MXPA05006517A

MXPA05006517A - Dispositivos medicos que tienen recubrimientos antimicrobianos sobre los mismos.

Info

Publication number: MXPA05006517A
Application number: MXPA05006517A
Authority: MX
Inventors: Kotov Nicholas
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2005-08-26
Also published as: ZA200504389B; ZA200504388B; AU2003296677A1; US20050008676A1; ATE324127T1; US8309117B2; NO20053496D0; DE60328038D1; WO2004056404A2; WO2004056403A2; US20050058844A1; EP1575633B1; CN1729026A; JP2006513743A; EP1575633A2; CA2510025A1; DE60304904T2; BR0317396A; JP4681883B2; BR0317493A

Abstract

La presente invencion proporciona un dispositivo medico, de preferencia un lente de contacto, que tiene un material de nucleo y un recubrimiento LbL que contiene metal antimicrobiano que no se une covalentemente al dispositivo medico y puede impartir al dispositivo medico una mayor hidrofilicidad. El recubrimiento que contiene metal antimicrobiano sobre un lente de contacto de la invencion tiene una alta eficacia antimicrobiana contra microorganismos, incluyendo bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y una baja toxicidad, mientras que mantiene las propiedades de volumen deseadas, tales como permeabilidad al oxigeno y permeabilidad a los iones del material de lente. Estos lentes son utiles como lentes de contacto para uso prolongado. En adicion, la invencion proporciona un metodo para fabricar un dispositivo medico, de preferencia un lente de contacto, que tiene un recubrimiento LbL que contiene metal antimicrobiano sobre el mismo.

Description

DISPOSITIVOS MÉDICOS QUE TIENEN RECUBRI IE TOS ANT1 MICROBIANOS SOBRE LOS MISMOS La presente invención se refiere en general a un dispositivo médico que tiene un recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano sobre el mismo, y a un método para fabricar el dispositivo médico de la invención.

ANTECEDENTES Los lentes de contacto con frecuencia están expuestos a uno o más microorganismos durante el uso, almacenamiento, y manejo. Pueden proporcionar superficies sobre las cuales se pueden adherir los microorganismos y luego proliferar para formar una colonia. La adherencia y la colonización microbiana de los lentes de contacto puede hacer que los microorganismos proliferen y sean retenidos en la superficie ocular durante períodos prolongados, y de esta manera pueden ocasionar infección u otros efectos perjudiciales sobre la salud ocular del ojo en el que se use el lente. Por consiguiente, se desea hacer diferentes esfuerzos para minimizar y/o eliminar el potencial de adhesión y colonización de microorganismos en los lentes de contacto. Se han hecho muchos intentos por desarrollar dispositivos médicos antimicrobianos. Se han propuesto dos planteamientos. Un planteamiento es incorporar compuestos antimicrobianos en una composición polimérica para moldear un lente de contacto. Por ejemplo, Chalkley y colaboradores en Am. J. Ophthalmology 1966, 61:866-869, dieron a conocer que se incorporaban agentes germicidas en lentes de contacto. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,472,327 da a conocer que se pueden agregar agentes antimicrobianos al monómero antes de la polimerización, y se pueden asegurar en la estructura polimérica del lente. Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,358,688 y 5,536,861 dan a conocer que se pueden hacer lentes de contacto que tienen propiedades anti microbianas a partir de polímeros de organosil icona que contienen grupos de amonio cuaternario. La Solicitud de Patente Europea Número EP-0,604,369 da a conocer que se pueden preparar lentes de contacto resistentes a los depósitos a partir de copolímeros hidrofílicos que están basados en metacrilato de 2-hidroxietilo y comonómeros que contienen una fracción de amonio cuaternario. Otro ejemplo es un material de lente ocular, dado a conocer en la Solicitud de Patente Europea Número EP-0,947,856,A2, el cual comprende un polímero que contiene grupos de fosfonio cuaternario. Un ejemplo adicional es la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica ú me ro5 , 515 , 17 , la cual da a conocer lentes de contacto y estuches para lentes de contacto hechos de materiales que comprenden materiales poliméricos y componentes antimicrobianos efectivos. Un ejemplo todavía adicional es la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica N ú m ero 5 , 213 , 801 , la cual da a conocer lentes de contacto hechos a partir de materiales que comprenden un hidrogel y una cerámica antimicrobiana que contiene cuando menos un metal seleccionado a partir de Ag, Cu, y Zn. Existen algunas desventajas asociadas con este planteamiento para fabricar lentes de contacto antimicrobianos. Las composiciones poliméricas que tienen propiedades a nt i m i ero b i a n as pueden no poseer todas las propiedades deseadas para lentes de contacto, en especial para lentes de contacto de uso prolongado, lo cual impide sus usos prácticos. El otro planteamiento para fabricar dispositivos médicos a n t i m ¡ero b i a n o s es formar recubrimientos antimicrobianos, que contengan agentes antimicrobianos lixiviabies o covalentemente unidos, sobre dispositivos médicos. Los recubrimientos antimicrobianos que contienen agentes antimicrobianos lixiviabies pueden no ser capaces de proporcionar una actividad antimicrobiana durante el período de tiempo en que se usen en el área del cuerpo humano. En contraste, el recubrimiento antimicrobianos que contiene agentes antimicrobianos covalentemente enlazados, puede proporcionar una actividad antimicrobiana durante un período de tiempo relativamente más largo. Sin embargo, los compuestos antimicrobianos de estos recubrimientos pueden exhibir una actividad disminuida, al compararse con la actividad de los compuestos antimicrobianos no enlazados correspondientes en solución, a menos que sean asistidos por una descomposición hidrolítica ya sea de los compuestos antimicrobianos enlazados, o bien del recubrimiento mismo. Como el planteamiento anteriormente descrito, el recubrimiento antimicrobiano puede no ser capaz de proporcionar las propiedades superficiales deseadas, tales como hidrofilicidad y/o lubricidad, y también pueden tener efectos adversos sobre las propiedades de volumen deseadas de un dispositivo médico (por ejemplo, la permeabilidad al oxígeno de un lente de contacto). En la actualidad, se han propuesto una amplia variedad de agentes antimicrobianos para utilizarse como recubrimientos para lentes de contacto (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número5,328,954). Los recubrimientos antimicrobianos conocidos anteriores incluyen antibióticos, I a ctof e rri n a , agentes quelantes de metales, fenoles polihídricos sustituidos e insustituidos, amino-fenoles, alcoholes, derivados de ácido y amina, y compuestos que contienen grupos de amonio cuaternario. Sin embargo, estos recubrimientos antimicrobianos tienen inconvenientes y son insatisfactorios. El sobre-uso de antibióticos puede conducir a la proliferación de microorganismos resistentes a los antibióticos. Otros recubrimientos pueden no tener una actividad antimicrobiana de amplio espectro, pueden producir toxicidad ocular o reacciones alérgicas, o pueden afectar adversamente a las propiedades del lente requeridas para asegurar la salud de la córnea, y para proporcionar al paciente una buena visión y comodidad. Por consiguiente, existe una necesidad de recubrimientos antimicrobianos que puedan proporcionar una alta eficacia bactericida y una actividad antimicrobiana de amplio espectro, junto con una baja citotoxicidad . También existe una necesidad de nuevos lentes de contacto que tengan recubrimientos antimicrobianos, los cuales tengan una alta eficacia bactericida, un amplio espectro de actividades antimicrobianas, y efectos adversos mínimos sobre la salud y comodidad ocular del usuario. Estos lentes de contacto pueden tener una mayor seguridad como lentes de contacto para uso prolongado, lo cual podría proporcionar comodidad, conveniencia, y seguridad. Más aún, la infección relacionada con dispositivos quirúrgicos sigue siendo uno de los principales desafíos clínicos y económicos en el campo de los dispositivos médicos y en la industria del cuidado de la salud en general. Cada año, tantos como dos millones de pacientes de hospital en los Estados Unidos desarrollan infecciones nosocomiales, y aproximadamente el 80 por ciento de las 80,000 muertes anuales debidas a infecciones nosocomiales están relacionadas con los dispositivos. Un recubrimiento antimicrobiano potente y efectivo por el costo para dispositivos médicos sería una clave para mitigar los desafíos clínicos relacionados con infecciones y la carga económica del cuidado de la salud. Un objeto de la invención es proporcionar un recubrimiento antimicrobiano que tenga una alta eficacia a n t i m i c ro b ia n a , junto con una baja citotoxicidad. Otro objeto de la invención es proporcionar un dispositivo médico que tenga un recubrimiento antimicrobiano que tenga una alta eficacia antimicrobiana, junto con una baja citotoxicidad. Un objeto adicional de la invención es proporcionar un proceso efectivo por el costo y eficiente para formar un recubrimiento antimicrobiano sobre un dispositivo médico.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Estos y otros objetos de la invención se satisfacen mediante los diferentes aspectos de la invención descrita en la presente. La invención, en un aspecto, proporciona un dispositivo médico que tiene un material de núcleo y un recubrimiento capa por capa (LbL) que contiene metal antimicrobiano que no se une covalentemente al dispositivo médico y puede impartir al dispositivo médico una mayor hidrofilicidad. En una modalidad preferida, y el recubrimiento capa por capa que contiene metal anti m i ero b ¡ano comprende un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) una capa de nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas; (b) un capa de nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas; (c) complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material p o I i ca t i ó n i co que tiene grupos amino; (d) complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre; (e) nanopartículas de plata; y (f) combinaciones de los mismos. La invención, en otro aspecto, proporciona un método para preparar un dispositivo médico que tiene un recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano sobre el mismo, el cual comprende los pasos de: (a) poner en contacto el dispositivo médico con una solución de un primer material cargado para formar una capa del primer material cargado sobre el dispositivo médico; (b) opcionalmente enjuagar el dispositivo médico poniendo en contacto este dispositivo médico con una primera solución de enjuague; (c) poner en contacto el dispositivo médico con una solución de un segundo material cargado para formar una capa del segundo material cargado encima de la capa del primer material cargado, en donde el segundo material cargado tiene cargas opuestas a las cargas del primer material cargado; y (d) o p ci o n a I m e nte enjuagar este dispositivo médico poniendo en contacto el dispositivo médico con una segunda solución de enjuague, en donde cuando menos uno de los primero y segundo materiales cargados se selecciona a partir del grupo que consiste en nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas, nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material policatiónico que tiene grupos amino, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre, y combinaciones de los mismos. La invención, en un aspecto adicional, se refiere a un método para preparar un dispositivo médico que tiene un recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano sobre el mismo, el cual comprende los pasos de sumergir el dispositivo médico en una solución que contiene un primer material cargado y un segundo material cargado durante un período de tiempo deseado, para obtener el recubrimiento capa por capa antimicrobiano, caracterizado por tener un ángulo de contacto promedio de aproximadamente 80 grados o menos, en donde el segundo material cargado tiene cargas opuestas a las cargas del primer material cargado, en donde el primer material cargado y el segundo material cargado están presentes en una cantidad tal que la proporción de las cargas del primer material cargado al segundo material cargado es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 100:1, en donde cuando menos uno de los primero y segundo materiales cargados se selecciona a partir del grupo que consiste en nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas, nanopartícu las que contienen metal antimicrobiano cargadas, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material policatiónico que tiene grupos amino, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre, y combinaciones de los mismos. En todavía otro aspecto, la invención se refiere a un método para producir un lente de contacto que tiene un recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano sobre el mismo, el cual comprende los pasos de: (a) formar un molde para hacer el lente de contacto, en donde el molde comprende una primera porción de molde que define una primera superficie óptica, y una segunda porción de molde que define una segunda superficie óptica, en donde la primera porción de molde y la segunda porción de molde se configuran para recibirse uno al otro, de tal manera que se forma una cavidad formadora de lente de contacto entre la primera superficie óptica y la segunda superficie óptica; (b) aplicar un recubrimiento capa por capa antimicrobiano transferible, utilizando una técnica de depósito de polielectrolito capa por capa, sobre cuando menos una de las superficies ópticas, en donde el recubrimiento capa por capa antimicrobiano transferible comprende cuando menos una capa de un primer material cargado y cuando menos una capa de un segundo material cargado que tiene cargas opuestas a las cargas del primer material cargado, en donde cuando menos uno de los primero y segundo materiales cargados se selecciona a partir del grupo que consiste en nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas, nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material pol i cati ó n i co que tiene grupos amino, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre, y combinaciones de los mismos; (c) colocar la primera porción de molde y la segunda porción de molde de tal manera que estas porciones de molde se reciban una a la otra, y las superficies ópticas definan la cavidad formadora del lente de contacto; (d) dosificar una composición polimerizable en la cavidad formadora de lente de contacto; y (e) curar la composición polimerizable adentro de la cavidad formadora de lente de contacto, de tal manera que se forme el lente de contacto, mediante lo cual, el recubrimiento capa por capa antimicrobiano transferible se separa de la cuando menos una superficie óptica de la porción de molde y se vuelve a unir al lente de contacto formado, de tal modo que este lente de contacto llega a recubrirse con el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano. Estos y otros aspectos de la invención llegarán a quedar más claros a partir de la siguiente descripción de las modalidades actualmente preferidas. La descripción detallada es meramente ilustrativa de la invención, y no limita el alcance de la invención, el cual es definido por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Como sería obvio para un experto en la materia, se pueden efectuar muchas variaciones y modificaciones de la invención sin apartarse del espíritu y alcance de los conceptos novedosos de la divulgación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que es comúnmente entendido por un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. En general, la nomenclatura utilizada en la presente y los procedimientos de laboratorio son bien conocidos y son comúnmente empleados en la materia. Se emplean métodos convencionales para estos procedimientos, tales como los que se proporcionan en la técnica y en diferentes referencias generales. Cuando se proporciona un término en el singular, los inventores también contemplan el plural de ese término. La nomenclatura utilizada en la presente y los procedimientos de laboratorio descritos más adelante, son aquéllos bien conocidos y comúnmente empleados en este campo. Como se emplean a través de toda la divulgación, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, tienen los siguientes significados. Un "artículo" se refiere a un lente oftálmico, un molde para hacer un lente oftálmico, o un dispositivo médico diferente de un lente oftálmico. Un "dispositivo médico", como se utiliza en la presente, se refiere a un dispositivo o una parte del mismo que tiene una o más superficies que hacen contacto con el tejido, la sangre, u otros fluidos corporales de los pacientes en el transcurso de su operación o utilidad. Los dispositivos médicos de ejemplo incluyen: (1) dispositivos extracorpóreos para utilizarse en cirugía, tales como oxigenadores de la sangre, bombas de sangre, sensores de sangre, tubería utilizada para llevar sangre, y similares que hagan contacto con la sangre, la cual luego se regresa al paciente; (2) prótesis implantadas en un cuerpo humano o animal, tales como injertos vasculares, stents (implantes vasculares), conductores de marcapasos, válvulas cardíacas, y similares, que se implantan en los vasos sanguíneos o en el corazón; (3) dispositivos para el uso intravascular temporal, tales como catéteres, alambres de guía, y similares, que se colocan en los vasos sanguíneos en el corazón para los propósitos de monitoreo o reparación; (4) tejidos artificiales tales como piel artificial para pacientes de quemaduras; (5) dentríficos, artículos moldeados dentales; (6) dispositivos oftálmicos; y (7) estuches o recipientes para almacenar dispositivos oftálmicos o soluciones oftálmicas. Un "dispositivo oftálmico", como se utiliza en la presente, se refiere a un lente de contacto (duro o blando), un lente infraocular, una sobrepuesta de córnea, otros dispositivos oftálmicos (por ejemplo, stents (implantes vasculares), derivación de glaucoma, o similares), utilizados sobre o alrededor del ojo o en la vecindad ocular.

