CN104812369A - 壳核粒子与其制造方法以及含有壳核粒子的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种壳核粒子及制备壳核粒子的方法。壳核粒子包含一功能性核心、一围绕该功能性核心的多层或多孔性壳、以及多条由该多层或多孔性壳表面往外延伸出来的聚合链。该功能性核心包含一抗微生物剂或一抗肿瘤剂。本发明还提供一种包含该壳核粒子的医药或口腔保健组合物。

Description

壳核粒子与其制造方法以及含有壳核粒子的组合物

技术领域

本发明有关于壳核粒子；更具体来说，是有关于以该壳核粒子来制造保健或治疗性药物的用途。

背景技术

近年来，相关领域对于开发能传送活性成份至目标处的微米(micro-)或奈米(nano-)级粒子投注了大量的心力。但即便如此，仍有重大的挑战亟待克服。一般来说，微米或奈米级粒子可用来携带预防或治疗性药剂到活体内特定部位，因此，可将这类粒子应用到多种不同领域的疾病治疗上，包括口腔保健、治疗肿瘤或感染等等。

口腔保健的维护与改善十分重要，因口腔保健不良不只会导致多种疾病(例如，蛀牙、牙龈炎及牙周炎)，也会减损牙齿的美观。

举例来说，蛀牙是由细菌感染所造成的现象。造成蛀牙最重要的细菌是变种链球菌(Steptococcus mutans)；此种细菌及其他致龋(cariogenic)微生物的代谢会在口腔中造成一种酸性环境，而使牙齿硬组织(如珐琅质、牙本质及齿垩质)脱矿。同样的，包含牙龈炎及牙周炎在内的牙周病，亦可能经由细菌感染而产生，致牙周病的细菌包含牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、福赛氏类杆菌(Tannerella forsythia)、直肠弯曲菌(Campylobacter rectus)及齿垢密螺旋体(Treponema denticola)。上述或其他致牙周病微生物所释放的毒素，起初会造成软结缔组织受损，最终则会损坏支持牙齿的齿槽骨与靱带，进而造成牙齿脱落。

常见用来预防及/或治疗蛀牙与牙周病的方法是使用能杀死致病微生物或扰乱其代谢的抗微生物剂(antimicrobial agents)。举例来说，可在不同的口腔保健产品或牙齿填充物中添加氟化物(fluorides)，以作为个人或专业口腔保健法的一部份。然而，唾液分泌或食物摄取会冲洗掉口腔内的抗微生物剂，因而缩短目标微生物暴露于所用抗微生物剂的时间。硬组织的再矿化也是一种对抗牙齿疾病的重要策略。在牙齿保健产品中使用甘油磷酸钙(calciumglycerophosphate)可以促使再矿化。因此，在设计口腔使用的微米或奈米粒子时，相关领域一直存在着对于能够预防致龋疾病及再矿化去矿化珐琅质的新型材料的需求。

在肿瘤治疗领域上，微米或奈米级粒子也可用来携带并传送抗肿瘤剂至不同肿瘤部位。在设计这类型粒子时，很重要的是需考虑粒子的药物承载量、药物释放特性及肿瘤特异性。

此外，已知多数致病微生物的代谢物会影响活体内被感染区域的物理及/或化学特性。举例来说，感染区域的pH值可能异于正常区域。因此，若能设计出对一或多种环境因子(如温度、pH、特定代谢物浓度等)具敏感性的粒子，使该粒子可因应微生物感染所造成的环境因子变化(如温度、pH、特定代谢物浓度等)而释放所携带的药物，将可大幅提升治疗感染性疾病的效果。

虽然药物发展领域已有相当的进步，相关领域仍然需要提出一种微米或奈米粒子，可解决上述先前技术中存在的问题或不足。

发明内容

发明内容旨在提供本发明内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此发明内容并非本发明内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。本发明内容概念以一简化形式作为开端，并于其后续以更为详尽的说明。

本发明内容是关于一多层壳核粒子。所述多层壳核粒子包含一功能性核心、一或多复合壳层、一外壳层及复数个聚合链。多层壳核结构可使位于功能性核心的活性剂以控制释放的方式自多层壳核粒子中释出。举例来说，藉由改变复合壳层的数量，可以控制活性剂的释放速率或释放量。此外，其释放量亦可取决于组成该壳的材料的选择。

依据本发明内容的一实施方式，上述一或多个复合壳层系包覆在功能性核心之外，且各复合壳层包含一第一聚合层、复数个含二价或三价离子的第一奈米粒子、一第二聚合层及一第三聚合层。在结构上，第一聚合层包覆功能性核心，该些含二价或三价离子的第一奈米粒子则附着于第一聚合层外表面，第二聚合层覆盖第一聚合层及该些含二价或三价离子的奈米粒子，且第三聚合层包覆在第二聚合层之外。此外，外壳层包含一包覆一或多个复合壳层的第四聚合层，以及复数个附着于第四聚合层外表面的含二价或三价离子的第二奈米粒子，而该些聚合链则是由外壳层的外表面往外延伸。第一聚合层及第二聚合层皆由第一聚合物所制成，其与功能性核心带有相反电荷；第三聚合层是由第二聚合物所制成，其与第一聚合物带有相反电荷；而第四聚合层是由第三聚合物所制成，其与第一聚合物带有相同电荷。聚合链包含第四聚合物，其可为阳离子、阴离子或中性聚合物。

依据本发明内容一实施方式，该多层壳核粒子包含2至40层的复合壳层。

在本揭示内容的不同实施方式中，功能性核心包含一活性剂，其可以是一种抗微生物剂，如氟化钠、氟化钙、氟化锡、酸性氟磷酸盐(acidulated phosphatefluoride)、、三氯沙(triclosan)、氯己定(chlorhexidine)、艾米康丝菌素(amikacin)、建它霉素(gentamicin)、康霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、耐特霉素(netilmicin)、泰百霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)、观霉素(spectinomycin)、格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、链霉素(streptomycin)、罗拉卡倍芙(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美洛培南(meropenem)、头孢卓西(cefadroxil)、头孢若林(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢氨芐(cephalexin)、头孢可若(cefaclor)、头孢免德(cefamandole)、西福西汀(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢福辛(cefuroxime)、希复欣敏(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢匹拉腙(cefoperazone)、头孢泰新(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他汀(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢若欣(ceftizoxime)、头孢克松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、头孢吡普(ceftobiprole)、壁霉素(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin)、特拉万星(telavancin)、氯林丝菌素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、达托霉素(daptomycin)、亚兹索霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、史霉素(spiramycin)、氮烯内酰胺(aztreonam)、富来顿(furazolidone)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、泼斯唑来(posizolid)、雷得唑来(radezolid)、恶唑烷酮类化合物(torezolid)、安莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、氯坐西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、美西西林(methicillin)、奈夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素G(penicillin G)、青霉素V(penicillin V)、必倍西林(piperacillin)、青霉素G(penicillin G)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、棒酸(clavulanate)、舒巴坦(sulbactam)、三唑巴坦(tazobactam)、细菌素(bacitracin)、多粘杆菌素B(colistin polymyxin B)、塞普沙辛(ciprofloxacin)、依诺沙辛(enoxacin)、加替沙辛(gatifloxacin)、左氧氟沙辛(levofloxacin)、洛美沙辛(lomefloxacin)、莫西沙辛(moxifloxacin)、萘利啶酸(nalidixic acid)、诺弗洒欣(norfloxacin)、欧弗洒欣(ofloxacin)、曲伐沙辛(trovafloxacin)、格帕沙辛(grepafloxacin)、司帕沙辛(sparfloxacin)、替马沙辛(temafloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、乙酰磺胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、达净磺胺银(silver sulfadiazine)、达美磺胺(sulfadimethoxine)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、美坐磺胺(sulfamethoxazole)、胺苯磺胺(sulfanilamide)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、异坐磺胺(sulfisoxazole)、曲美普林-美坐磺胺(trimethoprim-sulfamethoxazole)、偶氮磺胺(sulfonamidochrysoidine)、地美环素(demeclocycline)、脱氧羟四环素(doxycycline)、美诺四环素(minocycline)、羟四环素(oxytetracycline)、四环霉素(tetracycline)、氨苯吩嗪(clofazimine)、二胺苯砜(dapsone)、卷曲霉素(capreomycin)、环丝胺酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫异烟酰胺(ethionamide)、异烟碱酰肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、立泛霉素(rifampicin)、安莎霉素(rifabutin)、利福霉素(rifapentine)、链霉素(streptomycin)、阿斯凡纳明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、弗司弗霉素(fosfomycin)、梭链孢酸(fusidic acid)、硝基甲嘧唑乙醇(metronidazole)、莫萤菌素(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁(quinupristin)、达福普丁(dalfopristin)、甲磺氯霉素(thiamphenicol)、老虎霉素(tigecycline)、替尼哒唑(tinidazole)及曲美普林(trimethoprim)。

