KR102352501B1 - 생리활성물질을 캡슐화하는 마이크로입자 및 이의 제조방법 - Google Patents

생리활성물질을 캡슐화하는 마이크로입자 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102352501B1
KR102352501B1 KR1020200054405A KR20200054405A KR102352501B1 KR 102352501 B1 KR102352501 B1 KR 102352501B1 KR 1020200054405 A KR1020200054405 A KR 1020200054405A KR 20200054405 A KR20200054405 A KR 20200054405A KR 102352501 B1 KR102352501 B1 KR 102352501B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oil
layer
microparticles
charged polymer
positively charged
Prior art date
Application number
KR1020200054405A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200129056A (ko
Inventor
김진웅
서민정
서민태
최송이
이준배
홍성윤
Original Assignee
한양대학교 에리카산학협력단
코스맥스 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한양대학교 에리카산학협력단, 코스맥스 주식회사 filed Critical 한양대학교 에리카산학협력단
Publication of KR20200129056A publication Critical patent/KR20200129056A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102352501B1 publication Critical patent/KR102352501B1/ko

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
    • A61K8/0283—Matrix particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/062—Oil-in-water emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/11—Encapsulated compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/413—Nanosized, i.e. having sizes below 100 nm
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/805—Corresponding aspects not provided for by any of codes A61K2800/81 - A61K2800/95

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 생리활성물질을 캡슐화하는 마이크로입자에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 생리활성물질을 담지한 코어의 표면에 정전기적 상호작용, 수소결합 또는 공유결합을 사용하는 다층박막적층법을 사용하여 상보적 작용기를 갖는 물질들을 순차적으로 적층 다층 복합구조로, 뛰어난 수분 보호 및 산화 방지 기능을 통해 생리활성물질을 안정적으로 캡슐화할 수 있다.

Description

생리활성물질을 캡슐화하는 마이크로입자 및 이의 제조방법{Microvehicles for biocapsulation of active compounds and manufacturing method thereof}
본 발명은 생리활성물질을 캡슐화하는 마이크로입자에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다양한 고분자 소재를 표면에 코팅한 다층 복합구조로, 뛰어난 수분 보호 및 산화 방지 기능을 통해 생리활성물질을 안정적으로 캡슐화할 수 있는 마이크로 입자 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
생리활성물질은 산소, 빛, 열 및 물에 민감하기 때문에 저장수명과 생체 이용률이 제한된다. 따라서 생리활성물질의 효율적인 전달 및 공급을 위해서는 패키징을 통한 안정화가 필수적이다.
이를 위해 주로 마이크로캡슐을 이용하고 있다. 마이크로캡슐은 생리활성물질을 코팅층으로 둘러싸거나, 매트릭스 내에 분산되어 있는 것으로, 생리활성물질을 외부의 화학적, 물리적 자극으로부터 보호하여 저장수명을 향상시켰다.
그러나 마이크로캡슐은 응집경향이 강할뿐만 아니라 불균일한 크기 및 형태로 인해, 사용에 한계점이 있다. 또한, 건조 속도에 따라 캡슐 표면에 결함이 생기거나, 캡슐 내 압력에 의해 공극이 형성되는 문제점이 존재하여, 공기 중에서 장시간 보관이 불가능하다. 불규칙한 표면은 외부 자극에 대한 저항력을 약화시키며 심한 경우 생리활성물질이 외부에 노출되어 산화되는 문제점이 발생하게 된다.
또한 상분리를 이용하는 코아세르베이션(coacervation)으로 제조된 캡슐은 높은 다분산성과 다분산도를 가지며, 코어 손실이 쉽게 일어나는 문제가 있다.
한편 생체 모방입자 중 하나인 리포솜은 지질 이중층으로 향상된 생체 적합성을 나타내나, 안정성이 현저히 낮기 때문에 만족할만한 수준의 장기간 생리활성물질을 보관하고 기능을 유지하는 것은 쉽지 않은 실정이다.
그러므로 본 발명자는 장기간에 걸쳐 우수한 생리활성물질 보관성을 나타내면서, 특히 고온의 공기 중에서도 상용화 가능한 수준의 생리활성물질을 캡슐화할 수 있는 소재에 대한 연구를 거듭한 결과, 다층 복합구조를 갖는 마이크로입자를 개발할 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 상기와 같은 문제점을 감안하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 고온의 공기 중에서도 생리활성물질을 안정적으로 캡슐화할 수 있는 다층 복합구조의 마이크로입자, 그 제조방법 및 이의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은, 생리활성물질을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 음전하 고분자층; 상기 음전하 고분자층 상에 코팅된 제1 양전하 고분자층; 상기 양전하 고분자층 상에 코팅된 미셀층; 상기 미셀층 상에 코팅된 셀룰로오즈층; 상기 셀룰로오즈층 상에 코팅된 제2 양전하 고분자층; 및 상기 음전하 고분자층 상에 코팅된 나노에멀전층;을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로입자를 제공한다.
상기 마이크로입자는, 상기 셀룰로오스층과 제2 양전하 고분자층이 교차로 적층되는 패턴이 1회 이상 반복되어 적층되는 다층구조를 갖는 것일 수 있다.
상기 제1, 제2 양전하 고분자층은 폴리에틸렌이민(Polyethyleneimine, PEI), 폴리디알릴디메탈암모늄클로라이드(Poly(diallyldimethylammonium chloride, PDADMAC)), 폴리알릴아민염소산(Polyallylamine hydrochloride), 세틸트리메틸암모늄브로마이드(Cetyl trimethylammonium bromide, CTAB) 및 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 미셀은 항산화 물질과 양친매성 고분자를 포함하는 수중유(O/W) 자기회합형 미셀일 수 있다.
상기 항산화 물질은 갈산(gallic acid) 베타카로틴 beta-Carotene, 라이코펜Lycopene, 루테인(lutein), 안토시아닌(anthocyanins), 카테킨(catechin), 레스베라트롤(resveratrol) 및 프로안토시아니딘(proanthoCyanidins)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 나노에멀젼은 왁스, 레시틴 및 양친매성 고분자를 포함하는 수중유(O/W)형 자기회합형 마이크로에멀젼에 물리적 스트레스를 가하여 제조된 것일 수 있다.
상기 왁스는 도데케인(dodecane), 데케인(decane), 트라이데케인(tridecane), 테트라 데케인(tetradecane) 및 노네인(nonane)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 물리적 스트레스는 고압유화기 통과 또는 초음파 조사인 것일 수 있다.
상기 나노에멀젼의 평균 직경은 100 내지 200 nm일 수 있다.
상기 양친매성 고분자는 폴리(에틸렌옥사이드)(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체일 수 있다.
상기한 바와 같은 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명은 마이크로입자를 포함하는, 약물 또는 생리활성물질 전달용 담체를 제공한다.
상기한 바와 같은 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명은 마이크로입자를 포함하는, 화장료 소재 전달용 담체를 제공한다.
상기한 바와 같은 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명은 하기 단계를 포함하는 마이크로입자 제조방법을 제공한다.
a) 생체 적합성 고분자 포함하는 분산상 용액과 계면활성제와 오일성분을 포함하는 연속상 용액을 마이크로플루딕스 미세유체장치에 주입하여 코어 입자를 제조하는 단계;
b) 상기 코어 입자를 가교용액에 분산시켜 안정화된 코어 입자를 합성하는 단계;
c) 상기 코어 입자 상에 음전하 고분자층을 코팅하는 단계;
d) 단계 c)에서 얻어진 입자 상에 제1 양전하 고분자층을 코팅하는 단계;
e) 단계 d)에서 얻어진 입자 상에 미셀층을 코팅하는 단계;
f) 단계 e)에서 얻어진 입자 상에 셀룰로오스층을 코팅하는 단계;
g) 단계 f)에서 얻어진 입자 상에 제2 양전하 고분자층을 코팅하는 단계; 및
h) 단계 g)에서 얻어진 입자 상에 나노에멀젼층을 코팅하는 단계.
상기 분산상 용액은 5 내지 15 중량%의 생체 적합성 고분자와 잔량의 물을 포함하고, 상기 연속상 용액은 1 내지 5 중량%의 계면활성제와 잔량의 오일성분을 포함하는 것일 수 있다.
상기 가교용액은 5 내지 20 중량%의 가교제를 포함하는 것일 수 있다.
상기 생체 적합성 고분자는 젤라틴일 수 있다.
