TWI498129B - 殼核粒子與其製造方法以及含有殼核粒子的組合物 - Google Patents

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Description

殼核粒子與其製造方法以及含有殼核粒子的組合物
本揭示內容是有關於殼核粒子；更具體來說，是有關於以該殼核粒子來製造保健或治療性藥物的用途。
近年來，相關領域對於開發能傳送活性成份至標的處之微米(micro-)或奈米(nano-)級粒子投注了大量的心力。但即便如此，仍有重大的挑戰亟待克服。一般來說，微米或奈米級粒子可用來攜帶預防或治療性藥劑到活體內特定部位，因此，可將這類粒子應用到多種不同領域的疾病治療上，包括口腔保健、治療腫瘤或感染等等。
口腔保健的維護與改善十分重要，因口腔保健不良不只會導致多種疾病(例如，蛀牙、牙齦炎及牙周炎)，也會減損牙齒的美觀。
舉例來說，蛀牙是由細菌感染所造成的現象。 造成蛀牙最重要的細菌是變種鏈球菌(Steptococcus mutans )；此種細菌及其他致齲(cariogenic)微生物的代謝會在口腔中造成一種酸性環境，而使牙齒硬組織(如琺瑯質、牙本質及齒堊質)脫礦。同樣的，包含牙齦炎及牙周炎在內的牙周病，亦可能經由細菌感染而產生，致牙周病的細菌包含牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis )、福賽氏類桿菌(Tannerella forsythia )、直腸彎曲菌(Campylobacter rectus )及齒垢密螺旋體(Treponema denticola )。上述或其他致牙周病微生物所釋放的毒素，起初會造成軟結締組織受損，最終則會損壞支持牙齒的齒槽骨與靱帶，進而造成牙齒脫落。
常見用來預防及/或治療蛀牙與牙周病的方法是使用能殺死致病微生物或擾亂其代謝的抗微生物劑(antimicrobial agents)。舉例來說，可在不同的口腔保健產品或牙齒填充物中添加氟化物(fluorides)，以作為個人或專業口腔保健法的一部份。然而，唾液分泌或食物攝取會沖洗掉口腔內的抗微生物劑，因而縮短標的微生物暴露於所用抗微生物劑的時間。硬組織的再礦化也是一種對抗牙齒疾病的重要策略。在牙齒保健產品中使用甘油磷酸鈣(calcium glycerophosphate)可以促使再礦化。因此，在設計口腔使用的微米或奈米粒子時，相關領域一直存在著對於能夠預防致齲疾病及再礦化去礦化琺瑯質之新型材料的需求。
在腫瘤治療領域上，微米或奈米級粒子也可用來攜帶並傳送抗腫瘤劑至不同腫瘤部位。在設計這類 型粒子時，很重要的是需考量粒子的藥物承載量、藥物釋放特性及腫瘤特異性。
此外，已知多數致病微生物的代謝物會影響活體內被感染區域的物理及/或化學特性。舉例來說，感染區域的pH值可能異於正常區域。因此，若能設計出對一或多種環境因子(如溫度、pH、特定代謝物濃度等)具敏感性的粒子，使該粒子可因應微生物感染所造成的環境因子變化(如溫度、pH、特定代謝物濃度等)而釋放所攜帶的藥物，將可大幅提升治療感染性疾病的效果。
雖然藥物發展領域已有相當的進步，相關領域仍然需要提出一種微米或奈米粒子，可解決上述先前技術中存在的問題或不足。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。本揭示內容概念以一簡化形式作為開端，並於其後續以更為詳盡之說明。
在第一態樣中，本揭示內容是關於一多層殼核粒子。所述多層殼核粒子包含一功能性核心、一或多複合殼層、一外殼層及複數個聚合鏈。多層殼核結構可使位於功能性核心的活性劑以控制釋放的方式自多層殼 核粒子中釋出。舉例來說，藉由改變複合殼層的數量，可以控制活性劑的釋放速率或釋放量。此外，其釋放量亦可取決於組成該殼之材料的選擇。
依據本揭示內容的一實施方式，上述一或多複合殼層係包覆在功能性核心之外，且各複合殼層包含一第一聚合層、複數個含二價或三價離子的第一奈米粒子、一第二聚合層及一第三聚合層。在結構上，第一聚合層包覆功能性核心，該些含二價或三價離子的第一奈米粒子則附著於第一聚合層外表面，第二聚合層覆蓋第一聚合層及該些含二價或三價離子的奈米粒子，且第三聚合層包覆在第二聚合層之外。此外，外殼層包含一包覆一或多複合殼層的第四聚合層，以及複數個附著於第四聚合層外表面之含二價或三價離子的第二奈米粒子，而該些聚合鏈則是由外殼層的外表面往外延伸。第一及第二聚合層皆由第一聚合物所製成，其與功能性核心帶有相反電荷；第三聚合層是由第二聚合物所製成，其與第一聚合物帶有相反電荷；而第四聚合層是由第三聚合物所製成，其與第一聚合物帶有相同電荷。聚合鏈包含第四聚合物，其可為陽離子、陰離子或中性聚合物。
依據本揭示內容一實施方式，該多層殼核粒子包含2至40層之複合殼層。
在本揭示內容的不同實施方式中，功能性核心包含一活性劑，其可以是一種抗微生物劑，如氟化鈉、氟化鈣、氟化錫、酸性氟磷酸鹽(acidulated phosphate fluoride)、、三氯沙(triclosan)、氯己定(chlorhexidine)、 艾米康絲菌素(amikacin)、建它黴素(gentamicin)、康黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)、耐特黴素(netilmicin)、泰百黴素(tobramycin)、巴龍黴素(paromomycin)、觀黴素(spectinomycin)、格爾德黴素(geldanamycin)、除莠黴素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、鏈黴素(streptomycin)、羅拉卡倍芙(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美洛培南(meropenem)、頭孢卓西(cefadroxil)、頭孢若林(cefazolin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢可若(cefaclor)、頭孢免德(cefamandole)、西福西汀(cefoxitin)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢福辛(cefuroxime)、希復欣敏(cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托崙(cefditoren)、頭孢匹拉腙(cefoperazone)、頭孢泰新(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢他汀(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢若欣(ceftizoxime)、頭孢克松(ceftriaxone)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、頭孢吡普(ceftobiprole)、壁黴素(teicoplanin)、萬古黴素(vancomycin)、特拉萬星(telavancin)、氯林絲菌素(clindamycin)、林可黴素(lincomycin)、達托黴素(daptomycin)、亞茲索黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素(erythromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、桃黴素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、史黴素(spiramycin)、氮烯內醯胺(aztreonam)、富來頓(furazolidone)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺 (linezolid)、潑斯唑來(posizolid)、雷得唑來(radezolid)、噁唑烷酮類化合物(torezolid)、安莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、氯坐西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、美西西林(methicillin)、奈夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青黴素G(penicillin G)、青黴素V(penicillin V)、必倍西林(piperacillin)、青黴素G(penicillin G)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、棒酸(clavulanate)、舒巴坦(sulbactam)、三唑巴坦(tazobactam)、細菌素(bacitracin)、多粘桿菌素B(colistin polymyxin B)、塞普沙辛(ciprofloxacin)、依諾沙辛(enoxacin)、加替沙辛(gatifloxacin)、左氧氟沙辛(levofloxacin)、洛美沙辛(lomefloxacin)、莫西沙辛(moxifloxacin)、萘利啶酸(nalidixic acid)、諾弗洒欣(norfloxacin)、歐弗洒欣(ofloxacin)、曲伐沙辛(trovafloxacin)、格帕沙辛(grepafloxacin)、司帕沙辛(sparfloxacin)、替馬沙辛(temafloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、乙醯磺胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、達淨磺胺銀(silver sulfadiazine)、達美磺胺(sulfadimethoxine)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、美坐磺胺(sulfamethoxazole)、胺苯磺胺(sulfanilamide)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、異坐磺胺(sulfisoxazole)、曲美普林-美坐磺胺(trimethoprim-sulfamethoxazole)、偶氮磺胺(sulfonamidochrysoidine)、地美環素(demeclocycline)、去氧羥四環素(doxycycline)、美諾四環素(minocycline)、 羥四環素(oxytetracycline)、四環黴素(tetracycline)、氨苯吩嗪(clofazimine)、二胺苯碸(dapsone)、卷曲霉素(capreomycin)、環絲胺酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫異菸醯胺(ethionamide)、異菸鹼醯肼(isoniazid)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、立汎黴素(rifampicin)、安莎黴素(rifabutin)、利福霉素(rifapentine)、鏈黴素(streptomycin)、阿斯凡納明(arsphenamine)、氯黴素(chloramphenicol)、弗司弗黴素(fosfomycin)、梭鏈孢酸(fusidic acid)、硝基甲嘧唑乙醇(metronidazole)、莫螢菌素(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁(quinupristin)、達福普丁(dalfopristin)、甲磺氯黴素(thiamphenicol)、老虎黴素(tigecycline)、替尼噠唑(tinidazole)及曲美普林(trimethoprim)。
依據本揭示內容的某些實施方式，功能性核心包含一活性劑，其可以是一種美白劑(whitening agent)，如過氧化氫(hydrogen peroxide)、尿素過氧化氫(carbamide peroxide)及氧化鋅(zinc oxide)。
另一方面，功能性核心包含一活性劑，其可以是一種抗腫瘤劑，如放線菌素(actinomycin)、全反式視黃酸(all-trans retinoic acid)、阿利維A酸(alitretinoin)、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、卡鉑普來錠(carboplatin)、截瘤達錠(capecitabine)、爾必得舒(cetuximab)、順氯氨鉑(cisplatin)、氯芥苯丁酸 (chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、道紅鏈絲菌素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、5’-去氧-5-氟尿苷(doxifluridine)、艾黴素(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、埃博霉素A-F(epothiloneA-F)、得舒緩(erlotinib)、伊妥普賽(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、艾瑞莎(gefitinib)、羥基尿素(hydroxyurea)、艾達魯比辛(idarubicin)、基利克膜衣錠(imatinib)、易普利姆瑪(ipilimumab)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、甲氮芥(mechlorethamine)、黴法蘭(melphalan)、硫醇嘌呤(mercaptopurine)、胺甲葉酸(methotrexate)、雙羥恩(mitoxantrone)、全人化抗CD20單株抗體(ocrelizumab)、奥法木單株抗體(ofatumumab)、益樂鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕尼單株抗體(panitumab)、愛寧達(pemetrexed)、利妥昔單株抗體(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、鬼臼毒素衍生物(tafluposide)、坦尼坡賽(teniposide)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、拓撲替康(topotecan)、維甲酸(tretinoin)、戊柔比星(valrubicin)、維羅非尼(vemurafenib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、溫諾平(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)及伏立諾他(vorinostat)。依據本揭示內容的實施方式，含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子分別包含一材料，其係選自羥磷灰石(hydroxyapatite)、氟磷灰石(fluoroapatite)、磷酸鈣(calcium phosphate)、氟化鈣(calcium fluoride)、氧化鋅(zinc oxide)、矽酸鹽(silicate)、氧化鈦(titanium oxide) 及其組合所組成的群組。
依據本揭示內容的某些實施方式，第一、第二及第三聚合物中至少有一個是一陽離子聚合物，其可以是聚精胺酸(polyarginine)、聚離胺酸(polylysine)、聚組胺酸(polyhistidine)、聚鳥胺酸(poly-ornithine)、聚乙烯亞胺(polyethyleneimine)、聚丙烯亞胺(polypropyleneimine)、聚(丙烯胺)(poly(allylamine))、聚苯乙烯-順丁烯二酸(polystyrene-maleic acid)、明膠(gelatin)或幾丁聚糖(chitosan)。
在本揭示內容的某些實施方式中，第一、第二及第三聚合物中至少有一個是陰離子聚合物，其可以是聚丙烯酸(polyacrylic acid)、聚甲基丙烯酸(polymethacrylic acid)、聚巴豆酸(polycrotonic acid)、聚天門冬胺酸(polyaspartic acid)、聚麩胺酸(polyglutamic acid)、聚乳酸(polylactic acid)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic)acid)、玻尿酸(hyaluronic acid)、藻酸(alginic acid)、聚苯乙烯磺酸酯(polystyrene sulfonate)、紅藻膠(carrageenan)、聚(亞甲基共同胍)(poly(methylene-co-guanidine))、多磷酸(polyphosphoric acid)或帕米膦酸(pamidronic acid)。
依據本揭示內容的不同實施方式，第四聚合物是陽離子、陰離子或中性聚合物。例示性的聚合物包含，但不限於，聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠、幾丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯 酸、聚巴豆酸、聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙膠(xanthan gum)、聚嗜碳酸(polycarbophil)、聚(甲基乙烯基醚-順丁烯二酐)(poly(methylvinyl ether-co-maleic anhydride))、蟲膠(shellac)、洋菜(agar)、果膠(pectin)、酞酸乙酸聚乙烯(polyvinyl acetate phthalate)、瓜爾膠(guar gum)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、糊精(dextrin)、多醣類(polydextrose)及聚乙烯氧化物(polyethylene oxide)。
在本揭示內容的某些實施方式中，一或多複合殼層及最外殼層的總厚度約為0.5至1,000nm。
依據本揭示內容的某些實施方式，多層殼核粒子的平均直徑約為50至50,000nm。
在本揭示內容的不同實施方式中，多層殼核粒子為立方形、針形、球形、錐形或多邊圓柱形。
依據本揭示內容的某些實施方式，多層殼核粒子為一pH-敏感性粒子，因此活性劑由多層殼核粒子的釋放是取決於周遭環境的pH值。
依據本揭示內容的實施方式，功能性核心包含氟化鈉；第一、第三及第四聚合物為聚丙烯酸；第二聚合物為聚乙烯亞胺；含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子是複合奈米粒子，其係由羥磷灰石、氟磷灰石及氟化鈣所製成；且具有4至10層複合殼層.