依据本发明内容的某些实施方式，功能性核心包含一活性剂，其可以是一种美白剂(whitening agent)，如过氧化氢(hydrogen peroxide)、尿素过氧化氢(carbamide peroxide)及氧化锌(zinc oxide)。

另一方面，功能性核心包含一活性剂，其可以是一种抗肿瘤剂，如放线菌素(actinomycin)、全反式视黄酸(all-trans retinoic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、卡铂普来锭(carboplatin)、截瘤达锭(capecitabine)、尔必得舒(cetuximab)、顺氯氨铂(cisplatin)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、道红链丝菌素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、5’-脱氧-5-氟尿苷(doxifluridine)、艾霉素(doxorubicin)、泛艾霉素(epirubicin)、埃博霉素A-F(epothilone A-F)、得舒缓(erlotinib)、伊妥普赛(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、艾瑞莎(gefitinib)、羟基尿素(hydroxyurea)、埃达鲁比辛(idarubicin)、基利克膜衣锭(imatinib)、易普利姆玛(ipilimumab)、爱莱诺迪肯(irinotecan)、甲氮芥(mechlorethamine)、霉法兰(melphalan)、硫醇嘌呤(mercaptopurine)、胺甲叶酸(methotrexate)、双羟恩(mitoxantrone)、全人化抗CD20单株抗体(ocrelizumab)、奥法木单株抗体(ofatumumab)、益乐铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕尼单株抗体(panitumab)、爱宁达(pemetrexed)、利妥昔单株抗体(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、鬼臼毒素衍生物(tafluposide)、坦尼坡赛(teniposide)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、拓扑替康(topotecan)、维甲酸(tretinoin)、戊柔比星(valrubicin)、维罗非尼(vemurafenib)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、温诺平(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)及伏立诺他(vorinostat)。依据本发明内容的实施方式，含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子分别包含一材料，其选自羟磷灰石(hydroxyapatite)、氟磷灰石(fluoroapatite)、磷酸钙(calcium phosphate)、氟化钙(calcium fluoride)、氧化锌(zinc oxide)、硅酸盐(silicate)、氧化钛(titanium oxide)及其组合所组成的群组。

依据本发明内容的某些实施方式，第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物中至少有一个是一阳离子聚合物，其可以是聚精胺酸(polyarginine)、聚离胺酸(polylysine)、聚组胺酸(polyhistidine)、聚鸟胺酸(poly-ornithine)、聚乙烯亚胺(polyethyleneimine)、聚丙烯亚胺(polypropyleneimine)、聚(丙烯胺)(poly(allylamine))、聚苯乙烯-顺丁烯二酸(polystyrene-maleic acid)、明胶(gelatin)或几丁聚糖(chitosan)。

在本发明内容的某些实施方式中，第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物中至少有一个是阴离子聚合物，其可以是聚丙烯酸(polyacrylic acid)、聚甲基丙烯酸(polymethacrylic acid)、聚巴豆酸(polycrotonic acid)、聚天门冬胺酸(polyaspartic acid)、聚麸胺酸(polyglutamic acid)、聚乳酸(polylactic acid)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic)acid)、玻尿酸(hyaluronic acid)、藻酸(alginic acid)、聚苯乙烯磺酸酯(polystyrene sulfonate)、红藻胶(carrageenan)、聚(亚甲基共同胍)(poly(methylene-co-guanidine))、多磷酸(polyphosphoric acid)或帕米膦酸(pamidronic acid)。

依据本发明内容的不同实施方式，第四聚合物是阳离子、阴离子或中性聚合物。例示性的聚合物包含，但不限于，聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶、几丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙胶(xanthan gum)、聚嗜碳酸(polycarbophil)、聚(甲基乙烯基醚-顺丁烯二酐)(poly(methylvinylether-co-maleic anhydride))、虫胶(shellac)、洋菜(agar)、果胶(pectin)、酞酸乙酸聚乙烯(polyvinyl acetate phthalate)、瓜尔胶(guar gum)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、糊精(dextrin)、多醣类(polydextrose)及聚乙烯氧化物(polyethyleneoxide)。

在本发明内容的某些实施方式中，一或多个复合壳层及最外壳层的总厚度约为0.5至1,000nm。

依据本发明内容的某些实施方式，多层壳核粒子的平均直径约为50至50,000nm。

在本发明内容的不同实施方式中，多层壳核粒子为立方形、针形、球形、锥形或多边圆柱形。

依据本发明内容的某些实施方式，多层壳核粒子为一pH-敏感性粒子，因此活性剂由多层壳核粒子的释放是取决于周遭环境的pH值。

依据本发明内容的实施方式，功能性核心包含氟化钠；第一聚合物、第三聚合物及第四聚合物为聚丙烯酸；第二聚合物为聚乙烯亚胺；含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子是复合奈米粒子，其系由羟磷灰石、氟磷灰石及氟化钙所制成；且具有4至10层复合壳层.

本发明内容是关于一种制备多层壳核粒子的方法，其系依据本发明内容的第一态样及相关实施方式。

依据本发明内容的一实施方式，所述制备方法包含下述步骤：

a、形成包覆该功能性核心的该一或多复合壳层，其中各复合壳层以如下步骤形成：

a1、将该功能性核心与一第一聚合物混合，使该第一聚合层包覆该功能性核心而形成一第一粒子，其中该第一聚合物带有与该功能性核心相反电荷，

a2、将该第一粒子与复数个含二价或三价离子的第一奈米粒子混合，使该些含二价或三价离子的第一奈米粒子附着于该第一粒子外表面而形成一第二粒子，

a3、将该第二粒子与该第一聚合物混合，使该第二聚合层包覆该第二粒子而形成一第三粒子，以及

a4、将该第三粒子与一第二聚合物混合，使该第三聚合层包覆该第三粒子而形成一第四粒子，其中该第一聚合物带有与该第二聚合物相反电荷；

b、形成包覆该一或多复合壳层的该外壳层，步骤如下：

b1、将该第四粒子与一第三聚合物混合，使该第四聚合层包覆该第四粒子而形成一第五粒子，其中该第三聚合物带有与该第一聚合物相同电荷，以及

b2、将该第五粒子与复数个含二价或三价离子的第二奈米粒子混合，使该些含二价或三价离子的第二奈米粒子附着于该第四聚合层外表面而形成一第六粒子；以及

c、藉由将该第六粒子与一第四聚合物混合而形成该些聚合链，其中每一聚合链系分别由该外壳层的外表面往外延伸，且该第四聚合物为一阳离子、阴离子或中性聚合物。

依据本揭示内容的不同实施方式，在执行步骤(b)前，重复步骤(a)2至40次，以形成2至40层的复合壳层。

本发明是关于一多孔性壳核粒子。多孔性壳核粒子包含一功能性核心、多孔陶瓷壳及复数个聚合链。所述多孔性壳核结构使位于功能性核心的活性剂可以控制释放方式由多孔性壳核粒子中释放出来。举例来说，可藉由改变多孔陶瓷壳的厚度或制成多孔陶瓷壳的组合物，来控制活性剂的释放速率。