상기 계면활성제는 세틸 PEG/PPG-10/1 디메치콘(Cetyl PEG/PPG-10/1 dimethicone), 소르비탄 세스퀴올레이트(Sorbitan sesquioleate) 및 폴리에틸렌 글리콜 디폴리하이드록시 스테아레이트(Polyethylene glycol dipolyhydroxy stearate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 오일성분은 폴리데센, 폴리부텐, 하이드로제네이티드 폴리이소부텐, 디카프릴릴카보네이트, 디이소스테아릴말레이트, 부틸렌글라이콜디카프릴레이트/디카프레이트, 세틸에칠헥사노에이트, 트리에칠헥사노인, 디세테아릴다이머디리놀리에이트, 디이소스테아릴 말레이트, 디세테아릴 다이머 디리놀리에이트), 헥실 라우레이트, 펜타에리스리틸 테트라이소스테아레이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 시클로펜타실록산, 시클로헥사실록산, 디메치콘, 시클로 메치콘, 페닐 트리메치콘, 스쿠알란, 타마누 오일, 마카다미아넛 오일, 해바라기 씨 오일, 올리브 오일, 달맞이 꽃 오일, 아르간 오일, 살구씨 오일, 참깨 오일, 오렌지 오일, 로즈우드 오일, 베르가못 오일, 동백 오일, 티트리 오일 및 호호바 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 가교제는 글루타알데히드, 포름알데히드 및 덱스트린알데히드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 e) 단계는,
e-1) 0.5 내지 5 중량% 항산화 물질과 1 내지 10 중량% 양친매성 고분자 및 잔량의 유기용매를 포함하는 혼합액을 제조하고, 이를 증류수에 서서히 첨가하여 수중유(O/W) 자기회합형 미셀을 얻는 단계; 및
e-2) 단계 f)에서 얻어진 입자 상에 상기 수중유(O/W) 자기회합형 미셀로 코팅하여 미셀층을 형성하는 단계;를 포함하는 것일 수 있다.
상기 양친매성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체일 수 있다.
상기 h) 단계는,
h-1) 1 내지 5 중량%의 왁스, 0.5 내지 5 중량%의 레시틴, 1 내지 10 중량%의 양친매성 고분자 및 잔량의 유기용매를 포함하는 혼합액을 제조하고, 이를 증류수에 서서히 첨가하여 수중유(O/W) 자기회합형 마이크로에멀젼을 얻는 단계;
h-2) 상기 수중유(O/W) 자기회합형 마이크로에멀전에 물리적 스트레스를 가하여 나노에멀젼으로 제조하는 단계; 및
h-3) 단계 g)에서 얻어진 입자 상에 상기 나노에멀젼으로 코팅하여 나노에멀젼층을 형성하는 단계;를 포함하는 것일 수 있다.
상기 물리적 스트레스는 고압유화기 통과 또는 초음파 조사일 수 있다.
상기 f) 및 g) 단계를 반복하여, 다층의 셀룰로오스-제2 양전하 고분자층 구조를 형성하는 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, 생체모방기술을 적용하여, 생리활성물질을 담지한 코어의 표면에 정전기적 상호작용, 수소결합 또는 공유결합을 사용하는 다층박막적층법으로, 상보적 작용기를 갖는 물질들을 순차적으로 적층시킴으로써 수분증발을 억제하고 건조시 발생하는 표면의 결함을 막고 산화를 저지하여 변질을 억제하므로, 장시간동안 고온의 공기중에서도 생리활성물질을 안정적으로 보관하고, 기능을 오랜기간 유지할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 다층 복합구조의 마이크로입자 제조과정을 개략적으로 나타낸 모식도이다.
도 2는 실시예 1-3)에서 제조되는 미셀과 실시예 1-5)에서 제조되는 나노에멀전의 TEM(transmission electron microscope) 이미지이다.
도 3a는 실시예 1-3)으로부터 제조된 미셀층(GAPM) 코팅된 마이크로입자를 형광현미경으로 촬영한 이미지이다.
도 3b는 실시예 1-5)으로부터 제조된 나노에멀전층(C12NE) 코팅된 마이크로입자를 형광현미경으로 촬영한 이미지이다.
도 4는 실시예의 제조과정에 따라 제조된 표면 버클링(buckling) 변화를 나타내는 광학현미경 이미지이다.
도 5는 비교예 1(GMPs only), 비교예 2(PSS-PDMAC), 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 마이크로입자의 압축 탄성률을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 6a는 25℃에서 비교예 1(GMPs only), 비교예 4((CNF-PDMAC)3), 실시예 1의 마이크로입자(PSS:PDMAC-GAPM-(CNF-PDMAC)1-C12NE)의 담지 성능을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 6b는 40℃에서 비교예 1(GMPs only), 비교예 4((CNF-PDMAC)3), 실시예 1의 마이크로입자(PSS:PDMAC-GAPM-(CNF-PDMAC)1-C12NE)의 담지 성능을 측정하여 나타낸 그래프이다.
이하에서는 본 발명에 따른 다층 복합구조의 마이크로입자 및 그 제조방법에 관하여 첨부된 도면과 함께 상세히 설명하기로 한다.
본 발명은 생체 적합성 고분자를 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 음전하 고분자층; 상기 음전하 고분자층 상에 코팅된 제1 양전하 고분자층; 상기 양전하 고분자층 상에 코팅된 미셀층; 상기 미셀층 상에 코팅된 셀룰로오스층; 상기 셀룰로오스층 상에 코팅된 제2 양전하 고분자층; 및 상기 음전하 고분자층 상에 코팅된 나노에멀전층;을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로입자에 관한 것이다.
상기 마이크로입자는 정전기적 상호작용, 수소결합 또는 공유결합을 사용하는 상보적인 작용기를 갖는 물질들의 순차적인 흡착에 기반하여 다층 구조를 갖도록 한 것이다. 따라서 상기 각 층은 사용되는 목적이나 장소에 따라서 층수를 적절히 선택할 수 있다. 특히, 상기 셀룰로오스층과 제2 양전하 고분자층은 교차로 적층되는 패턴이 1회 이상 반복되어 형성된 다층 구조일 수 있다. 바람직하게 상기 셀룰로오스층과 제2 양전하 고분자층이 교차로 적층되는 패턴은 2 회 내지 10 회 반복되도록 형성될 수 있고, 보다 바람직하게는 2 회 내지 5회 반복되도록 적층되어 형성된 것일 수 있다. 상기 셀룰로오스층과 제2 양전하 고분자층으로 구성된 다층 구조는 캡슐 강도를 높여 생리활성물질의 안정성을 높일 수 있다.
상기 코어는 평균 직경이 0.5 ㎛ 내지 1 ㎝인 것일 수 있다. 상기 코어 평균 직경이 0.5 ㎛ 미만이면 분해에 소요되는 시간이 빨라져 유용성분들이 쉽게 유실되는 문제가 있고, 1 ㎝를 초과할 경우에는 사용감이 떨어지게 되는 문제가 발생할 수 있다.
상기 코어는 생체 적합성 고분자로 제조된 입자의 표면을 가교시킨 것으로, 입자 그 자체를 완전히 가교시킨 것이 아니기 때문에 가교 단계에서 가교제의 비율을 통해 분해시간을 제어할 수 있다는 장점을 갖는다.
상기 생체 적합성 고분자는 키토산, 젤라틴, 콜라겐, 폴리-L-라이신, 폴리-L-히스티딘, 폴리-L-아르기닌, 히알루론산, 폴리감마글루탐산, 알지네이트, 카르복시알킬셀룰로오즈, 글리코겐, 아밀로오즈, 덱스트란, 폴리(메트)아크릴산, 플루란, 베타글루칸, 스타치, 히드록시(알킬)셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐알킬에테르, 폴리아미노알킬(메트)아크릴레이트, 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리락틱글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌이민 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 젤라틴일 수 있다.
상기 코어는 가교 단계를 통해 코어의 표면에 형성되는 가교 밀도를 제어할 수 있는데, 구체적으로 상기 코어의 표면부터 중심부까지 가교밀도가 점차 낮아지는 가교밀도 구배 구조를 갖는 것일 수 있다.
상기 음전하 고분자층은 음의 전하를 나타내는 작용기 또는 모이어티를 갖는 고분자로, 일예로 폴리아크릴산(PA), 폴리메타크릴산(PMA), 폴리티오펜아세트산(poly(thiophene acetic acid)) 및 폴리술포네이트스티렌(PSS; poly(sulfonate styrene))로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 제1, 제2 양전하 고분자층은 양의 전하를 나타내는 작용기 또는 모이어티를 갖는 고분자로, 제1, 제2 양전하 고분자층은 서로 동일하거나 상이한 양전하 고분자가 사용될 수 있다. 바람직하게는 제1, 제2 양전하 고분자층은 서로 동일한 양전하 고분자가 사용된 것일 수 있고, 상기 제1, 제2 양전하 고분자층은 폴리에틸렌이민(Polyethyleneimine, PEI), 폴리디알릴디메탈암모늄클로라이드(Poly(diallyldimethylammonium chloride, PDADMAC)), 폴리알릴아민염소산(Polyallylamine hydrochloride), 세틸트리메틸암모늄브로마이드(Cetyl trimethylammonium bromide, CTAB) 및 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리디알릴디메탈암모늄클로라이드(Poly(diallyldimethylammonium chloride, PDADMAC))일 수 있다.