"Biocompatible", como se utiliza en la presente, se refiere a un material o a la superficie de un material que puede estar en contacto íntimo con el tejido, la sangre, u otros fluidos corporales de un paciente durante un período de tiempo prolongado sin dañar de una manera significativa el medio ambiente ocular, y sin una incomodidad significativa para el usuario. "Oftálmicamente compatible", como se utiliza en la presente, se refiere a un material o a la superficie de un material que puede estar en contacto íntimo con el medio ambiente ocular durante un período de tiempo prolongado sin dañar de una manera significativa el medio ambiente ocular, y sin incomodidad significativa para el usuario. Por consiguiente, un lente de contacto oftálmicamente compatible no producirá un hinchamiento significativo de la córnea, se moverá adecuadamente sobre el ojo con el parpadeo para promover un intercambio de lágrima adecuado, no tendrá cantidades sustanciales de absorción de proteína o lípidos, y no causará una incomodidad sustancial al usuario durante el período de uso prescrito. "Medio ambiente ocular", como se utiliza en la presente, se refiere a los fluidos oculares (por ejemplo, fluido lagrimal) y al tejido ocular (por ejemplo, la córnea) que pueden entrar en contacto íntimo con un lente de contacto utilizado para corrección de la visión, suministro de fármacos, sanado de heridas, modificación del color del ojo, u otras aplicaciones oftálmicas. Un "monómero" significa un compuesto de bajo peso molecular que se puede polimerizar. Bajo peso molecular significa normalmente los pesos moleculares promedio menores a 700 Dáltones. Un "macrómero" se refiere a compuestos de medio y alto peso molecular o polímeros que contienen grupos funcionales capaces de tener una polimerización adicional. El peso molecular medio y alto normalmente significa los pesos moleculares promedio mayores a 700 Dáltones. "Polímero" significa un material formado mediante la polimerización de uno o más monómeros. "Modificación superficial", como se utiliza en la presente, significa que un artículo se ha tratado en un proceso de tratamiento superficial (o en un proceso de modificación superficial) en donde, por medio del contacto con un vapor o líquido, y/o por medio de la aplicación de una fuente de energía (1), se aplica un recubrimiento a la superficie de un artículo, (2) se adsorben especies químicas sobre la superficie de un artículo, (3) se altera la naturaleza química (por ejemplo, la carga electrostática) de los grupos químicos que están sobre la superficie de un artículo, o (4) se modifican de otra manera las propiedades superficiales de un artículo.

"Recubrimiento LbL", como se utiliza en la presente, se refiere a un recubrimiento que no se une covalentemente a un artículo, de preferencia un dispositivo médico, y se obtiene a través de un depósito capa por capa ("LbL") de materiales poli-iónicos o cargados sobre un artícu lo . El término "bicapa" se emplea en la presente en un sentido amplio, y pretende abarcar: una estructura de recubrimiento formada sobre un dispositivo médico mediante la aplicación alternativa, en ningún orden particular, de una capa de un primer material poli-iónico (o material cargado), y subsecuentemente una capa de un segundo material poli-iónico (o material cargado) que tiene cargadas opuestas a las cargas del primer material poli-iónico (o el material cargado); o una superficie de recubrimiento formada sobre un dispositivo médico mediante la aplicación alternativa, en ningún orden particular, de una capa de un primer material polimérico cargado, y una capa de un material polimérico no cargado o un segundo material polimérico cargado. Se debe entender que las capas de los primero y segundo materiales de recubrimiento (descritos anteriormente) se pueden entrelazar una con la otra en la bicapa. Un dispositivo médico que tiene un material de núcleo y un recubrimiento capa por capa, el cual comprende cuando menos una capa de un material polimérico cargado, y una capa de un material polimérico no cargado que se puede enlazar de una manera no covalente al material polimérico cargado, se puede preparar de acuerdo con un método dado a conocer, el cual comprende los pasos de: (a) poner en contacto ei dispositivo médico con una solución de un material polimérico cargado para formar una capa del material polimérico cargado; (b) opcionalmente enjuagar el dispositivo médico poniendo en contacto el dispositivo médico con una solución de enjuague; (c) poner en contacto el dispositivo médico con una solución de un material polimérico no cargado para formar una capa del material polimérico no cargado encima de la capa del material polimérico cargado, en donde el material polimérico no cargado es capaz de enlazarse de una manera no covalente al material polimérico cargado; y (d) opcionalmente enjuagar el dispositivo médico poniendo en contacto el dispositivo médico con una solución de enjuague. Como se utiliza en la presente, "recubrimientos asimétricos" sobre un lente oftálmico, se refiere a los diferentes recubrimientos sobre la primera superficie y la segunda superficie opuesta del lente oftálmico. Como se utiliza en la presente, "diferentes recubrimientos" se refiere a dos recubrimientos que tienen diferentes propiedades superficiales o funcionalidades. Una "capa de tapa", como se utiliza en la presente, se refiere a la última capa de material de recubrimiento que se aplica sobre la superficie de un dispositivo médico. Una "bicapa de tapa", como se utiliza en la presente, se refiere a la última bicapa de un primer material de recubrimiento y un segundo material de recubrimiento, que se aplica sobre la superficie de un dispositivo médico. Un "polyquat", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que contiene grupo de amonio cuaternario polimérico. Como se utiliza en la presente, un "material poli-iónico" se refiere a un material polimérico que tiene una pluralidad de grupos cargados, tales como polielectrolitos, polímeros conductores adicionados tipo p y n. Los materiales poli-iónicos incluyen tanto los materiales policatiónicos (que tienen cargas positivas) como los materiales polianiónicos (que tienen cargas negativas). Un "recubrimiento capa por capa antimicrobiano", como se utiliza en la presente, se refiere a un recubrimiento capa por capa que imparte a un dispositivo médico la capacidad para reducir o eliminar o inhibir el crecimiento de microorganismos sobre la superficie del dispositivo médico o en un área adyacente que se extienda desde el dispositivo médico. Un recubrimiento capa por capa antimicrobiano sobre un dispositivo médico de la invención exhibe de preferencia cuando menos una reducción de 1-log (inhibición de >90 por ciento), más preferiblemente cuando menos una reducción de 2-log (inhibición de >99 por ciento) de microorganismos viables. Un "agente antimicrobiano", como se utiliza en la presente, se refiere a un producto químico que es capaz de reducir o eliminar o inhibir el crecimiento de microorganismos, tal como se conoce ese término en la técnica. "Metales antimicrobianos", son los metales cuyos iones tienen un efecto antimicrobiano, y que son biocompatibles. Los metales antimicrobianos preferidos incluyen Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, B¡, y Zn, prefiriéndose más Ag. "Nanopartículas que contienen metal antimicrobiano", se refiere a las partículas que tienen un tamaño menor a 1 miera, y que contienen cuando menos un metal antimicrobiano presente en uno o más de sus estados de oxidación. Por ejemplo, las nanopartículas que contienen plata pueden contener plata en uno o más de sus estados de oxidación, tales como Ag°, Ag + , y Ag2 + . "Nanopartículas de metales antimicrobianos" se refiere a partículas que se hacen de uno o más metales antimicrobianos, y tienen un tamaño menor a 1 miera. Los metales antimicrobianos en las nanopartículas de metales a n t i m i ero b i a n os pueden estar presentes en uno o más de sus estados de oxidación. Un "ángulo de contacto promedio" se refiere a un ángulo de contacto (Sessile Drop), que se obtiene al promediar las mediciones de cuando menos tres dispositivos médicos individuales. Como se utiliza en la presente, "mayor hidrofilicidad superficial" o "mayor hidrofilicidad", con referencia a un dispositivo médico recubierto, significa que el dispositivo médico recubierto tiene un ángulo de contacto promedio reducido, comparándose con un dispositivo médico sin recubrimiento. La presente invención se refiere a un dispositivo médico que tiene un material de núcleo y un recubrimiento superficial capa por capa que contiene metal antimicrobiano (posteriormente en la presente, recubrimiento capa por capa) formado sobre el mismo, y a un método para fabricarlo. El recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano imparte al dispositivo médico una mayor hidrofilicidad superficial (posteriormente en la presente, hidrofilicidad), y exhibe una inhibición de cuando menos el 50 por ciento de los microorganismos viables. De preferencia, la mayor hidrofilicidad se caracteriza por tener un ángulo de contacto promedio de aproximadamente 80 grados o menos.

Se ha descubierto aquí que se puede incorporar un metal antimicrobiano, plata, en particular las nanopartículas de plata y complejos de polielectrolito-plata, de una manera efectiva por el costo, en un recubrimiento capa por capa de acuerdo con uno de los métodos de la invención. Se encontró que un recubrimiento capa por capa que contiene plata de la invención, puede tener varias ventajas, como sigue. Puede impartir a un dispositivo médico no solamente una actividad antimicrobiana, sino también una mayor hidrofilicidad superficial. Tiene efectos adversos mínimos sobre las propiedades de volumen deseadas, por ejemplo, de un lente de contacto, tales como permeabilidad al oxígeno, permeabilidad a los iones, y propiedades ópticas. Un recubrimiento capa por capa que contiene plata de la invención, formado sobre un dispositivo médico, puede adherirse bien a un dispositivo médico, y puede ser estable, inclusive después de varios ciclos de tratamientos con autoclave. El proceso para formar un recubrimiento capa por capa que contiene plata de la invención, es muy adecuado para la automatización, y se puede utilizar para recubrir un gran número de sustratos (poliméricos, vidrio, cuarzo, cerámica, metal) y en cualquier geometría. La difusión hacia afuera de la plata a partir del recubrimiento que contiene plata es controlable. En adición, un dispositivo médico que tiene un recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención sobre el mismo, se puede someter además a una modificación superficial, tal como tratamiento con plasma, para obtener un recubrimiento que tiene ventajas tanto del recubrimiento de plasma como de un recubrimiento antimicrobiano de la invención. De conformidad con la presente invención, el material de núcleo de un dispositivo médico (sustrato) puede ser cualquiera de una amplia variedad de materiales poliméricos. Los materiales de núcleo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidrogeles, hidrogeles que contienen silicona, polímeros y copolímeros de estireno, estírenos sustituidos, etileno, propileno, acrilatos, metacrilatos, N-vinil-lactamas, acrilamidas y metacrilamidas, acrilonitrilo, ácido acrílico, ácido metacrílico, o combinaciones de los mismos. Un grupo preferido de materiales de núcleo que se van a recubrir, son los que se utilizan convencionalmente para la fabricación de dispositivos biomédicos, por ejemplo lentes de contacto, en particular lentes de contacto para uso prolongado, los cuales no son hidrofílicos por sí mismos. Estos materiales son conocidos por el experto, y pueden comprender, por ejemplo, polisiloxanos, perfluoroalquil-poliéteres, poli-(met)-acrilatos fluorados, o polímeros fluorados equivalentes derivados, por ejemplo, a partir de otros ácidos carboxílicos polimerizables, polialquil-(met)- acrilatos, o polímeros de alquil-éster equivalentes derivados a partir de otros ácidos carboxílicos polimerizables, o poliolefinas fluoradas, tales como etileno o propileno fluorado, por ejemplo tetrafluoro-etileno, de preferencia en combinación con dioxoles específicos, tales como perfluoro-2,2-dimetil-1 ,3-dioxol. Los ejemplos de los materiales de volumen adecuados son, por ejemplo, Lotrafilcon A, Neofocon, Pasifocon, Silafocon, F I u o rs i I f o co n , Paflufocon, Silafocon, Elastofilcon, Balifilcon A, Fluorofocon, o materiales de Teflón AF, tales como Teflón AF 1600 ó Teflón AF 2400, que son copolímeros de aproximadamente el 63 al 73 por ciento molar de perfluoro-2,2-dimetil-1 ,3-dioxol, y de aproximadamente el 37 al 27 por ciento molar de tetrafluoroetileno, o de aproximadamente el 80 al 90 por ciento molar de perfluoro-2,2-dimetil-1 ,3-dioxol, y de aproximadamente el 20 al 10 por ciento molar de tetrafluoroetileno. El material de núcleo subyacente a los materiales compuestos de la invención, de preferencia es un material que no tiene grupos iónicos, tales como grupos catiónicos o amónicos. De conformidad con lo anterior, la superficie de los materiales de núcleo preferidos tampoco tiene grupos iónicos, tales como grupos carboxilo, sulfo, amino, y similares, y por lo tanto, está sustancialmente libre de cargas iónicas.

Otro grupo de materiales de núcleo preferidos para utilizarse en el recubrimiento es el de los copolímeros anfifílicos-segmentados que comprenden cuando menos un segmento hidrofóbico y cuando menos un segmento hidrofílico, que se enlazan a través de un miembro de enlace o de puente. Los ejemplos son hidrogeles de silicona, por ejemplo los que se dan a conocer en las Solicitudes del TCP Números WO 96/31792 a Nicolson y colaboradores y WO 97/49740 a Hirt y colaboradores. Un grupo preferido particular de materiales de núcleo para recubrirse comprende los polímeros orgánicos seleccionados a partir de poliacrilatos, polimetacrilatos, p o I i -acrilamidas, o I i-( N , N -d i met i I -acri lam id as ) , poli-metacrilamidas, poli-acetatos de vinilo, polisiloxanos, p e rf 1 u o ro -a I q u i I- p o I i é t e res , poliacrilatos o -metacrilatos fluorados, y copolímeros segmentados anfifílicos que comprenden cuando menos un segmento hidrofóbico, por ejemplo un segmento de polisiloxano o de perfluoro-alquil-poliéter, o un segmento mixto de polisiloxano/perfluoroalquil-poliéter, y cuando menos un segmento hidrofílico, por ejemplo un segmento de polioxazolina, poli-(2-hidroxi-etil-metacrilato), poliacri!amida, poli-(N,N-dimetil-acrilamida), polivinil-pirrolidona, ácido poliacrílico o polimetacrilico , o una mezcla copolimérica de dos o más de los monómeros subyacentes.