依据本发明的一实施方式，多孔陶瓷壳包覆功能性核心，而该些聚合链分别由多孔陶瓷壳的外表面往外延伸。多孔陶瓷壳是由一种选自以下的材料所制成：羟磷灰石、氟磷灰石、磷酸钙、氟化钙、氧化锌、硅酸盐、氧化钛及其组合所组成的群组。

在本发明内容的不同实施方式中，功能性核心包含一活性剂，其可以是一种抗微生物剂，如氟化钠、氟化钙、酸性氟磷酸盐、氟化锡、三氯沙、氯己定、艾米康丝菌素、建它霉素、康霉素、新霉素、耐特霉素、泰百霉素、巴龙霉素、观霉素、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素、罗拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、西司他丁、美洛培南、头孢卓西、头孢若林、头孢噻吩、头孢氨芐、头孢可若、头孢免德、西福西汀、头孢丙烯、头孢福辛、希复欣敏、头孢地尼、头孢托仑、头孢匹拉腙、头孢泰新、头孢泊肟、头孢他汀、头孢布烯、头孢若欣、头孢克松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、壁霉素、万古霉素、特拉万星、氯林丝菌素、林可霉素、达托霉素、亚兹索霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃霉素、泰利霉素、史霉素、氮烯内酰胺、富来顿、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、恶唑烷酮类化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、必倍西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、细菌素、多粘杆菌素B、塞普沙辛、依诺沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、诺弗洒欣、欧弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替马沙辛、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、达净磺胺银、达美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、异坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美环素、脱氧羟四环素、美诺四环素、羟四环素、四环霉素、氨苯吩嗪、二胺苯砜、卷曲霉素、环丝胺酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟碱酰肼、吡嗪酰胺、立泛霉素、安莎霉素、利福霉素、链霉素、阿斯凡纳明、氯霉素、弗司弗霉素、梭链孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫萤菌素、平板霉素、奎奴普丁、达福普丁、甲磺氯霉素、老虎霉素、替尼哒唑及曲美普林。

依据本发明内容的某些实施方式，该功能性核心包含一活性剂，其可以是一种美白剂，如过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌。

此外，功能性核心包含一活性剂，其可以是一种抗肿瘤剂，如放线菌素、全反式视黄酸、阿利维A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、卡铂普来锭、截瘤达锭、尔必得舒、顺氯氨铂、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道红链丝菌素、多烯紫杉醇、5’-脱氧-5-氟尿苷、艾霉素、泛艾霉素、埃博霉素A-F、得舒缓、伊妥普赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、艾瑞莎、羟基尿素、埃达鲁比辛、基利克膜衣锭、易普利姆玛、爱莱诺迪肯、甲氮芥、霉法兰、硫醇嘌呤、胺甲叶酸、双羟恩、全人化抗CD20单株抗体、奥法木单株抗体、益乐铂、紫杉醇、帕尼单株抗体、爱宁达、利妥昔单株抗体、罗米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡赛、硫鸟嘌呤、拓扑替康、维甲酸、戊柔比星、维罗非尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平、维莫德吉及伏立诺他。

依据本发明内容的某些实施方式，该些聚合链包含一阳离子、阴离子或中性聚合物。例示性的聚合物包含，但不限于，聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶、几丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙胶、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-顺丁烯二酐)、虫胶、洋菜、果胶、酞酸乙酸聚乙烯、瓜尔胶、聚乙二醇、糊精、多醣类及聚乙烯氧化物。

在本发明内容的某些实施方式中，多孔陶瓷壳的厚度为0.5至1,000nm。

依据本发明内容的某些实施方式，多孔性壳核粒子的平均直径为50至50,000nm。

在本发明内容的不同实施方式中，多孔性壳核粒子为立方形、针形、球形、锥形或多边圆柱形。

依据本发明内容的某些实施方式，多孔性壳核粒子为一pH-敏感性粒子，因此活性剂由多孔性壳核粒子的释放是取决于周遭环境的pH值。

在一实施方式中，功能性核心包含氟化钠；多孔陶瓷壳是由羟磷灰石、氟磷灰石及氟化钙所制成；且该些聚合链包含聚丙烯酸。

本发明内容是关于一种制备多孔性壳核粒子的方法，依据本发明内容的一实施方式，所述制备方法包含下述步骤：

a、形成一或多个包覆该功能性核心的复合壳层，其中各复合壳层是由下述步骤所形成：

a1、将该功能性核心与一第一聚合物混合，使该第一聚合层包覆该功能性核心而形成一第一粒子，其中该第一聚合物带有与该功能性核心相反电荷，

a2、将该第一粒子与复数个含二价或三价离子的第一奈米粒子混合，使该些含二价或三价离子的第一奈米粒子附着于该第一粒子外表面而形成一第二粒子的，

a3、将该第二粒子与该第一聚合物混合，使该第二聚合层包覆该第二粒子而形成一第三粒子，以及

a4、将该第三粒子与一第二聚合物混合，使该第三聚合层包覆该第三粒子而形成一第四粒子，其中该第一聚合物带有与该第二聚合物相反的电荷；

b、形成包覆该一或多个复合壳层的该外壳层，步骤如下：

b1、将该第四粒子与一第三聚合物混合，使该第四聚合层包覆该第四粒子而形成一第五粒子，其中该第三聚合物带有与该第一聚合物相同电荷，以及

b2、将该第五粒子与复数个含二价或三价离子的第二奈米粒子混合，使该些含二价或三价离子的第二奈米粒子附着于该第四聚合层外表面而形成一第六粒子；

c、藉由将该第六粒子于温度200℃至800℃下烧结而形成一第七粒子，即为包覆该功能性核心外表面的多孔陶瓷壳；以及

d、藉由将该第七粒子与一第四聚合物混合而形成聚合链，其中每一聚合链系分别由该多孔陶瓷壳的外表面往外延伸，且该第四聚合物为一阳离子、阴离子或中性聚合物。

依据本发明内容的不同实施方式，在执行步骤b前，重复步骤a 2至40次。

在一实施方式中，功能性核心包含氟化钠；第一聚合物、第三聚合物及第四聚合物为聚丙烯酸；第二聚合物为聚乙烯亚胺；含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子为复合奈米粒子，其系由羟磷灰石、氟磷灰石及氟化钙所制成。

本发明内容是关于一包含上述多层壳核粒子或多孔性壳核粒子的医药或保健组合物。

在不同的实施方式中，依据本发明内容的相关实施方式，本医药或保健组合物包含一有效量的多层壳核粒子，以及一药学上可接受的赋形剂。

依据本发明内容的其他实施方式，依据本发明内容的相关实施方式，本医药或保健组合物包含一有效量的多孔性壳核粒子，以及一药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方式中，所述的医药或保健组合物为一口腔保健组合物。本口腔保健组合物的特色在于：(1)多层壳核粒子及多孔性壳核粒子具有能附着于牙齿珐琅质或其他硬组织的聚合链；(2)多层及多孔性壳核结构可使活性剂依pH值而释放；(3)多层及多孔性壳核结构可使活性剂长效性地释放；以及(4)壳核粒子具有抗微生物活性与再矿化的双重功效。