상기 미셀은 항산화 물질과 양친매성 고분자를 포함하는 수중유(O/W) 자기회합형 미셀일 수 있다. 구체적으로 항산화 물질과 양친매성 고분자 및 유기용매를 포함하는 혼합액을 증류수에 서서히 첨가할 경우, 자가회합에 의해 마이크로 사이즈의 미셀이 침전되어 제조되는 것일 수 있다.
본 발명에서 자기회합이란, 수용액 상에서 자발적으로 미세 상분리를 일으켜 마이크로 사이즈의 규칙성을 가지는 현상을 의미한다.
상기 양친매성 고분자는 소수성 고분자(A)와 친수성 고분자(B)가 이중 블록(A-B)의 형태로 결합된 것으로, 이 기술분야의 통상의 기술자들에게 이미 알려진 고분자이다. 상기 양친매성 고분자는 친수성-소수성의 형태로 결합되어 있는 폴록사머, 폴리(에틸렌옥사이드)(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체 중 어느 하나를 포함할 수 있고, 바람직하게는 폴리(에틸렌옥사이드)(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체이나, 특별히 이에 한정되지 않으며, 자기회합성을 갖는 양친매성 고분자의 용도 및 목적에 맞게 선정하여 사용할 수 있다.
상기 유기용매는 이 기술분야에서 이용가능한 것이라면 어느 것이나 이용가능하며, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토니트릴, 디클로로메탄(DCM), 에틸아세테이트, 헥산, 디에틸에테르, 벤젠, 클로로포름, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)일 수 있다.
상기 항산화 물질은 갈산(gallic acid) 베타카로틴 beta-Carotene, 라이코펜Lycopene, 루테인(lutein), 안토시아닌(anthocyanins), 카테킨(catechin), 레스베라트롤(resveratrol) 및 프로안토시아니딘(proanthoCyanidins)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이상일 수 있다.
상기 셀룰로오스층은 마이크로입자의 미셀층 상에 코팅되어, 마이크로입자의 강도를 증가시키며, 안정성을 부여한다. 상기 셀룰로오스층은 셀룰로오스 또는 이의 유도체로 이루어진 것일 수 있다. 셀룰로오스는 무미, 무취의 천연 다당류로서, D-글루코스 단량체가 β-1,4 결합으로 무수히 결합하여 이루어진 다당류이고, 자연계에 가장 많이 존재하는 유기 섬유소로서 상용화하기에 용이하다는 장점이 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 셀룰로오스는 식물, 동물, 박테리아 등으로부터 유래된 천연 셀룰로오스일 수도 있고, 재생 셀룰로오스, 변형 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 상기 변형 셀룰로오스는 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 아미크로크리스탈린 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 나노에멀젼은 왁스, 레시틴 및 양친매성 고분자를 포함하는 수중유(O/W)형 자기회합형 마이크로에멀젼에 물리적 스트레스를 가하여 제조된 것일 수 있다. 구체적으로 왁스, 레시틴 및 양친매성 고분자 및 유기용매를 포함하는 혼합액을 증류수에 서서히 첨가할 경우, 자기회합에 의해 마이크로 사이즈의 미셀이 침전되어 제조되는 것일 수 있다.
상기 왁스는 도데케인(dodecane), 데케인(decane), 트라이데케인(tridecane), 테트라 데케인(tetradecane) 및 노네인(nonane)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 물리적 스트레스는 고압유화기 통과 또는 초음파 조사일 수 있다.
상기 나노에멀젼의 평균 직경은 100 내지 200 nm일 수 있는데, 만약 상기 나노에멀젼의 평균 직경이 상기 범위 미만이면 제형화가 어렵고, 이와 반대로 상기 범위를 초과하면 함유량 증가에 따른 뚜렷한 효과의 증가가 나타나지 않고, 오히려 제형의 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
본 발명은 마이크로입자를 포함하는 약물 또는 생리활성물질 전달용 담체를 제공한다. 이때, 약물 또는 생리활성물질은 상기 마이크로입자의 코어에 포집된 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 약물 또는 생리활성물질은 펩타이드 또는 단백질의약품, 항균제, 항암제 및 항염증제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
보다 구체적으로, 상기 펩타이드 또는 단백질 의약품은 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor; FGF), 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF), 전환 성장인자(transforming growth factor; TGF), 골형성 성장인자(bone morphogenetic protein; BMP), 인간성장호르몬(hGH), 돼지성장호르몬(pGH), 백혈구성장인자(G-CSF), 적혈구성장인자(EPO), 대식세포성장인자(M-CSF), 종양 괴사 인자(TNF), 상피세포 성장인자(EGF), 혈소판유도성장인자(PDGF), 인터페론-α,β,γ, 인터루킨-2(IL-2), 칼시토닌, 신경성장인자(NGF), 성장호르몬 방출인자, 엔지오텐신, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작동약(LHRH agonist), 인슐린, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH), 엔지오스태틴, 엔도스태틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 엔도르핀, 바시트라신, 머게인, 콜리스틴, 바시트라신, 단일 항체, 백신류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 항균제는 미노싸이클린, 테트라싸이클린, 오플록사신, 포스포마이신, 머게인, 프로플록사신, 암피실린, 페니실린, 독시싸이클린, 티에나마이신, 세팔로스포린, 노르카디신, 겐타마이신, 네오마이신, 가나마이신, 파로모마이신, 미크로 노마이신, 아미카신, 토브라마이신, 디베카신, 세포탁신, 세파클러, 에리스로마이신, 싸이프로플록사신, 레보플록사신, 엔옥사신, 반코마이신, 이미페넴, 후시딕산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 항암제는 파클리탁셀, 텍소티어, 아드리아마이신, 엔도스타틴, 앤지오스타틴, 미토마이신, 블레오마이신, 시스플레틴, 카보플레틴, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 5-플로로우라실, 메토트렉세이트, 엑티노마이신-D 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 항염증제는 아세토아민펜, 아스피린, 이부프로펜, 디크로페낙, 인도메타신, 피록시캄, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 수프로펜, 록소프로펜, 시녹시캄, 테녹시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약물 또는 생리활성물질 전달용 담체는 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입 및 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
상기 약물 또는 생리활성물질 전달용 담체의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있으나, 경구 투여량으로 바람직하게는 1일 당 0.0001 내지 100 ㎎/㎏(체중)일 수 있다.
상기 약물 또는 생리활성물질 전달용 담체는 통상의 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 용액, 현탁액, 분말제, 과립제, 정제 및 캅셀제 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 상기 마이크로입자를 포함하는, 화장료 소재 전달용 담체를 제공한다. 이때, 상기 화장료 소재는 마이크로입자의 코어에 포집된 것일 수 있다.
상기 화장료 소재는 폴리페놀, 데아닌, 아데노신, 레티놀, 레티닐 팔미테이트, 토코페롤, 레즈베라트롤, 동물 또는 식물의 추출물, 비타민C, 코직산, 알파비사보롤, 글리코산, 펩타이드 화합물 및 카페인으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 마이크로입자의 제조방법에 관한 것이다.
a) 생체 적합성 고분자 포함하는 분산상 용액과 계면활성제와 오일성분을 포함하는 연속상 용액을 마이크로플루딕스 미세유체장치에 주입하여 코어 입자를 제조하는 단계;
b) 상기 코어 입자를 가교용액에 분산시켜 안정화된 코어 입자를 합성하는 단계;
c) 상기 코어 입자 상에 음전하 고분자층을 코팅하는 단계;
d) 단계 c)에서 얻어진 입자 상에 제1 양전하 고분자층을 코팅하는 단계;
e) 단계 d)에서 얻어진 입자 상에 미셀층을 코팅하는 단계;
f) 단계 e)에서 얻어진 입자 상에 셀룰로오스층을 코팅하는 단계;
g) 단계 f)에서 얻어진 입자 상에 제2 양전하 고분자층을 코팅하는 단계; 및
h) 단계 g)에서 얻어진 입자 상에 나노에멀젼층을 코팅하는 단계.