在第二態樣中，本揭示內容是關於一種製備 多層殼核粒子的方法，其係依據本揭示內容的第一態樣及相關實施方式。
依據本揭示內容的一實施方式，所述製備方法包含下述步驟：(a)形成包覆該功能性核心的該一或多複合殼層，其中各複合殼層以如下步驟形成：(a1)將該功能性核心與一第一聚合物混合，使該第一聚合層包覆該功能性核心而形成一第一粒子，其中該第一聚合物帶有與該功能性核心相反電荷，(a2)將該第一粒子與複數個含二價或三價離子的第一奈米粒子混合，使該些含二價或三價離子的第一奈米粒子附著於該第一粒子外表面而形成一第二粒子，(a3)將該第二粒子與該第一聚合物混合，使該第二聚合層包覆該第二粒子而形成一第三粒子，以及(a4)將該第三粒子與一第二聚合物混合，使該第三聚合層包覆該第三粒子而形成一第四粒子，其中該第一聚合物帶有與該第二聚合物相反電荷；(b)形成包覆該一或多複合殼層的該外殼層，步驟如下：(b1)將該第四粒子與一第三聚合物混合，使該第四聚合層包覆該第四粒子而形成一第五粒子，其中該第三聚合物帶有與該第一聚合物相同電荷， 以及(b2)將該第五粒子與複數個含二價或三價離子的第二奈米粒子混合，使該些含二價或三價離子的第二奈米粒子附著於該第四聚合層外表面而形成一第六粒子；以及(c)藉由將該第六粒子與一第四聚合物混合而形成該些聚合鏈，其中每一聚合鏈係分別由該外殼層的外表面往外延伸，且該第四聚合物為一陽離子、陰離子或中性聚合物。
依據本揭示內容的不同實施方式，在執行步驟(b)前，重複步驟(a)2至40次，以形成2至40層之複合殼層。
在第三態樣中，本發明是關於一多孔性殼核粒子。多孔性殼核粒子包含一功能性核心、多孔陶瓷殼及複數個聚合鏈。所述多孔性殼核結構使位於功能性核心的活性劑可以控制釋放方式由多孔性殼核粒子中釋放出來。舉例來說，可藉由改變多孔陶瓷殼的厚度或製成多孔陶瓷殼的組合物，來控制活性劑的釋放速率。
依據本發明的一實施方式，多孔陶瓷殼包覆功能性核心，而該些聚合鏈分別由多孔陶瓷殼的外表面往外延伸。多孔陶瓷殼是由一種選自以下的材料所製成：羥磷灰石、氟磷灰石、磷酸鈣、氟化鈣、氧化鋅、矽酸鹽、氧化鈦及其組合所組成的群組。
在本揭示內容的不同實施方式中，功能性核心包含一活性劑，其可以是一種抗微生物劑，如氟化鈉、 氟化鈣、酸性氟磷酸鹽、氟化錫、三氯沙、氯己定、艾米康絲菌素、建它黴素、康黴素、新黴素、耐特黴素、泰百黴素、巴龍黴素、觀黴素、格爾德黴素、除莠黴素、利福昔明、鏈黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、西司他丁、美洛培南、頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢可若、頭孢免德、西福西汀、頭孢丙烯、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢托崙、頭孢匹拉腙、頭孢泰新、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢若欣、頭孢克松、頭孢吡肟、頭孢洛林酯、頭孢吡普、壁黴素、萬古黴素、特拉萬星、氯林絲菌素、林可黴素、達托黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、桃黴素、泰利霉素、史黴素、氮烯內醯胺、富來頓、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、潑斯唑來、雷得唑來、噁唑烷酮類化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、必倍西林、青黴素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、細菌素、多粘桿菌素B、塞普沙辛、依諾沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、諾弗洒欣、歐弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替馬沙辛、磺胺米隆、乙醯磺胺、磺胺嘧啶、達淨磺胺銀、達美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、異坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美環素、去氧羥四環素、美諾四環素、羥四環素、四環黴素、氨苯吩嗪、二胺苯碸、卷曲霉素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯 胺、異菸鹼醯肼、吡嗪醯胺、立汎黴素、安莎黴素、利福霉素、鏈黴素、阿斯凡納明、氯黴素、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、平板霉素、奎奴普丁、達福普丁、甲磺氯黴素、老虎黴素、替尼噠唑及曲美普林。
依據本揭示內容的某些實施方式，該功能性核心包含一活性劑，其可以是一種美白劑，如過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅。
此外，功能性核心包含一活性劑，其可以是一種抗腫瘤劑，如放線菌素、全反式視黃酸、阿利維A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來黴素、硼替佐米、卡鉑普來錠、截瘤達錠、爾必得舒、順氯氨鉑、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇、5’-去氧-5-氟尿苷、艾黴素、泛艾黴素、埃博霉素A-F、得舒緩、伊妥普賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、艾瑞莎、羥基尿素、艾達魯比辛、基利克膜衣錠、易普利姆瑪、愛萊諾迪肯、甲氮芥、黴法蘭、硫醇嘌呤、胺甲葉酸、雙羥恩、全人化抗CD20單株抗體、奥法木單株抗體、益樂鉑、紫杉醇、帕尼單株抗體、愛寧達、利妥昔單株抗體、羅米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡賽、硫鳥嘌呤、拓撲替康、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、溫諾平、維莫德吉及伏立諾他。
依據本揭示內容的某些實施方式，該些聚合鏈包含一陽離子、陰離子或中性聚合物。例示性的聚合 物包含，但不限於，聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠、幾丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙膠、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-順丁烯二酐)、蟲膠、洋菜、果膠、酞酸乙酸聚乙烯、瓜爾膠、聚乙二醇、糊精、多醣類及聚乙烯氧化物。
在本揭示內容的某些實施方式中，多孔陶瓷殼的厚度約為0.5至1,000nm。
依據本揭示內容的某些實施方式，多孔性殼核粒子的平均直徑約為50至50,000nm。
在本揭示內容的不同實施方式中，多孔性殼核粒子為立方形、針形、球形、錐形或多邊圓柱形。
依據本揭示內容的某些實施方式，多孔性殼核粒子為一pH-敏感性粒子，因此活性劑由多孔性殼核粒子的釋放是取決於周遭環境的pH值。
在一實施方式中，功能性核心包含氟化鈉；多孔陶瓷殼是由羥磷灰石、氟磷灰石及氟化鈣所製成；且該些聚合鏈包含聚丙烯酸。
在第四態樣中，本揭示內容是關於一種製備多孔性殼核粒子的方法，其係依據第三態樣及相關實施方式。
依據本揭示內容的一實施方式，所述製備方 法包含下述步驟：(a)形成一或多包覆該功能性核心的複合殼層，其中各複合殼層是由下述步驟所形成：(a1)將該功能性核心與一第一聚合物混合，使該第一聚合層包覆該功能性核心而形成一第一粒子，其中該第一聚合物帶有與該功能性核心相反電荷，(a2)將該第一粒子與複數個含二價或三價離子的第一奈米粒子混合，使該些含二價或三價離子的第一奈米粒子附著於該第一粒子外表面而形成一第二粒子的，(a3)將該第二粒子與該第一聚合物混合，使該第二聚合層包覆該第二粒子而形成一第三粒子，以及(a4)將該第三粒子與一第二聚合物混合，使該第三聚合層包覆該第三粒子而形成一第四粒子，其中該第一聚合物帶有與該第二聚合物相反電荷；(b)形成包覆該一或多複合殼層的該外殼層，步驟如下：(b1)將該第四粒子與一第三聚合物混合，使該第四聚合層包覆該第四粒子而形成一第五粒子，其中該第三聚合物帶有與該第一聚合物相同電荷，以及(b2)將該第五粒子與複數個含二價或三價離子的第二奈米粒子混合，使該些含二價或三價離子 的第二奈米粒子附著於該第四聚合層外表面而形成一第六粒子；(c)藉由將該第六粒子於溫度200℃至800℃下燒結而形成一第七粒子，即為包覆該功能性核心外表面的多孔陶瓷殼；以及(d)藉由將該第七粒子與一第四聚合物混合而形成聚合鏈，其中每一聚合鏈係分別由該多孔陶瓷殼的外表面往外延伸，且該第四聚合物為一陽離子、陰離子或中性聚合物。
依據本揭示內容的不同實施方式，在執行步驟(b)前，重複步驟(a)2至40次。
在一實施方式中，功能性核心包含氟化鈉；第一、第三及第四聚合物為聚丙烯酸；第二聚合物為聚乙烯亞胺；含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子為複合奈米粒子，其係由羥磷灰石、氟磷灰石及氟化鈣所製成
在第五態樣中，本揭示內容是關於一包含上述多層殼核粒子或多孔性殼核粒子的醫藥或保健組合物。
在不同的實施方式中，依據本揭示內容的第一態樣及相關實施方式，本醫藥或保健組合物包含一有效量的多層殼核粒子，以及一藥學上可接受之賦形劑。
依據本揭示內容的其他實施方式，依據本揭示內容的第三態樣及相關實施方式，本醫藥或保健組合物包含一有效量的多孔性殼核粒子，以及一藥學上可接 受之賦形劑。
在某些實施方式中，所述之醫藥或保健組合物為一口腔保健組合物。本口腔保健組合物的特色在於：(1)多層殼核粒子及多孔性殼核粒子具有能附著於牙齒琺瑯質或其他硬組織的聚合鏈；(2)多層及多孔性殼核結構可使活性劑依pH值而釋放；(3)多層及多孔性殼核結構可使活性劑長效性地釋放；以及(4)殼核粒子具有抗微生物活性與再礦化的雙重功效。
在此案例中，多層或多孔性殼核粒子之功能性核心可以包含一種抗微生物劑，如氟化鈉、氟化鈣、酸性氟磷酸鹽、氟化錫、三氯沙及氯己定。
此外，多層或多孔性殼核粒子之功能性核心可以包含一種美白劑，如過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅。
在某些實施方式中，所述之醫藥或保健組合物是一種抗微生物組合物，其中多層或多孔性殼核粒子之功能性核心包含一種抗微生物劑，如艾米康絲菌素、建它黴素、康黴素、新黴素、耐特黴素、泰百黴素、巴龍黴素、觀黴素、格爾德黴素、除莠黴素、利福昔明、鏈黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、西司他丁、美洛培南、頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢可若、頭孢免德、西福西汀、頭孢丙烯、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢托崙、頭孢匹拉腙、頭孢泰新、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢若欣、頭孢克松、頭孢吡肟、頭孢洛林酯、頭孢吡普、 壁黴素、萬古黴素、特拉萬星、氯林絲菌素、林可黴素、達托黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、桃黴素、泰利霉素、史黴素、氮烯內醯胺、富來頓、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、潑斯唑來、雷得唑來、噁唑烷酮類化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、必倍西林、青黴素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、細菌素、多粘桿菌素B、塞普沙辛、依諾沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、諾弗洒欣、歐弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替馬沙辛、磺胺米隆、乙醯磺胺、磺胺嘧啶、達淨磺胺銀、達美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、異坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美環素、去氧羥四環素、美諾四環素、羥四環素、四環黴素、氨苯吩嗪、二胺苯碸、卷曲霉素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯胺、異菸鹼醯肼、吡嗪醯胺、立汎黴素、安莎黴素、利福霉素、鏈黴素、阿斯凡納明、氯黴素、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、平板霉素、奎奴普丁、達福普丁、甲磺氯黴素、老虎黴素、替尼噠唑及曲美普林。
依據本揭示內容的其他實施方式，所述之醫藥或保健組合物是一種抗腫瘤組合物，其中多層或多孔性殼核粒子之功能性核心可以包含一種抗腫瘤劑。例示性的抗腫瘤劑包含，但不限於，放線菌素、全反式視黃 酸、阿利維A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來黴素、硼替佐米、卡鉑普來錠、截瘤達錠、爾必得舒、順氯氨鉑、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇、5’-去氧-5-氟尿苷、艾黴素、泛艾黴素、埃博霉素A-F、得舒緩、伊妥普賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、艾瑞莎、羥基尿素、艾達魯比辛、基利克膜衣錠、易普利姆瑪、愛萊諾迪肯、甲氮芥、黴法蘭、硫醇嘌呤、胺甲葉酸、雙羥恩、全人化抗CD20單株抗體、奥法木單株抗體、益樂鉑、紫杉醇、帕尼單株抗體、愛寧達、利妥昔單株抗體、羅米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡賽、硫鳥嘌呤、拓撲替康、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、溫諾平、維莫德吉及伏立諾他。
在第六態樣中，本揭示內容是關於一方法，其係依據第五態樣及相關實施方式所使用口腔保健組合物來選擇性地抑制致齲及/或致牙周病微生物之生長或代謝。舉例來說，相對於口腔中其餘共存的非致病微生物，該方法更能夠選擇性地抑制致齲及/或致牙周病微生物的生長或代謝。