在此案例中，多层或多孔性壳核粒子的功能性核心可以包含一种抗微生物剂，如氟化钠、氟化钙、酸性氟磷酸盐、氟化锡、三氯沙及氯己定。

此外，多层或多孔性壳核粒子的功能性核心可以包含一种美白剂，如过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌。

在某些实施方式中，所述的医药或保健组合物是一种抗微生物组合物，其中多层或多孔性壳核粒子的功能性核心包含一种抗微生物剂，如艾米康丝菌素、建它霉素、康霉素、新霉素、耐特霉素、泰百霉素、巴龙霉素、观霉素、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素、罗拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、西司他丁、美洛培南、头孢卓西、头孢若林、头孢噻吩、头孢氨芐、头孢可若、头孢免德、西福西汀、头孢丙烯、头孢福辛、希复欣敏、头孢地尼、头孢托仑、头孢匹拉腙、头孢泰新、头孢泊肟、头孢他汀、头孢布烯、头孢若欣、头孢克松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、壁霉素、万古霉素、特拉万星、氯林丝菌素、林可霉素、达托霉素、亚兹索霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃霉素、泰利霉素、史霉素、氮烯内酰胺、富来顿、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、恶唑烷酮类化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、必倍西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、细菌素、多粘杆菌素B、塞普沙辛、依诺沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、诺弗洒欣、欧弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替马沙辛、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、达净磺胺银、达美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、异坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美环素、脱氧羟四环素、美诺四环素、羟四环素、四环霉素、氨苯吩嗪、二胺苯砜、卷曲霉素、环丝胺酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟碱酰肼、吡嗪酰胺、立泛霉素、安莎霉素、利福霉素、链霉素、阿斯凡纳明、氯霉素、弗司弗霉素、梭链孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫萤菌素、平板霉素、奎奴普丁、达福普丁、甲磺氯霉素、老虎霉素、替尼哒唑及曲美普林。

依据本发明内容的其他实施方式，所述的医药或保健组合物是一种抗肿瘤组合物，其中多层或多孔性壳核粒子的功能性核心可以包含一种抗肿瘤剂。例示性的抗肿瘤剂包含，但不限于，放线菌素、全反式视黄酸、阿利维A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、卡铂普来锭、截瘤达锭、尔必得舒、顺氯氨铂、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道红链丝菌素、多烯紫杉醇、5’-脱氧-5-氟尿苷、艾霉素、泛艾霉素、埃博霉素A-F、得舒缓、伊妥普赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、艾瑞莎、羟基尿素、埃达鲁比辛、基利克膜衣锭、易普利姆玛、爱莱诺迪肯、甲氮芥、霉法兰、硫醇嘌呤、胺甲叶酸、双羟恩、全人化抗CD20单株抗体、奥法木单株抗体、益乐铂、紫杉醇、帕尼单株抗体、爱宁达、利妥昔单株抗体、罗米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡赛、硫鸟嘌呤、拓扑替康、维甲酸、戊柔比星、维罗非尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平、维莫德吉及伏立诺他。

本发明内容是关于一方法，其系依据相关实施方式所使用口腔保健组合物来选择性地抑制致龋及/或致牙周病微生物的生长或代谢。举例来说，相对于口腔中其余共存的非致病微生物，该方法更能够选择性地抑制致龋及/或致牙周病微生物的生长或代谢。

依据本发明内容的一实施方式，该方法包含施予个体口腔上述的口腔保健组合物；以及使该口腔保健组合物中的多层壳核粒子或多孔性壳核粒子附着于该个体的口腔表面上。

在参阅下文实施方式后，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本发明的基本精神及其他发明目的，以及本发明所采用的技术手段与实施例。

附图说明

为让本发明的上述与其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附图的说明如下：

第1图为依据本发明内容一实施方式的多层壳核粒子的示意图；

第2图为依据本发明内容另一实施方式的多层壳核粒子的示意图；

第3图为依据本发明内容再一实施方式的多孔性壳核粒子的示意图；

第4图为依据本发明内容一实施方式的多层壳核粒子的制备方法的流程图；

第5图为依据本发明内容另一实施方式的多孔性壳核粒子的制备方法的流程图；

第6图为依据本发明内容一实施方式的含二价或三价离子的奈米粒子的穿透电子显微图(transmission electron microscopy(TEM)image)；

第7图为不具聚合链的多层壳核粒子的穿透电子显微图；

第8图为第7图所示的多层壳核粒子的扫描电子显微镜图(scanningelectron microscope(SEM)image)；

第9图为第7图所示的多层壳核粒子的能量发散光谱(energy dispersivespectrometry(EDS))结果；

第10图为依据本发明内容一实施方式的多层壳核粒子的穿透电子显微图；

第11图为不具聚合链的多孔性壳核粒子的穿透电子显微图；

第12图为依据本发明内容的一实施方式，以多层壳核粒子处理牙齿珐琅质切片前后的穿透电子显微图对照图；

第13图绘示出依据本发明内容一实施方式的不同多层壳核粒子随pH值变化而释放的效果；以及

第14图示出依据本发明内容一实施方式的多层壳核粒子的选择性抑制效果。

依照惯用作法，不同叙述的特色/组件并非描绘范围，而是用以描绘与本发明相关的最佳说明具体特色/组件。另外，在不同图例的相似标记和命名用于表示相似的组件/部件。

具体实施方式

以下所提供的发明详细说明与附随图示仅在解释本发明实施方式的用，并非本发明多种实施方式的唯一代表实施方式。以下文字将说明实施例的功能以及如何建构与操作这些实施例的步骤和顺序。但是，本发明请求范围并不仅限于所揭示的实施例。

为求方便，此处将本说明书、实施例与附随申请专利范围中所用的某些词汇整理余下。除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域中具有通常知识者惯用者相同。此外，除非本说明书另有定义，此处所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。具体来说，除非另外指明，否则在本文及附随的请求项范围中所述及的单数型式词，「一(“a“及“an”)」均涵盖其复数形式。此外，本文及权利要求中所述及的「至少一(“at least one“)」及「一或多(“one or more“)」等词具有相同意义，且包含一、二、三或更多。

尽管此处采用约略的数值来界定本发明较宽范围的数值范围与参数，但已尽可能精确地记载特定实验例中的数值。然而，任何数值不可避免地包含了因为个别试验、测量方法中可能会产生的标准偏差所导致的误差。此外，本文所述的「约(about)」一词通常系指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，「约」一词代表实际数值落在平均值的可接受标准偏差之内，视本发明所属技术领域中具有通常知识者的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其他相似者)均经过「约」的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。

于本说明书中，「活性剂(active agent)」一词是指一能够治疗、抑制或预防一失调或一疾病的药剂。例示性的活性剂包含，但不限于，抗微生物剂及抗肿瘤剂。

使用于本说明书的「抗微生物剂(antimicrobial agent)」一词是指一种物质，其能杀死一或多种目标微生物(如细菌、真菌、酵母菌或原虫)或抑制目标微生物的生长、繁殖或代谢。抗微生物剂常用来治疗或预防由上述或其他微生物所造成的感染。因此，抗微生物剂包含抗生素、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂及抗寄生虫剂。