본원발명에서는 다층박막적층법(Layer-by-Layer Assembly)을 이용하여 코어 입자 상에 음전하 고분자층, 제1 양전하 고분자층, 미셀층, 셀룰로오스층, 제2 양전하 고분자층 및 나노에멀젼층을 적층할 수 있다. 다층박막적층법이란, 양전하나 음전하로 대전된 고분자 전해질을 이용하여 수용액 상에서 정전기적인 상호인력을 이용하여 다양한 표면 위에 대면적으로 적층된 다층을 만들어 낼 수 있는 기술이다. 이는 코팅하고자하는 대상의 크기나 모양에 상관없이 제조가 용이하기 때문에 간단한 방법으로 코팅을 도입할 수 있다.
우선, 본 발명에서 단계 a)는 생체 적합성 고분자 포함하는 분산상 용액과 계면활성제와 오일성분을 포함하는 연속상 용액을 마이크로플루딕스 미세유체장치에 주입하여 코어 입자를 제조하는 단계이다.
구체적으로 분산상 용액과 연속상 용액을 마이크로플루딕스 미세유체장치에 주입하여 코어 입자를 제조한다. 상기 분산상 용액은 5 내지 15 중량%의 생체 적합성 고분자와 잔량의 물을 포함하고, 상기 연속상 용액은 1 내지 5 중량%의 계면활성제와 잔량의 오일성분을 포함할 수 있다.
상기 분산상 용액은 5 내지 15 중량%의 생체 적합성 고분자과 잔량의 물을 포함하는 것이 바람직한데, 상기 분산상 용액에서 생체 적합성 고분자가 5 중량% 미만으로 포함되거나 15 중량%를 초과할 경우 코어입자가 형성되지 못하거나, 유입속도를 제어하지 못해 단분산성을 형성하지 못하는 문제가 발생할 수 있다.
상기 연속상 용액은 1 내지 5 중량%의 계면활성제와 잔량의 오일성분을 포함하는 것이 바람직한데, 상기 연속상 용액은 계면활성제가 5 중량% 초과할 경우 앞서 설명한 바와 같이 코어입자를 가교하는 과정에서 엉김현상이 발생할 수 있고, 1 중량% 미만에서는 입자의 단분산성을 유지하는 데 문제가 발생할 수 있다.
상기 생체 적합성 고분자는 키토산, 젤라틴, 콜라겐, 폴리-L-라이신, 폴리-L-히스티딘, 폴리-L-아르기닌, 히알루론산, 폴리감마글루탐산, 알지네이트, 카르복시알킬셀룰로오즈, 글리코겐, 아밀로오즈, 덱스트란, 폴리(메트)아크릴산, 플루란, 베타글루칸, 스타치, 히드록시(알킬)셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐알킬에테르, 폴리아미노알킬(메트)아크릴레이트, 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리락틱글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌이민 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 젤라틴일 수 있다. 상기 젤라틴은 복잡한 분자구조를 갖는 친양쪽성체로, 상기 분산상 용액을 연속상 용액에 주입할 경우, 상기 연속상 용액의 계면활성제의 친수성 부분으로 분산상 용액이 둘러싸여서 젤라틴 코어입자를 형성할 수 있다. 이때 분산상 용액에 약물, 생리활성물질 또는 화장료 소재를 더 첨가하면 젤라틴 코어입자에 약물, 생리활성물질 또는 화장료 소재가 함께 봉입되게 되어 젤라틴의 분해에 따라 생리활성물질이 서서히 방출하게 된다.
상술한 바와 같이, 상기 분산상 용액에 약물, 생리활성물질 또는 화장료 소재를 더 포함할 수 있고, 상기 약물, 생리활성물질 또는 화장료 소재는 분산상 용액 전체 중량을 기준으로 1 내지 5 중량% 포함되는 것일 수 있다.
상기 계면활성제는 기존에 공지된 것이라면 특별히 이에 한정되지 않으나, 세틸 PEG/PPG-10/1 디메치콘(Cetyl PEG/PPG-10/1 dimethicone), 소르비탄 세스퀴올레이트(Sorbitan sesquioleate) 및 폴리에틸렌 글리콜 디폴리하이드록시 스테아레이트(Polyethylene glycol dipolyhydroxy stearate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 세틸 PEG/PPG-10/1 디메치콘(Cetyl PEG/PPG-10/1 dimethicone)일 수 있다.
상기 오일성분은 폴리데센, 폴리부텐, 하이드로제네이티드 폴리이소부텐, 디카프릴릴카보네이트, 디이소스테아릴말레이트, 부틸렌글라이콜디카프릴레이트/디카프레이트, 세틸에칠헥사노에이트, 트리에칠헥사노인, 디세테아릴다이머디리놀리에이트, 디이소스테아릴 말레이트, 디세테아릴 다이머 디리놀리에이트), 헥실 라우레이트, 펜타에리스리틸 테트라이소스테아레이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 시클로펜타실록산, 시클로헥사실록산, 디메치콘, 시클로 메치콘, 페닐 트리메치콘, 스쿠알란, 타마누 오일, 마카다미아넛 오일, 해바라기 씨 오일, 올리브 오일, 달맞이 꽃 오일, 아르간 오일, 살구씨 오일, 참깨 오일, 오렌지 오일, 로즈우드 오일, 베르가못 오일, 동백 오일, 티트리 오일 및 호호바 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 생체 내에서 독성을 나타내지 않으면서 생체분해성을 갖는 올리브 오일일 수 있다.
상기 생체 적합성 고분자는 점도가 높아, 흐름성을 개선하기 위하여 열을 가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 생체 적합성 고분자는 40 ℃를 기준으로 졸-겔 전이를 보이므로, 40 ℃ 이상의 열을 가해주는 것이 바람직하며, 40 ℃이상의 열을 가해줄 수 있는 가열수단이라면 특별히 이에 제한되지 않고 사용할 수 있다. 일예로 적외선 조사기가 있으며, 상기 마이크로플루이드 미세유체장치에 적외선 조사기를 구비하면, 별도의 가열단계없이, 장치 내에서 바로 생체 적합성 고분자를 액화시킬 수 있으므로 공정 비용 및 시간을 절약할 수 있다.
단계 b)는, 상기 코어 입자를 가교용액에 분산시켜 안정화된 코어 입자를 합성하는 단계이다.
상기 코어 입자를 가교용액에 분산시켜 안정화된 코어 입자를 합성한다. 상기 가교용액은 5 내지 20 중량%의 가교제를 포함하는 것일 수 있다. 상기 가교용액에서 가교제가 5 중량% 미만으로 포함될 경우 가교 정도가 충분하지 않아 구형의 형상을 유지하지 못하고, 다분산성으로 존재하며, 생체 내ㅇ외에서 분해되는데 걸리는 시간이 너무 짧다는 문제점이 존재한다. 또한, 상기 가교제가 20 중량%를 초과할 경우 가교 정도가 높아 입자간 엉김현상으로 응집되어 존재하는 문제가 발생한다.
본 발명에서는 상기 가교 반응을 활용함으로써, 상기 코어 입자의 표면을 가교함으로써, 안정적이고 엉김현상없이 균일하게 용액상에 형태를 유지하면서도 안정적으로 존재할 수 있도록 한다.
상기 가교제는 글루타알데히드, 포름알데히드 및 덱스트린알데히드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
단계 c)는, 상기 코어 입자 상에 음전하 고분자층을 코팅하는 단계이다.
구체적으로 상기 c) 단계는, 단계 b)에서 얻어진 입자를 음전하 고분자 용액에 혼합하여 음전하 고분자층을 코팅하는 단계일 수 있다. 상기 음전하 고분자 용액은 1 내지 10 중량%의 음전하 고분자와 잔량의 물을 포함할 수 있다.
상기 음전하 고분자는 음의 전하를 나타내는 작용기 또는 모이어티를 갖는 고분자로, 일예로 폴리아크릴산(PA), 폴리메타크릴산(PMA), 폴리티오펜아세트산(poly(thiophene acetic acid)) 및 폴리술포네이트스티렌(PSS; poly(sulfonate styrene))로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 바람직하게는 폴리술포네이트스티렌(PSS; poly(sulfonate styrene))일 수 있다.
상기 음전하 고분자는 음전하 고분자 용액 총 중량에 대하여 1 내지 10 중량%이며, 바람직하게는 3 내지 7 중량%이다. 상기 음전하 고분자의 함량이 상기 범위 미만인 경우에는 효과를 나타내는데 문제점이 있고, 이와 반대로 상기 범위를 초과하는 경우에는 함유량 증가에 따른 뚜렷한 효과의 증가가 나타나지 않고, 제형의 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
단계 d)는, 단계 c)에서 얻어진 입자 상에 제1 양전하 고분자층을 코팅하는 단계이다. 구체적으로 상기 d) 단계는, 단계 c)에서 얻어진 입자를 제1 양전하 고분자 용액에 혼합하여 제1 양전하 고분자층을 코팅하는 단계일 수 있다. 상기 제1 양전하 고분자 용액은 1 내지 10 중량%의 제1 양전하 고분자와 잔량의 물을 포함할 수 있다.