El material de núcleo para recubrirse también puede ser cualquier material que tenga contacto con la sangre convencional mente utilizado para la fabricación de membranas de diálisis renal, bolsas de almacenamiento de sangre, conductores de marcapasos, o injertos vasculares. Por ejemplo, el material que se va a modificar sobre su superficie puede ser un poliuretano, polidimetil-siloxano, politetraf luoro-etileno , poli-cloruro de vinilo, un polímero tipo DacronMR o Silast¡c R, o un compuesto hecho de los mismos. Más aún, el material de núcleo que se va a recubrir también puede ser un material base inorgánico o metálico sin grupos reactivos adecuados, por ejemplo cerámica, cuarzo, o metales, tales como silicio u oro, u otros sustratos poliméricos o no poliméricos, por ejemplo para aplicaciones biomédicas i m p I a n ta b I es , también son muy útiles. En adición, por ejemplo para propósitos de biosensores, se espera que los materiales base hidrof ílicamente recubiertos reduzcan los efectos del enlace no específicos si se controla bien la estructura del recubrimiento. Los biosensores pueden requerir de un recubrimiento de carbohidrato específico sobre sustratos de oro, cuarzo, u otros sustratos no poliméricos. El material de núcleo que se va a recubrir se puede someter a una modificación superficial antes de aplicar un recubrimiento antimicrobiano. Los procesos de tratamiento superficial de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un tratamiento superficial mediante energía (por ejemplo, un plasma, una carga eléctrica estática, irradiación, u otra fuente de energía), tratamientos químicos, el injerto de monómeros o macrómeros hidrofílicos sobre la superficie de un artículo, y el depósito capa por capa de polielectrolitos . Una clase preferida de procesos de tratamiento superficial es la de los procesos de plasma, en donde se aplica un gas ionizado a la superficie de un artículo. Los gases de plasma y las condiciones de procesamiento se describen más completamente en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,312,575 y 4,632,844. El gas de plasma es de preferencia una mezcla de aléanos inferiores y nitrógeno, oxígeno, o un gas inerte. La forma del material de núcleo para recubrirse puede variar dentro de amplios límites. Los ejemplos son partículas, gránulos, cápsulas, fibras, tubos, películas o membranas, de preferencia artículos moldeados de toda clase, tales como artículos moldeados oftálmicos, por ejemplo lentes intraoculares, córnea artificial, o en particular lentes de contacto. Los materiales de recubrimiento para formar un recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano incluyen, sin limitación, materiales poli-iónicos, materiales poliméricos no cargados, vesículas polimerizadas (liposomas y micelios) con cargas superficiales, nanopartículas de metales antimicrobianos cargadas (de preferencia nanopartículas de palta cargadas), nanopartículas que contienen metales antimicrobianos cargadas (de preferencia nanopartículas que contienen plata cargadas), complejos de polielectrolito-plata formados entre iones de plata y un material poli-iónico que tenga grupos que contengan azufre, complejos de polielectrolito-plata formados entre iones de plata y un material policatiónico que tenga grupos amino, un material poli-iónico negativamente cargado que tenga grupos -COOAg, y combinaciones de los mismos. Los materiales poli-iónicos que se pueden emplear en la presente invención incluyen los polímeros polianiónicos y policatiónicos. Los ejemplos de los polímeros polianiónicos adecuados incluyen, por ejemplo, un polímero sintético, un biopolímero, o un biopolímero modificado que comprenda grupos carboxilo, sulfo, sulfato, fosfono, o fosfato, o una mezcla de los mismos, o una sal de los mismos, por ejemplo, una sal biomédica aceptable, y en especial una sal oftálmicamente aceptable de los mismos cuando el artículo que se vaya a recubrir sea un dispositivo oftálmico. Los ejemplos de los polímeros polianiónicos sintéticos son: un poli-ácido acrílico lineal (PAA), un poli-ácido acrílico ramificado, un poli-ácido metacrílico (PMA), un copolímero de poli-ácido acrílico o poli-ácido metacrílico, un copolímero de ácido maleico o fumárico, un pol¡-(ácido estiren-sulfónico) (PSS), un poli-amido-ácido, un polímero terminado en carboxilo de una diamina y un ácido di- ó p o 1 i -carboxílico (por ejemplo, los dendrímeros PAMAM StarburstMR terminados en carboxilo de Aldrich), un poli -(ácido 2-acril-amido-2-metil-propansulfónico) (poli-(AMPS)), un poli-fosfato de alquileno, un poli-fosfonato de alquileno, un poli-fosfato de carbohidrato, o un poli-fosfonato de carbohidrato (por ejemplo, un ácido teicoico). Los ejemplos de un poli-ácido acrílico ramificado incluyen un tipo Carbophil® ó Carbopol® de Goodrich Corp. Los ejemplos de un copolímero de ácido acrílico o metacrílico incluyen un producto de copolimerización de un ácido acrílico o metacrílico con un monómero de vinilo, incluyendo, por ejemplo, acrilamida, ?,?-dimetil-acrilamida, o N,N-vinil-pirrol¡dona. Los ejemplos de los biopolímeros polianiónicos o biopolímeros modificados son: ácido hialurónico, glicosamino-glicanos tales como heparina o sulfato de condroitina, fucoidano, poli-ácido aspártico, poli-ácido glutámico, carboxi-metil-celulosa, carboxi-metil-dextranos, alginatos, pectinas, gelán, carboxi-alquil-quitlnas, carboxi-metil-q uitosanos, polisacáridos sulfatados. Un polímero polianionico preferido es un poli-ácido acrílico lineal c ramificado, o un copolímero de ácido acrílico. Un polímero aniónico más preferido es un poli-ácido acrílico lineal o ramificado. Se debe entender que un poli- ácido acrílico ramificado en este contexto significa un poli-ácido acrílico que se puede obtener mediante la polimerización de ácido acrílico en la presencia de cantidades adecuadas (menores) de un compuesto de di- ó poli-vinilo. Un polímero policatiónico adecuado como parte de la bícapa es, por ejemplo, un polímero sintético, un biopolímero, ó un biopolímero modificado que comprenda grupos amino primarios, secundarios, o terciarios, o una sal adecuada del mismo, de preferencia una sal oftálmicamente aceptable del mismo, por ejemplo un halohldrato, tal como un clorhidrato del mismo, en la estructura base, o como sustituyentes. Se prefieren los polímeros policatiónicos que comprenden grupos amino primarios o secundarios, o una sal de los mismos. Los ejemplos de los polímeros policatiónicos sintéticos son : (¡) un homo- ó copolímero de polialilamina (PAH), que comprenda opcionalmente unidades modificadoras; (¡i) una polietilen-imina (PEI); (¡ii) un homo- ó copolímero de poli-vinil-amina, que comprenda opcionalmente unidades modificadoras; (iv) un p o I i - ( s a I de vinilbencil-tri-alquílo de 1 a 4 átomos de carbono-amonio), por ejemplo un poli-(cloruro de vinilbencil-tri-metil-amonio); (v) un polímero de un dihaluro al i fá tico o aralifático y una N , N , N ' , N '-tetra-alq u i lo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilen-diamina, por ejemplo un polímero de (a) 1,3-dicloruro ó -di bromuro de propileno, o dicloruro o dibromuro de p-xilileno, y (b) N,N,N',N'-tetrametil-1,4-tetrametilen-diamina; (vi) un homo- ó copolímero de poli-(vinilpiridina) ó p o I i - ( s a I de vinilpiridinio); (vii) un poli-(haluro de N , N-d i a I i l-N , N-d i-a Iq ui io de 1 a 4 átomos de carbono-amonio); (viii) un homo- ó copolímero de un acrilato o metacrilato de di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-etilo cuaternizado, por ejemplo un homopolímero de p o l i - ( s a I de 2-hidroxi-3-metacriloil-propil-tri-alqu¡lo de 1 a 2 átomos de carbono-amonio), tal como un poli-(cloruro de 2-hidrox¡-3-m et a c r i I o i I - p ro p i i -t ri- m e t i I -a m o n i o ) , o un p o I i - ( m et a c r i I a t o de 2-dimetil-aminoetilo) cuaternizado, o un poli-(metacrilato de vinil-pirrolidona-co-2-dimetil-aminoetilo) cuaternizado; (ix) polyq uat; ó (x) una poliamino-amida (PAMAM), por ejemplo una PAMAM lineal, o un dendrímero de PAMAM, tal como un dendrímero de PAMAM Starburst M R terminado e n a m i n o (Aldrich). Los polímeros anteriormente mencionados comprenden, en cada caso, la amina libre, una sal adecuada de la misma, por ejemplo una sal biomédicamente aceptable, o en particular una sal oftálmicamente aceptable de la misma, así como cualquier forma cuaternizada, si no se especifica de otra manera. Los comonómeros adecuados opcionalmente incorporados en los polímeros de acuerdo con (i), (iii), (iv), ó (viü) anteriores son, por ejemplo, monómeros hidrofílicos tales como acrilamida, metacrilamida, N , N-d i meti l-acrila m id a , N-vinil-pirrolidona, y similares. Los ejemplos de los biopolímeros po I i ca ti ó n i co s o de los biopolímeros modificados que se pueden emplear en la bicapa de la presente invención incluyen: péptidos básicos, proteínas o glucoproteínas, por ejemplo una poli-e-lisina, albúmina o colágeno, polisacáridos aminoalquilados tales como quitosán, o am inodextranos . Los polímeros policatiónicos particulares para formar la bicapa de la presente invención incluyen un homopolímero de polialilamina; una polialilamina que comprenda unidades modificadoras de la Fórmula (II) anterior; un homo- ó copolímero de polivinil-amina o un homopolímero de poliétilen-lmina, en particular un homopolímero de polialilamina o polietilenimina, o un copolímero de poli-(vinil-amina-co-acrilamida). Las listas anteriores pretenden ser de ejemplo, pero claramente no son exhaustivas. Una persona experta en la materia, dada la divulgación y la enseñanza de la presente, sería capaz de seleccionar un número de otros materiales poli-iónicos útiles. Anteriormente se ha descubierto que se pueden depositar de una manera alternativa una capa de un material polimérico cargado y una capa de un material polimérico no cargado, el cual se puede enlazar de una manera no covalente al material polimérico cargado, sobre un sustrato, para formar un recubrimiento capa por capa biocompatible. El material polimérico no cargado de acuerdo con la invención puede ser: un homopolímero de una vinil-lactama; un copolímero de cuando menos una vinil-lactama en la presencia o en ausencia de uno o más comonómeros vinílicos h i d rof ¡I i eos ; o mezclas de los mismos. La vinil-lactama tiene una estructura de la Fórmula (I): en donde R es un di-radical de alquileno que tiene de 2 a 8 átomos de carbono; R- es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o alcarilo, de preferencia hidrógeno o alquilo inferior que tiene hasta 7, y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, ó propilo; arilo que tiene hasta 10 átomos de carbono, y también aralquilo o alcarilo que tiene hasta 14 átomos de carbono; y R2 es hidrógeno o alquilo inferior que tiene hasta 7, y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, o propilo. La invención, en un aspecto, proporciona un dispositivo médico que tiene un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contiene metal antimicrobiano, que no se une de una manera covalente al dispositivo médico, y que tiene una mayor hidrofilicidad, de preferencia caracterizado por tener un ángulo de contacto promedio de 80 grados o menos . En una modalidad preferida, el recubrimiento capa por capa antimicrobiano comprende cuando menos un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) una capa de nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas; (b) una capa de nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas; (c) complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material policatiónico que tiene grupos amino; (d) complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre; (e) nanopartículas de plata; y (f) combinaciones de los mismos. De conformidad con una modalidad más preferida, las nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas son nanopartículas de plata. Las nanopartículas de metal antimicrobiano pueden estar positivamente cargas o negativamente cargadas, dependiendo en gran parte del material (o del denominado estabilizante) que esté presente en una solución para preparar las nanopartículas y pueda estabilizar a las nanopartículas resultantes. Un estabilizante puede ser cualquier material conocido adecuado. Los estabilizantes de ejemplo incluyen, sin limitación, polielectrolitos positivamente cargados, polielectrolitos negativamente cargados, tensoactivos, ácido salicílico, alcoholes, y similares. Cuando las nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas son nanopartículas de plata, un estabilizante es de preferencia un producto químico con cuando menos un grupo que contiene azufre. Se sabe que el azufre se enlaza apretadamente a la plata. Los grupos que contienen azufre de ejemplo incluyen, sin limitación, t i o I , sulfonilo, ácido sulfónico, sulfuro de alquilo, disulfuro de alquilo, disulfuro de fenilo sustituido o insustituido, tiofenilo, tiourea, tioéter, tioazolilo, tiazolinilo, y similares. Se puede emplear cualquier método adecuado conocido en la preparación de las nanopartículas de plata u otras nanopartículas de metal antimicrobiano. Por ejemplo, los iones de plata o las sales de plata se pueden reducir por medio de un agente reductor (por ejemplo, NaBH4 o ácido ascórbico o sales de los mismos), o mediante calentamiento o irradiación ultravioleta en una solución en la presencia de un estabilizante para formar nanopartículas de plata. Una persona experta en la materia conocerá la manera de elegir un método conocido adecuado para preparar las nanopartículas de plata. Las sales de plata de ejemplo incluyen, sin limitación, nitrato de plata, acetato de plata, citrato de plata, sulfato de plata, lactato de plata y haluro de plata. De acuerdo con la invención, las nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas pueden comprender cuando menos un metal antimicrobiano seleccionado a partir del grupo que consiste en Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi y Zn. De preferencia, las nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas son nanopartículas que contienen plata. Se puede emplear cualquier método adecuado conocido para preparar las nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas. Por ejemplo, las nanopartículas de T¡02 se mezclan con una solución de AgN03 para formar una mezcla, la cual subsecuentemente se expone a irradiación ultravioleta para recubrir completa o parcialmente las nanopartículas de Ti02 con plata. Las nanopartículas de Ti02 que tienen un recubrimiento de plata sobre las mismas, se pueden recubrir adicionalmente con uno o más materiales poli-iónicos mediante técnicas de depósito capa por capa, para formar nanopartículas que contengan plata cargadas. De una manera alternativa, se pueden recubrir uno o más metales antimicrobianos sobre las nanopartículas hechas de cualesquiera materiales biocompatibles, mediante el empleo de técnicas de depósito de vapor. Las técnicas de depósito de vapor físico, que son bien conocidas en la materia, depositan todas el metal a partir de vapor, en general átomo por átomo, sobre una superficie de sustrato. Las técnicas incluyen evaporación al vacío o de arco, chisporroteo, chisporroteo con magnetrón, y chapeo iónico. Las nanopartículas que tienen un recubrimiento de metal antlmicrobiano sobre las mismas, se pueden recubrir adicionalmente con uno o más materiales poli-Iónicos mediante las técnicas de depósito capa por capa, para formar nanopartículas que contengan metal antimicrobiano cargadas. En otra modalidad preferida, el recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención, formado sobre un dispositivo médico, comprende: cuando menos una capa de nanopartículas de metal anti microbiano cargadas o nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas; y cuando menos una capa de un material poli-iónico que tiene cargas opuestas a las cargas de las nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas o de las nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas. En otra modalidad preferida, el recubrimiento antimicrobiano de la invención formado sobre un dispositivo médico comprende: cuando menos una capa de un material poli-iónico negativamente cargado y cuando menos una capa de complejos de polielectrolito-plata formados entre los cationes de plata y un material poli-iónico que contiene grupo amino positivamente cargado. Los complejos de ejemplo incluyen, sin limitación, los complejos formados entre los iones de plata y los complejos de polietilen-imina (PEI) formados entre los iones de plata y el dendrímero de poliamido-amina (PAMAM), los complejos formados entre los iones de plata y un polyquat, y similares. En otra modalidad preferida, el recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención formado sobre un dispositivo médico comprende: cuando menos una capa de complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico con grupos que contienen azufre, y cuando menos una capa de un material poli-iónico que tiene cargas opuestas a las cargas del material poli-iónico con grupos que contienen azufre. En otra modalidad preferida, el recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención formado sobre un dispositivo médico comprende nanopartículas de plata que se obtienen mediante primeramente la formación de un recubrimiento capa por capa de transición compuesto de cuando menos una capa de un primer material poli - iónico y cuando menos una capa de un segundo material poli-iónico que tiene cargas opuestas a las cargas del primer material poli-iónico, en donde cuando menos uno de los primero y segundo materiales poli-iónicos se selecciona a partir del grupo que consiste en complejos de polielectrolito-plata formados entre los cationes de plata y un material poli-iónico que contiene grupo amino positivamente cargado, los complejos de polielectrolito- lata formados entre los cationes de plata y un material poli-iónico con grupos que contienen azufre, y combinaciones de los mismos; y luego la reducción de los iones de plata del recubrimiento capa por capa de transición por medio de un agente reductor, irradiación ultravioleta, o calentamiento. En una modalidad más preferida, el recubrimiento capa por capa antimicroblano de la Invención, formado sobre un dispositivo médico, comprende cuando menos dos miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en una capa de nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas, una capa de nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas, una capa de complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico con grupos que contienen azufre, y una capa de complejos de polielectrolito-plata formados entre los cationes de plata y un material poli-iónico que contiene grupo amino positivamente cargado. Todavía de una manera más preferible, un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contiene metal antimicrobiano, comprende además cuando menos una capa de un polyquat que exhibe actividad antimicrobiana. Este recubrimiento capa por capa a nti m i ero bi a n o de la invención puede exhibir sinergismo antimicrobiano de un metal antimicrobiano y el polyquat, y por consiguiente, puede poseer una eficacia a nti m i ero b i a n a más alta y un espectro más amplio de actividades antimicrobianas. En la presente invención se puede utilizar cualquier polyquat que exhiba actividad antimicrobiana. Los polyquats preferidos de ejemplo son los polyquats de compuesto de sal de amonio cuaternario polimérico (polyquat) de la Fórmula (II) ó (III): en donde R3, R4, R5, y R6, independientemente unos de otros, son radicales de hidrocarburo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tienen uno o más grupos hidroxilo; A y B, independientemente uno del otro, son grupos alquileno normal que tienen de 3 a 15 átomos de carbono, o grupos alquileno normal que tienen de 3 a 15 átomos de carbono y uno o más grupos hidroxilo; Y es un número de aproximadamente 10 a 500; n es un número de aproximadamente 100 a 5,000; X es cloro, bromo, o yodo; R7, y R8, independientemente uno del otro, son grupos alquilo normal que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, o grupos alquilo normal que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y uno o más grupos hidroxilo. De conformidad con una modalidad más preferida de la invención, la superficie de un dispositivo médico se recubre primero (completa o parcialmente) con cuando menos un agente antimicrobiano seleccionado a partir del grupo que consiste en un polyquat que exhiba actividad antimicrobiana, furanonas, péptidos antimicrobianos, isoxazolinonas, y compuestos de selenio orgánico, y luego se recubre con un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano de la invención encima del recubrimiento del cuando menos un agente antimicrobiano. Los agentes antimicrobianos se unen de una manera covalente a la superficie del dispositivo médico. De acuerdo con otra modalidad más preferida de la invención, un dispositivo médico comprende: un recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano que no se une covalentemente al dispositivo médico; y cuando menos un agente antimicrobiano que se une covalentemente al recubrimiento capa por capa a través de los sitios reactivos del recubrimiento capa por capa, en donde el cuando menos un agente antimicrobiano se selecciona a partir del grupo que consiste en un polyquat que exhibe actividad antimicrobiana, furanonas, péptidos antimicrobianos, isoxazolinonas, y compuestos de selenio orgánico. Este dispositivo médico puede exhibir sinergismo antimicrobiano del metal antimicrobiano y uno o más agentes antimicrobianos, y por consiguiente, puede poseer una eficacia antimicrobiana más alta y un espectro más amplio de actividades antimicrobianas. En la presente invención se puede utilizar cualquier péptido antimicrobiano. Los péptidos antimicrobianos de ejemplo incluyen, sin limitación, el híbrido de Cecropina A-melitina, indolicina, lactoferricina, Defensina 1, Bactenecina (bovina), Magainina 2, análogos f uncionalmente equivalentes o superiores a los mismos, mutacina 1140, y mezclas de los mismos.