于本说明书中，「美白剂(whitening agent)」一词是指一种能有效美白牙齿表面的材料。

此处，「抗肿瘤剂(antitumor agent)」一词通常是指一药物，其能作用于不同癌细胞的代谢途径且对癌细胞具有细胞毒性或细胞生长抑制的功效。通常，抗肿瘤剂可以包含烷化剂(alkylating agents)、蒽环(anthracycline)、细胞支架干扰素(cytoskeletal disruptors)、埃博霉素(epothilones)、组织蛋白去乙酰酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors)、拓扑异构脢I抑制剂(topoisomerase I inhibitor)、拓扑异构脢II抑制剂(topoisomerase II inhibitor)、激酶抑制剂(kinase inhibitor)、单株抗体(monoclonal antibodies)、核苷酸类似物(nucleotide analogs)及前驱物类似物(precursor analogs)、胜肽抗体(peptide antibiotics)、铂-基药剂(platinum-basedagents)、类视色素(retinoids)及长春花生物碱(vinca alkaloids)与其衍生物。

于本说明书中，「多孔性(porous)」一词是指一种含孔洞(即，空隙之处)的材料，而不论该些孔洞是否被其他材料所填充。「多孔陶瓷壳(porous ceramicshell)」可以具有相互连接(即，一开放晶格结构(open cell structure))、非相互连接(即，一闭锁晶格结构(closed cell structure))或两者组合的孔洞。

「医药组合物(pharmaceutical composition)」一词用以涵盖一组合物，其包含一或多种适用于治疗应用的活性要素(例如本壳核粒子)。

于本说明书中，「保健组合物(health care composition)」一词意指市面上可以产品或原料取得的典型材料，其包含一或多种活性要素。

「有效量(effective amount)」一词于本说明书中用以标示足以产生一预期反应的成份剂量。为治疗目的，有效量亦指一剂量，其中化合物或组合物的治疗利益效果超越其毒性或有害影响。具体的有效量取决于多种因素，如欲治疗的特定状况、患者的生理条件(如，患者体重、年龄或性别)、接受治疗的哺乳动物或动物的类型、治疗持续时间、目前疗法(如果有的话)的本质及化合物或其衍生物具体的制剂与结构。举例来说，有效量可以克、毫克、微克或每公斤体重之毫克(mg/kg)来表示。

「口腔(oral cavity)」一词于本说明书中是指全部的口腔内部，包含唇、舌、牙龈、颊腔表面、牙齿及牙周支撑。在本发明内容的范围中，一「口腔表面(oralsurface)」包含口腔内硬及软组织的表面。

于本说明书中，一「药学上可接受的赋形剂(pharmaceutically acceptableexcipient)」是指一物质，其适合与主药一起使用而不会产生过度的有害副作用(如毒性、刺激及过敏反应)，具有一适当的效益/危害比。另外，各赋形剂必须为「可接受的(acceptable)」，即与该药剂组合物的其余成分兼容。赋形剂可以是固态、半固态、液态稀释液、膏状物或胶囊的形式。

于本说明书中，一「口腔上可接受的赋形剂(orally acceptable excipient)」是指一种可安全使用于本发明口腔保健组合物的材料或材料组合物，且不会显著降低本口腔保健组合物活性成份的效用。特定赋形剂的选用是取决于本口腔保健组合物所期望的产品形式。

「个体(subject)」一词是指一包含人类的哺乳动物，其可接受本发明的壳核粒子、口腔保健组合物及/或方法的治疗。除非特定指出单一性别，否则「个体(subject)」一词同时意指雄性及雌性。

本发明是是关于壳核粒子，其中藉由调整壳组合物或壳结构(如核厚度)来控制包含于功能性核心内的活性成份的释放。依据本揭示内容的某些实施方式，壳核粒子为pH-敏感性粒子，选择壳组合物及/或壳结构可使壳核粒子在一相对酸性的环境中，更快及/或更高量地释放活性剂。该pH-取决性释放的特质造就了智能型粒子的设计，其主要是令活性成份仅于一欲求环境中释出。在某些实施方式中，可藉由改变壳核粒子的壳厚度，来达到控制活性剂释放速率的目的。依据本说明书所提供的一操作例，相较于具有较少壳层数的壳核粒子，具有五层壳层(包含外壳层)的多层壳核粒子可长效性地释放活性剂。

此外，本壳核粒子具有附着于其外表面的多个聚合链；该些往外延伸的聚合链有助于本壳核粒子附着于预期的目标位置(如牙齿珐琅质等口腔硬组织或骨骼的表面)，而不具聚合链的粒子则展现较差的附着能力。本壳核粒子自我附着(self-adhesive)的特质亦使壳核粒子能于目标位置停留较长的时间。依据其他的实施方式，选择制成聚合链的材料可以使聚合链附着于如肿瘤部份等软组织。

依据本发明内容的实施方式及制备方法，以下说明两种形式的壳核粒子，并佐以图标阐述其概略结构。

在一态样中，本壳核粒子为一多层壳核粒子。第1图概略阐述了壳核粒子的一例示性结构，而第4图阐明其制备方法。依据本发明内容一实施方式，多层壳核粒子100包含一功能性核心105、一复合壳层110、一外壳层120及复数个聚合链130。

如第1图所示，复合壳层110包覆在功能性核心105的外表面。具体来说，复合壳层110包含一第一聚合层112、复数个含二价或三价离子的第一奈米粒子114、一第二聚合层116及一第三聚合层118。在结构上，第一聚合层112包覆在功能性核心105的外表面，复数个含二价或三价离子的第一奈米粒子114附着于第一聚合层的外表面，第二聚合层再覆盖在第一聚合层及该些含二价或三价离子的奈米粒子的暴露表面，且第三聚合层包覆第二聚合层的外表面。

外壳层120包覆在复合壳层110的外表面。具体来说，最多壳层120包含一包覆了复合壳层110外表面的第四聚合层122，以及复数个附着于第四聚合层122外表面的含二价或三价离子的第二奈米粒子124。

该些聚合链130附着于外壳层120的外表面，且由此往外延伸。

就形成上述聚合层的材料而言，第一聚合层112及第二聚合层116皆由带有与功能性核心相反电荷的相同第一聚合物所制成；第三聚合层118是由一带有与第一聚合物相反电荷的第二聚合物所制成，而第四聚合层122是由一带有与第一聚合物相同电荷的第三聚合物所制成。该些聚合链分别包含一种可以是阳离子、阴离子或中性聚合物的第四聚合物。

第4图为一流程图，其概略阐明制备第1图所示的多层壳核粒子的方法。简单来说，在步骤405至420中，于功能性核心105的外表面形成一复合壳层110；再者，于步骤425至430中，于复合壳层110的外表面形成一外壳层120；且在步骤435中，形成复数个聚合链130。以下讨论方法400的详细的方法步骤。

首先，在步骤405中，将功能性核心105与一第一聚合物混合，以形成包覆功能性核心105外表面的第一聚合层112。举例来说，将功能性核心105与第一聚合物以适当的比例混合并搅拌；给予一充足的时间来进行包覆，而后收集该些被包覆的粒子(即第一粒子)。

接着，在步骤410中，将适当量的第一粒子与含二价或三价离子的第一奈米粒子混合并持续搅拌，使含二价或三价离子的第一奈米粒子114分别附着于第一粒子的聚合层112的外表面，而后收集所得的第二粒子。

在步骤415中，将第二粒子与一足够量的第一聚合物混合并持续搅拌，以形成一第三粒子，其中由第一聚合物制成的一第二聚合层116涵盖含二价或三价离子的第一奈米粒子114及第一粒子的第一聚合层112的暴露表面。

随后，在步骤420中，将一适当量的第三粒子与一带有与第一聚合物相反电荷的第二聚合物搅拌混合。将混合物搅拌一段充足的时间，以形成一第四粒子，其中一由第二聚合物制成的第三聚合层118包覆第三粒子的第二聚合层116的外表面。