依據本揭示內容的一實施方式，該方法包含施予個體口腔上述之口腔保健組合物；以及使該口腔保健組合物中的多層殼核粒子或多孔性殼核粒子附著於該個體的口腔表面上。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及 其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：第1圖為依據本揭示內容一實施方式之多層殼核粒子的示意圖；第2圖為依據本揭示內容另一實施方式之多層殼核粒子的示意圖；第3圖為依據本揭示內容再另一實施方式之多孔性殼核粒子的示意圖；第4圖為依據本揭示內容一實施方式之多層殼核粒子的製備方法流程圖；第5圖為依據本揭示內容另一實施方式之多孔性殼核粒子的製備方法流程圖；第6圖為依據本揭示內容一實施方式之含二價或三價離子之奈米粒子的穿透電子顯微圖(transmission electron microscopy(TEM)image)；第7圖為不具聚合鏈之多層殼核粒子的穿透電子顯微圖；第8圖為第7圖所示之多層殼核粒子的掃描電子顯微鏡圖(scanning electron microscope(SEM)image)； 第9圖為第7圖所示之多層殼核粒子的能量發散光譜(energy dispersive spectrometry(EDS))結果；第10圖為依據本揭示內容一實施方式之多層殼核粒子的穿透電子顯微圖；第11圖為不具聚合鏈之多孔性殼核粒子的穿透電子顯微圖；第12圖為依據本揭示內容之一實施方式，以多層殼核粒子處理牙齒琺琅質切片前後的穿透電子顯微圖；第13圖繪示出依據本揭示內容一實施方式之不同多層殼核粒子隨pH值變化而釋放的效果；以及第14圖示出依據本揭示內容一實施方式之多層殼核粒子的選擇性抑制效果。
依照慣用作法，不同敍述之特色/元件並非描繪範圍，而是用以描繪與本發明相關之最佳說明具體特色/元件。另外，在不同圖例的相似標記和命名用於表示相似的元件/部件。
以下所提供之發明詳細說明與附隨圖示僅在解釋本發明實施方式之用，並非本發明多種實施方式的唯一代表實施方式。以下文字將說明實施例的功能以及如何建構與操作這些實施例的步驟和順序。但是，本發明請求範圍並不僅限於所揭示的實施態樣。
為求方便，此處將本說明書、實施例與附隨 申請專利範圍中所用的某些詞彙整理餘下。除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者慣用者相同。此外，除非本說明書另有定義，此處所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。具體來說，除非另外指明，否則在本文及附隨之請求項範圍中所述及之單數型式詞，「一(“a“及“an”)」均涵蓋其複數形式。此外，本文及附隨之請求項範圍中所述及之「至少一(“at least one“)」及「一或多(“one or more “)」等詞具有相同意義，且包含一、二、三或更多。
儘管此處採用約略的數值來界定本發明較寬範圍的數值範圍與參數，但已盡可能精確地記載特定實驗例中的數值。然而，任何數值不可避免地包含了因為個別試驗、測量方法中可能會產生的標準差所導致的誤差。此外，本文所述之「約(about)」一詞通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數 與套用一般進位法所得到的數值。
於本說明書中，「活性劑(active agent)」一詞是指一能夠治療、抑制或預防一失調或一疾病之藥劑。例示性的活性劑包含，但不限於，抗微生物劑及抗腫瘤劑。
使用於本說明書之「抗微生物劑(antimicrobial agent)」一詞是指一種物質，其係能殺死一或多種標的微生物(如細菌、真菌、酵母菌或原蟲)或抑制標的微生物之生長、繁殖或代謝。抗微生物劑常用來治療或預防由上述或其他微生物所造成的感染。因此，抗微生物劑包含抗生素、抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑及抗寄生蟲劑。
於本說明書中，「美白劑(whitening agent)」一詞是指一種能有效美白牙齒表面的材料。
此處，「抗腫瘤劑(antitumor agent)」一詞通常是指一藥物，其係能作用於不同癌細胞的代謝途徑且對癌細胞具有細胞毒性或細胞生長抑制之功效。通常，抗腫瘤劑可以包含烷化劑(alkylating agents)、蒽環(anthracycline)、細胞支架干擾素(cytoskeletal disruptors)、埃博黴素(epothilones)、組織蛋白去乙醯酶抑制劑(histone deacetylase inhibitors)、拓撲異構脢I抑制劑(topoisomerase I inhibitor)、拓撲異構脢II抑制劑(topoisomerase II inhibitor)、激酶抑制劑(kinase inhibitor)、單株抗體(monoclonal antibodies)、核苷酸類似物(nucleotide analogs)及前驅物類似物(precursor analogs)、胜肽抗體(peptide antibiotics)、鉑-基藥劑(platinum-based agents)、類視色素(retinoids)及長春花生物鹼(vinca alkaloids)與其衍生物。
於本說明書中，「多孔性(porous)」一詞是指一種含孔洞(即，空隙之處)的材料，而不論該些孔洞是否被其他材料所填充。「多孔陶瓷殼(porous ceramic shell)」可以具有相互連接(即，一開放晶格結構(open cell structure))、非相互連接(即，一閉鎖晶格結構(closed cell structure))或兩者組合之孔洞。
「醫藥組合物(pharmaceutical composition)」一詞用以涵蓋一組合物，其係包含一或多種適用於治療應用之活性要素(例如本殼核粒子)。
於本說明書中，「保健組合物(health care composition)」一詞意指市面上可以產品或原料取得之典型材料，其係包含一或多種活性要素。
「有效量(effective amount)」一詞於本說明書中用以標示足以產生一預期反應的成份劑量。為治療目的，有效量亦指一劑量，其中化合物或組合物之治療利益效果超越其毒性或有害影響。具體的有效量取決於多種因素，如欲治療的特定狀況、患者的生理條件(如，患者體重、年齡或性別)、接受治療的哺乳動物或動物的類型、治療持續時間、目前療法(如果有的話)的本質及化合物或其衍生物具體的製劑與結構。舉例來說，有效量可以克、毫克、微克或每公斤體重之毫克(mg/kg)來表示。
「口腔(oral cavity)」一詞於本說明書中是指全部的口腔內部，包含脣、舌、牙齦、頰腔表面、牙齒及牙周支撐。在本揭示內容的範圍中，一「口腔表面(oral surface)」包含口腔內硬及軟組織的表面。
於本說明書中，一「藥學上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」是指一物質，其適合與主藥一起使用而不會產生過度的有害副作用(如毒性、刺激及過敏反應)，具有一適當的效益/危害比。另外，各賦形劑必須為「可接受的(acceptable)」，即與該藥劑組合物之其餘成分相容。賦形劑可以是固態、半固態、液態稀釋液、膏狀物或膠囊的形式。
於本說明書中，一「口腔上可接受之賦形劑(orally acceptable excipient)」是指一種可安全使用於本發明口腔保健組合物的材料或材料組合物，且不會顯著降低本口腔保健組合物活性成份之效用。特定賦形劑的選用是取決於本口腔保健組合物所期望的產品形式。
「個體(subject)」一詞是指一包含人類的哺乳動物，其係可接受本發明之殼核粒子、口腔保健組合物及/或方法的治療。除非特定指出單一性別，否則「個體(subject)」一詞同時意指雄性及雌性。
本發明是是關於殼核粒子，其中藉由調整殼組合物或殼結構(如核厚度)來控制包含於功能性核心內之活性成份的釋放。依據本揭示內容的某些實施方式，殼核粒子為pH-敏感性粒子，選擇殼組合物及/或殼結構可使殼核粒子在一相對酸性的環境中，更快及/或更高 量地釋放活性劑。該pH-取決性釋放的特質造就了智慧型粒子的設計，其主要是令活性成份僅於一欲求環境中釋出。在某些實施方式中，可藉由改變殼核粒子的殼厚度，來達到控制活性劑釋放速率之目的。依據本說明書所提供之一操作例，相較於具有較少殼層數的殼核粒子，具有五層殼層(包含外殼層)的多層殼核粒子可長效性地釋放活性劑。
此外，本殼核粒子具有附著於其外表面之多個聚合鏈；該些往外延伸的聚合鏈有助於本殼核粒子附著於預期的標的位置(如牙齒琺琅質等口腔硬組織或骨骼之表面)，而不具聚合鏈之粒子則展現較差的附著能力。本殼核粒子自我附著(self-adhesive)的特質亦使殼核粒子能於標的位置停留較長的時間。依據其他的實施方式，選擇製成聚合鏈之材料可以使聚合鏈附著於如腫瘤部份等軟組織。
依據本揭示內容的實施方式及製備方法，以下說明兩種形式的殼核粒子，並佐以圖示闡述其概略結構。
在一態樣中，本殼核粒子為一多層殼核粒子。第1圖概略闡述了殼核粒子的一例示性結構，而第4圖闡明其製備方法。依據本揭示內容一實施方式，多層殼核粒子100包含一功能性核心105、一複合殼層110、一外殼層120及複數個聚合鏈130。
如第1圖所示，複合殼層110包覆在功能性核心105之外表面。具體來說，複合殼層110包含一第 一聚合層112、複數個含二價或三價離子的第一奈米粒子114、一第二聚合層116及一第三聚合層118。在結構上，第一聚合層112包覆在功能性核心105之外表面，複數個含二價或三價離子的第一奈米粒子114附著於第一聚合層的外表面，第二聚合層再覆蓋在第一聚合層及該些含二價或三價離子之奈米粒子的暴露表面，且第三聚合層包覆第二聚合層的外表面。
外殼層120包覆在複合殼層110的外表面。具體來說，最多殼層120包含一包覆了複合殼層110外表面的第四聚合層122，以及複數個附著於第四聚合層122外表面之含二價或三價離子的第二奈米粒子124。
該些聚合鏈130附著於外殼層120的外表面，且由此往外延伸。
就形成上述聚合層的材料而言，第一聚合層112及第二聚合層116皆由帶有與功能性核心相反電荷的相同第一聚合物所製成；第三聚合層118是由一帶有與第一聚合物相反電荷的第二聚合物所製成，而第四聚合層122是由一帶有與第一聚合物相同電荷的第三聚合物所製成。該些聚合鏈分別包含一種可以是陽離子、陰離子或中性聚合物的第四聚合物。
第4圖為一流程圖，其概略闡明製備第1圖所示之多層殼核粒子的方法。簡單來說，在步驟405至420中，於功能性核心105之外表面形成一複合殼層110；再者，於步驟425至430中，於複合殼層110的外表面形成一外殼層120；且在步驟435中，形成複數個聚合鏈 130。以下討論方法400之詳細的方法步驟。
首先，在步驟405中，將功能性核心105與一第一聚合物混合，以形成包覆功能性核心105外表面的第一聚合層112。舉例來說，將功能性核心105與第一聚合物以適當的比例混合並攪拌；給予一充足的時間來進行包覆，而後收集該些被包覆的粒子(即第一粒子)。
接著，在步驟410中，將適當量的第一粒子與含二價或三價離子的第一奈米粒子混合並持續攪拌，使含二價或三價離子的第一奈米粒子114分別附著於第一粒子之聚合層112的外表面，而後收集所得的第二粒子。
在步驟415中，將第二粒子與一足夠量之第一聚合物混合並持續攪拌，以形成一第三粒子，其中由第一聚合物製成的一第二聚合層116涵蓋含二價或三價離子的第一奈米粒子114及第一粒子之第一聚合層112的暴露表面。
隨後，在步驟420中，將一適當量的第三粒子與一帶有與第一聚合物相反電荷的第二聚合物攪拌混合。將混合物攪拌一段充足的時間，以形成一第四粒子，其中一由第二聚合物製成的第三聚合層118包覆第三粒子之第二聚合層116的外表面。
形成一包覆功能性核心115的複合殼層110後，於步驟425加入第四粒子，且與一適當量的第三聚合物攪拌混合，以形成一第五粒子。第五粒子具有一由第三聚合物製成的第四聚合層122；且第四聚合層122包 覆第四粒子之第三聚合層118的外表面。
此後，在步驟430中，將適當量的第五粒子與含二價或三價離子的第二奈米粒子混合並攪拌，以形成一第六粒子。將混合物攪拌一段充足的時間，使含二價或三價離子的第二奈米粒子124附著於第四聚合層122的外表面。
然後，在步驟435中，以一適當的比例，將第六粒子與一第四聚合物混合並攪拌，以形成分別由外殼層120外表面往外延伸的多條聚合鏈。所得的粒子為多層殼核粒子100。
依據本揭示內容的一實施方式，多層殼核粒子可以包含最多40層的複合殼層。舉例來說，多層殼核粒子可以具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40層之複合殼層。第2圖說明一具有四層複合殼層的範例式多層殼核粒子。具體來說，多層殼核粒子200包含一功能性核心205、四層複合殼層210A、210B、210C及210D、一外殼層220及複數個聚合鏈230。功能性核心205、外殼層220及複數條聚合鏈230的組成與排列分別相似於上述第1圖之揭示內容，因此，為簡潔起見在此省略其詳細描述。
四層複合殼層的210A、210B、210C及210D各層包含一第一聚合層(212A、212B、212C或212D)、複數個含二價或三價離子的第一奈米粒子(214A、214B、 214C或214D)、一第二聚合層(216A、216B、216C或216D)及一第三聚合層(218A、218B、218C或218D)。該些組成成份間的結構關係與上述第1圖說明相同，因此，為簡潔起見在此省略其詳細描述。
為製備具有一層以上複合殼層的多層殼核粒子，在執行步驟425前，依所需次數依序重覆步驟405至420。舉例來說，為製備多層殼核粒子200，執行第一輪的步驟405至420，以形成包覆功能性核心205的第一複合殼層210A；而後執行第二、第三及第四輪的步驟405至420，藉此依序形成第二複合殼層210B、第三複合殼層210C及第四複合殼層210D。接著，執行步驟425至435以製造最外層220(包含第四聚合層222及含二價或三價離子的第二粒子224)及聚合鏈230。