상기 제1 양전하 고분자는 제1 양전하 고분자 수용액 총 중량에 대하여 1 내지 10 중량%이며, 바람직하게는 3 내지 7 중량%이다. 상기 제1 양전하 고분자의 함량이 상기 범위 미만인 경우에는 효과를 나타내는데 문제점이 있고, 이와 반대로 상기 범위를 초과하는 경우에는 함유량 증가에 따른 뚜렷한 효과의 증가가 나타나지 않고, 제형의 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
상기 제1 양전하 고분자층은 양의 전하를 나타내는 작용기 또는 모이어티를 갖는 고분자로, 폴리에틸렌이민(Polyethyleneimine, PEI), 폴리디알릴디메탈암모늄클로라이드(Poly(diallyldimethylammonium chloride, PDADMAC)), 폴리알릴아민염소산(Polyallylamine hydrochloride), 세틸트리메틸암모늄브로마이드(Cetyl trimethylammonium bromide, CTAB) 및 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리디알릴디메탈암모늄클로라이드(Poly(diallyldimethylammonium chloride, PDADMAC))일 수 있다.
상기 단계 e)는, 단계 d)에서 얻어진 입자 상에 미셀층을 코팅하는 단계이다.
구체적으로 상기 e) 단계는, e-1) 0.5 내지 5 중량% 항산화 물질과 1 내지 10 중량% 양친매성 고분자 및 잔량의 유기용매를 포함하는 혼합액을 제조하고, 이를 증류수에 서서히 첨가하여 수중유(O/W) 자기회합형 미셀을 얻는 단계; 및
e-2) 단계 f)에서 얻어진 입자 상에 상기 수중유(O/W) 자기회합형 미셀로 코팅하여 미셀층을 형성하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 e-2) 단계는, 단계 f)에서 얻어진 입자를 수중유(O/W) 자기회합형 미셀이 함유된 용액에 혼합하여 미셀층을 코팅하는 단계일 수 있다.
상기 양친매성 고분자는 소수성 고분자(A)와 친수성 고분자(B)가 이중 블록(A-B)의 형태로 결합된 것으로, 친수성-소수성의 형태로 결합되어 있는 폴록사머, 폴리(에틸렌옥사이드)(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체 중 어느 하나를 포함할 수 있고, 바람직하게는 폴리(에틸렌옥사이드)(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체이나, 특별히 이에 한정되지 않으며, 자기회합성을 갖는 양친매성 고분자의 용도 및 목적에 맞게 선정하여 사용할 수 있다.
상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토니트릴, 디클로로메탄(DCM), 에틸아세테이트, 헥산, 디에틸에테르, 벤젠, 클로로포름, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)일 수 있다.
상기 항산화 물질은 갈산(gallic acid) 베타카로틴 beta-Carotene, 라이코펜Lycopene, 루테인(lutein), 안토시아닌(anthocyanins), 카테킨(catechin), 레스베라트롤(resveratrol) 및 프로안토시아니딘(proanthoCyanidins)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이상일 수 있다.
이때, 상기 혼합액은 100 내지 1000 μL/min의 속도로 증류수에 서서히 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 유기용매는 감압증류룰 통해 완전히 제거해주는 것이 바람직하다.
다음 단계 f)는, 단계 e)에서 얻어진 입자 상에 셀룰로오스층을 코팅하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 e)에서 얻어진 입자를 셀룰로오스 수용액에 첨가하여 셀룰로오스층을 형성하는 단계일 수 있다. 상기 셀룰로오스 수용액은 0.05 내지 0.5 중량% 셀룰로오스 및 잔량의 물을 포함하는 것일 수 있다. 상기 셀룰로오스 수용액에서 셀룰로오스가 0.05 중량% 미만으로 포함될 경우 충분한 마이크로입자의 압축탄성율을 확보할 수 없고, 상기 셀룰로오스가 0.5 중량%를 초과할 경우 분해되는 시간이 너무 오래 걸려 사용감이 저하되는 문제가 발생한다.
상기 셀룰로오스층은 마이크로입자의 미셀층 상에 코팅되어, 마이크로입자의 강도를 증가시키며, 안정성을 부여한다. 상기 셀룰로오스층은 셀룰로오스 또는 이의 유도체로 이루어진 것일 수 있다. 셀룰로오스는 무미, 무취의 천연 다당류로서, D-글루코스 단량체가 β-1,4 결합으로 무수히 결합하여 이루어진 다당류이고, 자연계에 가장 많이 존재하는 유기 섬유소로서 상용화하기에 용이하다는 장점이 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 셀룰로오스는 식물, 동물, 박테리아 등으로부터 유래된 천연 셀룰로오스일 수도 있고, 재생 셀룰로오스, 변형 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 상기 변형 셀룰로오스는 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 아미크로크리스탈린 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
단계 g)는, 단계 f)에서 얻어진 입자 상에 제2 양전하 고분자층을 코팅하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 g)는, 단계 f)에서 얻어진 입자를 제2 양전하 고분자 용액에 혼합하여 제2 양전하 고분자층을 코팅하는 단계일 수 있다. 상기 제2 양전하 고분자 용액은 1 내지 10 중량%의 제2 양전하 고분자와 잔량의 물을 포함할 수 있다.
상기 제2 양전하 고분자는 제2 양전하 고분자 수용액 총 중량에 대하여 1 내지 10 중량%이며, 바람직하게는 3 내지 7 중량%이다. 상기 제2 양전하 고분자의 함량이 상기 범위 미만인 경우에는 효과를 나타내는데 문제점이 있고, 이와 반대로 상기 범위를 초과하는 경우에는 함유량 증가에 따른 뚜렷한 효과의 증가가 나타나지 않고, 제형의 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
상기 제2 양전하 고분자층은 양의 전하를 나타내는 작용기 또는 모이어티를 갖는 고분자로, 폴리에틸렌이민(Polyethyleneimine, PEI), 폴리디알릴디메탈암모늄클로라이드(Poly(diallyldimethylammonium chloride, PDADMAC)), 폴리알릴아민염소산(Polyallylamine hydrochloride), 세틸트리메틸암모늄브로마이드(Cetyl trimethylammonium bromide, CTAB) 및 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리디알릴디메탈암모늄클로라이드(Poly(diallyldimethylammonium chloride, PDADMAC))일 수 있다.
상기 f) 및 g) 단계를 반복하여, 상기 셀룰로오스층과 제2 양전하 고분자층이 교차로 적층되는 패턴이 1회 이상 반복되는 다층 구조를 형성할 수 있다. 바람직하게 상기 셀룰로오스층과 제2 양전하 고분자층이 교차로 적층되는 패턴은 2 회 내지 10 회 반복되도록 적층될 수 있고, 보다 바람직하게는 2 회 내지 5회 반복되도록 적층될 수 있다. 상기 셀룰로오스층과 제2 양전하 고분자층으로 구성된 적층 구조는 캡슐 강도를 높여 생리활성물질의 안정성을 높일 수 있다.
즉, 서로 다른 전하를 갖는 셀룰로오스층과 제2 양전하 고분자층을 LBL(Layer by Layer assembly) 방법을 통하여 적층함으로써, 정전기 상호 작용(electrostatic interactions)을 이용하여 미셀층 상에 안정적으로 증착시킬 수 있다.
상기 단계 h)는, 단계 g)에서 얻어진 입자 상에 나노에멀젼층을 코팅하는 단계이다. 구체적으로 상기 h) 단계는, h-1) 1 내지 5 중량%의 왁스, 0.5 내지 5 중량%의 레시틴, 1 내지 10 중량%의 양친매성 고분자 및 잔량의 유기용매를 포함하는 혼합액을 제조하고, 이를 증류수에 서서히 첨가하여 수중유(O/W) 자기회합형 마이크로에멀젼을 얻는 단계; h-2) 상기 수중유(O/W) 마이크로에멀전에 물리적 스트레스를 가하여 나노에멀젼으로 제조하는 단계; 및 h-3) 단계 g)에서 얻어진 입자 상에 상기 나노에멀젼으로 코팅하여 나노에멀젼층을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 나노에멀젼 제조단계는, 적하 속도 조절이 중요할 뿐 기타 제어해야할 공정이 많지 않다. 즉, 가온 없이 실온에서 용액의 적하 속도를 조절하여 나노에멀젼을 생산할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 나노에멀젼의 제조방법은 매우 경제적이다. 또한 본 발명에 따른 제조방법을 이용하여 나노에멀젼을 대량생산할 수 있다.
