0,03 ml einer 0,02 M L-Ascorbinsäure-Lösung (in i-Propanol) versetzt. Die Lösung färbt sich intensiv gelb. Alternativ können 0,1 ml der Silber(I)-Polymer-Toluol-Lösung (Inhalt: 0,13 mg Polymer, 0,05 mg AgNO₃) mit 2 ml i-Propanol verdünnt und mit 0,06 ml einer verdünnten 0,01 M Li[HBEt₃]-Lösung (in THF) versetzt werden. Die Lösung färbt sich intensiv gelb.
2. Filmbildung und antimikrobielle Eigenschaften
Zur Herstellung eines Filmes wird eine Polymer-Silber(0)-Lösung auf einen Glasobjektträger aufgetragen und das Lösungsmittel abgedampft. Die Filme mit einer Mindestmenge an Silber von 10 μg/cm² verhindern das Wachstum von aufgesprühten Staphylokokkus.aureus Zellen zu mehr als 99 %.

Claims

Medizintechnisches Produkt mit einer antimikrobiellen Ausstattung aus einem Komplexmaterial aus Metallnanopartikeln und Makromolekülen, wobei die Makromoleküle mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausstattung zumindest auf einem Teil der Oberfläche des Produktes, insbesondere in Form einer Beschichtung, vorgesehen ist.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausstattung im Inneren des Produktes vorgesehen ist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Metallnanopartikel hüllenartig von mindestens einer Polyaminosäure umgeben ist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure eine Homo- oder Heteropolyaminosäure, insbesondere eine Homopolyaminosäure, ist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure aus natürlich vorkommenden und/oder synthetischen, insbesondere aus natürlich vorkommenden, Aminosäuren besteht.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure mindestens eine basische, saure oder S-H-Gruppen tragende Aminosäure, insbesondere eine solche aus der Gruppe Cystein, Methionin, Tryptophan, Histidin, Arginin, Lysin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und deren Derivate, enthält.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure eine lineare Struktur aufweist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure Polylysin, insbesondere Poly-α-Lysin und/oder Poly-ε-Lysin, vorzugsweise Poly-ε-Lysin, ist.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polylysin einen Polymerisationsgrad (DP, Degree Of Polymerisation) von 10 bis 15, insbesondere 12 bis 14, vorzugsweise ca. 13, aufweist.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Polylysin ein Molekulargewicht zwischen 3.000 und 6.000 g/mol, insbesondere 4.000 und 5.000 g/mol, aufweist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure mit einer Substanz, insbesondere einer solchen mit mindestens einem aliphatischen Rest, amphiphil modifiziert ist, wobei der aliphatische Rest der Substanz insbesondere vom Metallnanopartikel weg nach außen orientiert ist.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Rest 6 bis 22, insbesondere 12 bis 18, vorzugsweise 16 und/oder 18, Kohlenstoffatome aufweist.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um mindestens eine bioverträgliche Substanz, insbesondere eine Fettsäure oder ein Fettsäurederivat, vorzugsweise um Palmitin- und/oder Stearinsäure, handelt.
Medizintechnisches Produkt nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphile Modifikation der Polyaminosäure auf kovalenten Bindungen, insbesondere auf Amidbindungen, beruht.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an freien Aminogruppen nach amphiphiler Modifikation zwischen 0,5 und weniger als 50%, insbesondere zwischen 10 und 40%, insbesondere zwischen 20 und 40%, vorzugsweise bei ca. 37%, liegt, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere.
Medizintechnisches Produkt nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz über eine vernetzende Komponente, insbesondere eine polyfunktionelle Carbonsäure, vorzugsweise Zitronensäure, mit der Polyaminosäure verbunden ist, insbesondere kovalent.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an freien Aminogruppen nach amphiphiler Modifikation der vernetzten Polyaminosäure zwischen 15 und 45%, insbesondere zwischen 25 und 35%, vorzugsweise bei ca. 30%, liegt, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Metallnanopartikeln um Gold-, Silber-, Kupfer oder Zinknanopartikel handelt, wobei Silbernanopartikel bevorzugt sind.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallnanopartikel einen Durchmesser von 0,5 bis 20 nm, insbesondere 1 bis 20 nm, vorzugsweise 1 bis 14 nm, aufweisen.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Produkt um ein temporäres oder dauerhaftes Implantat für den menschlichen oder tierischen Körper handelt.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Produkt um ein medizinisches Instrument handelt.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Material des Produkts um ein Metall oder eine Metalllegierung handelt.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Material des Produktes um ein nicht resorbierbares oder mindestens teilweise resorbierbares Polymer handelt.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Material des Produktes um einen keramischen Werkstoff handelt.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Material des Produktes Poren, vorzugsweise interkonnektierende Poren, aufweist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt sterilisierbar ist, insbesondere in sterilisierter Form vorliegt.
Verfahren zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Komplexmaterial, insbesondere in Form einer Lösung, von außen auf das nicht ausgestattete Produkt aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß ein resorbierbares Polymer, insbesondere in Form einer Lösung, aufgebracht oder zugegeben wird.
Verfahren zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Komplexmaterial, insbesondere in Form einer Lösung, in den Werkstoff des Produktes bei dessen Herstellung zugegeben oder nach Herstellung des Produktes durch Quellung in dieses eingelagert wird.
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Komplexmaterial mit dem Produktwerkstoff gemischt und geformt, insbesondere extrudiert, gesponnen, gepresst, gewalzt, gerakelt, gegossen oder geblasen, wird.
Verwendung eines Komplexmaterials aus Metallnanopartikeln und Makromolekülen, wobei die Makromoleküle mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden und insbesondere jeden Metallnanopartikel hüllenartig umgeben, als Biozid bei einem medizintechnischen Produkt, insbesondere bei einem solchen nach einem der Ansprüche 1 bis 27.
Verwendung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß Poly-ε-Lysin als Makromolekül verwendet wird.