依據本揭示內容的不同實施方式，功能性核心105、205包含氟化鈉、氟化鈣、酸性氟磷酸鹽、氟化錫、三氯沙、氯己定、艾米康絲菌素、建它黴素、康黴素、新黴素、耐特黴素、泰百黴素、巴龍黴素、觀黴素、格爾德黴素、除莠黴素、利福昔明、鏈黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、西司他丁、美洛培南、頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢可若、頭孢免德、西福西汀、頭孢丙烯、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢托崙、頭孢匹拉腙、頭孢泰新、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢若欣、頭孢克松、頭孢吡肟、頭孢洛林酯、頭孢吡普、壁黴素、萬古黴素、特拉萬星、氯林絲菌素、林可黴素、達托黴素、 亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、桃黴素、泰利霉素、史黴素、氮烯內醯胺、富來頓、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、潑斯唑來、雷得唑來、噁唑烷酮類化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、必倍西林、青黴素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、細菌素、多粘桿菌素B、塞普沙辛、依諾沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、諾弗洒欣、歐弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替馬沙辛、磺胺米隆、乙醯磺胺、磺胺嘧啶、達淨磺胺銀、達美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、異坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美環素、去氧羥四環素、美諾四環素、羥四環素、四環黴素、氨苯吩嗪、二胺苯碸、卷曲霉素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯胺、異菸鹼醯肼、吡嗪醯胺、立汎黴素、安莎黴素、利福霉素、鏈黴素、阿斯凡納明、氯黴素、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、平板霉素、奎奴普丁、達福普丁、甲磺氯黴素、老虎黴素、替尼噠唑及曲美普林的一抗微生物劑。
在本揭示內容的某些實施方式中，功能性核心105、205可以包含一種美白劑，如過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅。需知雖然該些化合物於此列作「美白劑」，其亦可具有美白以外的其他功效。舉例來說，眾所 皆知過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅亦為有效的抗微生物劑。因此，在本揭示內容某些較佳的實施方式中，有鑑於該些藥劑可同時作為一抗微生物劑及一美白劑，故若於一口腔保健組合物中包含該些具有雙重-或多重-功效的藥劑，則可達到更佳的治療效果。因此，在本揭示內容的某些實施方式中，功能性核心可以同時包含抗微生物劑(例如，氟化鈉)及美白劑(例如，氧化鋅)。
依據某些其他的實施方式，功能性核心105、205包含一活性劑，其可以是一種抗腫瘤劑。例示性的抗腫瘤劑包含，但不限於，(1)烷化劑，包含環磷醯胺、甲氮芥、氯芥苯丁酸及黴法蘭；(2)蒽環，包含道紅鏈絲菌素、艾黴素、泛艾黴素、艾達魯比辛、雙羥恩及戊柔比星；(3)細胞支架干擾素，包含紫杉醇及多烯紫杉醇；(4)埃博黴素包含埃博黴素A至F；(5)組織蛋白去乙醯酶抑制劑，包含伏立諾他及羅米地辛；(6)拓撲異構脢I抑制劑，包含愛萊諾迪肯及拓撲替康；(7)拓撲異構脢II抑制劑，包含伊妥普賽、坦尼坡賽及鬼臼毒素衍生物；(8)激酶抑制劑，包含硼替佐米、得舒緩、艾瑞莎、基利克膜衣錠、維羅非尼及維莫德吉；(9)單株抗體，包含貝伐單抗、爾必得舒、易普利姆瑪、奥法木單株抗體、全人化抗CD20單株抗體、帕尼單株抗體及利妥昔單株抗體；(10)核苷酸類似物及前驅物類似物，包含阿扎胞苷、硫唑嘌呤、截瘤達錠、阿拉伯糖基胞嘧啶、5’-去氧-5-氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基尿素、硫醇嘌呤、胺甲葉酸及硫鳥嘌呤；(11)胜肽抗體，包含博來黴素及放線菌素； (12)鉑-基藥劑，包含卡鉑普來錠、順氯氨鉑及益樂鉑；(13)類視色素，包含維甲酸、阿利維A酸及貝沙羅汀；以及(14)長春花生物鹼及其衍生物，包含長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、溫諾平及伏立諾他。
依據本揭示內容的實施方式，含二價或三價離子的第一奈米粒子114、214或含二價或三價離子的第二奈米離子124、224係由一種選自以下的材料所製成：羥磷灰石、氟磷灰石、磷酸鈣、氟化鈣、氧化鋅、矽酸鹽、氧化鈦及其組合所組成的群組。在本揭示內容的不同實施方式中，含二價或三價離子的第一奈米粒子114、214或含二價或三價離子的第二奈米離子124、224可以是相同或不相的粒子。當可想見，羥磷灰石會與大多數含氟化物的材料反應，以形成氟磷灰石及氟化鈣。因此，在一實施方式中，其中功能性核心105、205包含一以氟化物為基底的藥劑(例如，氟化鈉)，位於含二價或三價離子的第一奈米粒子114、214及/或含二價或三價離子的第二奈米離子124、224內的羥磷灰石，可與由功能性核心105、205所釋放的氟化物反應，進而形成一羥磷灰石/氟磷灰石/氟化鈣複合奈米粒子。此外，含二價或三價離子的第一奈米粒子114、214或含二價或三價離子的第二奈米粒子124、224可以是預先製成的複合奈米粒子，其係由羥磷灰石、氟磷灰石、磷酸鈣及氟化鈣中，至少二種的一組合。
依據本揭示內容的某些實施方式，第一、第二及第三聚合物中至少有一種為一陽離子聚合物。一常 見的陽離子聚合物通常會呈現帶有正電荷的自由胺基(amino groups)。例示性的陽離子聚合物包含，但不限於，聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠及幾丁聚糖。
在本揭示內容的某些實施方式中，第一、第二及第三聚合物中至少有一種為一陰離子聚合物。大多數的陰離子聚合物呈現帶有負電荷的自由羧基(carboxylic groups)，其中範例包含卻不限於聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸及帕米膦酸。
依據本揭示內容的實施方式，適用於形成聚合鏈的第四聚合物可以是一陽離子、陰離子或中性聚合物。例示性的聚合物包含，但不限於，聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠、幾丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙膠、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-順丁烯二酐)、蟲膠、洋菜、果膠、酞酸乙酸聚乙烯、瓜爾膠、聚乙二醇、糊精、多醣類及聚乙烯氧化物。
當可想見，第一及第三聚合物帶有相同電荷， 因此，在本揭示內容的某些實施方式中，第一及第三聚合物為相同的聚合物；然而，本發明並不限定於此，且第一及第三聚合物可以是不同的聚合物。
在本揭示內容的某些實施方式中，一或多複合殼層及外殼層的厚度約為0.5至1,000nm。舉例來說，總厚度可以是0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm。通常，複合殼層及外殼層的總厚度取決於各聚合層的個別厚度，以及複合殼層的數量。
依據本揭示內容的某些實施方式，多層殼核粒子的平均直徑約為50至50,000nm。舉例來說，平均直徑可以是50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、6,500、,000、7,500、8,000、8,500、9,000、9,500、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000或50,000nm。
雖然第1圖及第2圖所述之多層殼核粒子100及200為立方形粒子，本發明並不限定於此。而是，依據本揭示內容的不同實施方式，多層殼核粒子可以具有其他形狀，例如，針形、球形、錐形或多邊圓柱形。
當可想見，對一殼核粒子而言，最終粒子的形狀主要是取決於形成核心之材料的晶體形狀。然而，對一多層殼核粒子而言，如立即請求之，在重複成層的步驟中，要維持核心原始的形狀通常是困難的。然而，如以下所提供的操作例証明，依據本揭示內容的實施方式，製備方法並不會造成活性劑晶體形狀準確度的流失。
在本揭示內容的某些實施方式中，多層殼核粒子為pH-敏感性粒子，會以一pH-取決性的方式釋放其活性劑。具體來說，依據本揭示內容的操作例，多層殼核粒子在pH值較低時會釋放出較高量的活性劑。同樣地，多層殼核粒子在一更為酸性的環境中會展現更快的釋放速率。
依據本揭示內容的實施方式，功能性核心包含氟化鈉；第一、第三及第四聚合物為聚丙烯酸；第二聚合物為聚乙烯亞胺；含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子為複合奈米粒子，其係由羥磷灰石、氟磷灰石及氟化鈣所製成；且多層殼核粒子具有4至10層之複合殼層。
在另一態樣中，第3圖闡明了依據本揭示內容之殼核粒子為一多孔性殼核粒子，而第5圖則闡述其製備方法。依據本揭示內容的一實施方式，多孔性殼核粒子300包含一功能性核心305、一多孔陶瓷殼350及複數個聚合鏈330。
如第3圖所示，多孔陶瓷殼350包覆功能性 核心305之外表面。多孔陶瓷殼350具有複數個穿透陶瓷基質的孔洞(或空隙)352。該些孔洞352中的某些可以連接至另一孔洞352；而某些孔洞352則無連接至其他任何孔洞。此外，某些孔洞352可以於多孔陶瓷殼350的外表面形成一通道開口(channel open)。
各聚合鏈130附著於多孔陶瓷殼350的外表面，且由此往外延伸。如以上所討論，聚合鏈可以是一陽離子、陰離子或中性聚合物。
第5圖為一流程圖，其概略闡明製備第3圖所述之多孔性殼核粒子的方法。整體而言，除了在形成聚合鏈前，將粒子加至一燒結(sintering)步驟，以形成多孔陶瓷殼之外，製備方法500的步驟與上述製備方法400類似。
具體來說，執行方法步驟505至530，以依序形成複合殼層及包覆功能性核心305之最外層。當可想見，步驟505至530分別相同於上述討論的步驟405至430，因此，為簡潔起見在此省略其詳細描述。此外，需知在執行步驟520及530前，可依所需次數重覆方法步驟505至515。
收集由步驟530所製成的第六粒子且執行一燒結步驟，如此燒結含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子以形成一陶瓷基質，而第一、第二及第三聚合層的第一及第二聚合物由於高燒結溫度而蒸發。可注意地，在蒸發過程中，聚合物的蒸氣通過正形成的陶瓷基質，因此在陶瓷基質上留下孔洞(空隙)。如此一來，在功能性 核心305的周圍形成一多孔性陶瓷基質350，由此製成一第七粒子。
燒結條件通常取決於含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子、複合殼層及/或最外層的組成，以及該些層的總厚度。依據本揭示內容的不同實施方式，一包含約200℃至800℃燒結溫度，及約1至10小時燒結時間的燒結條件，是足以製成多孔陶瓷殼的。舉例來說，燒結溫度可以約為200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750或800℃，而燒結時間可以約為1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10小時。
而後於步驟535中，藉由將第七粒子與一第四聚合物混合，形成聚合鏈330，其係分別附著於多孔陶瓷基質350且由此往外延伸。
如以上所討論，多孔陶瓷殼530的基質是由含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子所製成，因此，多孔陶瓷殼是由與含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子相同之材料所製成。舉例來說，多孔陶瓷殼530是由羥磷灰石、氟磷灰石、磷酸鈣、氟化鈣、氧化鋅、矽酸鹽、氧化鈦或其組合所製成。
以上討論的抗微生物及第一、第二、第三和第四聚合物與製備方法400同時也可應用於製備方法500。因此，為簡潔起見在此省略其詳細描述。
在本揭示內容的某些實施方式中，多孔陶瓷殼350的厚度約為0.5至1,000nm；例如，0.5、1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm。
依據本揭示內容的某些實施方式，多孔性殼核粒子300的平均直徑約為50至5000nm；例如，50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500或50,000nm。
雖然第3圖所描繪之多孔性殼核粒子300為一立方形粒子，本發明並不限定於此。而是，依據本揭示內容的不同實施方式，多孔性殼核粒子可以為一似針形、球形、錐形或多邊圓柱形粒子。
與上述多層殼核粒子相似，依據本揭示內容的某些實施方式，多孔性殼核粒子亦為pH-敏感性粒子。因此，當置於一較酸性的環境時，該些多孔性殼核粒子會以較快速的方式釋放出更多的活性劑。
本揭示內容亦包含施行或應用於人類或其他動物個體的醫藥或保健組合物。依據本揭示內容的態樣/實施方式，本醫藥或保健組合物包含任一種殼核粒子。
依據本揭示內容的實施方式，醫藥或保健組合物包含一上述多層殼核粒子的有效量，以及一藥學上 可接受之賦形劑。
依據本揭示內容的其他實施方式，醫藥或保健組合物包含一上述多孔性殼核粒子的有效量，及一藥學上可接受之賦形劑。
製備醫藥或保健組合物符合可接受、既定的醫藥程序。選擇與本殼核粒子併用之藥學上可接受的賦形劑基本上是取決於醫藥或保健組合物所期望的產品形式。
依據本揭示內容，可以藉由任何適當途徑給予醫藥或保健組合物，舉例來說，藉由口服、非口服(例如肌肉、靜脈、皮下或腹腔注射)、局部或透粘膜給予。
若採口服途徑，可將本殼核粒子與不同賦形劑一起配製成錠劑，適合的賦形劑如微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、檸檬酸鈉(sodium citrate)、碳酸鈣(calcium carbonate)、磷酸氫鈣(dicalcium phosphate)及甘胺酸(glycine)；分解劑(disintegrants)，例如澱粉、藻酸及某些矽酸鹽；粒化黏合劑(granulation binders)，如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、蔗糖、明膠及阿拉伯膠(acacia)。此外，可以加入潤滑劑如硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硫酸月桂酯鈉(sodium lauryl sulfate)及滑石(talc)。明膠膠囊內亦可置入固態組合物作為填充劑；關於這一點，較佳的材料亦包含乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。當需要口服給予液態懸浮液及/或酏劑(elixirs)時，本殼核粒子可以結合不同的甜味或調味劑、色料或色素，以及若有需 要，乳化及/或懸浮劑，並加入稀釋劑如水、乙醇、丙二醇(propylene glycol)、甘油(glycerin)及其組合。