El híbrido de Cecropina A-melitina tiene una secuencia de aminoácido de Lys-Trp-Lys-Leu-Phe-Lys-Lys-lle-Gly-Ala-Val-Leu-Lys-Val-Leu-COOH (ó -NH2). La Cecropina A es un péptido de 37 residuos, y tiene una secuencia de aminoácidos de Lys-Trp-Lys-Leu-Phe-Lys-Lys-lle-Glu-Lys-Val-Gly-GIn-Asn-lle-Arg-Asp-GIy-lle-lle-Lys- Al a-Gly-Pro-AI a- Val-Al a-Va I-Val- Gly-GIn-Ala-Th r-GIn-lle-AIa-Lys-NH2 (ó -COOH). La Cecropina P1 tiene una secuencia de aminoácidos de Ser-Trp-Leu-Ser-Lys-Thr-Ala-Lys-Lys-Leu-Glu-Asn-Ser-Ala-Lys-Lys-Arg-lle-Ser-Glu-Gly-lle-Ala-lle-Ala-lle-GIn-Gly-Gly-Pro-Arg. La lactoferricina (bovina) tiene una secuencia de aminoácidos de Arg-Arg-Trp-Gln-Trp-Arg-Met-Lys-Lys-Leu-Gly. La bactenecina (bovina) es un dodecapéptido catión ico cíclico aislado a partir de grá nulos de neutrófilos bovinos. Tiene una secuencia de aminoácidos de Arg-Leu-Cys-Arg-lle-Val-Val-lle-Arg-Val-Cys-Arg. La defensina 1 es un péptido antibiótico endógeno (T. Ganz y colaboradores, J. Clin. Invest. 76, 1427 (1985), M. E. Selsted y colaboradores, J. Clin. Invest. 76, 1436 (1985), T. Ganz, M. E. Selsted, y R. I. Lehrer, Eur. J. Haematol, 44, 1 (1990)), y tiene una secuencia de aminoácidos de Ala-Cys-Tyr-Cys-Arg-lle-Pro-Ala-Cys-lle-Ala-Gly-Glu-Arg-Arg-Tyr-Gly- Thr-Cys-lle-Tyr-Gln-Gly-Arg-Leu-Trp-Ala-Phe-Cys-Cys. La indolicidina es una amida peptídica de 13 residuos, y tiene una secuencia de aminoácidos de lle-Leu-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Trp-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2 (ó -COOH). La magainina 2 es un péptido hemolítico y antimicrobiano (A. Mor y colaboradores, Biochemistry 30, 8824 (1991 )), y tiene una secuencia de aminoácidos de Gly-lle-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-IIe-Met-Asn-Ser. "Análogos funcionalmente equivalentes o superiores" de un péptido ant i microbiano, se refiere a los derivados de un péptido antimicrobiano nativo en donde uno o más residuos de aminoácidos han sido reemplazados por un aminoácido diferente (sustitución de aminoácidos conservadora, u otras), o han sido suprimidos o insertados para proporcionar una actividad biológica igual o mejor (es decir, actividad antimlcrobiana). Un análogo funcionalmente equivalente o superior, puede ser un análogo de sustitución, un análogo de supresión, o un análogo de adición. Un "análogo de sustitución" es un péptido en donde uno o más residuos de aminoácidos han sido reemplazados por un aminoácido diferente (sustitución de aminoácidos conservadora, u otras), para proporcionar una actividad biológica igual o mejor (es decir, actividad antimicrobiana). Un análogo de supresión es un péptido en donde uno o más residuos de aminoácidos han sido suprimidos para proporcionar una actividad antimicrobiana igual o mejor. Un análogo de adición es un péptido en donde uno o más residuos de aminoácidos han sido insertados para proporcionar una actividad biológica igual o mejor (es decir, actividad antimicrobiana). Una persona experta en este campo sabrá la manera de diseñar y preparar un análogo de sustitución. Por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,792,831 y 5,912,231 , describen los análogos de sustitución y de supresión de la Magainina 2. Los péptidos a n t i m i c ro b i a n o s se pueden obtener de los proveedores comerciales, o se pueden sintetizar de acuerdo con cualquier método conocido adecuado, por ejemplo, utilizando el sintetizador de péptidos Applied Biosystems Modelo 430A. Se entiende en la materia que existen otros dispositivos de síntesis de péptidos adecuados, o que se podría llevar a cabo una síntesis de péptidos manual para producir los péptidos de la presente invención. La síntesis de péptidos en fase sólida automatizada se describe, por ejemplo, en Stewart y colaboradores (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois. Es sabido por una persona experta en la materia, que se puede producir un péptido antimicrobiano mediante la expresión en un huésped bacteriano o eucariótico adecuado.