形成一包覆功能性核心115的复合壳层110后，于步骤425加入第四粒子，且与一适当量的第三聚合物搅拌混合，以形成一第五粒子。第五粒子具有一由第三聚合物制成的第四聚合层122；且第四聚合层122包覆第四粒子的第三聚合层118的外表面。

此后，在步骤430中，将适当量的第五粒子与含二价或三价离子的第二奈米粒子混合并搅拌，以形成一第六粒子。将混合物搅拌一段充足的时间，使含二价或三价离子的第二奈米粒子124附着于第四聚合层122的外表面。

然后，在步骤435中，以一适当的比例，将第六粒子与一第四聚合物混合并搅拌，以形成分别由外壳层120外表面往外延伸的多条聚合链。所得的粒子为多层壳核粒子100。

依据本发明内容的一实施方式，多层壳核粒子可以包含最多40层的复合壳层。举例来说，多层壳核粒子可以具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40层的复合壳层。第2图说明一具有四层复合壳层的范例式多层壳核粒子。具体来说，多层壳核粒子200包含一功能性核心205、四层复合壳层210A、210B、210C及210D、一外壳层220及复数个聚合链230。功能性核心205、外壳层220及复数条聚合链230的组成与排列分别相似于上述第1图的发明内容，因此，为简洁起见在此省略其详细描述。

四层复合壳层的210A、210B、210C及210D各层包含一第一聚合层(212A、212B、212C或212D)、复数个含二价或三价离子的第一奈米粒子(214A、214B、214C或214D)、一第二聚合层(216A、216B、216C或216D)及一第三聚合层(218A、218B、218C或218D)。该些组成成份间的结构关系与上述第1图说明相同，因此，为简洁起见在此省略其详细描述。

为制备具有一层以上复合壳层的多层壳核粒子，在执行步骤425前，依所需次数依序重复步骤405至420。举例来说，为制备多层壳核粒子200，执行第一轮的步骤405至420，以形成包覆功能性核心205的第一复合壳层210A；而后执行第二、第三及第四轮的步骤405至420，藉此依序形成第二复合壳层210B、第三复合壳层210C及第四复合壳层210D。接着，执行步骤425至435以制造最外层220(包含第四聚合层222及含二价或三价离子的第二粒子224)及聚合链230。

依据本发明内容的不同实施方式，功能性核心105、205包含氟化钠、氟化钙、酸性氟磷酸盐、氟化锡、三氯沙、氯己定、艾米康丝菌素、建它霉素、康霉素、新霉素、耐特霉素、泰百霉素、巴龙霉素、观霉素、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素、罗拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、西司他丁、美洛培南、头孢卓西、头孢若林、头孢噻吩、头孢氨芐、头孢可若、头孢免德、西福西汀、头孢丙烯、头孢福辛、希复欣敏、头孢地尼、头孢托仑、头孢匹拉腙、头孢泰新、头孢泊肟、头孢他汀、头孢布烯、头孢若欣、头孢克松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、壁霉素、万古霉素、特拉万星、氯林丝菌素、林可霉素、达托霉素、亚兹索霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃霉素、泰利霉素、史霉素、氮烯内酰胺、富来顿、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、恶唑烷酮类化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、必倍西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、细菌素、多粘杆菌素B、塞普沙辛、依诺沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、诺弗洒欣、欧弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替马沙辛、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、达净磺胺银、达美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、异坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美环素、脱氧羟四环素、美诺四环素、羟四环素、四环霉素、氨苯吩嗪、二胺苯砜、卷曲霉素、环丝胺酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟碱酰肼、吡嗪酰胺、立泛霉素、安莎霉素、利福霉素、链霉素、阿斯凡纳明、氯霉素、弗司弗霉素、梭链孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫萤菌素、平板霉素、奎奴普丁、达福普丁、甲磺氯霉素、老虎霉素、替尼哒唑及曲美普林的一抗微生物剂。

在本发明内容的某些实施方式中，功能性核心105、205可以包含一种美白剂，如过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌。需知虽然该些化合物于此列作「美白剂」，其亦可具有美白以外的其他功效。举例来说，众所皆知过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌亦为有效的抗微生物剂。因此，在本发明内容某些较佳的实施方式中，有鉴于该些药剂可同时作为一抗微生物剂及一美白剂，故若于一口腔保健组合物中包含该些具有双重-或多重-功效的药剂，则可达到更佳的治疗效果。因此，在本发明内容的某些实施方式中，功能性核心可以同时包含抗微生物剂(例如，氟化钠)及美白剂(例如，氧化锌)。

依据某些其他的实施方式，功能性核心105、205包含一活性剂，其可以是一种抗肿瘤剂。例示性的抗肿瘤剂包含，但不限于，(1)烷化剂，包含环磷酰胺、甲氮芥、氯芥苯丁酸及霉法兰；(2)蒽环，包含道红链丝菌素、艾霉素、泛艾霉素、埃达鲁比辛、双羟恩及戊柔比星；(3)细胞支架干扰素，包含紫杉醇及多烯紫杉醇；(4)埃博霉素包含埃博霉素A至F；(5)组织蛋白去乙酰酶抑制剂，包含伏立诺他及罗米地辛；(6)拓扑异构脢I抑制剂，包含爱莱诺迪肯及拓扑替康；(7)拓扑异构脢II抑制剂，包含伊妥普赛、坦尼坡赛及鬼臼毒素衍生物；(8)激酶抑制剂，包含硼替佐米、得舒缓、艾瑞莎、基利克膜衣锭、维罗非尼及维莫德吉；(9)单株抗体，包含贝伐单抗、尔必得舒、易普利姆玛、奥法木单株抗体、全人化抗CD20单株抗体、帕尼单株抗体及利妥昔单株抗体；(10)核苷酸类似物及前驱物类似物，包含阿扎胞苷、硫唑嘌呤、截瘤达锭、阿拉伯糖基胞嘧啶、5’-脱氧-5-氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基尿素、硫醇嘌呤、胺甲叶酸及硫鸟嘌呤；(11)胜肽抗体，包含博来霉素及放线菌素；(12)铂-基药剂，包含卡铂普来锭、顺氯氨铂及益乐铂；(13)类视色素，包含维甲酸、阿利维A酸及贝沙罗汀；以及(14)长春花生物碱及其衍生物，包含长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平及伏立诺他。

依据本发明内容的实施方式，含二价或三价离子的第一奈米粒子114、214或含二价或三价离子的第二奈米粒子124、224由一种选自以下的材料所制成：羟磷灰石、氟磷灰石、磷酸钙、氟化钙、氧化锌、硅酸盐、氧化钛及其组合所组成的群组。在本发明内容的不同实施方式中，含二价或三价离子的第一奈米粒子114、214或含二价或三价离子的第二奈米粒子124、224可以是相同或不相同的粒子。当可想见，羟磷灰石会与大多数含氟化物的材料反应，以形成氟磷灰石及氟化钙。因此，在一实施方式中，其中功能性核心105、205包含一以氟化物为基底的药剂(例如，氟化钠)，位于含二价或三价离子的第一奈米粒子114、214及/或含二价或三价离子的第二奈米粒子124、224内的羟磷灰石，可与由功能性核心105、205所释放的氟化物反应，进而形成一羟磷灰石/氟磷灰石/氟化钙复合奈米粒子。此外，含二价或三价离子的第一奈米粒子114、214或含二价或三价离子的第二奈米粒子124、224可以是预先制成的复合奈米粒子，其系由羟磷灰石、氟磷灰石、磷酸钙及氟化钙中，至少二种的一组合。

依据本发明内容的某些实施方式，第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物中至少有一种为一阳离子聚合物。一常见的阳离子聚合物通常会呈现带有正电荷的自由胺基(amino groups)。例示性的阳离子聚合物包含，但不限于，聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶及几丁聚糖。