상기 양친매성 고분자는 소수성 고분자(A)와 친수성 고분자(B)가 이중 블록(A-B)의 형태로 결합된 것으로, 이 기술분야의 통상의 기술자들에게 이미 알려진 고분자이다. 상기 양친매성 고분자는 친수성-소수성의 형태로 결합되어 있는 폴록사머, 폴리(에틸렌옥사이드)(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체 중 어느 하나를 포함할 수 있고, 바람직하게는 폴리(에틸렌옥사이드)(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체이나, 특별히 이에 한정되지 않으며, 자기회합성을 갖는 양친매성 고분자의 용도 및 목적에 맞게 선정하여 사용할 수 있다.
상기 레시틴(lecithin)은 계면활성제로써 작용할 수 있다.
상기 유기용매는 이 기술분야에서 이용가능한 것이라면 어느 것이나 이용가능하다. 구체적으로 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토니트릴, 디클로로메탄(DCM), 에틸아세테이트, 헥산, 디에틸에테르, 벤젠, 클로로포름, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)일 수 있다.
상기 왁스는 이 기술분야에서 이용가능한 것이라면 어느 것이나 이용가능하다. 구체적으로 예를 들면, 도데케인(dodecane), 데케인(decane), 트라이데케인(tridecane), 테트라 데케인(tetradecane) 및 노네인(nonane)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 도데케인일 수 있다.
상기 마이크로에멀젼을 제조하기 위해(h-1) 단계), 우선, 1 내지 5 중량%의 왁스, 0.5 내지 5 중량%의 레시틴, 1 내지 10 중량%의 양친매성 고분자 및 잔량의 유기용매를 포함하는 혼합액을 제조할 수 있다. 상기 범위를 벗어나는 경우에는 안전성에 문제점이 발생할 수도 있다.
상기 마이크로에멀젼의 크기를 제어하기 위하여, 상기 수중유(O/W) 자기회합형 마이크로에멀젼에 물리적 스트레스를 가할 수 있다. 이때, 나노에멀젼의 평균 직경은 50~200 nm일 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다. 구체적으로는 100~200 nm가 더욱 바람직하다. 다만, 상기 범위를 벗어나는 경우, 약물, 생리활성물질 및 화장료 소재를 전달하기 위한 담체로써의 기능에 문제가 발생할 수도 있다.
상기 나노에멀젼 제조하는 단계에서, 상기 물리적 스트레스는 이 기술분야에서 나노 크기의 에멀젼을 만들기 위해 이용하는 물리적 스트레스라면 어느 것이나 포함될 수 있다. 예를 들면, 마이크로 크기의 에멀젼을 고압유화기에 통과시키거나 초음파를 조사하는 방법 등이 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예 1. 다층 복합구조의 마이크로입자(PSS:PDMAC- GA PM-(CNF-PDMAC) 1 -C 12 NE)
1) 코어 제조
유리모세관 기반의 마이크로플루딕스 디바이스를 이용하여 단분산 마이크로에멀젼 형태의 코어를 제조하였다. 10 중량%의 젤라틴(Gelatin from porcine skin)을 수용액에 녹여 10 g의 분산상을 제조하였다. 다음, 계면활성제인 CD(Cetyl PEG/PPG-10/1 dimethicone) 5 중량%와 올리브오일(Olive oil) 95 중량%를 혼합하여 10 g의 연속상을 제조하였다. 유리모세관 내에서 연속상의 흐름성이 일정하도록 적외선 조사기를 통해 40 ℃로 유지하였다. 제조된 코어는 크기 범위가 50 μm 내지 180 μm였으며, 이는 연속상과 분산상의 상대적 유속을 제어하여 조절할 수 있다. 상기 코어를 회수하고, 이를 10 중량%의 글루타알데하이드(Glutaraldehyde)수용액에 넣어, 12시간동안 가교시켜 겔화하였다.
2) 음전하 고분자층-제1 양전하 고분자층(PSS:PDMAC) 코팅
상기 1) 단계의 코어 상에 다층박막적층법을 이용해 음전하 고분자층과 양전하 고분자층을 교대로 적층하였다. 구체적으로 양전하를 띄는 코어를 5 중량%의 폴리스티렌설포네이트(polystyrene sulfonate) 수용액에 혼합하여, 음전하 고분자층을 코팅하고, 음전하 고분자층이 코팅된 코어를 5 중량% 폴리다이알릴다이메틸암모늄클로라이드(poly(diallyldimethylammonium chloride), PDADMAC) 수용액에 혼합하여 제1 양전하 고분자층을 코팅하였다. 상기 음전하 고분자층과 제1 양전하 고분자층의 코팅과정을 반복하여 다층의 음전하 고분자층-제1 양전하 고분자층 구조를 형성할 수 있다.
3) 미셀층(GAPM) 코팅
양친성 블록 고분자인 PEO-b-PCL(poly(ethylene oxide)-b-poly(ε-caprolactone)와 항산화 물질인 갈산(Gallic acid)을 사용하였다. 우선 2 중량% PEO-b-PCL 공중합체와 1 중량% 갈산이 용해된 테트라하이드로퓨란(THF) 6 ml를 제조하였다. 이때 미셀층 형성을 형광 현미경으로 확인할 수 있도록 빨강색 형광 물질인 Nile red를 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 20 ml의 증류수에 200 μL/min의 속도로 서서히 첨가하면서 자기회합을 유도하여 갈산과 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체를 포함하는 수중유(O/W) 회합형 미셀을 제조하였다. 미셸에 존재하는 THF는 감압증류를 통해 완전히 제거하였다. 다음, 상기 2) 단계를 통해 제조된 제1 양전하 고분자층 상에 미셸층을 코팅하였다.
4) 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층((CNF-PDMAC)1) 코팅
상기 미셀층 상에 음전하를 띄는 0.1 중량% 셀룰로오즈 용액을 사용하여 셀룰로오즈층을 코팅한 다음, 양전하를 띄는 5 중량% 폴리다이알릴다이메틸암모늄클로라이드(poly(diallyldimethylammonium chloride), PDADMAC) 용액으로 강한 제2 양전하 고분자층을 코팅하여 단층의 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층 구조를 형성하였다.
5) 나노에멀전층(C12NE) 코팅
나노에멀젼을 제조한 뒤, 왁스물질인 도데케인(Dodecane)을 담지시켰다. 구체적으로 5 중량% PEO-b-PCL 공중합체와 1 중량% 레시틴(lecithin)이 용해된 테트라하이드로퓨란(THF) 15 ml를 제조하였다. 이어서, 전체 혼합액 중량을 기준으로 3 중량% 도데케인(Dodecane)을 첨가하고 균일하게 교반하였다. 추후 나노에멀전층을 형광 현미경으로 확인하기 위하여 파랑 형광물질인 9-antracene carboxyacid도 첨가하였다. 이렇게 제조된 혼합물에 20 ml 증류수를 200 μL/min의 속도로 서서히 첨가하면서 자기회합을 유도하여 수중유형 나노에멀전을 제조하였다. 나노에멀전에 존재하는 THF는 감압증류를 통해 완전히 제거하였다. 나노에멀젼 액적의 크기를 작게하기 위하여, 탐침형 초음파 조사기를 이용하여 5분간 초음파를 조사하였다. 이렇게 제조된 나노에멀전을 상기 제2 양전하 고분자층 상에 적층시켜 나노에멀전층을 형성하였다. 이러한 과정을 통해 다층 복합구조의 마이크로입자를 제조하였다.
실시예 2. 다층 복합구조의 마이크로입자(PSS:PDMAC- GA PM-(CNF-PDMAC) 3 -C 12 NE)
4) 단계를 3회 반복하여, 상기 셀룰로오즈층과 제2 양전하 고분자층을 교차 코팅하여, 3) 단계의 입자 상에 다층(3층)의 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층 구조를 형성한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 모두 동일하게 마이크로입자를 제조하였다.
실시예 3. 다층 복합구조의 마이크로입자(PSS:PDMAC- GA PM-(CNF-PDMAC) 5 -C 12 NE)
4) 단계를 5회 반복하여, 상기 셀룰로오즈층과 제2 양전하 고분자층을 교차 코팅하여, 3) 단계의 입자 상에 다층(5층)의 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층 구조를 형성한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 모두 동일하게 마이크로입자를 제조하였다.
비교예 1. 단분산성 코어 입자(GMPs only)
2) 음전하 고분자층-제1 양전하 고분자층(PSS:PDMAC) 코팅, 3) 미셀층(GAPM) 코팅, 4) 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층((CNF-PDMAC)1) 코팅 및 5) 나노에멀전층(C12NE) 코팅 단계를 생략한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 모두 동일하게 하여 마이크로입자를 제조하였다.