若採非經腸胃道途徑，可將本殼核粒子配置於液態醫藥組合物中，其為無菌溶液或懸浮液，舉例來說，該液態醫藥組合物可以藉由靜脈、肌肉、皮下或腹腔注射給予。為給予無菌的注射液或懸浮液，適合的稀釋液或溶劑包含卻不限於1,3-丁二醇(1,3-butanediol)、甘露醇(mannitol)、水、林格氏液(Ringer’s solution)及等滲壓氯化鈉溶液(isotonic sodium chloride solution)。製備可注射物亦可使用肪脂酸，例如油酸(oleic acid)及其甘油酯衍生物(glyceride derivatives)，或是自然中藥學上可接受的油，例如橄欖油(olive oil)或蓖麻油(castor oil)。該些油溶液或懸浮液也可以包含乙醇稀釋劑或羧甲纖維素(carboxymethyl cellulose)或相似的分散劑(dispersing agents)。為配製目的，亦可使用常用的表面活化劑(surfactants)，例如聚山梨醇酯(Tweens)、聚山梨糖醇單油酸酯(Spans)、其他相似的乳化劑或常用於施予藥學上可接受劑型之生物可利用增強劑(bioavailability enhancers)。
若採局部表面塗抹途徑，可將本殼核粒子配製為各種適於局部表面應用的劑型。可以採用該技術領域所熟知之各種皮膚上可接受的惰性賦形劑。局部組合物可以包含液態、膏狀、洗劑、軟膏、凝膠、噴霧、氣霧、皮膚貼片及類似物。典型的惰性賦形劑可以是，舉例來說，水、乙醇、聚乙烯氫吡咯酮(polyvinyl pyrrolidone)、 丙二醇、礦物油(mineral oil)、硬脂醇(stearyl alcohol)及產生凝膠物質。所有上述劑型與賦形劑皆為醫藥領域所熟知的。劑型的選擇對於此說明之組合物的效用非為關鍵的。
若採經粘膜吸收途徑，可將本殼核粒子配製成各種可經粘膜吸收的劑型，例如透過口腔粘膜來傳送藥物之頰及/或舌下的藥物劑量單位。可以使用各式藥學上可接受之生物可分解的聚合賦形劑，並同時提供一適當的附著度及所需的藥物釋放曲線，且能與所施予的活性劑及其他存在於頰及/或舌下的藥物劑量單位之成份相容。通常，聚合賦形劑包含附著於口腔粘膜溼表面的親水性聚合物。聚合賦形劑的例子包含，卻非限定於，丙烯酸(acrylic acid)聚合物及共聚合物(copolymers)、水解聚乙烯醇(hydrolyzed polyvinylalcohol)、聚乙烯氧化物、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、乙烯基聚合物(vinyl polymers)及共聚合物、聚乙烯吡咯啶、聚葡萄糖(dextran)、瓜爾膠、果膠、澱粉及纖維素聚合物。
醫藥及保健組合物的實例之一為一種適用於一人類或動物個體口腔的口腔保健組合物，其可增強健康、衛生或個體之美觀。當可想見，食物之攝取及致齲微生物的代謝經常導致口腔內形成偏酸性的環境。然而，可將多層殼核粒子或多孔性殼核粒子設計為一種pH-取決性釋放系統，令酸性環境促使殼核粒子所含的活性劑被釋放出來。在一實施例中，當殼核粒子處於一相對酸性的環境中，活性劑具有較高的釋放速率。另外，當殼 核粒子處於一相對酸性的環境中，活性劑具有較高的總釋放量。因此，本口腔保健組合物可以選擇性地抑制致齲及/或致牙周病微生物的生長或代謝。相對地，當口腔處於一pH值等於或高於7.0的中性或鹼性環境中，口腔保健組合物會釋放出相對較少量的活性劑。如此保留口腔內益生的(probiotic)微生物，藉以維持口腔生物相(biota)的生態系統。
此外，由於自我附著可以扺抗食物攝取及/或唾液分泌的洗滌，本殼核粒子之聚合鏈的附著特性可改善殼核粒子於口腔內的停留時間。另外，本殼核粒子的核心層包含含二價或三價離子的材料，其可促進如牙齒琺瑯質等硬組織之再礦化。
依據本揭示內容的某些實施方式，口腔保健組合物可以包含複數個多層或多孔性殼核粒子，其中功能性核心可以包含一種抗微生物劑。舉例來說，抗微生物劑可以是氟化鈉、氟化鈣、酸性氟磷酸鹽、氟化錫、三氯沙或氯己定。
依據本揭示內容的其他實施方式，口腔保健組合物可以包含複數個多層或多孔性殼核粒子，其中功能性核心包含一美白劑，例如過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅。
在某些可任選的實施方式中，口腔保健組合物可以包含複數個多層或多孔性殼核粒子，其中功能性核心包含一抗微生物劑及一美白劑。
同樣可任選地，口腔保健組合物可以包含第 一複數個多層或多孔性殼核粒子，其中功能性核心包含一抗微生物劑，以及第二複數個多層或多孔性殼核粒子，其中功能性核心包含一美白劑。
在不同的實施方式中，該口腔保健組合物並非刻意吞食；而是，口腔保健組合物或其中活性成份必須保留於口腔一足夠的時間，以引發預期之反應。
依據本揭示內容的不同實施方式，口腔保健組合物可以配製於漱口水、牙齒清潔組合物、甜點組合物或牙齒填充組合物。
漱口水通常為液態或懸浮組合物，例如漱口劑、噴霧或淋洗。牙齒清潔組合物包含牙粉、牙錠、牙膏或用於清潔口腔硬質表面的牙凝膠。甜點組合物，如其中所使用的，包含口香糖及口腔可溶錠、珠、含片及薄膜。牙齒填充組合物包含牙黏著劑及牙填充物。
用以製備上述任一組合物之口腔上可接受的賦形劑包含，卻非限定，水、乙醇、異丙醇(isopropanol)、多元醇(polyhydric alcohol)(例如甘露醇、木糖醇(xylitol)、山梨醇(sorbitol)及麥芽糖醇(maltitol)、甘油、丙二醇、山梨醇、聚丙二醇(polypropylene glycol)及聚乙二醇。
除了口腔上可接受的賦形劑，口腔組合物可任選地包含一或多種添加劑，該些添加劑包含，卻非限定於，保溼劑(humectants)、增稠劑(thickeners)、表面活化劑、調味劑、甜味劑(sweeteners)、著色劑(colorants)、乳化劑(emulsifiers)、pH改良劑(pH modifying agents)、口感劑(mouth-feel agents)、泡沫調製器(foam modulators) 及研磨物(abrasives)。該些添加劑的範例為該技術領域所熟知的，因此，為簡潔起見，其中相同者省略詳細的說明。
在本揭示內容的某些實施方式中，所述醫藥或口腔保健組合物為一種治療感染的抗微生物組合物。在這種情況下，本多層或多孔性殼核粒子的功能性核心可以包含一或多種抗微生物劑。舉例來說，抗微生物劑可以是任一種艾米康絲菌素、建它黴素、康黴素、新黴素、耐特黴素、泰百黴素、巴龍黴素、觀黴素、格爾德黴素、除莠黴素、利福昔明、鏈黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、西司他丁、美洛培南、頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢可若、頭孢免德、西福西汀、頭孢丙烯、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢托崙、頭孢匹拉腙、頭孢泰新、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢若欣、頭孢克松、頭孢吡肟、頭孢洛林酯、頭孢吡普、壁黴素、萬古黴素、特拉萬星、氯林絲菌素、林可黴素、達托黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、桃黴素、泰利霉素、史黴素、氮烯內醯胺、富來頓、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、潑斯唑來、雷得唑來、噁唑烷酮類化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、必倍西林、青黴素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、細菌素、多粘桿菌素B、塞普沙辛、依諾沙辛、加 替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、諾弗洒欣、歐弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替馬沙辛、磺胺米隆、乙醯磺胺、磺胺嘧啶、達淨磺胺銀、達美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、異坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美環素、去氧羥四環素、美諾四環素、羥四環素、四環黴素、氨苯吩嗪、二胺苯碸、卷曲霉素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯胺、異菸鹼醯肼、吡嗪醯胺、立汎黴素、安莎黴素、利福霉素、鏈黴素、阿斯凡納明、氯黴素、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、平板霉素、奎奴普丁、達福普丁、甲磺氯黴素、老虎黴素、替尼噠唑或曲美普林。
依據本揭示內容的某些實施方式，醫藥或口腔保健組合物為一種可用於治療癌症/腫瘤的抗腫瘤組合物。依據本揭示內容的實施方式，對一抗腫瘤組合物而言，多層或多孔性殼核粒子的功能性核心包含至少一種能抑制或防止腫瘤生長或功能，且/或造成腫瘤細胞破壞的抗腫瘤劑。其中適用的抗腫瘤劑範例包含放線菌素、全反式視黃酸、阿利維A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來黴素、硼替佐米、卡鉑普來錠、截瘤達錠、爾必得舒、順氯氨鉑、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇、5’-去氧-5-氟尿苷、艾黴素、泛艾黴素、埃博霉素A-F、得舒緩、伊妥普賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、艾瑞莎、羥基尿素、艾達魯比辛、基利克膜衣錠、易普利姆瑪、 愛萊諾迪肯、甲氮芥、黴法蘭、硫醇嘌呤、胺甲葉酸、雙羥恩、全人化抗CD20單株抗體、奥法木單株抗體、益樂鉑、紫杉醇、帕尼單株抗體、愛寧達、利妥昔單株抗體、羅米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡賽、硫鳥嘌呤、拓撲替康、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、溫諾平、維莫德吉及伏立諾他。
在另一態樣中，本揭示內容是關於在一個體中，選擇性抑制致齲及/或致牙周病微生物的生長或代謝之方法。在本揭示內容的內文中，「選擇性抑制(selective inhibition)」的概念是指一種條件，其中相對於非致齲及/或非致牙周病微生物，對致齲及/或致牙周病微生物的生長抑制或代謝抑制更為顯著。本揭示內容的內文亦為在一致齲或致牙周病微生物的代謝較為活躍的條件下，本方法/口腔保健組合物可以選擇性地展現更佳的抑制效果。
依據本揭示內容的實施方式，方法包含給予本口腔保健組合物至個體的口腔；及使殼核粒子附著於個體的口腔表面上。
當可想見，依據本揭示內容的實施方式，殼核粒子可以活性地附著於口腔硬組織的表面。因此，方法可以包含施予口腔組合物至口腔，以及在吐出、洗滌或吞嚥口腔組合物前，將口腔組合物維持於口中一段時間。此外，方法可以包含塗抹或其餘以一適合的用具(例如一刷、棒、或刮刀)將口腔組合物應用於標的處(例如，硬組織)的表面、靜置口腔組合物於標的處一段時間，而 後任選地洗滌口腔組合物。通常，口腔組合物可以停留或接觸口腔一小段時間，例如數秒鐘至短於一分鐘，然而於其他情況，所述之時間可以較長，如延長至分鐘、小時或甚至天。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明。不應將這些實施例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。
實施例 實施例1
製備多層殼核粒子
為製備羥磷灰石(HA)奈米粒子，將0.555克氯化鈣(calcium chloride,CaCl2)、0.150克磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate,NaH2PO4)及0.073克碳酸氫鈉(sodium bicarbonate,NaHCO3)溶於500mL去離子水(deionized water)中；溶液接續以一轉子(80rpm)於37℃反應24小時。接著，HA奈米粒子以12,000rpm離心5分鐘、以去離子水清洗三次，並風乾以供後續使用。第6圖為一HA奈米粒子的TEM圖。
為製備第1圖所述之多層殼核粒子，依據第4圖之方法400合成一系列之粒子。
首先，將飽和的NaF水溶液(5mL)緩慢地加至50mL無水乙醇中，劇烈攪拌(400rpm)一小時，以形成功能性核心。
然後，將5mL的1mM聚丙烯酸(PAA；mW：5,000kD)與功能性核心混合，劇烈攪拌二小時，以形成核心-PAA粒子。以12,000rpm離心5分鐘，收集核心-PAA粒子，並以無水乙醇清洗三次(步驟405)。
再者，將核心-PAA粒子與羥磷灰石奈米粒子以1：10重量比混合於50%乙醇中，並攪拌一小時；以一12,000rpm轉速離心5分鐘，收集核心-PAA-HA粒子，再以無水乙醇清洗三次(步驟410)。
將核心-PAA-HA粒子與5mL的1mM聚丙烯酸(mW：5,000kD)混合，並給予劇烈攪拌二小時。為收集核心-PAA-HA-PAA粒子，反應混合物以12,000rpm離心5分鐘，且以無水乙醇清洗三次(步驟415)。
依序地，將核心-PAA-HA-PAA粒子與5mL的1mM聚乙烯亞胺(PEI；mW：1800)混合，並劇烈攪拌二小時以形成核心-PAA-HA-PAA-PEI粒子。反應混合物以12,000rpm離心5分鐘，再以無水乙醇清洗三次(步驟420)。
再將核心-PAA-HA-PAA-PEI粒子與5mL的1mM聚丙烯酸(mW：5,000kD)在劇烈攪拌下混合2小時，以形成核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA粒子，其係以 12,000rpm離心5分鐘收集，並以無水乙醇清洗三次(步驟425)。
接著，將核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA粒子與羥磷灰石奈米粒子以1：10重量比混合於50%乙醇中，且攪拌1小時；以12,000rpm離心5分鐘以收集核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA粒子，接著以無水乙醇清洗三次(步驟430)。
最後，將核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA粒子與5mL的1mM聚丙烯酸(mW：5,000kD)在劇烈攪拌下混合2小時，以形成核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA-PAA鏈粒子，其係以12,000rpm離心5分鐘收集，並接續以無水乙醇清洗三次。所得的核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA-PAA鏈粒子分別具有第1圖所述之多層殼核粒子的結構(步驟435)。
在執行步驟425前，重覆步驟405至420，以分別製備具有2至4層複合殼層的多層殼核粒子。舉例來說，為製備第2圖所述之多層殼核粒子200，將步驟420所得的核心-PAA-HA-PAA-PEI粒子再次執行步驟405至420三次，以得到核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4 粒子；然後，執行步驟425至435以形成核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4 -PAA-HA-PAA鏈粒子。