Los métodos adecuados para la expresión son descritos por Sambrook y colaboradores, (En: Molecular Cloning, A. Laboratory Manual, 2a Edición, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nueva York (1989)), o en textos similares. En la presente invención se pueden utilizar cualesquiera furanonas que exhiban actividad antimicrobiana. Las furanonas preferidas de ejemplo son las que se dan a conocer en las Solicitudes de Patente Publicadas del TCP Números WO 01 /68090 A1 y WO 01/68091 A1. Estas furanonas tienen en general la estructura de la Fórmula (IV): en donde Rn y R12 son Independientemente H, halógeno, alquilo, alcoxilo, oxoalquilo, alquenilo, arilo, ó arilalquilo, ya sean insustituidos o sustituidos, opcionalmente interrumpidos por uno o más heteroátomos (es decir, O, N, ó S), de cadena recta o ramificada, hidrofílicos o fluorofílicos; R9 y R10 son independientemente H, halógeno, alquilo, arilo, ó arilalquilo, alcoxilo; R9 ó Río + 12 pueden ser un cicloalcano saturado o insaturado; y ( ) y representa un enlace individual o un doble enlace, en el entendido de que cuando menos uno de R^, R 2, R9, y R10 sea halógeno. El término "alquilo" utilizado solo o en palabras compuestas, denota de preferencia un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono. En la presente invención, se puede utilizar cualquier compuesto de selenio orgánico que exhiba una actividad antimicrobiana. Los ejemplos de los compuestos de selenio orgánico antimicrobianos incluyen, sin limitación, los que se dan a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,783,454; 5,994,151; 6,033,917; 6,040,197; 6,043,098; 6,043,099; 6,077,714. En la presente invención se puede utilizar cualquier isoxazolinona que exhiba una actividad antimicrobiana. Los ejemplos de las isoxazolinonas incluyen, sin limitación, las que se dan a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,465,456 y 6,420,349, y en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos con Número de Publicación 2002/0094984. Un agente antimicrobiano se puede unir de una manera covalente a un dispositivo médico, funcionalizando primero la superficie de un dispositivo médico preformado, para obtener grupos de función, y luego uniendo de una manera covalente un agente antimicrobiano. La modificación superficial (o funcionalización) de un dispositivo médico es bien conocida por una persona experta en la técnica. Se puede emplear cualquier método adecuado conocido. Por ejemplo, la modificación superficial de un lente de contacto incluye, sin limitación, el injerto de monómeros o macrómeros sobre polímeros para hacer que el lente sea biocompatible, en donde los monómeros o macrómeros contengan grupos funcionales, por ejemplo tales como grupo hidroxilo, grupo amina, grupo amida, grupo sulf hid rilo , -COOR (R y R' son hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), haluro (cloruro, bromuro, yoduro), cloruro de acilo, i s o ti o c i a n a to , isocianato, m o n o el o rot ri azi n a , diclorotriazina, piridina sustituida por mono- ó di-halógeno, diazina sustituida por mono- ó di-halógeno, fosforamidita, maleimida, aziridina, haluro de sulfonilo, hidroxi-succinimida-éster, hidroxi-sulfosuccinimida-éster, imido-éster, hidrazina, grupo azido-nitrofenilo, azi da, 3-(2-piridil-ditio)-propionamida, glioxal, aldehido, epoxi. En la técnica se sabe bien que un par de grupos funcionales que se emparejen pueden formar un enlace covalente bajo condiciones de reacción conocidas, tales como condiciones de oxidación-reducción, condiciones de condensación por deshid ratación , condiciones de adición, condiciones de sustitución (o desplazamiento), condiciones de ciclo-adición 2 + 2, condiciones de reacción de Diels-Alder, condiciones ROMP (Polimerización de Metátesis de Abertura de Anillo), condiciones de vulcanización, condiciones de reticulación catiónica, y condiciones de endurecimiento epóxico. Por ejemplo, un grupo amino se puede enlazar de una manera covalente con aldehido (adicionalmente se puede reducir la base de Schiff qge se forma a partir del grupo aldehido y el grupo amino); un grupo hidroxilo y un grupo amino se pueden enlazar de una manera covalente con un grupo carboxilo; un grupo carboxilo y un grupo sulfo se pueden enlazar de una manera covalente con un grupo hidroxilo; un grupo mercapto se puede enlazar de una manera covalente con un grupo amino; ó un doble enlace de carbono-carbono se puede enlazar covalentemente con otro doble enlace de carbono-carbono. Los enlaces covalentes de ejemplo que se forman entre los pares de grupos reticulables incluyen, sin limitación, éster, éter, acetal, cetal, vinil-éter, carbamato, urea, amina, amida, enamina, ¡mina, oxima, amidina, imino-éster, carbonato, orto-éster, fosfonato, fosfinato, sulfonato, sulfinato, sulfuro, sulfato, disulfuro, sulfinamida, sulfonamida, tioéster, arilo, silano, siloxano, heterociclos, tiocarbonato, tiocarbamato, y fosfonamida. Otro ejemplo es la aminación de la superficie de un dispositivo médico. Si la superficie de un material de núcleo tiene grupos hidroxilo, el dispositivo médico se puede poner en un baño de un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, y cloruro de tresilo. Los grupos hidroxilo que se encuentran sobre la superficie entonces son tresilados. Una vez tresilada, la superficie se puede aminar en una solución en agua de etilendiamina, lo cual da como resultar el enlace del grupo -NH-CH2-CH2-NH2, al átomo de carbono que está sobre la misma. De una manera alternativa, por ejemplo, un lente de contacto hecho de un hidrogel, se puede sumergir en, o rociar con, una solución que contenga un compuesto de diaziridina, el cual subsecuentemente se une de una manera covalente a la superficie del lente de contacto mediante un proceso térmico, para f u n ci o n a I i za r el lente de contacto. Estos lentes funcionalizados se pueden utilizar en la unión covalente de una capa de agentes antimicrobianos. Un dispositivo médico, que comprenda un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano que no se una covalentemente al dispositivo médico, y una capa de cuando menos un agente antimicrobiano que se una covalentemente al recubrimiento capa por capa a través de los sitios reactivos del recubrimiento capa por capa, se puede hacer aplicando primero un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano a un dispositivo médico preformado de acuerdo con uno de los métodos de recubrimiento descritos más adelante, y luego se une covalentemente una capa de cuando menos un agente antimicrobiano a algunas de estos sitios reactivos. Los agentes antimicrobianos se pueden enlazar covalentemente al recubrimiento capa por capa. Ésta puede ser una reacción directa, o de preferencia puede ser una reacción en la cual se utilice un agente de acoplamiento. Por ejemplo, se puede llevar a cabo una reacción directa mediante el uso de un reactivo de reacción que active un grupo del recubrimiento capa por capa o del agente antimicrobiano, haciéndolo reactivo con un grupo funcional que se encuentre sobre el agente antimicrobiano o sobre el recubrimiento capa por capa, respectivamente, sin la incorporación de un agente de acoplamiento. Por ejemplo, uno o más grupos amina que se encuentren sobre un recubrimiento capa por capa, se pueden hacer reaccionar directamente con isotiocianato, azida de acilo, N-hidroxisuccinimida-éster, cloruro de sulfonilo, un aldehido, epóxido de glioxal, carbonato 25, haluro de arilo, imido-éster, o un grupo anhídrido en un agente anti microbiano . De una manera alternativa, se pueden utilizar agentes de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento útiles para acoplar el agente antimicrobiano al recubrimiento capa por capa de un dispositivo médico incluyen, sin limitación, ?,?'-carbonildi-imidazoI, carbodi-imidas tales como 1 - e t i I - 3 -(3-dimetilamino-propil)-carbodi-imida ("EDC"), diciclohexil-carbodi-imida, 1-ciclohexil-3-(2-morfolino-etil)-carbodi-imida, di-isopropil-carbodi-imida, ó mezclas de las mismas. Las carbodi-imidas también se pueden utilizar con N-hidroxi-succinimida ó N-hidroxisulfo-succinimida, para formar ésteres que puedan reaccionar con las aminas con el fin de formar amidas. Los grupos amino también se pueden acoplar al recubrimiento capa por capa mediante la formación de bases de Schiff, que se pueden reducir con agentes tales como cianoborohidruro de sodio y similares, para formar enlaces de amina h id rol íti ca mente estables. Los agentes de acoplamiento útiles para este propósito incluyen, sin limitación, N-hidroxi-succinimida-ésteres, tales como ditiobis-(propionato de succinimidilo), 3,3'-ditiobis-(propionato de sulfo-succinimidilo), suberato de disuccinimilo, suberato de bis-(sulfo-succinimidilo), tartrato de disuccinimidilo, y similares, i m i d o é s te res , incluyendo, sin limitación, adlpimato de dimetilo, derivados de d if I u o ro b e n ce n o , Incluyendo, sin limitación, 1 ,5-difluoro-2,4-dinitrobenceno, aldehidos bromofuncionales, incluyendo, sin limitación, glutaraldehído, y sus epóxidos, Incluyendo, sin limitación, diglicidil-éter de 1 ,4-butanodiol. Un experto ordinario en la materia reconocerá que se puede utilizar cualquier número de otros agentes de acoplamiento, dependiendo de los grupos funcionales presentes en el recubrimiento capa por capa. De acuerdo con la invención, el recubrimiento capa por capa antimicrobiano anteriormente descrito de la invención, de preferencia comprende además cuando menos una capa de tapa de un material poli-iónico, más preferiblemente cuando menos una bicapa de tapa de dos materiales poli-iónicos opuestamente cargados, o cuando menos una capa de tapa de un material polimérico cargado y un material polimérico no cargado que se pueda enlazar de una manera no covalente al material polimérico cargado, encima de la capa que contiene metal antimicrobiano más externa. Una o más capas o bicapas de tapa pueden servir como una barrera de difusión para controlar la difusión de la plata u otros iones de metal antimicrobiano hacia afuera del recubrimiento capa por capa antimicrobiano. De conformidad con la invención, el recubrimiento capa por capa antimicrobiano anteriormente descrito de la invención, de preferencia se tapa a d i ci o n a I m e n t e con un recubrimiento de plasma (es decir, un dispositivo médico con un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano sobre el mismo, se somete a un tratamiento de plasma para formar un recubrimiento de plasma encima del recubrimiento capa por capa que contenga el metal antimicrobiano). Se puede preparar un dispositivo médico que tenga un recubrimiento capa por capa que contenga metal a n ti m i c ro b ia n o sobre el mismo, mediante la aplicación del recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano sobre un dispositivo médico preformado de acuerdo con cualesquiera técnicas de depósito de polielectrolitos adecuadas conocidas. La aplicación de un recubrimiento capa por capa se puede llevar a cabo en un número de maneras, como se describen en la Publicación Internacional Número WO 99/35520 y en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Números de Publicación 2001 -0045676 y 2001-0048975. Se ha descubierto y dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO 99/35520, que no se requiere un tratamiento previo complejo y tardado de un material de núcleo (dispositivo médico) antes de enlazar un material poli-iónico al material de núcleo. Al poner simplemente en contacto un material de núcleo de un dispositivo médico, por ejemplo, un lente de contacto, con una o más soluciones que contengan cada una, uno o más materiales poli-iónicos, se puede formar un recubrimiento capa por capa sobre un dispositivo médico. El contacto de un dispositivo médico preformado con una solución de recubrimiento puede ocurrir sumergiéndolo en la solución de recubrimiento, o rociándolo con la solución de recubrimiento. Una modalidad de un proceso de recubrimiento Involucra exclusivamente el recubrimiento por inmersión, y opcionalmente pasos de enjuague por inmersión. Otra modalidad de proceso de recubrimiento involucra exclusivamente recubrimiento por rociado, y pasos de enjuague por rociado. Sin embargo, un número de alternativas involucran diferentes combinaciones de pasos de recubrimiento y enjuague por rociado e inmersión, que pueden ser diseñadas por una persona que tenga una experiencia ordinaria en este campo. Por ejemplo, un proceso de recubrimiento por inmersión exclusivamente, involucra los pasos de: (a) sumergir un dispositivo médico en una primera solución de recubrimiento de un primer material poli-iónico; (b) opcionalmente enjuagar el dispositivo médico mediante la inmersión del dispositivo médico en una primera solución de enjuague; (c) sumergir el dispositivo médico en una segunda solución de recubrimiento de un segundo material poli-iónico para formar una primera bicapa de polielectrolito de los primero y segundo materiales poli-iónicos, en donde el segundo material poli-iónico tiene cargas opuestas a las cargas del primer material poli-iónico; (d) opcionalmente enjuagar este dispositivo médico mediante la inmersión del dispositivo médico en la solución de enjuague; y (e) opcionalmente repetir los pasos (a) a (d) por un número de veces, para formar bicapas de polielectrolito adicionales. Se puede producir un recubrimiento capa por capa más grueso mediante la repetición de los pasos (a) a (d), de preferencia de 2 a 40 veces. Un número preferido de bicapas es de aproximadamente 5 a aproximadamente 20m bicapas. Aunque son posibles más de 20 bicapas, se ha encontrado que se puede presentar deslaminación en algunos recubrimientos capa por capa que tengan un número excesivo de bicapas. El tiempo de inmersión para cada uno de los pasos de recubrimiento y enjuague puede variar dependiendo de un número de factores. De preferencia, la inmersión del material de núcleo en la solución poli-iónica ocurre durante un período de aproximadamente 1 a 30 minutos, más preferiblemente de aproximadamente 2 a 20 minutos, y de una manera muy preferible de aproximadamente 1 a 5 minutos. El enjuague se puede llevar a cabo en un paso, pero puede ser muy eficiente una pluralidad de pasos de enjuague. Otra modalidad del proceso de recubrimiento es un proceso de un solo recubrimiento por inmersión, como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Publicación 2001-0048975. Este proceso de un solo recubrimiento por inmersión involucra sumergir un material de núcleo de un dispositivo médico en una solución que contenga un material poli-iónico negativamente cargado y un material poli-iónico positivamente cargado en una cantidad tal qge la proporción molar de carga de esta solución sea de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 100:1. Se pueden formar múltiples bicapas sobre un dispositivo médico mediante el empleo de este proceso de un solo recubrimiento por inmersión. Otra modalidad del proceso de recubrimiento involucra una serie de técnicas de recubrimiento por rociado. Por ejemplo, un proceso de exclusivamente recubrimiento por rociado incluye en general los pasos de: (a) rociar un dispositivo médico con una primera solución de recubrimiento de un primer material poli-iónico; (b) opcionalmente enjuagar el dispositivo médico rociándolo con una solución de enjuague; (c) rociar el dispositivo médico con una segunda solución de recubrimiento de un segundo material poli-iónico para formar una primera bicapa de polielectrolito de los primero y segundo materiales poli-iónicos, en donde el segundo material poli-iónico tiene cargas opuestas a las cargas del primer material poli-iónico; (d) opcionalmente enjuagar este dispositivo médico rociándolo con la solución de enjuague; (e) opcionalmente repetir los pasos (a) a (d) por un número de veces. Se puede producir un recubrimiento capa por capa más grueso repitiendo los pasos (a) a (d), de preferencia de 2 a 40 veces. La aplicación del recubrimiento rociado se puede llevar a cabo mediante un proceso seleccionado a partir del grupo que consiste en un proceso de atomización y dosificación asistidas por aire, un proceso de atomización y dosificación asistidas por ultrasonido, un proceso de atomización y dosificación asistidas por piezoeléctricos, un proceso de impresión de inyección electro-mecánico, un proceso de impresión de inyección piezo-eléctrico , un proceso de impresión de inyección piezo-eléctrico con presión hidrostática, y un proceso de impresión de inyección térmica; y un sistema de computación capaz de controlar la colocación de la cabeza dosificadora del dispositivo rociador sobre el lente oftálmico, y de dosificar el líquido de recubrimiento. Estos procesos de recubrimiento rociado se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Publicación 2002-0183316. Mediante el empleo de estos procesos de recubrimiento rociado, se puede aplicar un recubrimiento asimétrico a un dispositivo médico. Por ejemplo, la superficie posterior de un lente de contacto se puede recubrir con un material de recubrimiento hidrofílico y/o lúbrico, y la superficie frontal del lente de contacto se puede recubrir con un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano. También es posible producir un recubrimiento sobre un lente de contacto, teniendo el recubrimiento un patrón funcional para proporcionar simultáneamente beneficios múltiples a un usuario. En los procesos anteriormente descritos, cuando menos uno de los primero y segundo materiales cargados se selecciona a partir del grupo que consiste en nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas, nanopartículas que contengan metal antimicrobiano cargadas, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material policatiónico que tenga grupos amino, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico con grupos que contengan azufre, y combinaciones de los mismos. De conformidad con la presente invención, se pueden preparar soluciones de material poli - iónico en una variedad de maneras. En particular, se puede formar una solución poli-iónica de la presente invención mediante la disolución de los materiales poli-iónicos en agua o en cualquier otro solvente capaz de disolver los materiales. Cuando se utiliza un solvente, es adecuado cualquier solvente que pueda permitir que los componentes que se encuentran adentro de la solución, permanezcan estables en agua. Por ejemplo, se puede utilizar un solvente basado en alcohol. Los alcoholes adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, alcohol isopropílico, hexanol, etanol, etcétera. Se debe entender que también se pueden utilizar adecuadamente otros solventes comúnmente utilizados en la técnica, en la presente invención. Ya sea que se disuelve en agua o en un solvente, la concentración de un material poli-iónico en una solución de la presente invención puede variar en general dependiendo de los materiales particulares que se estén utilizando, del grosor deseado del recubrimiento, y de un número de otros factores. Sin embargo, puede ser típico formular una solución acuosa relativamente diluida de material poli-iónico. Por ejemplo, una concentración del material poli-iónico puede ser de entre aproximadamente el 0.001 por ciento y aproximadamente el 0.25 por ciento en peso, de entre aproximadamente el 0.005 por ciento y aproximadamente el 0.10 por ciento en peso, o de entre aproximadamente el 0.01 por ciento y aproximadamente el 0.05 por ciento en peso. En general, las soluciones poli-iónicas mencionadas anteriormente se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la materia para preparar soluciones. Por ejemplo, en una modalidad, se puede preparar una solución polianiónica mediante la disolución de una cantidad adecuada del material polianiónico, tal como poli-ácido acrílico que tenga un peso. molecular de aproximadamente 90,000, en agua, de tal manera que se forme una solución que tenga cierta concentración. En una modalidad, la solución resultante es una solución de PAA 0.001M. Una vez disuelta, se puede ajusfar el pH de la solución polianiónica mediante la adición de un material básico o ácido. En la modalidad anterior, por ejemplo, se puede agregar una cantidad adecuada de ácido clorhídrico 1N (HCI), para ajustar el pH a 2.5. Sin embargo, cuando se utiliza una solución de recubrimiento que contenga un primer material poli-iónico para formar una capa más interna de un recubrimiento capa por capa b i o co m pat i b I e de la invención sobre la superficie de un dispositivo médico, es deseable que la concentración del primer material polimérico cargado en la solución sea suficientemente alta para aumentar la hidrofilicidad del recubrimiento capa por capa. De preferencia, la concentración del material polimérico cargado en una solución para formar la capa más interna de un recubrimiento capa por capa, es cuando menos tres veces más alta que la concentración de un material de recubrimiento en una solución de recubrimiento para formar las capas subsecuentes del recubrimiento capa por capa. De una manera más preferible, la concentración del material polimérico cargado en una solución para formar la capa más interna de un recubrimiento capa por capa es cuando menos 10 veces más alta que la concentración de un material de recubrimiento en una solución de recubrimiento para formar las siguientes capas de recubrimiento capa por capa. También se pueden formar soluciones policatiónicas de una manera como se describe anteriormente. Por ejemplo, en una modalidad, se puede disolver pol ¡-(clorhid rato de alilamina) que tenga un peso molecular de aproximadamente 50,000 a aproximadamente 65,000, en agua, para formar una solución de PAH 0.001M. Después, también se puede ajustar el pH a 2.5 mediante la adición de una cantidad adecuada de ácido clorhídrico. En algunas modalidades de la presente invención, puede ser deseable utilizar una solución que contenga materiales tanto polianiónicos como policatiónicos dentro de una sola solución. Por ejemplo, se puede formar una solución polianiónica como se describe anteriormente, y luego se mezcla con una solución p o I i ca ti ó n i ca que también se forma como se describe anteriormente. En una modalidad, las soluciones se pueden mezclar entonces lentamente para formar la solución de recubrimiento. La cantidad de cada solución aplicada a la mezcla depende de la proporción de carga molar deseada. Por ejemplo, si se desea una solución de 10:1 ( p o I i a n i ó n : po I i ca ti ó n ) , se puede mezclar una parte (por volumen) de la solución de PAH en 10 partes de la solución de PAA. Después de mezclarse, la solución también se puede filtrar si se desea. Con el objeto de alterar diferentes características del recubrimiento, tales como el grosor, se puede variar el peso molecular de los materiales poli-iónicos, incluyendo los polyquats. En particular, a medida que se aumenta el peso molecular, en general se incrementa el grosor del recubrimiento. Sin embargo, si el aumento en el incremento de peso molecular es demasiado sustancial, también puede aumentar la dificultad en el manejo. Como tales, los materiales poli-iónicos utilizados en un proceso de la presente invención normalmente tendrán un peso molecular Mn de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 150,000. En algunas modalidades, el peso molecular es de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 100,000, y en otras modalidades, de aproximadamente 75,000 a aproximadamente 100,000. En adición a los materiales poliméricos poli-iónicos y no cargados, una solución de recubrimiento para formar la bicapa o parte de ella, también puede contener aditivos. Como se utiliza en la presente, un aditivo puede incluir en general cualquier producto químico o material. Por ejemplo, se pueden agregar agentes activos, tales como antimicrobianos y/o a nti b a cte ri a n o s , a una solución que forme la bicapa, en particular cuando se utilice en aplicaciones biomédicas. Algunos materiales poli-iónicos antimicrobianos incluyen compuestos de amonio policuaternario, tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,931,319 a Green y colaboradores (por ejemplo, POLYQUAD®). Más aún, otros ejemplos de materiales que se pueden agregar a una solución de recubrimiento, son los materiales poli-iónicos útiles para lentes oftálmicos, tales como los materiales que tienen propiedades absorbentes de radiación. Estos materiales pueden incluir, por ejemplo, agentes de teñido-visibilidad, tintes modificadores del color del iris, y tintes de teñido para luz ultravioleta (UV). Todavía otro ejemplo de un material que se puede agregar a una solución de recubrimiento, es un material poli-iónico que inhiba o induzca el crecimiento celular. Los inhibidores del crecimiento celular pueden ser útiles en los dispositivos que se expongan al tejido humano durante un tiempo prolongado, con la intención final de removerse (por ejemplo, catéteres o lentes i n t rao c u la r es (IOL), en donde sea indeseable al sobre-crecimiento celular), mientras que los materiales poli-iónicos inductores del crecimiento celular pueden ser útiles en dispositivos de implante permanente (por ejemplo, córnea artificial). Cuando se aplican aditivos a una solución de recubrimiento, estos aditivos de preferencia tienen una carga. Al tener una carga positiva o negativa, el aditivo puede ser utilizado para sustituir al material poli-iónico en solución en la misma proporción molar. Por ejemplo, los compuestos de amonio policuaternario normalmente tienen una carga positiva. Como tales, estos compuestos pueden utilizarse en una solución de la presente invención para sustituir al componente policatiónico, de tal manera que el aditivo se aplique al material de núcleo de un artículo de una manera similar a la forma en que se aplicaría un policatlónico. Un número preferido de bicapas en un recubrimiento capa por capa ant i microbiano de la invención, es de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 bicapas. Aunque son posibles más de 20 bicapas, se ha encontrado que se puede presentar deslaminación en algún recubrimiento capa por capa que tenga un número excesivo de bicapas. Un recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención se puede formar a partir de cuando menos un material poli-iónico, de preferencia de dos materiales poli-iónicos que tengan cargas opuestas uno al otro. Un recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención de preferencia comprende cuando menos una capa de un material de recubrimiento lúbrico, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste en dendrímeros PAMAM, PAAm-co-PAA, PVP-co-PAA, g I i co s a m i n o g I i ca n o s , fucoidano, poli-ácido aspártico, poli-ácido glutámico, carboxi-metil-celulosa, carboxi-dextranos, alginatos, pectinas, gelán, ca rboxi-a I q u i I -q u i ti n as , carboxi-metil-quitosanos, polisacáridos sulfatados, glucoproteínas, y polisacáridos amino-alquilados. Los iones de plata se pueden reducir a plata o a nanopartículas de plata, ya sea por medio de un agente reductor, o por medio de calentamiento (por ejemplo, autoclave), o mediante irradiación ultravioleta. Durante la fabricación de dispositivos médicos, por ejemplo, lentes de contacto, se puede utilizar la autoclave para esterilizar los dispositivos médicos mientras que se reducen los iones de plata en nanopartículas de plata. Un dispositivo médico de la invención también se puede hacer aplicando primero un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano (descrito anteriormente) a un molde para fabricar un dispositivo médico, y luego se injerta por transferencia el recubrimiento capa por capa que contenga metal a n t i m i ero b i a n o al dispositivo médico hecho a partir del molde, de acuerdo sustancialmente con las enseñanzas de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Publicación 2001-0045676. Los métodos para formar secciones de molde para moldear por vaciado un lente de contacto, son en general bien conocidos por los expertos ordinarios en la materia. El proceso de la presente invención no se limita a cualquier método particular para formar un molde. De hecho, se puede emplear cualquier método para formar un molde en la presente invención. Sin embargo, para propósitos ilustrativos, se ha proporcionado la siguiente descripción como una modalidad para formar un molde de lente de contacto sobre el cual se pueda formar un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano de conformidad con la presente invención. En general, un molde comprende cuando menos dos secciones (o porciones) de molde o mitades de molde, es decir, primera y segunda mitades de molde. La primera mitad de molde define una primera superficie óptica, y la segunda mitad de molde define una segunda superficie óptica. Las primera y segunda mitades de molde se configuran para recibirse una a la otra, de tal manera que se forme una cavidad para formar un lente de contacto entre la primera superficie óptica y la segunda superficie óptica. Las primera y segunda mitades de molde se pueden formar a través de diferentes técnicas, tales como moldeo por inyección. Estas secciones de mitad se pueden unir posteriormente entre sí, de tal manera que se forme una cavidad para formar un lente de contacto entre las mismas. Posteriormente, se puede formar un lente de contacto adentro de la cavidad para formar el lente de contacto, empleando diferentes técnicas de procesamiento, tales como curado con ultravioleta. Los ejemplos de los procesos adecuados para formar las mitades de molde se dan a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,444,771 a Schad; 4,460,534 a Boehm y colaboradores; 5,843,346 a Morrill; y 5,894,002 a Boneberger y colaboradores.

Se pueden utilizar virtualmente todos los materiales conocidos en la técnica para fabricar moldes, con el fin de hacer los moldes para fabricar los lentes de contacto. Por ejemplo, se pueden utilizar materiales poliméricos, tales como polietileno, polipropileno, y P MA. Se podrían utilizar otros materiales que permitan la transmisión de luz ultravioleta, tales como vidrio de cuarzo. Una vez que se forma un molde, se puede aplicar un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano transferible de la invención (descrito anteriormente) sobre la superficie óptica (superficie interna) de una o ambas porciones de molde, mediante el empleo de las técnicas de depósito capa por capa anteriormente descritas. La superficie interna de una porción de molde es la superficie formadora de la cavidad del molde, y está en contacto directo con el material para formar el lente. Se puede aplicar un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano transferible sobre la porción de molde que defina la superficie posterior (cóncava) de un lente de contacto, o sobre la sección de molde que defina la superficie anterior de un lente de contacto, o sobre ambas porciones del molde. Una vez que se aplica un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano transferible sobre la superficie óptica de una o ambas porciones de molde, se puede dosificar un material de lente en la cavidad para formar el lente de contacto definida por las mitades de molde ensambladas. En general, se puede hacer un material de lente a partir de cualquier composición polimerizable. En particular, cuando se forma un lente de contacto, el material de lente puede ser un material permeable al oxígeno, tal como un polímero que contenga flúor o siloxano. Por ejemplo, algunos ejemplos de materiales de sustrato adecuados incluyen, pero no se limitan a, los materiales poliméricos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,760,100 a Nicolson y colaboradores. Luego el material de lente se puede curar, es decir, se puede polimerizar, adentro de la cavidad para formar el lente de contacto, con el fin de formar el lente de contacto, mediante lo cual, cuando menos una porción del recubrimiento transferible se separa de la superficie óptica y se vuelve a unir al lente de contacto formado. Se pueden emplear métodos de curado térmico o de foto-curado, para curar una composición polimerizable en un molde con el fin de formar un lente oftálmico. Estos métodos de curado son bien conocidos por una persona experta en la materia. Un recubrimiento capa por capa que contenga metal antimicrobiano de la presente invención puede encontrar un uso particular en los lentes de contacto para uso prolongado.