在本发明内容的某些实施方式中，第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物中至少有一种为一阴离子聚合物。大多数的阴离子聚合物呈现带有负电荷的自由羧基(carboxylic groups)，其中范例包含却不限于聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸及帕米膦酸。

依据本发明内容的实施方式，适用于形成聚合链的第四聚合物可以是一阳离子、阴离子或中性聚合物。例示性的聚合物包含，但不限于，聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶、几丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙胶、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-顺丁烯二酐)、虫胶、洋菜、果胶、酞酸乙酸聚乙烯、瓜尔胶、聚乙二醇、糊精、多醣类及聚乙烯氧化物。

当可想见，第一及第三聚合物带有相同电荷，因此，在本发明内容的某些实施方式中，第一及第三聚合物为相同的聚合物；然而，本发明并不限定于此，且第一聚合物及第三聚合物可以是不同的聚合物。

在本发明内容的某些实施方式中，一或多复合壳层及外壳层的厚度约为0.5至1,000nm。举例来说，总厚度可以是0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm。通常，复合壳层及外壳层的总厚度取决于各聚合层的个别厚度，以及复合壳层的数量。

依据本发明内容的某些实施方式，多层壳核粒子的平均直径约为50至50,000nm。举例来说，平均直径可以是50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、6,500、,000、7,500、8,000、8,500、9,000、9,500、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000或50,000nm。

虽然第1图及第2图所述的多层壳核粒子100及200为立方形粒子，本发明并不限定于此。而是，依据本发明内容的不同实施方式，多层壳核粒子可以具有其他形状，例如，针形、球形、锥形或多边圆柱形。

当可想见，对一壳核粒子而言，最终粒子的形状主要是取决于形成核心的材料的晶体形状。然而，对一多层壳核粒子而言，如立即请求的，在重复成层的步骤中，要维持核心原始的形状通常是困难的。然而，如以下所提供的操作例证明，依据本发明内容的实施方式，制备方法并不会造成活性剂晶体形状准确度的流失。

在本发明内容的某些实施方式中，多层壳核粒子为pH-敏感性粒子，会以一pH-取决性的方式释放其活性剂。具体来说，依据本发明内容的操作例，多层壳核粒子在pH值较低时会释放出较高量的活性剂。同样地，多层壳核粒子在一更为酸性的环境中会展现更快的释放速率。

依据本发明内容的实施方式，功能性核心包含氟化钠；第一聚合物、第三聚合物及第四聚合物为聚丙烯酸；第二聚合物为聚乙烯亚胺；含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子为复合奈米粒子，其系由羟磷灰石、氟磷灰石及氟化钙所制成；且多层壳核粒子具有4至10层的复合壳层。

在另一态样中，第3图阐明了依据本发明内容的壳核粒子为一多孔性壳核粒子，而第5图则阐述其制备方法。依据本发明内容的一实施方式，多孔性壳核粒子300包含一功能性核心305、一多孔陶瓷壳350及复数个聚合链330。

如第3图所示，多孔陶瓷壳350包覆功能性核心305的外表面。多孔陶瓷壳350具有复数个穿透陶瓷基质的孔洞(或空隙)352。该些孔洞352中的某些可以连接至另一孔洞352；而某些孔洞352则无连接至其他任何孔洞。此外，某些孔洞352可以于多孔陶瓷壳350的外表面形成一通道开口(channel open)。

各聚合链130附着于多孔陶瓷壳350的外表面，且由此往外延伸。如以上所讨论，聚合链可以是一阳离子、阴离子或中性聚合物。

第5图为一流程图，其概略阐明制备第3图所述的多孔性壳核粒子的方法。整体而言，除了在形成聚合链前，将粒子加至一烧结(sintering)步骤，以形成多孔陶瓷壳之外，制备方法500的步骤与上述制备方法400类似。

具体来说，执行方法步骤505至530，以依序形成复合壳层及包覆功能性核心305的最外层。当可想见，步骤505至530分别相同于上述讨论的步骤405至430，因此，为简洁起见在此省略其详细描述。此外，需知在执行步骤520及530前，可依所需次数重复方法步骤505至515。

收集由步骤530所制成的第六粒子且执行一烧结步骤，如此烧结含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子以形成一陶瓷基质，而第一聚合层、第二聚合层及第三聚合层的第一聚合物及第二聚合物由于高烧结温度而蒸发。可注意地，在蒸发过程中，聚合物的蒸气通过正形成的陶瓷基质，因此在陶瓷基质上留下孔洞(空隙)。如此一来，在功能性核心305的周围形成一多孔性陶瓷基质350，由此制成一第七粒子。

烧结条件通常取决于含二价或三价离子的第一及第二奈米粒子、复合壳层及/或最外层的组成，以及该些层的总厚度。依据本发明内容的不同实施方式，一包含约200℃至800℃烧结温度，及约1至10小时烧结时间的烧结条件，是足以制成多孔陶瓷壳的。举例来说，烧结温度可以约为200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750或800℃，而烧结时间可以约为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10小时。

而后于步骤535中，藉由将第七粒子与一第四聚合物混合，形成聚合链330，其系分别附着于多孔陶瓷基质350且由此往外延伸。

如以上所讨论，多孔陶瓷壳530的基质是由含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子所制成，因此，多孔陶瓷壳是由与含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子相同的材料所制成。举例来说，多孔陶瓷壳530是由羟磷灰石、氟磷灰石、磷酸钙、氟化钙、氧化锌、硅酸盐、氧化钛或其组合所制成。

以上讨论的抗微生物及第一聚合物、第二聚合物、第三聚合物和第四聚合物与制备方法400同时也可应用于制备方法500。因此，为简洁起见在此省略其详细描述。

在本发明内容的某些实施方式中，多孔陶瓷壳350的厚度约为0.5至1,000nm；例如，0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm。

依据本发明内容的某些实施方式，多孔性壳核粒子300的平均直径约为50至5000nm；例如，50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500或50,000nm。

虽然第3图所描绘的多孔性壳核粒子300为一立方形粒子，本发明并不限定于此。而是，依据本发明内容的不同实施方式，多孔性壳核粒子可以为一似针形、球形、锥形或多边圆柱形粒子。

与上述多层壳核粒子相似，依据本发明内容的某些实施方式，多孔性壳核粒子亦为pH-敏感性粒子。因此，当置于一较酸性的环境时，该些多孔性壳核粒子会以较快速的方式释放出更多的活性剂。

本发明内容亦包含施行或应用于人类或其他动物个体的医药或保健组合物。依据本发明内容的态样/实施方式，本医药或保健组合物包含任一种壳核粒子。

依据本发明内容的实施方式，医药或保健组合物包含一上述多层壳核粒子的有效量，以及一药学上可接受的赋形剂。

依据本发明内容的其他实施方式，医药或保健组合物包含一上述多孔性壳核粒子的有效量，及一药学上可接受的赋形剂。

制备医药或保健组合物符合可接受、既定的医药程序。选择与本壳核粒子并用的药学上可接受的赋形剂基本上是取决于医药或保健组合物所期望的产品形式。

依据本发明内容，可以藉由任何适当途径给予医药或保健组合物，举例来说，藉由口服、非口服(例如肌肉、静脉、皮下或腹腔注射)、局部或透粘膜给予。

若采口服途径，可将本壳核粒子与不同赋形剂一起配制成锭剂，适合的赋形剂如微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、柠檬酸钠(sodium citrate)、碳酸钙(calcium carbonate)、磷酸氢钙(dicalcium phosphate)及甘胺酸(glycine)；分解剂(disintegrants)，例如淀粉、藻酸及某些硅酸盐；粒化黏合剂(granulationbinders)，如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、蔗糖、明胶及阿拉伯胶(acacia)。此外，可以加入润滑剂如硬脂酸镁(magnesium stearate)、硫酸月桂酯钠(sodium lauryl sulfate)及滑石(talc)。明胶胶囊内亦可置入固态组合物作为填充剂；关于这一点，较佳的材料亦包含乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。当需要口服给予液态悬浮液及/或酏剂(elixirs)时，本壳核粒子可以结合不同的甜味或调味剂、色料或色素，以及若有需要，乳化及/或悬浮剂，并加入稀释剂如水、乙醇、丙二醇(propylene glycol)、甘油(glycerin)及其组合。