第7圖及第8圖分別提供核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4 -PAA-HA粒子的穿透電子顯微圖及掃描電子顯微鏡圖。如第7圖及第8圖所示，本多層殼 核粒子為立方形。
核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4 粒子也進行能量發散光譜(energy dispersive spectroscopic,EDS)分析，而第9圖顯示之結果指出氟、鈉、鈣及磷訊號的顯現。因此，確認羥磷灰石(HA)奈米粒子存在於殼核粒子中。
第10圖為核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4 -PAA-HA-PAA鏈粒子的穿透電子顯微圖。如第10圖所示，即時粒子具有一似毛髮(hair-like)的結構，証實PAA鏈附著於粒子的外殼層。當可想見，較輕的原子，例如碳、氫及氧，通常於一TEM圖中造成一蒼白色，而較重的原子，例如鈣，產生一較深的顏色。核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4 -PAA-HA-PAA鏈粒子之似毛髮結構的深色指出聚合鏈中包含鈣離子。含二價或三價離子的聚合鏈有助於本殼核粒子附著於如牙齒琺瑯質的硬組織上。
實施例2
製備多孔性殼核粒子
依照第5圖所示之步驟500製備第3圖所述之多孔性殼核粒子。
簡單來說，將實施例1所述之核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4 粒子於400℃燒結2小時，以形成核心-多孔陶瓷殼粒子(步驟535)。第11圖提供一核心-多孔陶瓷殼粒子的穿透電子顯微圖。
將核心-多孔陶瓷殼粒子與5mL的1mM聚 丙烯酸(mW：5,000kD)在劇烈攪拌下混合2小時，以形成核心-多孔陶瓷殼-PAA鏈粒子，其係以12,000rpm離心5分鐘所收集，並接續以無水乙醇清洗三次(步驟540)。
實施例3
多層殼核粒子的附著性
藉由暴露於紫外光消毒實施例1的核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4 -PAA-HA-PAA鏈粒子，並將其懸浮於無菌的去離子水中，以得到一含有1mg/mL多層殼核粒子的治療溶液。
將由人類病患所取出的牙齒切成薄片，且以治療溶液塗抹之，再以PBS清洗。第12圖所示的SEM圖指出，即使在PBS清洗後，本多層殼核粒子附著於牙齒琺琅質的表面。
為進行比較，不具聚合鏈的核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4 粒子亦塗抹於牙齒薄片；然而，該些粒子無法扺抗PBS清洗(結果未顯示)。
實施例4
多層殼核粒子的氟化物釋放
為評估本殼核粒子活性成份的pH-取決性釋放，藉由氟離子電極(Cole-Parmer Co.Cat.No.27502-19)來偵測氟化物的釋放。
首先，在以上實施例1所製備之具有1、2、3及4層複合殼層的多層殼核粒子，為紫外光-消毒的， 且將之懸浮於pH 5.0或pH 7.0的人工唾液中，最終濃度分別為1mg/mL。然後，將治療唾液與總離子強度調節緩衝液(total ionic strength adjuster buffer,TISAB 2)以1mL的等體積混合，且將氟離子電極置入所述之反應溶液中。在讀值漸趨穩定後，紀錄電壓讀值10小時。
結果，如第12圖及表1所總結，指出在更酸性的環境中(即，pH 5.0的人工唾液)，本多層殼核粒子會以更快的釋放方式釋出更多的氟化物。
舉例來說，於pH 5.0的人工唾液中，在少於1小時內，核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA-PAA鏈粒子的氟化物釋放即可達到約47%，而於pH 7.0的人工唾液中，在紀錄期的10小時期間，沒有多層殼核粒子可達到相同的量。同時，在開始釋放的10小時後，核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA-PAA鏈粒子釋放約91%的 氟化物。該些結果確立本多層殼核粒子為pH-取決性粒子，其會以更快的方式釋出更多包含於其中的活性成份。
此外，藉由比較具有不同複合殼層數量之多層殼核粒子的氟化物釋放量，發現在相同pH值的環境下，具有較少複合殼層的多層殼核粒子釋放較高量的氟化物。舉例來說，於pH 5.0的人工唾液中，在10小時紀錄期結束時，具有1、2、3及4層複合殼層之多層殼核粒子的氟化物釋放量分別為91%、69%、37%及25%。
實施例5
多層殼核粒子的抗微生物活性
分別培養致齲變種鏈球菌及非致齲戈登鏈球菌(Streptococcus gordonii)至對數期(log phase)，且以含有1%蔗糖與葡萄糖的培養液稀釋至光學密度(optical density,OD 600)為0.01。接著，將以上實施例1所述之紫外光-消毒的核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4-PAA-HA-PAA鏈粒子加至培養液中，使最終濃度為1mg/mL，且於37℃培養2小時。培養後，將樣品以10-4 至10-6 倍作不同倍率範圍的稀釋。藉由菌落形成單位檢測(colony forming unit assay)來評估抗菌活性，第13圖總結該結果。
相對於控制組未經處理細菌的存活率，以治療溶液處理之變種鏈球菌及戈登鏈球菌的存活率分別約為53%及82%。該些結果顯示實施例1中的本多層殼核粒子對致齲變種鏈球菌比對非致齲戈登鏈球菌具有更佳的抗菌活性。因此，本殼核粒子或包含殼核粒子的口腔 保健組合物可以選擇性地抑制致齲或致牙周病微生物的生長或代謝。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。

Claims (55)

  1. 一多層殼核粒子，包含：(a)一功能性核心；(b)包覆該功能性核心的一或多複合殼層，其中各複合殼層包含：(b1)一第一聚合層，其係由帶有與該功能性核心相反電荷的一第一聚合物所製成，其中該第一聚合層包覆該功能性核心，(b2)複數個含二價或三價離子的第一奈米粒子，其係附著於該第一聚合層之外表面，(b3)一第二聚合層，其係由該第一聚合物所製成，其中該第二聚合層覆蓋該第一聚合層及該些含二價或三價離子的第一奈米粒子，以及(b4)一第三聚合層，其係由帶有與該第一聚合物相反電荷的一第二聚合物所製成，其中該第三聚合層包覆該第二聚合層；(c)一外殼層，包含一第四聚合層及複數個含二價或三價離子的第二奈米粒子，其中該第四聚合層是由帶有與該第一聚合物相同電荷的一第三聚合物所製成，且包覆該一或多複合殼層，而該些含二價或三價離子的第二奈米粒子係附著於該第四聚合層的外表面；以及(d)複數個分別由該外殼層的外表面延伸出來的聚合鏈，其中該些聚合鏈包含一第四聚合物； 其中，該第一、第二、第三聚合物中，至少一個是一陽離子聚合物或一陰離子聚合物，其中該陽離子聚合物係選自聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠或幾丁聚糖所組成的群組，該陰離子聚合物係選自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸及帕米膦酸所組成的群組；該第四聚合物為係選自聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠、幾丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙膠、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-順丁烯二酐)、蟲膠、洋菜、果膠、酞酸乙酸聚乙烯、瓜爾膠、聚乙二醇、糊精、多醣類及聚乙烯氧化物所組成的群組；以及該含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子分別包含一材料，其係選自羥磷灰石、氟磷灰石、磷酸鈣、氟化鈣、氧化鋅、矽酸鹽、氧化鈦及其組合所組成的群組。
  2. 如請求項1所述之多層殼核粒子，其中該多層殼核粒子包含2至40層之複合殼層。
  3. 如請求項1所述之多層殼核粒子，其中該功能性核心包含一抗微生物劑，其係選自氟化鈉、氟化鈣、酸性氟磷酸鹽、氟化錫、三氯沙、氯己定、艾米康絲菌素、建它黴素、康黴素、新黴素、耐特黴素、泰百黴素、巴龍黴素、觀黴素、格爾德黴素、除莠黴素、利福昔明、鏈黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、西司他丁、美洛培南、頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢可若、頭孢免德、西福西汀、頭孢丙烯、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢托崙、頭孢匹拉腙、頭孢泰新、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢若欣、頭孢克松、頭孢吡肟、頭孢洛林酯、頭孢吡普、壁黴素、萬古黴素、特拉萬星、氯林絲菌素、林可黴素、達托黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、桃黴素、泰利霉素、史黴素、氮烯內醯胺、富來頓、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、潑斯唑來、雷得唑來、噁唑烷酮類化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、必倍西林、青黴素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、細菌素、多粘桿菌素B、塞普沙辛、依 諾沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、諾弗洒欣、歐弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替馬沙辛、磺胺米隆、乙醯磺胺、磺胺嘧啶、達淨磺胺銀、達美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、異坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美環素、去氧羥四環素、美諾四環素、羥四環素、四環黴素、氨苯吩嗪、二胺苯碸、卷曲霉素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯胺、異菸鹼醯肼、吡嗪醯胺、立汎黴素、安莎黴素、利福霉素、鏈黴素、阿斯凡納明、氯黴素、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、平板霉素、奎奴普丁、達福普丁、甲磺氯黴素、老虎黴素、替尼噠唑及曲美普林所組成的群組。
  4. 如請求項1所述之多層殼核粒子，其中該功能性核心包含一美白劑，其係選自過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅所組成的群組。
  5. 如請求項1所述之多層殼核粒子，其中該功能性核心包含一抗腫瘤劑，其係選自放線菌素、全反式視黃酸、阿利維A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來黴素、硼替佐米、卡鉑普來錠、截瘤達錠、爾必得舒、順氯氨鉑、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道紅鏈絲菌素、多烯 紫杉醇、5’-去氧-5-氟尿苷、艾黴素、泛艾黴素、埃博霉素A-F、得舒緩、伊妥普賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、艾瑞莎、羥基尿素、艾達魯比辛、基利克膜衣錠、易普利姆瑪、愛萊諾迪肯、甲氮芥、黴法蘭、硫醇嘌呤、胺甲葉酸、雙羥恩、全人化抗CD20單株抗體、奥法木單株抗體、益樂鉑、紫杉醇、帕尼單株抗體、愛寧達、利妥昔單株抗體、羅米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡賽、硫鳥嘌呤、拓撲替康、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、溫諾平、維莫德吉及伏立諾他所組成的群組。
  6. 如請求項1所述之多層殼核粒子，其中該一或多複合殼層及該最外殼的總厚度約為0.5至1,000nm。
  7. 如請求項1所述之多層殼核粒子，其中該多層殼核粒子的平均直徑約為50至50,000nm。
  8. 如請求項1所述之多層殼核粒子，其中該多層殼核粒子為立方形、針形、球形、錐形或多邊圓柱形。
  9. 如請求項1所述之多層殼核粒子，其中該多層殼核粒子為一pH-敏感性粒子。
  10. 如請求項1所述之多層殼核粒子，其中該功能性核心包含氟化鈉；該第一、第三及第四聚合物為聚丙烯酸；該第二聚合物為聚乙烯亞胺；該含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子為分別由羥磷灰石、氟磷灰石及氟化鈣組成的複合奈米粒子；以及該多層殼核粒子具有4至10層複合殼層。
  11. 一種製備一多層殼核粒子之方法，其中該多層殼核粒子包含一功能性核心、一或多複合殼層、一外殼層及複數個聚合鏈，且該方法包含下述步驟：(a)形成包覆該功能性核心的該一或多複合殼層，其中各複合殼層形成步驟如下：(a1)將該功能性核心與一第一聚合物混合以形成一第一粒子，其中該第一粒子具有由該第一聚合物組成的一第一聚合層，並包覆該功能性核心，且該第一聚合物帶有與該功能性核心相反電荷，(a2)將該第一粒子與複數個含二價或三價離子的第一奈米粒子混合以形成一第二粒子，其中該第二粒子具有附著於該第一粒子之外表面的該些含二價或三價離子的第一奈米粒子，(a3)將該第二粒子與該第一聚合物混合以形成一第三粒子，其中該第三粒子具有由該第一 聚合物組成的該第二聚合層，並包覆該第二粒子，以及(a4)將該第三粒子與一第二聚合物混合以形成一第四粒子，其中該第四粒子具有由該第二聚合物組成的一第三聚合層，並包覆該第三粒子，且該第一聚合物與該第二聚合物帶有相反電荷；(b)形成包覆該一或多複合殼層的該外殼層，步驟如下：(b1)將該第四粒子與一第三聚合物混合以形成一第五粒子，其中該第五粒子具有由該第三聚合物組成的一第四聚合層，並包覆該第四粒子，且該第三聚合物帶有與該第一聚合物相同電荷，以及(b2)將該第五粒子與複數個含二價或三價離子的第二奈米粒子混合以形成一第六粒子，其中該第六粒子具有附著於該第四聚合層外表面的該些含二價或三價離子的第二奈米粒子；以及(c)形成該些分別由該外殼層外表面往外延伸的聚合鏈，其係藉由將該第六粒子與一第四聚合物混合，其中該第四聚合物為一陽離子、陰離子或中性聚合物。