El recubrimiento capa por capa de la invención puede tener efectos adversos mínimos sobre las propiedades de volumen deseables del lente, tales como permeabilidad al oxígeno, permeabilidad a los iones, y propiedades ópticas. Más aún, se cree que se minimiza la difusión hacia afuera de la plata u otros metales antimicrobianos a partir del recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano de la presente invención. Es sorprendente encontrar que, aunque un recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención contiene nanopartículas de plata en lugar de iones de plata, todavía imparte a un dispositivo médico un nivel deseado de actividad antimicrobiana. La invención, en otro aspecto, proporciona un método para formar un recubrimiento capa por capa que contiene metal a nt i m i c ro b i a n o sobre un dispositivo médico. El método comprende aplicar de una manera alternativa, sin ningún orden particular, una capa de un primer material cargado y una capa de un segundo material cargado que tenga cargas opuestas a las cargas del primer material cargado, sobre un dispositivo médico, para formar el recubrimiento capa por capa antimicrobiano, en donde cuando menos uno de los primero y segundo materiales cargados se selecciona a partir del grupo que consiste en nanopartículas de metal a n t i m i ero b i a n o cargadas, nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material policatiónico que tiene grupos amino, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre, y combinaciones de los mismos. La divulgación anterior hará posible que un experto ordinario en este campo practique la invención. Con el objeto de hacer posible que el lector entienda mejor las modalidades específicas y sus ventajas, se sugiere hacer referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Ángulo de Contacto El ángulo de contacto mide en general la hidrofilicidad superficial de un dispositivo médico, por ejemplo un lente de contacto. En particular, un ángulo de contacto bajo corresponde a una superficie más hidrofílica. Los ángulos de contacto promedio (Sessile Drop) de los lentes de contacto se miden utilizando un dispositivo de medición de ángulo de contacto VCA 2500 XE de AST, Inc., que se ubica en Boston, Massach usetts. Ensayo de Actividad Antimicrobiana Se ensaya la actividad antimicrobiana de un lente de contacto con o sin el recubrimiento capa por capa a n ti m i ero b i a n o que contiene plata de la invención, contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3, que se aisla a partir de una úlcera de córnea. Las células bacterianas de Pseudomonas aeruginosa GSU #3 se almacenan en un estado liofilizado. Las bacterias se cultivan sobre una placa de ágar de soya tríptica durante 18 horas a 37°C. Las células se cosechan mediante centrifugación, y se lavan dos veces con suero regulado con fosfato de Dulbecco estéril. Las células bacterianas se suspenden en suero regulado con fosfato, y se ajustan a una Densidad Óptica de 108 unidades formadoras de colonias. La suspensión celular se diluye en serie hasta 103 unidades formadoras de colonias/mililitro. Los lentes que tienen un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contiene plata, se prueban contra los lentes de control (es decir, sin un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contenga plata de la invención). Se colocan 200 microlitros de aproximadamente 5x103 a 1x104 unidades formadoras de colonias/mililitro de P. aeruginosa GSU #3 sobre la superficie de cada lente. Se incuban a 25°C durante 24 horas. Se aspiran 50 microlitros hacia afuera del lente, se diluyen en serie, y se recubren sobre placas de ágar para determinar la carga microbiana de cada lente. A las 24 horas, se toman los conteos de colonias. También se ensaya la actividad antimicrobiana de algunos lentes de contacto con o sin nanopartículas de palta y/o polyquat en los lentes de la invención, contra Staphylococcus aureus ATCC #6538. Las células bacterianas de S; aureus #6538 se almacenan en un estado liofilizado. Las bacterias se cultivan sobre una placa de ágar de soya tríptica durante 18 horas a 37°C. Las células se cosechan mediante centrifugación, y se lavan dos veces con suero regulado con fosfato de Dulbecco estéril. Las células bacterianas se suspenden en 1/10 la concentración TSB, y se ajustan a una Densidad Óptica de 103 unidades formadoras de colonias. La suspensión celular se diluye en serie hasta 103 unidades formadoras de colonias/mililitro en 1/10 la concentración TSB. Los lentes que tienen plata y/o polyquat en ellos, se prueban contra los lentes de control (es decir, sin plata). Se colocan 200 microlitros de aproximadamente 5x103 a 1x104 unidades formadoras de colonias/mililitro de S. aureus #6538 sobre la superficie de cada lente. Se incuban a 25°C durante 24 horas. Se aspiran 50 microlitros hacia afuera del lente, se diluyen en serie, y se recubren sobre placas de ágar para determinar la carga microbiana de cada lente. A las 24 horas, se toman los conteos de colonias. Preparación de Nanopartículas de Plata (Ag) A menos que se informe de otra manera, se preparan nanopartículas de plata mediante la reducción de AgN03 utilizando NaBH4, o ácido ascórbico o sales del mismo, como el agente reductor, y PAA como estabilizante.

Se debe entender que la reacción de reducción de Ag se puede llevar a cabo a diferentes temperaturas, por ejemplo, a cualquier temperatura entre 0°C y una temperatura elevada, de preferencia entre 0°C y la tempera ambiente, y durante un período de tiempo desde unos cuantos minutos hasta 24 horas o más. Se puede utilizar PAA con diferente peso molecular. También se debe entender que se puede utilizar igual irradiación ultravioleta, calentamiento, o hidrógeno, para reducir Ag+ para formar nanopartículas de Ag. Se mezcló 1 mililitro de AgN03 0.01 M con 0.5 mililitros de una solución de PAA al 4 por ciento (en peso). Luego la mezcla se mantiene a 0°C utilizando una mezcla de hielo-agua. Se utiliza agua helada para preparar 98.5 mililitros de una solución de NaBH4 1 m M , que también se mantiene a 0°C utilizando una mezcla de hielo-agua. Entonces se agrega rápidamente la mezcla de AgN03 y PAA a 98.5 mililitros de una solución de NaBH4 1mM con agitación vigorosa. El vaso de precipitados se rodea con hielo para mantenerse a aproximadamente 0°C. El procedimiento de preparación anteriormente descrito se utilizó para preparar varios lotes de nanopartículas de plata bajo diferentes condiciones enlistadas en la Tabla 1. Las soluciones de nanopartículas de Ag preparadas aparecen en general de un color amarillo-dorado, y con un pico de ultravioleta alrededor de 410 nanómetros, dependiendo de las condiciones de fabricación.

Tabla 1 1. [Ag N 03] = 0.01 M; 2. [PAA] = 4% (peso/volumen), 3. [NaBH4] = 1 m M .

Ejemplo 2 Solución de Poli-ácido Acrílico (PAA): Se prepara una solución de poli -ácido acrílico que tiene un peso molecular de aproximadamente 2,000, de PolyScience, mediante la disolución de una cantidad adecuada del material en agua para formar una solución de PAA al 4 por ciento. Solución de Poli-(cloruro de dialíl-dimetil-amonio) (PDDA): Se prepara una solución de PDDA que tiene un peso molecular de aproximadamente 400,000 a 500,000 de Aldrich, mediante la disolución de una cantidad adecuada del material en agua, para formar una solución de PDDA al 0.5 por ciento. Se ajusta el pH mediante la adición de una solución de NaOH 0.1 M hasta que el pH sea de aproximadamente 8.0. Se forma un recubrimiento que tenga múltiples bicapas de PDDA/Ag-NP sobre un portaobjetos de vidrio. El portaobjetos de vidrio se sumerge en la solución de PDDA durante 10 minutos. El portaobjetos de vidrio con una primera capa de PDDA se sumerge entonces en la solución de PAA durante 10 minutos. Luego se sumerge nuevamente el portaobjetos de vidrio en PDDA durante 10 minutos, y después se sumerge en la solución de Ag-NP durante 10 minutos. Finalmente, se repiten los pasos de inmersión en la solución de PDDA durante 10 minutos seguida por la inmersión en la solución de Ag-NP durante 10 minutos por un número de veces deseado, para construir un número deseado de bicapas de PDDA/Ag-NP sobre el lente (u oblea de silicona). Se involucra un paso de enjuague en el proceso de recubrimiento anterior. La acumulación de múltiples bicapas de PDDA/Ag-NP se puede monitorear utilizando el espectroscopio de absorción de luz ultravioleta/visible. Utilizando nanopartículas de plata de la Muestra F, se construye con éxito un recubrimiento con un número creciente de bicapas de PDDA/Ag-NP (de 1 a 10 bicapas) sobre un sustrato. La absorbencia a 411 nanómetros (alrededor del pico de absorción) del recubrimiento aumenta linealmente a medida que aumenta el número de bicapas de PDDA/Ag-NP. También se confirmó la presencia de Ag-NP en el recubrimiento mediante la utilización del AFM. Ejemplo 3 Solución de poli-ácido acrílico (PAA): Se prepara una solución de poli-ácido acrílico que tiene un peso molecular de aproximadamente 90,000, de PolyScience, mediante la disolución de una cantidad adecuada del material en agua, para formar una solución de PAA 0.001M. La concentración de PAA se calcula basándose en la unidad de repetición en el PAA. Una vez disuelto, se ajusta el pH de la solución de PAA polianiónica mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N, hasta que el pH sea de aproximadamente 2.5. Solución de poli-(cloruro de dialil-dimetil-amonio) (PDDA): El PDDA es un polyquat. Se prepara una solución de PDDA que tiene un peso molecular de aproximadamente 400,000 a 500,000 de Aldrich, mediante la disolución de una cantidad adecuada del material en agua, para formar una solución de PDDA al 0.5 por ciento. El pH se ajusta mediante la adición de una solución de NaOH 0.1 M hasta que el pH sea de aproximadamente 8.0.

Se forma un recubrimiento que tenga múltiples bicapas de PDDA/Ag-NP sobre un lente de contacto blando hecho de un material de hidrogel de fluorosiloxano, Lotrafilcon A (CIBA Vision). El lente de contacto se sumerge en la solución de PAA (0.001 M, pH de 2.5) durante 30 minutos, para formar una primera capa sobre el lente. Luego el lente con una primera capa de PAA, se sumerge en la solución de PDDA (0.5 por ciento, pH de 8.0) durante 5 minutos, y entonces se sumerge en la solución de Ag-NP durante 5 minutos. Finalmente, se repiten los pasos de inmersión en la solución de PDDA durante 5 minutos, seguida por inmersión en la solución de Ag-NP durante 5 minutos, por un número de veces deseado, para acumular un número deseado de bicapas de PDDA/Ag-NP sobre el lente (u oblea de silicio). Se involucra un paso de enjuague en el proceso de recubrimiento anterior. Utilizando Ag-NP de la Muestra A, se hizo un recubrimiento con 10 bicapas de PDDA/Ag-NP. Los lentes de contacto se pasaron por autoclave en agua o en suero regulado con fosfato. Se observó un pico de ultravioleta a aproximadamente 410 nanómetros, característico de Ag-NP, para el lente tanto pasado por autoclave en agua como en suero regulado con fosfato. No se observó pico alguno a aproximadamente 410 nanómetros de la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato) de estos lentes, indicando que no hay una cantidad detectable de Ag-NP en la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato). O en otras palabras, mediante el método de ultravioleta, no se lixivia ninguna cantidad detectable de Ag-NP del lente hacia la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato). Como se enlista en la Tabla 2, los lentes recubiertos son hidrofílicos con ángulos de contacto de aproximadamente 50 a 60 grados, comparándose con los lentes no recubiertos con un ángulo de contacto de aproximadamente 110 grados. Tabla 2 *: Ángulo de contacto promedio de tres lentes. #: Las unidades formadoras de colonias promediadas/lente para los lentes de control son aproximadamente 2.9x104.

Se ensayó la actividad antimicrobiana de un lente de contacto con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contiene plata de la invención, contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los lentes de control fueron lentes de contacto Lotrafilcon A, sin un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contenga plata. Todos los lentes con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención, que se pasan por autoclave ya sea en agua o bien en suero regulado con fosfato, muestran una actividad antimicrobiana, caracterizada por cuando menos una reducción de 3-log (inhibición del 99.9 por ciento) de células viables, comparándose con los lentes de control (Tabla 2). Ejemplo 4 Utilizando la misma solución de PAA y PDDA y el procedimiento de recubrimiento del Ejemplo 3, y utilizando Ag-NP de la Muestra B, se hizo un recubrimiento con 10 bicapas de PDDA/Ag-NP. Los lentes recubiertos se pasaron por autoclave en agua o en suero regulado con fosfato. Se observó un pico de ultravioleta a aproximadamente 410 nanómetros, característico de Ag-NP, para el lente tanto pasado por autoclave en agua como en suero regulado con fosfato. No se observó pico alguno a aproximadamente 410 nanómetros de la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato) de estos lentes, indicando que no hay una cantidad detectable de Ag-NP en la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato). O en otras palabras, mediante el método ultravioleta, no se lixivia cantidad detectable alguna de Ag-NP a partir del lente hacia la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato). Como se enlista en la Tabla 3, los lentes recubiertos son hidrofílicos con ángulos de contacto de aproximadamente 60 grados, comparándose con los lentes no recubiertos con un ángulo de contacto de aproximadamente 110 grados. Tabla 3 Ángulo de contacto promedio de tres lentes. Las unidades formadoras de colonias promediadas/lente ra los lentes de control son aproximadamente 2.9x104.

Se ensayó la actividad a n t i m i ero b i a na de un lente de contacto con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contiene plata de la invención, contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los lentes de control fueron lentes de contacto Lotrafilcon A sin recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contenga plata. Todos los lentes con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención, que se pasan por autoclave ya sea en agua o en suero regulado con fosfato, muestran una actividad antimicrobiana, caracterizada por cuando menos una reducción 3-log (inhibición del 99.9 por ciento) de las células viables, comparándose con los lentes de control (Tabla 3). Ejemplo 5 Utilizando la misma solución de PAA y PDDA y el procedimiento de recubrimiento del Ejemplo 3, y utilizando Ag-NP de la Muestra C, se hizo un recubrimiento con 10 bicapas de PDDA/Ag-NP. Los lentes recubiertos se pasaron por autoclave en agua o en suero regulado con fosfato. Se observó un pico de ultravioleta a aproximadamente 410 nanómetros, característico de Ag-NP, para el lente tanto pasado por autoclave en agua como en suero regulado con fosfato. No se observó pico alguno a aproximadamente 410 nanómetros de la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato) de estos lentes, indicando que no hay una cantidad detectable de Ag-NP en la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato). O en otras palabras, mediante el método ultravioleta, no se lixivia cantidad detectable alguna de Ag-NP a partir del lente hacia la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato). Como se enlista en la Tabla 4, los lentes recubiertos son hidrofílicos con ángulos de contacto de aproximadamente 50 grados, comparándose con los lentes no recubiertos con un ángulo de contacto de aproximadamente 110 grados. Todos los lentes pasaron la prueba de teñido negro de Sudan. Tabla 4 *: Ángulo de contacto promedio de tres lentes. . Las unidades formadoras de colonias promediadas/lente para los lentes de control son aproximadamente 2.9x104.

Se ensayó la actividad antimicrobiana de un lente de contacto con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contiene plata de la invención, contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los lentes de control fueron lentes de contacto Lotrafilcon A sin recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contenga plata. Todos los lentes con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención, que se pasan por autoclave ya sea en agua o en suero regulado con fosfato, muestran una actividad antimicrobiana, caracterizada por cuando menos una reducción 3-log (inhibición del 99.9 por ciento) de las células viables, comparándose con los lentes de control (Tabla 4).

Ejemplo 6 Utilizando la misma solución de PAA y PDDA y el procedimiento de recubrimiento del Ejemplo 3, y utilizando Ag-NP de la Muestra E, se hizo un recubrimiento con 10 bicapas de PDDA/Ag-NP. Los lentes recubiertos se pasaron por autoclave en agua o en suero regulado con fosfato. Se observó un pico de ultravioleta a aproximadamente 410 nanómetros, característico de Ag-NP, para el lente tanto pasado por autoclave en agua como en suero regulado con fosfato. No se observó pico alguno a aproximadamente 410 nanómetros de la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato) de estos lentes, indicando que no hay una cantidad detectable de Ag-NP en la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato). O en otras palabras, mediante el método ultravioleta, no se lixivia cantidad detectable alguna de Ag-NP a partir del lente hacia la solución de empaque/almacenamiento (agua o suero regulado con fosfato). Como se enlista en la Tabla 5, los lentes recubiertos son hidrofílicos con ángulos de contacto de aproximadamente 50 grados, comparándose con los lentes no recubiertos con un ángulo de contacto de aproximadamente 110 grados. Todos los lentes pasaron la prueba de teñido negro de Sudan.

Tabla 5 *: Ángulo de contacto promedio de tres lentes. : Las unidades formadoras de colonias promediadas/lente para los lentes de control son aproximadamente 2.9x104.