비교예 2. PSS:PDADMAC 마이크로입자
3) 미셀층(GAPM) 코팅, 4) 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층((CNF-PDMAC)1) 코팅 및 5) 나노에멀전층(C12NE) 코팅 단계를 생략한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 모두 동일하게 하여 마이크로입자를 제조하였다.
비교예 3. (CNF-PDMAC) 1 마이크로입자
음전하 고분자층-제1 양전하 고분자층(PSS:PDMAC(2) 단계)), 미셀층(GAPM)(3) 단계) 및 나노에멀전층(C12NE)(5) 단계)을 형성하지 않고, 코어 표면에 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층((CNF-PDMAC)1)을 바로 코팅한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 모두 동일하게 하여 마이크로입자를 제조하였다.
비교예 4. (CNF-PDMAC) 3 마이크로입자
음전하 고분자층-제1 양전하 고분자층(PSS:PDMAC(2) 단계)), 미셀층(GAPM)(3) 단계) 및 나노에멀전층(C12NE)(5) 단계)을 형성하지 않고, 코어 표면에 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층((CNF-PDMAC)3)을 바로 코팅한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 모두 동일하게 하여 마이크로입자를 제조하였다.
비교예 5. PDMAC- GA PM-(CNF-PDMAC) 3 -C 12 NE 마이크로입자
음전하 고분자층(PSS), 미셀층(GAPM)을 형성하지 않고, 코어 표면에 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층((CNF-PDMAC)3) 및 나노에멀전층(C12NE)을 순차적으로 코팅한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 모두 동일하게 하여 마이크로입자를 제조하였다.
도 2는 실시예 1-3)에서 제조되는 미셀과 실시예 1-5)에서 제조되는 나노에멀전의 TEM(transmission electron microscope) 이미지이다. 이때, 삽입된 그래프는 DLS를 사용하여 측정한 유체역학적 입자 크기 분포를 나타내었다. 그 결과 균일한 크기의 미셀과 나노에멀전이 제조됨을 확인하였다.
실시예 1의 제조과정을 통해 미셀층과 나노에멀전층이 제대로 코팅되었는지를 확인하고자, 각 단계에 형광현미경으로 촬영하였다. 도 3a는 실시예 1-3)으로부터 제조된 미셀층(GAPM) 코팅된 마이크로입자를 형광현미경으로 촬영한 이미지이고, 도 3b는 실시예 1-5)으로부터 제조된 나노에멀전층(C12NE) 코팅된 마이크로입자를 형광현미경으로 촬영한 이미지이다. 이에 따르면, 음전하 고분자층-제1 양전하 고분자층(PSS:PDMAC) 표면에 미셀층이 전체적으로 균일하게 코팅되어 있음을 알 수 있다.
또한, 나노에멀전층 역시 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층((CNF-PDMAC)1) 상에 균일하게 형성되어 있음을 알 수 있다.
도 4는 실시예의 제조과정에 따라 제조된 표면 버클링(buckling) 변화를 나타내는 광학현미경 이미지로, 도 4a는 실시예 1-2)로부터 제조된 음전하 고분자층-제1 양전하 고분자층(PSS:PDMAC) 코팅된 마이크로입자이고, 도 4b는 실시예 1-4)로부터 제조된 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층((CNF-PDMAC)1) 코팅된 마이크로입자이며, 도 4c는 실시예 2-4)로부터 제조된 다층(3층) 셀룰로오즈층-제2 양전하 고분자층((CNF-PDMAC)3) 코팅된 마이크로입자이며, 도 4d는 실시예 1-5)로부터 제조된 나노에멀전층(C12NE) 코팅된 마이크로입자이다. 이에 따르면, 마이크로입자 제조단계별로 표면에 점차 버클링이 형성되는 것을 확인할 수 있다.
본 발명에서 제조된 구조에 따른 마이크로입자의 기계적 성질을 특성화하기 위해, 비교예 1, 비교예 2, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 마이크로입자가 분산된 각 용액을 제조하고, 여기에 50 mM의 sucrose 수용액 10 μL을 첨가하여 삼투압을 유도하여, 이에 따른 부피변화량을 광학현미경으로 측정함으로써 압축 탄성률을 계산하였다.
도 5는 비교예 1(GMPs only), 비교예 2(PSS-PDMAC), 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 마이크로입자의 압축 탄성률을 측정하여 나타내었다. 그 결과 실시예 1, 2 및 3의 마이크로입자 압축 탄성률이 비교예 1 및 2의 마이크로입자보다 현저히 높았으며, 셀룰로오즈-제2 양전하 고분자층의 층수가 높아질수록 압축 탄성률이 증가함을 확인하였다.
본 발명에서 제조된 구조에 따른 마이크로입자의 생리활성물질 담지 특성을 분석하였다. 구체적으로 비교예 1(GMPs only), 비교예 4((CNF-PDMAC)3), 실시예 1(PSS:PDMAC-GAPM-(CNF-PDMAC)1-C12NE)로부터 제조된 마이크로입자의 코어 전체 중량 대비 2 중량% 레티놀(Retinyl palmitate)을 담지한 후, 공기중에서 0~12일 동안 방출되는 레티놀 농도를 측정하여, 마이크로입자에 남아있는 잔여량(%)을 계산하여 그래프로 나타내었다. 이때 레티놀은 UV-vis를 통해 측정하였다.
도 6a는 25℃에서 비교예 1(GMPs only), 비교예 4((CNF-PDMAC)3), 실시예 1의 마이크로입자(PSS:PDMAC-GAPM-(CNF-PDMAC)1-C12NE)의 담지 성능을 측정하여 나타낸 그래프이고, 도 6b는 40℃에서 비교예 1(GMPs only), 비교예 4((CNF-PDMAC)3), 실시예 1의 마이크로입자(PSS:PDMAC-GAPM-(CNF-PDMAC)1-C12NE)의 담지 성능을 측정하여 나타낸 그래프이다. 이에 따르면 비교예 1의 마이크로입자에서는 급격히 레티놀 잔여량(%)이 감소하는데 반해, 실시예 1의 마이크로 입자는 고온에서도 90% 이하로 떨어지지 않음을 확인하였다. 또한, 고온의 공기중에서도 수분 증발을 효과적으로 제어하고 건조시 발생하는 표면의 결함을 방지하여, 마이크로입자 내부에 생리활성물질을 안정적으로 담지할 수 있음을 알 수 있다.

Claims (24)

  1. 생체 적합성 고분자를 포함하는 코어;
    상기 코어 상에 형성되는 음전하 고분자층;
    상기 음전하 고분자층 상에 코팅된 제1 양전하 고분자층;
    상기 양전하 고분자층 상에 코팅된 미셀층;
    상기 미셀층 상에 코팅된 셀룰로오스층;
    상기 셀룰로오스층 상에 코팅된 제2 양전하 고분자층; 및
    상기 음전하 고분자층 상에 코팅된 나노에멀전층;을 포함하는 마이크로입자.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로입자는, 상기 셀룰로오스층과 제2 양전하 고분자층이 교차로 적층되는 패턴이 1회 이상 반복되어 적층되는 다층구조를 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로입자.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제1, 제2 양전하 고분자층은 폴리에틸렌이민(Polyethyleneimine, PEI), 폴리디알릴디메탈암모늄클로라이드(Poly(diallyldimethylammonium chloride, PDADMAC)), 폴리알릴아민염소산(Polyallylamine hydrochloride), 세틸트리메틸암모늄브로마이드(Cetyl trimethylammonium bromide, CTAB) 및 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로입자.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 미셀은 항산화 물질과 양친매성 고분자를 포함하는 수중유(O/W) 자기회합형 미셀인 것을 특징으로 하는 마이크로입자.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 항산화 물질은 갈산(gallic acid) 베타카로틴 beta-Carotene, 라이코펜Lycopene, 루테인(lutein), 안토시아닌(anthocyanins), 카테킨(catechin), 레스베라트롤(resveratrol) 및 프로안토시아니딘(proanthoCyanidins)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로입자.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 나노에멀젼층은 왁스, 레시틴 및 양친매성 고분자를 포함하는 수중유(O/W)형 자기회합형 마이크로에멀젼에 물리적 스트레스를 가하여 제조된 나노에멀젼을 코팅하여 형성된 것을 특징으로 하는 마이크로입자.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 왁스는 도데케인(dodecane), 데케인(decane), 트라이데케인(tridecane), 테트라 데케인(tetradecane) 및 노네인(nonane)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로입자.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 물리적 스트레스는 고압유화기 통과 또는 초음파 조사인 것을 특징으로 하는 마이크로입자.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 나노에멀젼의 평균 직경은 100 내지 200 nm인 것을 특징으로 하는 마이크로입자.