  12. 如請求項11所述之方法，其中在執行步驟(b)前，重複步驟(a)2至40次，因而形成2至40層之複合 殼層。
  13. 如請求項11所述之方法，其中該功能性核心包含一抗微生物劑，其係選自氟化鈉、氟化鈣、酸性氟磷酸鹽、氟化錫、三氯沙、氯己定、艾米康絲菌素、建它黴素、康黴素、新黴素、耐特黴素、泰百黴素、巴龍黴素、觀黴素、格爾德黴素、除莠黴素、利福昔明、鏈黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、西司他丁、美洛培南、頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢可若、頭孢免德、西福西汀、頭孢丙烯、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢托崙、頭孢匹拉腙、頭孢泰新、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢若欣、頭孢克松、頭孢吡肟、頭孢洛林酯、頭孢吡普、壁黴素、萬古黴素、特拉萬星、氯林絲菌素、林可黴素、達托黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、桃黴素、泰利霉素、史黴素、氮烯內醯胺、富來頓、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、潑斯唑來、雷得唑來、噁唑烷酮類化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、必倍西林、青黴素G、 替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、細菌素、多粘桿菌素B、塞普沙辛、依諾沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、諾弗洒欣、歐弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替馬沙辛、磺胺米隆、乙醯磺胺、磺胺嘧啶、達淨磺胺銀、達美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、異坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美環素、去氧羥四環素、美諾四環素、羥四環素、四環黴素、氨苯吩嗪、二胺苯碸、卷曲霉素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯胺、異菸鹼醯肼、吡嗪醯胺、立汎黴素、安莎黴素、利福霉素、鏈黴素、阿斯凡納明、氯黴素、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、平板霉素、奎奴普丁、達福普丁、甲磺氯黴素、老虎黴素、替尼噠唑及曲美普林所組成的群組。
  14. 如請求項11所述之方法，其中該功能性核心包含一美白劑，其係選自過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅所組成的群組。
  15. 如請求項11所述之方法，其中該功能性核心包含一抗腫瘤劑，其係選自放線菌素、全反式視黃酸、 阿利維A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來黴素、硼替佐米、卡鉑普來錠、截瘤達錠、爾必得舒、順氯氨鉑、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇、5’-去氧-5-氟尿苷、艾黴素、泛艾黴素、埃博霉素A-F、得舒緩、伊妥普賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、艾瑞莎、羥基尿素、艾達魯比辛、基利克膜衣錠、易普利姆瑪、愛萊諾迪肯、甲氮芥、黴法蘭、硫醇嘌呤、胺甲葉酸、雙羥恩、全人化抗CD20單株抗體、奥法木單株抗體、益樂鉑、紫杉醇、帕尼單株抗體、愛寧達、利妥昔單株抗體、羅米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡賽、硫鳥嘌呤、拓撲替康、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、溫諾平、維莫德吉及伏立諾他所組成的群組。
  16. 如請求項11所述之方法，其中該含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子分別包含一材料，其係選自羥磷灰石、氟磷灰石、磷酸鈣、氟化鈣、氧化鋅、矽酸鹽、氧化鈦及其組合所組成的群組。
  17. 如請求項11所述之方法，其中該第一、第二及第 三聚合物中至少一個為陽離子聚合物，其係選自聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠及幾丁聚糖所組成的群組。
  18. 如請求項11所述之方法，其中該第一、第二及第三聚合物中至少一個為陰離子聚合物，其係選自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸及帕米膦酸所組成的群組。
  19. 如請求項11所述之方法，其中該第四聚合物選自聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠、幾丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙膠、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-順丁烯二酐)、蟲膠、洋菜、果膠、酞酸乙酸聚乙烯、瓜爾膠、聚乙二醇、糊精、多醣類及聚乙烯氧化物所組 成的群組。
  20. 如請求項11所述之方法，其中該功能性核心包含氟化鈉；該第一、第三及第四聚合物為聚丙烯酸；該第二聚合物為聚乙烯亞胺；該含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子為分別由羥磷灰石、氟磷灰石及氟化鈣所組成的複合奈米粒子；以及該多層殼核粒子具有4至10層複合殼層。
  21. 一多孔性殼核粒子，包含，(a)一功能性核心；(b)一包覆該功能性核心的多孔陶瓷殼，其中該多孔陶瓷殼是由至少一種包含二價或三價離子的材料所組成，其中該材料選自羥磷灰石、氟磷灰石、磷酸鈣、氟化鈣、氧化鋅、矽酸鹽及氧化鈦所組成的群組；(c)複數個分別由該多孔陶瓷殼的外表面延伸的聚合鏈，其中該些聚合鏈包含一聚合物，其係選自聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠、幾丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、 聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙膠、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-順丁烯二酐)、蟲膠、洋菜、果膠、酞酸乙酸聚乙烯、瓜爾膠、聚乙二醇、糊精、多醣類及聚乙烯氧化物所組成的群組。
  22. 如請求項21所述之多孔性殼核粒子，其中該功能性核心包含一抗微生物劑，其係選自氟化鈉、氟化鈣、酸性氟磷酸鹽、氟化錫、三氯沙、氯己定、艾米康絲菌素、建它黴素、康黴素、新黴素、耐特黴素、泰百黴素、巴龍黴素、觀黴素、格爾德黴素、除莠黴素、利福昔明、鏈黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、西司他丁、美洛培南、頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢可若、頭孢免德、西福西汀、頭孢丙烯、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢托崙、頭孢匹拉腙、頭孢泰新、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢若欣、頭孢克松、頭孢吡肟、頭孢洛林酯、頭孢吡普、壁黴素、萬古黴素、特拉萬星、氯林絲菌素、林可黴素、達托黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、桃黴素、泰利霉素、史黴 素、氮烯內醯胺、富來頓、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、潑斯唑來、雷得唑來、噁唑烷酮類化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、必倍西林、青黴素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、細菌素、多粘桿菌素B、塞普沙辛、依諾沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、諾弗洒欣、歐弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替馬沙辛、磺胺米隆、乙醯磺胺、磺胺嘧啶、達淨磺胺銀、達美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、異坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美環素、去氧羥四環素、美諾四環素、羥四環素、四環黴素、氨苯吩嗪、二胺苯碸、卷曲霉素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯胺、異菸鹼醯肼、吡嗪醯胺、立汎黴素、安莎黴素、利福霉素、鏈黴素、阿斯凡納明、氯黴素、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、平板霉素、奎奴普丁、達福普丁、甲磺氯黴素、老虎黴素、替尼噠唑及曲美普林所組成的群組。
  23. 如請求項21所述之多孔性殼核粒子，其中該功能性核心包含一美白劑，其係選自過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅所組成的群組。
  24. 如請求項21所述之多孔性殼核粒子，其中該功能性核心包含一抗腫瘤劑，其係選自放線菌素、全反式視黃酸、阿利維A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來黴素、硼替佐米、卡鉑普來錠、截瘤達錠、爾必得舒、順氯氨鉑、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇、5’-去氧-5-氟尿苷、艾黴素、泛艾黴素、埃博霉素A-F、得舒緩、伊妥普賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、艾瑞莎、羥基尿素、艾達魯比辛、基利克膜衣錠、易普利姆瑪、愛萊諾迪肯、甲氮芥、黴法蘭、硫醇嘌呤、胺甲葉酸、雙羥恩、全人化抗CD20單株抗體、奥法木單株抗體、益樂鉑、紫杉醇、帕尼單株抗體、愛寧達、利妥昔單株抗體、羅米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡賽、硫鳥嘌呤、拓撲替康、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、溫諾平、維莫德吉及伏立諾他所組成的群組。
  25. 如請求項21所述之多孔性殼核粒子，其中該多孔陶瓷殼的厚度為約0.5至1,000nm。
  26. 如請求項21所述之多孔性殼核粒子，其中該多孔性殼核粒子之平均直徑約為50至50,000nm。
  27. 如請求項21所述之多孔性殼核粒子，其中該多孔性殼核粒子為一pH-敏感性粒子。
  28. 如請求項21所述之多孔性殼核粒子，其中該多孔性殼核粒子為立方形、針形、球形、錐形或多邊圓柱形。
  29. 如請求項21所述之多孔性殼核粒子，其中該功能性核心包含氟化鈉；該多孔陶瓷殼是由羥磷灰石、氟磷灰石及氟化鈣所組成；以及該些聚合鏈包含聚丙烯酸。
  30. 一製備一多孔殼核粒子的方法，其中該多孔殼核粒子包含一功能性核心、一多孔陶瓷殼及複數個聚合 鏈，且該方法包含下述步驟：(a)形成一或多包覆該功能性核心的複合殼層，其中各複合殼層是由下述步驟所形成：(a1)將該功能性核心與一第一聚合物混合以形成一第一粒子，其中該第一粒子具有由該第一聚合物組成的一第一聚合層，並包覆該功能性核心，且該第一聚合物帶有與該功能性核心相反電荷，(a2)將該第一粒子與複數個含二價或三價離子的第一奈米粒子混合以形成一第二粒子，其中該第二粒子具有附著於該第一粒子外表面的該些含二價或三價離子的第一奈米粒子，(a3)將該第二粒子與該第一聚合物混合以形成一第三粒子，其中該第三粒子具有由該第一聚合物組成的一第二聚合層，並包覆該第二粒子，以及(a4)將該第三粒子與一第二聚合物混合以形成一第四粒子，其中該第四粒子具有由該第二聚合物組成的一第三聚合層，並包覆該第三粒子，且該第一聚合物帶有與該第二聚合物相反電荷；(b)形成包覆該一或多複合殼層的該外殼層，步驟如下：(b1)將該第四粒子與一第三聚合物混合以形成一第五粒子，其中該第五粒子具有由該第三聚合物 組成的一第四聚合層，並包覆該第四粒子，且該第三聚合物帶有與該第一聚合物相同電荷，以及(b2)將該第五粒子與複數個含二價或三價離子的第二奈米粒子混合以形成一第六粒子，其中該第六粒子具有附著於該第四聚合層外表面的該些含二價或三價離子的第二奈米粒子；(c)形成包覆該功能性核心外表面之該多孔陶瓷殼，其係藉由將該第六粒子於溫度200℃至800℃下燒結形成一第七粒子；以及(d)形成該些由該多孔陶瓷殼外表面往外延伸的聚合鏈，其係藉由將該第七粒子與一第四聚合物混合，其中該第四聚合物為一陽離子、陰離子或中性聚合物。
  31. 如請求項30所述之方法，其中在執行步驟(b)前，重複步驟(a)2至40次。