Se ensayó la actividad antimicrobiana de un lente de contacto con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contiene plata de la invención, contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los lentes de control fueron lentes de contacto Lotrafilcon A sin recubrimiento capa por capa a n t i m i c ro b i a n o que contenga plata. Todos los lentes con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención, que se pasan por autoclave ya sea en agua o en suero regulado con fosfato, muestran una actividad antimicrobiana, caracterizada por cuando menos una reducción 3-log (inhibición del 99.9 por ciento) de las células viables, comparándose con los lentes de control (Tabla 5). Ejemplo 7 Solución de poli-(etilenimina) (PEI): Se prepara una solución de PEI que tiene un peso molecular de aproximadamente 70,000 de PolyScience, mediante la disolución de una cantidad adecuada del material en agua para formar una solución de PEI 0.001 M. La concentración de PEI se basa en la unidad de repetición de PEI. El pH de la solución de PEI se ajusta mediante la adición de ácido nítrico 0.1 M hasta que el pH sea de aproximadamente 8.0. Solución de poli-ácido acrílico-plata (PAA-Ag) : Se prepara una solución de PAA-Ag mediante la disolución de una cantidad adecuada de PAA (peso molecular de 90,000, de PolyScience) y nitrato de plata (AgN03) en agua, para formar 0.01M de PAA y 0.01 de AgN03. La concentración de PAA se calcula basándose en la unidad de repetición de PAA. Una vez disuelto, se ajusta el pH de la solución de PAA-Ag mediante la adición de ácido nítrico 1 N, hasta que el pH sea de aproximadamente 2.5. Solución de borohidruro de sodio (NaBH4): Se prepara una solución de NaBH mediante la disolución de una cantidad adecuada de borohidruro de sodio sólido (de Aldrich) en agua, para formar una solución de NaBH4 0.001 M. Se forma un recubrimiento que tiene múltiples bicapas de PAA-Ag/PEI sobre una oblea de silicona, y se hace un lente de contacto blando de un material de hidrogel de fluorosiloxano, Lotrafilcon A (CIBA Vision). El lente de contacto (y también la oblea de silicona) se sumerge en cuatro soluciones de PAA (0.001 M, pH de 2.5) durante 5 minutos cada una, y hasta un total de 20 minutos, para formar una primera capa sobre el lente. El lente con una primera capa de PAA se sumerge entonces en la solución de PAA-Ag durante 5 minutos, y luego se sumerge en la solución de PEI durante 5 minutos. Entonces se repiten los pasos de sumergir en la solución de PAA-Ag durante 5 minutos seguido por sumergir en la solución de PEI durante 5 minutos por un número deseado de veces para acumular un número deseado de bicapas de PAA-Ag/PEI sobre el lente (u oblea de silicona). Finalmente, el lente se sumerge en una solución de NaBH4 durante 5 minutos. Se involucra un paso de enjuague en el proceso de recubrimiento anterior. Luego se liberan todos los lentes y se pasan por autoclave en agua o en suero regulado con fosfato. El grosor del recubrimiento sobre la oblea de silicona es de aproximadamente 21 nanómetros, medido mediante elipsometría. Como se enlista en la Tabla 6, los lentes recubiertos son hidrofílicos con ángulos de contacto de aproximadamente 30 a 65 grados, comparándose con los lentes no recubiertos con un ángulo de contacto de aproximadamente 110 grados. Todos los lentes pasaron la prueba de teñido negro de Sudan.

Tabla 6 *: Ángulo de contacto promedio de tres lentes. #: Las unidades formadoras de colonias promediadas/lente para los lentes de control son aproximadamente 1.0x104.

Se ensayó la actividad antimicrobiana de un lente de contacto con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contiene plata de la invención, contra Pseudomonas aerugínosa GSU #3, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los lentes de control fueron lentes de contacto Lotrafilcon A sin recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contenga plata. Todos los lentes con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano de la invención, que se pasan por autoclave ya sea en agua o en suero regulado con fosfato, muestran una actividad antimicrobiana, caracterizada por una inhibición del 97.5 por ciento al 99.9 por ciento de las células viables, comparándose con los lentes de control (Tabla 6). Ejemplo 8 Solución de poli-ácido acrílico (PAA): Se prepara una solución de poli-ácido acrílico que tiene un peso molecular de aproximadamente 90,000 de PolyScience, mediante la disolución de una cantidad adecuada del material en agua para formar una solución de PAA 0.001M. La concentración de PAA se calcula basándose en la unidad de repetición en PAA. Una vez disuelto, se ajusta el pH de la solución de PAA polianiónica mediante la adición de ácido nítrico 1 N, hasta que el pH sea de aproximadamente 2.5. Solución de poli-(etilenim¡na)-Ag* (PEI-Ag*) : Se prepara una solución de PEI-Ag+ mediante la disolución de una cantidad adecuada de PEI (peso molecular de 70,000 de PolyScience) y nitrato de plata (AgNC>3) , en agua, para formar 0.01M de PEI y 0.001M de Ag N 03. La concentración de PEI se calcula basándose en la unidad de repetición en PEI. Una vez disuelto, se ajusta el pH de la solución de PEI-Ag+ mediante la adición de ácido nítrico 1 N, hasta que el pH sea de aproximadamente 6.0. Solución de poli-ácido acrílico-plata (PAA-Ag): Igual que en el Ejemplo 7. Solución de borohidruro de sodio (NaBH4): Igual que en el Ejemplo 7. Se forma un recubrimiento que tiene múltiples bicapas de PAA-Ag/PEI-Ag+ sobre una oblea de silicona, y se hace un lente de contacto blando de un material de hidrogel de fluorosiloxano, Lotrafilcon A (CIBA Vision). El lente de contacto (y también la oblea de silicona) se sumerge en cuatro soluciones de PAA (0.001M, pH de 2.5) durante 5 minutos cada una, y hasta un total de 20 minutos, para formar una primera capa sobre el lente. El lente con una primera capa de PAA se sumerge entonces en la solución de PAA-Ag durante 5 minutos, y luego se sumerge en la solución de PEI-Ag+ durante 5 minutos. Entonces se repiten los pasos de sumergir en la solución de PAA-Ag durante 5 minutos seguido por sumergir en la solución de PEI-Ag+ durante 5 minutos por un número deseado de veces para acumular un número deseado de bicapas de PAA- Ag/P E I -Ag + sobre el lente (u oblea de silicona). Finalmente, el lente se sumerge en una solución de NaBH4 durante 5 minutos. Se involucra un paso de enjuague en el proceso de recubrimiento anterior. Luego se liberan todos los lentes y se pasan por autoclave en agua o en suero regulado con fosfato. El grosor del recubrimiento sobre la oblea de silicona es de aproximadamente 24 nanómetros, medido mediante elipsometría. Como se enlista en la Tabla 7, los lentes recubiertos son hidrofílicos con ángulos de contacto de aproximadamente 20 grados, comparándose con los lentes no recubiertos con un ángulo de contacto de aproximadamente 110 grados. Todos los lentes pasaron la prueba de teñido negro de Sudan.

Tabla 7 Ángulo de contacto promedio de tres lentes. Las unidades formadoras de colonias promediadas/lente ra los lentes de control son aproximadamente 1.0x104.

Se ensayó la actividad antimicrobiana de un lente de contacto con un recu rimiento capa por capa antimicrobiano que contiene plata de la invención, contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los lentes de control fueron lentes de contacto Lotrafilcon A sin recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contenga plata. Todos los lentes con un recubrimiento capa por capa anti microbiano de la invención, que se pasan por autoclave ya sea en agua o en suero regulado con fosfato, muestran una actividad antimicrobiana, caracterizada por cuando menos una reducción 3-log (inhibición del 99.9 por ciento) de las células viables, comparándose con los lentes de control (Tabla 7). Ejemplo 9 Solución de poli-ácido acrílico (PAA): Igual que en el Ejemplo 7. Solución de poli-(etilenimina)-Ag+ (PEI-Ag*): Se prepara una solución de PEI-Ag+ mediante la disolución de una cantidad adecuada de PEI (peso molecular de 70,000, de PolyScience) y nitrato de plata (AgN03) en agua, para tener una concentración de PEI de aproximadamente 7 mM, y una concentración de AgN03 de aproximadamente 3 mM (solución A), o para tener una concentración de PEI de aproximadamente 1 mM, y una concentración de AgN03 de aproximadamente 1 mM (solución B). La concentración de PEI se calcula basándose en la unidad de repetición en PEI. Una vez disuelto, se ajusta el pH de la solución de PEI-Ag + mediante la adición de ácido nítrico 1 M, hasta que el pH sea de aproximadamente 6.0. Solución de borohidruro de sodio (NaBH4): Igual que en el Ejemplo 7. Se forma un recubrimiento que tiene múltiples bicapas de PAA/PEI-Ag+ sobre una oblea de silicona, y se hace un lente de contacto blando de un material de hidrogel de fluorosiloxano, Lotrafilcon A (CIBA Vision). El lente de contacto (y también la oblea de silicona) se sumerge en cuatro soluciones de PAA (0.001 M, pH de 2.5) durante 5 minutos cada una, y hasta un total de 20 minutos, para formar una primera capa sobre el lente. El lente con una primera capa de PAA se sumerge entonces en la solución de PAA durante 5 minutos, y luego se sumerge en la solución de PEI-Ag+ durante 5 minutos. Entonces se repiten los pasos de sumergir en la solución de PAA durante 5 minutos seguido por sumergir en la solución de PEI-Ag+ durante 5 minutos por un número deseado de veces para acumular un número deseado de bicapas de PAA/PEI-Ag+ sobre el lente (u oblea de silicona). Entonces se liberan la mitad de los lentes, y se pasan por autoclave en agua o en suero regulado con fosfato. Finalmente, se sumerge la mitad restante de los lentes en la solución de NaBH4 durante 5 minutos, y luego se liberan los lentes y se pasan por autoclave en agua o en suero regulado con fosfato. Se involucra un paso de enjuague en el proceso de recubrimiento anterior. Como se enlista en las Tablas 8 y 9, los lentes recubiertos son hidrofílicos con ángulos de contacto de aproximadamente 20 a 65 grados, comparándose con los lentes no recubiertos con un ángulo de contacto de aproximadamente 110 grados. Todos los lentes pasaron la prueba de teñido negro de Sudan. Ángulo de contacto promedio de tres lentes. #: Las unidades formadoras de colonias promediadas/lente pa ra los lentes de control son aproximadamente 1.0x104.

Tabla 9 *: Ángulo de contacto promedio de tres lentes. #: Las unidades formadoras de colonias promediadas/lente para los lentes de control son aproximadamente 1.0x104.

Se ensayó la actividad antimicrobiana de un lente de contacto con un recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contiene plata de la invención, contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los lentes de control fueron lentes de contacto Lotrafilcon A sin recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contenga plata. Dependiendo de la concentración de plata y/o de la proporción de concentración de PEI/Ag + , los lentes de este ejemplo pueden o no mostrar actividad antimicrobiana, basándose en la prueba in vitro. La falta de actividad antimicrobiana para algunos lentes presumiblemente se debe a la baja concentración de Ag+ en el recubrimiento. Ejemplo 10 Recubrimiento antimicrobiano con una función sinérgica de polyquat y las nanopartículas de plata: Se aplican dos tipos de recubrimiento sobre lentes de contacto de hidrogel de silicio Lotrafilcon A: (1) un recubrimiento tanto con polyquat (PDDA) como con nanopartículas de plata estabilizadas con PAA (PAA-AgNP). La concentración de PDDA puede ser de 0.1 mM a 100 mM, de preferencia de 1 mM a 30 mM. La concentración de PAA-AgNP puede ser de 0.01 mM a 10 mM, de preferencia de 0.1 mM a 5 mM. Como un ejemplo, se hace un recubrimiento con 10 bicapas de PDDA/PAA-AgNP, y se pasa por autoclave en suero regulado con fosfato. Se prepara una solución de PAA-AgNP 0.1 mM de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , y se preparan la solución de PAA 1 mM y la solución de PDDA al 0.5% de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. También se pueden emplear otras concentraciones de las soluciones de PAA-AgNP y PDDA. (2) Un recubrimiento solamente con polyquat (preparado a partir de PDDA y PAA), pero sin nanopartículas de plata. Como un ejemplo, se hace un recubrimiento con 10 bicapas de PDD'A/PAA, y se pasa por autoclave en suero regulado con fosfato. Se preparan la solución de PAA 0.1 mM y la solución de PDDA al 0.5% de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3. También se pueden emplear otras concentraciones de las soluciones de PAA- AgNP y PDDA. Se ensaya la actividad antimicrobiana de los lentes de contacto tanto con el recubrimiento (1) como con el recubrimiento (2), contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3 y Staphylococcus aureus ATCC #6538, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los lentes con ambos recubrimientos muestran una alta actividad antimicrobiana contra Staphylococcus aureus caracterizado por una inhibición del 100 por ciento de las células viables. Sin embargo, los lentes con el recubrimiento (2) (con PDDA pero sin plata) muestran una inhibición mucho más baja contra Pseudomonas aeruginosa, comparándose con los lentes con el recubrimiento (1) (tanto con PDDA como con plata). Estos datos indican la ventaja potencial de tener tanto PDDA como plata en el recubrimiento. Ejemplo 11 Recubrimiento con o sin recubrimiento de plasma encima de P D DA/PAA-Ag N P : Se prepara un recubrimiento con 5 bicapas de P D DA/PAA-Ag P sobre lentes de contacto Lotrafilcon A, con o sin una capa de recubrimiento de plasma encima de las 5 bicapas de PDDA/PAA-AgNP. El proceso de recubrimiento también incluye un paso de recubrimiento por inmersión de preparación en la solución de PAA. Después del recubrimiento, algunos de los lentes se liberan en suero regulado con fosfato, y luego se pasan por autoclave en suero regulado con fosfato. Algunos de los lentes se liberan en agua, luego se secan y se recubren con plasma. En este ejemplo, la concentración de PDDA utilizada es del 0.1 por ciento en peso, y la concentración de PAA-AgNP es de 0.1 m M . La concentración de plata promedio en los lentes recubiertos es de aproximadamente 52 partes por millón, determinada mediante análisis de activación de neutrones instrumental (INAA). Se ensaya la actividad antimicrobiana de ambos lentes con o sin recubrimiento de plasma encima de las 5 bicapas de PDDA/PAA-AgNP contra Staphylococcus aureus ATCC #6538, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Ambos lentes muestran una inhibición del 100 por ciento de las células viables. Los lentes con recubrimiento de plasma encima del PDDA/PAA-AgNP se prueban en los ojos en una modalidad de ensayo durante la noche. Después de que se usan los lentes, se ensaya la actividad de los lentes usados, agrediendo a los lentes usados con Staphylococcus aureus (Saur31) o con Pseudomonas aeruginosa (Paer6294) . Los lentes usados mantienen la eficacia tanto contra Pseudomonas como contra Staphylococcus, dando una reducción del 66 por ciento y del 57 por ciento de adhesión viable para Pseudomonas y Staphylococcus, respectivamente.

Ejemplo 12 Un recubrimiento con PDDA/PAA-AgNP encima del recubrimiento de plasma: Se prepara un recubrimiento con 5 bicapas de PDDA/PAA-AgNP sobre lentes de contacto Lotrafilcon A recubiertos con plasma. Después del recubrimiento, los lentes se liberan en suero regulado con fosfato, y luego se pasan por autoclave en suero regulado con fosfato. Igual que en el Ejemplo B, la concentración de PDDA utilizada es del 0.1 por ciento en peso, y la concentración de PAA-AgNP es de 0.1 mM. La concentración de plata promedio en los lentes recubiertos es de aproximadamente 7 partes por millón, determinada mediante análisis de activación de neutrones instrumental (INAA). Se ensaya la actividad antimicrobiana de los lentes recubiertos (con 5 bicapas de PDDA/PAA-AgNP encima del recubrimiento de plasma) contra Staphylococcus aureus ATCC #6538, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, y muestran una inhibición del 100 por ciento de las células viables. Ejemplo 13 Un proceso de recubrimiento por inmersión sin enjuague de agua: Se prepara un recubrimiento con polyquat y nanopartícu las de plata sobre un lente de contacto Lotrafilcon A, sumergiendo de una manera alternativa el lente en una solución que contiene PDDA y en una solución que contiene PAA-AgNP,. sin pasos de enjuague con agua entre las inmersiones en las soluciones que contienen PDDA y en la solución que contiene PAA-AgNP. La práctica común en el recubrimiento por inmersión capa por capa normalmente involucra un paso o pasos de enjuague con agua entre las inmersiones en la solución p o I i ca t i ó n i ca y en la solución polianiónica. Es deseable reducir o eliminar el número de pasos de enjuague con agua para tener un proceso de recubrimiento más eficiente. Se descubre un mejor proceso de recubrimiento mediante la utilización de una solución dominada por PDDA (en lugar de solución de PDDA). La solución dominada por PDDA (referida como PDDAd) se prepara mezclando un volumen apropiado de solución de PAA-AgNP en la solución de PDDA. La proporción de PDDA a PAA-AgNP se puede controlar de 1/1 a 1/0.001 , de preferencia de 1/0.1 a 1/0.01. También se descubre que el orden de mezcla puede ser importante. Se prefiere mezclar la solución de PAA-AgNP en la solución de PDDA. Como un ejemplo, se hace una solución de PDDAd mezclando un volumen igual de 0.2 mM de solución de PAA-AgNP en la solución de PDDA 2 mM. La solución de PAA-AgNP 0.2 m M se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La solución de PDDA 2 mM se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3.