  10. 제4항 또는 제6항에 있어서,
    상기 양친매성 고분자는 폴리(에틸렌옥사이드)(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체인 것을 특징으로 하는 마이크로입자.
  11. 제1항에 따른 마이크로입자를 포함하는, 약물 또는 생리활성물질 전달용 담체.
  12. 제1항에 따른 마이크로입자를 포함하는, 화장료 소재 전달용 담체.
  13. a) 생체 적합성 고분자 포함하는 분산상 용액과 계면활성제와 오일성분을 포함하는 연속상 용액을 마이크로플루딕스 미세유체장치에 주입하여 코어 입자를 제조하는 단계;
    b) 상기 코어 입자를 가교용액에 분산시켜 안정화된 코어 입자를 합성하는 단계;
    c) 상기 코어 입자 상에 음전하 고분자층을 코팅하는 단계;
    d) 단계 c)에서 얻어진 입자 상에 제1 양전하 고분자층을 코팅하는 단계;
    e) 단계 d)에서 얻어진 입자 상에 미셀층을 코팅하는 단계;
    f) 단계 e)에서 얻어진 입자 상에 셀룰로오스층을 코팅하는 단계;
    g) 단계 f)에서 얻어진 입자 상에 제2 양전하 고분자층을 코팅하는 단계; 및
    h) 단계 g)에서 얻어진 입자 상에 나노에멀젼층을 코팅하는 단계;를 포함하는 마이크로입자의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 분산상 용액은 5 내지 15 중량%의 생체 적합성 고분자와 잔량의 물을 포함하고, 상기 연속상 용액은 1 내지 5 중량%의 계면활성제와 잔량의 오일성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 가교용액은 5 내지 20 중량%의 가교제를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 생체 적합성 고분자는 젤라틴인 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 계면활성제는 세틸 PEG/PPG-10/1 디메치콘(Cetyl PEG/PPG-10/1 dimethicone), 소르비탄 세스퀴올레이트(Sorbitan sesquioleate) 및 폴리에틸렌 글리콜 디폴리하이드록시 스테아레이트(Polyethylene glycol dipolyhydroxy stearate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 오일성분은 폴리데센, 폴리부텐, 하이드로제네이티드 폴리이소부텐, 디카프릴릴카보네이트, 디이소스테아릴말레이트, 부틸렌글라이콜디카프릴레이트/디카프레이트, 세틸에칠헥사노에이트, 트리에칠헥사노인, 디세테아릴다이머디리놀리에이트, 디이소스테아릴 말레이트, 디세테아릴 다이머 디리놀리에이트), 헥실 라우레이트, 펜타에리스리틸 테트라이소스테아레이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 시클로펜타실록산, 시클로헥사실록산, 디메치콘, 시클로 메치콘, 페닐 트리메치콘, 스쿠알란, 타마누 오일, 마카다미아넛 오일, 해바라기 씨 오일, 올리브 오일, 달맞이 꽃 오일, 아르간 오일, 살구씨 오일, 참깨 오일, 오렌지 오일, 로즈우드 오일, 베르가못 오일, 동백 오일, 티트리 오일 및 호호바 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
  19. 제15항에 있어서,
    상기 가교제는 글루타알데히드, 포름알데히드 및 덱스트린알데히드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
  20. 제13항에 있어서,
    상기 e) 단계는,
    e-1) 0.5 내지 5 중량% 항산화 물질과 1 내지 10 중량% 양친매성 고분자 및 잔량의 유기용매를 포함하는 혼합액을 제조하고, 이를 증류수에 서서히 첨가하여 수중유(O/W) 자기회합형 미셀을 얻는 단계; 및
    e-2) 단계 f)에서 얻어진 입자 상에 상기 수중유(O/W) 자기회합형 미셀로 코팅하여 미셀층을 형성하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 양친매성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체인 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
  22. 제13항에 있어서,
    상기 h) 단계는,
    h-1) 1 내지 5 중량%의 왁스, 0.5 내지 5 중량%의 레시틴, 1 내지 10 중량%의 양친매성 고분자 및 잔량의 유기용매를 포함하는 혼합액을 제조하고, 이를 증류수에 서서히 첨가하여 수중유(O/W) 자기회합형 마이크로에멀젼을 얻는 단계; 및
    h-2) 상기 수중유(O/W) 자기회합형 마이크로에멀전에 물리적 스트레스를 가하여 나노에멀젼으로 제조하는 단계; 및
    h-3) 단계 g)에서 얻어진 입자 상에 상기 나노에멀젼으로 코팅하여 나노에멀젼층을 형성하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 물리적 스트레스는 고압유화기 통과 또는 초음파 조사인 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
  24. 제13항에 있어서,
    상기 f) 및 g) 단계를 반복하여, 다층의 셀룰로오스-제2 양전하 고분자층 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 마이크로입자의 제조방법.
KR1020200054405A 2019-05-07 2020-05-07 생리활성물질을 캡슐화하는 마이크로입자 및 이의 제조방법 KR102352501B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190052975 2019-05-07
KR20190052975 2019-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200129056A KR20200129056A (ko) 2020-11-17
KR102352501B1 true KR102352501B1 (ko) 2022-01-19

Family

ID=73642147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200054405A KR102352501B1 (ko) 2019-05-07 2020-05-07 생리활성물질을 캡슐화하는 마이크로입자 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102352501B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117358165B (zh) * 2023-12-06 2024-02-06 潍坊光华精细化工有限公司 一种核壳结构柑橘精油纳米混悬剂凝胶的制备工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150290092A1 (en) 2012-10-26 2015-10-15 Syneurx International Corp. Core-shell particles, preparation process thereof, and composition containing the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120006396A (ko) * 2010-07-12 2012-01-18 한국과학기술연구원 광 감응성 마이크로캡슐 및 그 제조 방법
KR101638688B1 (ko) * 2014-04-07 2016-07-11 한양대학교 에리카산학협력단 수중유형 나노에멀젼 제조방법 및 이의 이용
KR101772642B1 (ko) * 2015-05-27 2017-08-29 광주과학기술원 하이브리드 중공 마이크로캡슐, 이를 포함하는 연조직용 스캐폴드, 및 이의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150290092A1 (en) 2012-10-26 2015-10-15 Syneurx International Corp. Core-shell particles, preparation process thereof, and composition containing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biomimetic Shell Engineering of Microvehicles (2019 February)*

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200129056A (ko) 2020-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Severino et al. Alginate nanoparticles for drug delivery and targeting
Lee et al. PLA micro-and nano-particles
Khan et al. PLGA nanoparticles and their versatile role in anticancer drug delivery
Gou et al. Polymeric matrix for drug delivery: Honokiol‐loaded PCL‐PEG‐PCL nanoparticles in PEG‐PCL‐PEG thermosensitive hydrogel
Tortorella et al. Zein as a versatile biopolymer: Different shapes for different biomedical applications
Cao et al. Dual drug release from core–shell nanoparticles with distinct release profiles
Venugopal et al. Continuous nanostructures for the controlled release of drugs
JP2006321763A (ja) 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法
Ngwuluka et al. Natural polymers in micro-and nanoencapsulation for therapeutic and diagnostic applications: part I: lipids and fabrication techniques
JP2010150151A (ja) ヒアルロン酸担持ナノ粒子及びヒアルロン酸含有複合粒子並びにそれらを用いた化粧料
Meirelles et al. Clay and polymer-based composites applied to drug release: A scientific and technological prospection
Rafiei et al. Pharmacokinetic consequences of PLGA nanoparticles in docetaxel drug delivery
Santos et al. Layer-by-Layer coated drug-core nanoparticles as versatile delivery platforms
US10744092B2 (en) Temperature-sensitive composite and method for preparing same
Wang et al. Microsphere technologies
CN112469396A (zh) 核壳聚合物纳米颗粒
CN111904945B (zh) 一种纳米混悬液的口服给药体系和构建方法及其应用
KR101367365B1 (ko) 생체적합성 입자 및 이의 제조방법
KR102352501B1 (ko) 생리활성물질을 캡슐화하는 마이크로입자 및 이의 제조방법
Szabo et al. Formulation and stability aspects of nanosized solid drug delivery systems
Amalraj et al. Nanomaterials in nutraceutical and phytonutrient industries
Shen et al. Mesoporous materials and technologies for development of oral medicine
EP2272504A2 (en) Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
Basu et al. Advances in biomedical polymers and composites: Drug delivery systems
Kamble et al. A critical review on potential advancements of nanostructured lipid carriers in drug delivery

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right