  32. 如請求項30所述之方法，其中該功能性核心包含一抗微生物劑，其係選自氟化鈉、氟化鈣、酸性氟磷酸鹽、氟化錫、三氯沙、氯己定、艾米康絲菌素、建它黴素、康黴素、新黴素、耐特黴素、泰百黴素、巴龍黴素、觀黴素、格爾德黴素、除莠黴素、利福 昔明、鏈黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、西司他丁、美洛培南、頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢可若、頭孢免德、西福西汀、頭孢丙烯、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢托崙、頭孢匹拉腙、頭孢泰新、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢若欣、頭孢克松、頭孢吡肟、頭孢洛林酯、頭孢吡普、壁黴素、萬古黴素、特拉萬星、氯林絲菌素、林可黴素、達托黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、桃黴素、泰利霉素、史黴素、氮烯內醯胺、富來頓、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、潑斯唑來、雷得唑來、噁唑烷酮類化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、必倍西林、青黴素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、細菌素、多粘桿菌素B、塞普沙辛、依諾沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、諾弗洒欣、歐弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替馬沙辛、磺胺米隆、乙醯磺胺、磺胺嘧啶、達淨磺胺銀、達美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、異坐磺胺、曲美普 林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美環素、去氧羥四環素、美諾四環素、羥四環素、四環黴素、氨苯吩嗪、二胺苯碸、卷曲霉素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯胺、異菸鹼醯肼、吡嗪醯胺、立汎黴素、安莎黴素、利福霉素、鏈黴素、阿斯凡納明、氯黴素、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、平板霉素、奎奴普丁、達福普丁、甲磺氯黴素、老虎黴素、替尼噠唑及曲美普林所組成的群組。
  33. 如請求項30所述之方法，其中該功能性核心包含一美白劑，其係選自過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅所組成的群組。
  34. 如請求項30所述之方法，其中該功能性核心包含一抗腫瘤劑，其係選自放線菌素、全反式視黃酸、阿利維A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來黴素、硼替佐米、卡鉑普來錠、截瘤達錠、爾必得舒、順氯氨鉑、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇、5’-去氧-5-氟尿苷、艾黴素、泛艾黴素、埃博霉素A-F、得舒緩、伊妥普賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、艾瑞莎、羥基尿素、艾達魯比辛、基利克膜衣 錠、易普利姆瑪、愛萊諾迪肯、甲氮芥、黴法蘭、硫醇嘌呤、胺甲葉酸、雙羥恩、全人化抗CD20單株抗體、奥法木單株抗體、益樂鉑、紫杉醇、帕尼單株抗體、愛寧達、利妥昔單株抗體、羅米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡賽、硫鳥嘌呤、拓撲替康、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、溫諾平、維莫德吉及伏立諾他所組成的群組。
  35. 如請求項30所述之方法，其中該包含二價及三價離子的第一及第二奈米粒子分別包含一材料，其係選自羥磷灰石、氟磷灰石、磷酸鈣、氟化鈣、氧化鋅、矽酸鹽、氧化鈦及其組合所組成的群組。
  36. 如請求項30所述之方法，其中該第一、第二及第三聚合物中至少一個為一陽離子聚合物，其係選自聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠及幾丁聚糖所組成的群組。
  37. 如請求項30所述之方法，其中該第一、第二及第三聚合物中至少一個為一陰離子聚合物，其係選自 聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸及帕米膦酸所組成的群組。
  38. 如請求項30所述之方法，其中該第四聚合物為選自聚精胺酸、聚離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-順丁烯二酸、明膠、幾丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天門冬胺酸、聚麩胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、紅藻膠、聚(亞甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙膠、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-順丁烯二酐)、蟲膠、洋菜、果膠、酞酸乙酸聚乙烯、瓜爾膠、聚乙二醇、糊精、多醣類及聚乙烯氧化物所組成群組的聚合物。
  39. 如請求項30所述之方法，其中該功能性核心包含氟化鈉；該第一、第三及第四聚合物為聚丙烯酸；該第二聚合物為聚乙烯亞胺；以及含二價或三價離子的第一及第二奈米粒子為分別由羥 磷灰石、氟磷灰石及氟化鈣所組成的複合奈米粒子。
  40. 一種醫藥或保健組合物，包含：一有效量之如請求項1所述之多層殼核粒子，以及一藥學上可接受之賦形劑。
  41. 如請求項40所述之醫藥或保健組合物，其中該醫藥或保健組合物為一口腔保健組合物。
  42. 如請求項41所述之醫藥或保健組合物，其中該多層殼核粒子之功能性核心包含一抗微生物劑，其係選自氟化鈉、氟化鈣、酸性氟磷酸鹽、氟化錫、三氯沙及氯己定所組成的群組。
  43. 如請求項41所述之醫藥或保健組合物，其中該多層殼核粒子之功能性核心包含一美白劑，其係選自過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅所組成的群組。
  44. 如請求項40所述之醫藥或保健組合物，其中該醫藥或保健組合物為一種抗微生物組合物。
  45. 如請求項44所述之醫藥或保健組合物，其中該多層殼核粒子之功能性核心包含一抗微生物劑，其係選自艾米康絲菌素、建它黴素、康黴素、新黴素、耐特黴素、泰百黴素、巴龍黴素、觀黴素、格爾德黴素、除莠黴素、利福昔明、鏈黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、西司他丁、美洛培南、頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢可若、頭孢免德、西福西汀、頭孢丙烯、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢托崙、頭孢匹拉腙、頭孢泰新、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢若欣、頭孢克松、頭孢吡肟、頭孢洛林酯、頭孢吡普、壁黴素、萬古黴素、特拉萬星、氯林絲菌素、林可黴素、達托黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、桃黴素、泰利霉素、史黴素、氮烯內醯胺、富來頓、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、潑斯唑來、雷得唑來、噁唑烷酮類化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、必倍西林、青黴素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、細菌素、多粘桿菌素B、塞普沙辛、依諾沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、 莫西沙辛、萘利啶酸、諾弗洒欣、歐弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替馬沙辛、磺胺米隆、乙醯磺胺、磺胺嘧啶、達淨磺胺銀、達美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、異坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美環素、去氧羥四環素、美諾四環素、羥四環素、四環黴素、氨苯吩嗪、二胺苯碸、卷曲霉素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯胺、異菸鹼醯肼、吡嗪醯胺、立汎黴素、安莎黴素、利福霉素、鏈黴素、阿斯凡納明、氯黴素、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、平板霉素、奎奴普丁、達福普丁、甲磺氯黴素、老虎黴素、替尼噠唑及曲美普林所組成的群組。
  46. 如請求項40所述之醫藥或保健組合物，其中該醫藥或保健組合物為一種抗腫瘤組合物。
  47. 如請求項46所述之醫藥或保健組合物，其中該多層殼核粒子之功能性核心包含一抗腫瘤劑，其係選自放線菌素、全反式視黃酸、阿利維A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來黴素、硼替佐米、卡鉑普來錠、截瘤達錠、爾必得舒、順 氯氨鉑、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、阿拉伯糖基.胞嘧啶、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇、5’-去氧-5-氟尿苷、艾黴素、泛艾黴素、埃博霉素A-F、得舒緩、伊妥普賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、艾瑞莎、羥基尿素、艾達魯比辛、基利克膜衣錠、易普利姆瑪、愛萊諾迪肯、甲氮芥、黴法蘭、硫醇嘌呤、胺甲葉酸、雙羥恩、全人化抗CD20單株抗體、奥法木單株抗體、益樂鉑、紫杉醇、帕尼單株抗體、愛寧達、利妥昔單株抗體、羅米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡賽、硫鳥嘌呤、拓撲替康、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、溫諾平、維莫德吉及伏立諾他所組成的群組。
  48. 一種醫藥或保健組合物，包含：一有效量之如請求項21所述之多孔殼核粒子，以及一藥學上可接受之賦形劑。
  49. 如請求項48所述之醫藥或保健組合物，其中該醫藥或保健組合物為一種口腔保健組合物。
  50. 如請求項49所述之醫藥或保健組合物，其中該多孔殼核粒子之功能性核心包含一抗微生物劑，其係 選自氟化鈉、氟化鈣、酸性氟磷酸鹽、氟化錫、三氯沙及氯己定所組成的群組。
  51. 如請求項49所述之醫藥或保健組合物，其中該多孔殼核粒子之功能性核心包含一美白劑，其係選自過氧化氫、尿素過氧化氫及氧化鋅所組成的群組。
  52. 如請求項48所述之醫藥或保健組合物，其中該醫藥或保健組合物為一種抗微生物組合物。
  53. 如請求項52所述之醫藥或保健組合物，其中該多孔殼核粒子之功能性核心包含一抗微生物劑，其係選自艾米康絲菌素、建它黴素、康黴素、新黴素、耐特黴素、泰百黴素、巴龍黴素、觀黴素、格爾德黴素、除莠黴素、利福昔明、鏈黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、西司他丁、美洛培南、頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢可若、頭孢免德、西福西汀、頭孢丙烯、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢托崙、頭孢匹拉腙、頭孢泰新、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢若欣、頭孢克松、頭孢吡肟、頭孢洛林酯、頭孢吡普、壁黴素、萬古黴素、特拉萬星、氯林絲菌 素、林可黴素、達托黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、桃黴素、泰利霉素、史黴素、氮烯內醯胺、富來頓、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、潑斯唑來、雷得唑來、噁唑烷酮類化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、必倍西林、青黴素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、細菌素、多粘桿菌素B、塞普沙辛、依諾沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、諾弗洒欣、歐弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替馬沙辛、磺胺米隆、乙醯磺胺、磺胺嘧啶、達淨磺胺銀、達美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、異坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美環素、去氧羥四環素、美諾四環素、羥四環素、四環黴素、氨苯吩嗪、二胺苯碸、卷曲霉素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯胺、異菸鹼醯肼、吡嗪醯胺、立汎黴素、安莎黴素、利福霉素、鏈黴素、阿斯凡納明、氯黴素、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、平板霉素、奎奴普丁、達福普丁、甲磺氯黴素、老虎黴素、替尼噠唑及曲美普林所組 成的群組。
  54. 如請求項48所述之醫藥或保健組合物，其中該醫藥或保健組合物為一種抗腫瘤組合物。
  55. 如請求項54所述之醫藥或保健組合物，其中該多孔殼核粒子之功能性核心包含一抗腫瘤劑，其係選自放線菌素、全反式視黃酸、阿利維A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來黴素、硼替佐米、卡鉑普來錠、截瘤達錠、爾必得舒、順氯氨鉑、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道紅鏈絲菌素、多烯紫杉醇、5’-去氧-5-氟尿苷、艾黴素、泛艾黴素、埃博霉素A-F、得舒緩、伊妥普賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、艾瑞莎、羥基尿素、艾達魯比辛、基利克膜衣錠、易普利姆瑪、愛萊諾迪肯、甲氮芥、黴法蘭、硫醇嘌呤、胺甲葉酸、雙羥恩、全人化抗CD20單株抗體、奥法木單株抗體、益樂鉑、紫杉醇、帕尼單株抗體、愛寧達、利妥昔單株抗體、羅米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡賽、硫鳥嘌呤、拓撲替康、維甲酸、戊柔比星、維羅非尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、溫諾平、維莫德吉及伏立諾他所組成的群組。
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