Se aplican cuatro clases de recubrimientos con números diferentes de bicapas de P D D A/P AA- Ag N P sobre lentes de contacto Lotrafilcon A. El número de bicapas es de 2, 3, 4, y 5, respectivamente. Los lentes se pasan por autoclave en suero regulado con fosfato. Se ensaya la actividad antimicrobiana de lentes de contacto con diferentes números de bicapas contra Staphylococcus aureus ATCC #6538, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Todos los lentes muestran actividad a n t i m ¡ ero b i a n a contra Staphylococcus aureus (como se muestra en la Tabla 10). Tabla 10 *: Ángulo de contacto promedio de tres lentes. Ejemplo 1 Un lente visiteñido con recubrimiento de PDDA/PAA-AgNP: Dependiendo de las condiciones del recubrimiento, los lentes con el recubrimiento de PDDA/PAA- AgNP pueden parecer transparentes o tener un color amarillento. Para preparar lentes visiteñidos, también se utilizan lentes visiteñidos en verde o visiteñidos en azul no recubiertos en el recubrimiento, bajo condiciones de recubrimiento similares a las descritas en el Ejemplo 13. De esta manera se logran lentes visiteñidos en verde o visiteñidos en azul. Se fabrican lentes Lotrafilcon A visiteñidos en verde o visiteñidos en azul no recubiertos a partir de formulaciones Lotrafilcon A que contienen pigmentos verde (verde de ftalocianina de cobre) o azul (azul de ftalocianina de cobre). Ejem lo 15 Un recubrimiento consistente en PEI-AgNP y con ácido ascórbico como agente reductor, para formar nanopartícu las de plata (AgNP). Se prepara un recubrimiento con dos bicapas de PEI-AgNP/PAA-AgNP sobre lentes de contacto Lotrafilcon A, con o sin una capa de recubrimiento de plasma encima de las 5 bicapas de PEI-Ag P/PAA-AgNP. En búsqueda de otro agente reductor (que no fuera borohidruro de sodio, NaBH4), se descubre que el ácido ascórbico (o vitamina C) puede reducir los iones de plata en partículas de plata. También se descubre que las partículas de plata pueden formar, cuando se mezclan, nitrato de plata en la solución de poli-(etilenimina) (PEI). Sin embargo, el color de la solución de PEI-AgNP se hace más profundo a medida que pasa el tiempo, y también aumenta la intensidad de absorción ultravioleta de las nanopartículas de plata que tienen su pico alrededor de 400 nanómetros con el tiempo. Luego se descubre además que el ácido ascórbico (o vitamina C, VC) podría agilizar y/o estabilizar el proceso de la formación de nanopartículas de plata en el sistema de PE1-AgN03. La solución de PEI-AgNP-VC es estable cuando menos durante el transcurso de 2 días, y la intensidad de adsorción ultravioleta permanece también regularmente consistente durante el transcurso de cuando menos 2 días. En este ejemplo, los lentes se sumergen primero en una solución de PAA-Ag, seguida por una inmersión en una solución de . PEI-AgNP-VC, y luego nuevamente en una solución de PAA-Ag. Después de cierto número de bicapas de P E I -Ag N P- VC/P AA-Ag (por ejemplo, dos bicapas en un ejemplo), los lentes se sumergen una vez en una solución de vitamina C. Se utilizan pasos de enjuague con agua entre las inmersiones. Después del recubrimiento, los lentes se liberan en agua, luego se secan y se recubren con plasma. La concentración de plata del PEI-AgNP-VC puede ser de 0.01 mM a 10 mM, de preferencia de 0.1 mM a 2 mM. La concentración de PAA-Ag puede ser de 0.01 m M a 100 mM, de preferencia de 0.1 mM a 10 mM. En este ejemplo, la concentración de plata de PEI-AgNP-VC es de 0.2 mM, y la concentración de PAA-Ag es de 1 mM. La concentración de plata promedio en los lentes recubiertos es de aproximadamente 57 partes por millón, determinada mediante adsorción atómica (AA). Se ensaya la actividad antimicrobiana de los lentes contra Staphylococcus aureus ATCC #6538, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los lentes muestran una inhibición de aproximadamente el 93 al 95 por ciento de las células viables . Los lentes también se someten a 30 ciclos de enjuague en suero regulado con fosfato (un enjuague al día en suero regulado con fosfato), y luego se ensayan nuevamente contra Staphylococcus aureus ATCC #6538. Después de 30 ciclos, los lentes mantienen su actividad con una inhibición de aproximadamente el 95 por ciento de las células viables. Ejemplo 16 Control del color de las soluciones de nanopartículas de plata: Normalmente, el color de una solución de nanopartículas de plata formada en solución acuosa utilizando agente reductor (por ejemplo, a B H 4) es amarillo. Se descubre de una manera inesperada que se pueden generar colores diferentes del amarillo mediante la exposición de una solución de mezcla de PAA-AgN03 a cierto tratamiento con ultravioleta. 1. Solución de nanopartículas de plata azul agua. Se prepara una solución de una mezcla de PAA-AgN03 con una proporción molar de 1:1 de -COOH y AgN03l mediante la disolución de una cantidad calculada de PAA y AgN03 en un volumen apropiado de agua. El pH de la solución es de aproximadamente 3.3 a 3.4 para una solución 10 mM. La solución es transparente sin color. Luego se expone la solución a una lámpara LQ-400 Grobel cuyo espectro ultravioleta cubre de 250 nanómetros a 660 nanómetros. El tiempo de exposición varía desde 10 segundos hasta 180 segundos. Se descubre que con una exposición de 35 segundos, la solución permanece transparente; después de 50 segundos de exposición, la solución se torna azul agua; después de 180 segundos de exposición, la solución permanece azul agua. El color azul no se puede producir cuando la solución de la mezcla de PAA-AgN03 se expone a un tubo fluorescente con un espectro ultravioleta de 350 a 440 nanómetros. También se descubre que el color azul desaparece cuando el pH de la solución se ajusta a 2.5 utilizando ácido nítrico. 2. Solución de nanopartículas de plata rosada. Otro descubrimiento inesperado e interesante es que, cuando primero se ajusta el pH de la solución a 5.0, la solución se torna desde transparente hasta rosada cuando se expone a una lámpara LQ-400 Grobel durante 30 segundos o más. En adición, el color progresa desde rosado claro hasta rosado medio, y luego hasta rosado oscuro cuando se aumenta el tiempo de exposición desde 30 segundos hasta 65 segundos y luego hasta 120 segundos. 3. Solución de nanopartículas de plata verde. Cuando se agrega una gota de solución de NaBH4 1 mM a la solución de mezcla de PAA-AgN03 10 mM (1:1), la solución se torna desde transparente hasta amarilla clara. Es interesante que luego la solución se torna hasta un color verde después de exponerse durante 65 segundos a una lámpara LQ-400 Grobel. Aunque se han descrito diferentes modalidades de la invención utilizando términos, dispositivos, y métodos específicos, esta descripción es solamente para propósitos ilustrativos. Las palabras utilizadas son palabras de descripción en lugar de serlo de limitación. Se debe entender que los expertos en la técnica pueden hacer cambios y variaciones sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención, el cual se estipula en las siguientes reivindicaciones. En adición, se debe entender que se pueden intercambiar aspectos de las diferentes modalidades ya sea del todo o en parte. Por consiguiente, el espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas no debe limitarse a la descripción de las versiones preferidas contenidas en las mismas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo médico que comprende un material de núcleo y un recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano, en donde el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano no se une covalentemente al material de núcleo, e imparte al dispositivo médico una hidrofilicidad caracterizada por tener un ángulo de contacto promedio menor a 80 grados.

2. Un dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano comprende gn miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) una capa de nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas; (b) un capa de nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas; (c) complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material policatiónico que tiene grupos amino; (d) complejos de polielectrolito-plata formados entre los Iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre; (e) nanopartículas de plata; y (f) combinaciones de los mismos.

3. Un dispositivo médico de la reivindicación 2, en donde el dispositivo médico comprende además uno o más agentes antimicrobianos seleccionados a partir del grupo que consiste en polyquats, los cuales exhiben actividad antimicrobiana, furanonas, péptidos antimicrobianos, isoxazolinonas, y compuestos de selenio orgánico.

4. Un dispositivo médico de la reivindicación 3, en donde el uno o más agentes antimicrobianos se unen covalentemente a la superficie del material de núcleo.

5. Un dispositivo médico de la reivindicación 3, en donde el uno o más agentes antimicrobianos se unen covalentemente al recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano a través de los sitios reactivos del recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano.

6. Un dispositivo médico de la reivindicación 2, en donde el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicroblano comprende una capa de tapa de un material poli-iónico.

7. Un dispositivo médico de la reivindicación 2, en donde el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano comprende una bicapa de electrolito de tapa de un material poli-iónico positivamente cargado y un material poli-iónico negativamente cargado, o una capa de tapa de un material polimérico cargado y un material polimérico no cargado que se puede unir de una manera no covalente al material polimérico cargado.

8. Un dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el recubrimiento capa por capa antimicrobiano comprende cuando menos una capa de un polyquat antimicrobiano.

9. Un dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el dispositivo médico es un lente de contacto duro o blando.

10. Un lente de contacto de la reivindicación 9, en donde el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano comprende: cuando menos una capa de nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas y/o nanopartículas que contienen metal a n t i m i ero b i a n o cargadas; y cuando menos una capa de un material poli-iónico que tiene cargas opuestas a las cargas de las nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas y/o de las nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas.

11. Un lente de contacto de la reivindicación 10, en donde las nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas son nanopartículas de plata cargadas, y en donde las nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas son nanopartículas que contienen plata cargadas.

12. Un lente de contacto de la reivindicación 9, en donde el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano comprende cuando menos una capa de un material poli-iónico negativamente cargado y cuando menos una capa de complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material policatiónico que tiene grupos amino.

13. Un lente de contacto de la reivindicación 9, en donde el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano comprende cuando menos una capa de un material poli-iónico negativamente cargado y cuando menos una capa de complejos de polielectrolito-plata formados entre los cationes de plata y un material poli-iónico que contiene grupos que contienen azufre.

14. Un lente de contacto de la reivindicación 9, en donde el recubrimiento capa por capa que contiene metal a n t i m i c ro b i a n o comprende cuando menos una capa de un complejo de polielectrolito-plata formado entre los iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre.

15. Un lente de contacto de la reivindicación 9, en donde el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano comprende nanopartículas de plata.

16. Un lente de contacto de la reivindicación 15, en donde las nanopartículas de plata se obtienen mediante primeramente la formación de un recubrimiento capa por capa de transición compuesto de cuando menos una capa de un primer material poli-iónico y cuando menos una capa de un segundo material poli-iónico que tiene cargas opuestas a las cargas del primer material poli-iónico, en donde cuando menos uno de los primero y segundo materiales poli-iónicos es un complejo de polielectrolito-plata formado entre los cationes de plata y un material poli-iónico que contiene grupo amino positivamente cargado, un complejo de polielectrolito-plata formado entre los cationes de plata y un material p o I i -iónico con grupos que contienen azufre; y luego reducir los iones de plata en el recubrimiento capa por capa de transición por medio de un agente reductor, irradiación ultravioleta, o calentamiento.

17. Un lente de contacto de la reivindicación 9, en donde el lente de contacto comprende además un recubrimiento de plasma encima del recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano.

18. Un dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el dispositivo médico es un estuche o recipiente para almacenar un dispositivo oftálmico o una solución oftálmica.

19. Un método para preparar un dispositivo médico que tiene un recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano sobre el mismo, el cual comprende los pasos de sumergir el dispositivo médico en una solución que contiene un primer material cargado y un segundo material cargado durante un período de tiempo deseado, para obtener el recubrimiento capa por capa antimicrobiano, caracterizado por tener un ángulo de contacto promedio de aproximadamente 80 grados o menos, en donde el segundo material cargado tiene cargas opuestas a las cargas del primer material cargado, en donde el primer material cargado y el segundo material cargado están presentes en una cantidad tal que la proporción de las cargas del primer material cargado al segundo material cargado es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 100:1, en donde cuando menos uno de los primero y segundo materiales cargados se selecciona a partir del grupo que consiste en nanopartículas de metal antimicrobiano cargadas, nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material policatiónico que tiene grupos amino, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre, y combinaciones de los mismos.

20. Un método de la reivindicación 19, en donde cuando menos uno de los primero y segundo materiales cargados se selecciona a partir del grupo que consiste en complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material policatiónico que tiene grupos amino, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre, y combinaciones de los mismos, y en donde el método comprende además un paso de reducir los iones de plata en el recubrimiento capa por capa antimicrobiano para formar nanopartículas de plata.

21. Un método de la reivindicación 37, en donde la reducción se presenta por medio de un agente reductor, irradiación ultravioleta, o calentamiento. 5

22. Un método de la reivindicación 20, el cual comprende, antes del paso de inmersión, el paso de recubrir completa o parcialmente la superficie del dispositivo médico con cuando menos un agente antimicrobiano seleccionado a partir del grupo que consiste en un polyquat que exhiba Q actividad antimicrobiana, furanonas, péptidos a n ti m i c ro b i a n os , isoxazolinonas, y compuestos de selenio orgánico, en donde el cuando menos un agente antimlcrobiano se une de una manera covalente a la superficie del dispositivo médico. 5

23. Un método de la reivindicación 19, el cual comprende además el paso de unir covalentemente cuando menos un agente antimicrobiano al recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicroblano a través de los sitios reactivos del recubrimiento capa por capa que contiene metal 0 antimicrobiano, en donde el cuando menos un agente antimicrobiano se selecciona a partir del grupo que consiste en un polyquat que exhibe actividad antimicrobiana, furanonas, péptidos antimicrobianos, isoxazolinonas, y compuestos de selenio orgánico. 5

24. Un método de la reivindicación 19, el cual comprende además el paso de someter el dispositivo médico con el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano, a un tratamiento con plasma para formar un recubrimiento de plasma encima del recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano.

25. Un método para producir un lente de contacto que tiene un recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano sobre el mismo, el cual comprende los pasos de: (a) formar un molde para hacer el lente de contacto, en donde el molde comprende una primera porción de molde que define una primera superficie óptica, y una segunda porción de molde que define una segunda superficie óptica, en donde la primera porción de molde y la segunda porción de molde se configuran para recibirse uno al otro, de tal manera que se forma una cavidad formadora de lente de contacto entre la primera superficie óptica y la segunda superficie óptica; (b) aplicar un recubrimiento capa por capa antimicrobiano transferible, utilizando una técnica de depósito de polielectrolito capa por capa, sobre cuando menos una de las superficies ópticas, en donde el recubrimiento capa por capa antimicrobiano transferible comprende cuando menos una capa de un primer material cargado y cuando menos una capa de un segundo material cargado que tiene cargas opuestas a las cargas del primer material cargado, en donde cuando menos uno de los primero y segundo materiales cargados se selecciona a partir del grupo que consiste en n a n o p a rt í c u I a s de metal antimicrobiano cargadas, nanopartículas que contienen metal antimicrobiano cargadas, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material policatiónico que tiene grupos amino, complejos de polielectrolito-plata formados entre los iones de plata y un material poli-iónico que tiene grupos que contienen azufre, y combinaciones de los mismos; (c) colocar la primera porción de molde y la segunda porción de molde de tal manera que estas porciones de molde se reciban una a la otra, y las superficies ópticas definan la cavidad formadora del lente de contacto; (d) dosificar una composición polimerizable en la cavidad formadora de lente de contacto; y (e) curar la composición polimerizable adentro de la cavidad formadora de lente de contacto, de tal manera que se forme el lente de contacto, mediante lo cual, el recubrimiento capa por capa antimicrobiano transferible se separa de la cuando menos una superficie óptica de la porción de molde y se vuelve a unir al lente de contacto formado, de tal modo que este lente de contacto llega a recubrirse con el recubrimiento capa por capa que contiene metal antimicrobiano.

26. Un método de la reivindicación 25, en donde el método comprende además un paso de reducir los iones de plata en el recubrimiento capa por capa antimicrobiano transferible o en el recubrimiento capa por capa antimicrobiano que contiene plata, para formar nanopartículas de plata.

27. Un método de la reivindicación 26, en donde la reducción se presenta por medio de un agente reductor, irradiación ultravioleta, o calentamiento.

28. Un método de la reivindicación 25, el cual comprende además el paso de unir covalentemente cuando menos un agente antimicrobiano al recubrimiento capa por capa antimicrobiano a través de los sitios reactivos del recubrimiento capa por capa antimicrobiano sobre el lente de contacto, en donde el cuando menos un agente antimicrobiano se selecciona a partir del grupo que consiste en un polyquat que exhibe actividad antimicrobiana, furanonas, péptidos antimicrobianos, isoxazolinonas, y compuestos de seienio orgánico.