若采非经肠胃道途径，可将本壳核粒子配置于液态医药组合物中，其为无菌溶液或悬浮液，举例来说，该液态医药组合物可以藉由静脉、肌肉、皮下或腹腔注射给予。为给予无菌的注射液或悬浮液，适合的稀释液或溶剂包含却不限于1,3-丁二醇(1,3-butanediol)、甘露醇(mannitol)、水、林格氏液(Ringer’ssolution)及等渗压氯化钠溶液(isotonic sodium chloride solution)。制备可注射物亦可使用肪脂酸，例如油酸(oleic acid)及其甘油酯衍生物(glyceride derivatives)，或是自然中药学上可接受的油，例如橄榄油(olive oil)或蓖麻油(castor oil)。该些油溶液或悬浮液也可以包含乙醇稀释剂或羧甲纤维素(carboxymethylcellulose)或相似的分散剂(dispersing agents)。为配制目的，亦可使用常用的表面活化剂(surfactants)，例如聚山梨醇酯(Tweens)、聚山梨糖醇单油酸酯(Spans)、其他相似的乳化剂或常用于施予药学上可接受剂型的生物可利用增强剂(bioavailability enhancers)。

若采局部表面涂抹途径，可将本壳核粒子配制为各种适于局部表面应用的剂型。可以采用该技术领域所熟知的各种皮肤上可接受的惰性赋形剂。局部组合物可以包含液态、膏状、洗剂、软膏、凝胶、喷雾、气雾、皮肤贴片及类似物。典型的惰性赋形剂可以是，举例来说，水、乙醇、聚乙烯氢吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)、丙二醇、矿物油(mineral oil)、硬脂醇(stearyl alcohol)及产生凝胶物质。所有上述剂型与赋形剂皆为医药领域所熟知的。剂型的选择对于此说明的组合物的效用非为关键的。

若采经粘膜吸收途径，可将本壳核粒子配制成各种可经粘膜吸收的剂型，例如透过口腔粘膜来传送药物的颊及/或舌下的药物剂量单位。可以使用各式药学上可接受的生物可分解的聚合赋形剂，并同时提供一适当的附着度及所需的药物释放曲线，且能与所施予的活性剂及其他存在于颊及/或舌下的药物剂量单位的成份兼容。通常，聚合赋形剂包含附着于口腔粘膜湿表面的亲水性聚合物。聚合赋形剂的例子包含，却非限定于，丙烯酸(acrylic acid)聚合物及共聚合物(copolymers)、水解聚乙烯醇(hydrolyzed polyvinylalcohol)、聚乙烯氧化物、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、乙烯基聚合物(vinyl polymers)及共聚合物、聚乙烯吡咯啶、聚葡萄糖(dextran)、瓜尔胶、果胶、淀粉及纤维素聚合物。

医药及保健组合物的实例的一为一种适用于一人类或动物个体口腔的口腔保健组合物，其可增强健康、卫生或个体的美观。当可想见，食物的摄取及致龋微生物的代谢经常导致口腔内形成偏酸性的环境。然而，可将多层壳核粒子或多孔性壳核粒子设计为一种pH-取决性释放系统，令酸性环境促使壳核粒子所含的活性剂被释放出来。在一实施例中，当壳核粒子处于一相对酸性的环境中，活性剂具有较高的释放速率。另外，当壳核粒子处于一相对酸性的环境中，活性剂具有较高的总释放量。因此，本口腔保健组合物可以选择性地抑制致龋及/或致牙周病微生物的生长或代谢。相对地，当口腔处于一pH值等于或高于7.0的中性或碱性环境中，口腔保健组合物会释放出相对较少量的活性剂。如此保留口腔内益生的(probiotic)微生物，藉以维持口腔生物相(biota)的生态系统。

此外，由于自我附着可以扺抗食物摄取及/或唾液分泌的洗涤，本壳核粒子的聚合链的附着特性可改善壳核粒子于口腔内的停留时间。另外，本壳核粒子的核心层包含含二价或三价离子的材料，其可促进如牙齿珐琅质等硬组织的再矿化。

依据本发明内容的某些实施方式，口腔保健组合物可以包含复数个多层或多孔性壳核粒子，其中功能性核心可以包含一种抗微生物剂。举例来说，抗微生物剂可以是氟化钠、氟化钙、酸性氟磷酸盐、氟化锡、三氯沙或氯己定。

依据本发明内容的其他实施方式，口腔保健组合物可以包含复数个多层或多孔性壳核粒子，其中功能性核心包含一美白剂，例如过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌。

在某些可任选的实施方式中，口腔保健组合物可以包含复数个多层或多孔性壳核粒子，其中功能性核心包含一抗微生物剂及一美白剂。

同样可任选地，口腔保健组合物可以包含第一复数个多层或多孔性壳核粒子，其中功能性核心包含一抗微生物剂，以及第二复数个多层或多孔性壳核粒子，其中功能性核心包含一美白剂。

在不同的实施方式中，该口腔保健组合物并非刻意吞食；而是，口腔保健组合物或其中活性成份必须保留于口腔一足够的时间，以引发预期的反应。

依据本发明内容的不同实施方式，口腔保健组合物可以配制于漱口水、牙齿清洁组合物、甜点组合物或牙齿填充组合物。

漱口水通常为液态或悬浮组合物，例如漱口剂、喷雾或淋洗。牙齿清洁组合物包含牙粉、牙锭、牙膏或用于清洁口腔硬质表面的牙凝胶。甜点组合物，如其中所使用的，包含口香糖及口腔可溶锭、珠、含片及薄膜。牙齿填充组合物包含牙黏着剂及牙填充物。

用以制备上述任一组合物的口腔上可接受的赋形剂包含，却非限定，水、乙醇、异丙醇(isopropanol)、多元醇(polyhydric alcohol)(例如甘露醇、木糖醇(xylitol)、山梨醇(sorbitol)及麦芽糖醇(maltitol)、甘油、丙二醇、山梨醇、聚丙二醇(polypropylene glycol)及聚乙二醇。

除了口腔上可接受的赋形剂，口腔组合物可任选地包含一或多种添加剂，该些添加剂包含，却非限定于，保湿剂(humectants)、增稠剂(thickeners)、表面活化剂、调味剂、甜味剂(sweeteners)、着色剂(colorants)、乳化剂(emulsifiers)、pH改良剂(pH modifying agents)、口感剂(mouth-feel agents)、泡沫调制器(foammodulators)及研磨物(abrasives)。该些添加剂的范例为该技术领域所熟知的，因此，为简洁起见，其中相同者省略详细的说明。

在本发明内容的某些实施方式中，所述医药或口腔保健组合物为一种治疗感染的抗微生物组合物。在这种情况下，本多层或多孔性壳核粒子的功能性核心可以包含一或多种抗微生物剂。举例来说，抗微生物剂可以是任一种艾米康丝菌素、建它霉素、康霉素、新霉素、耐特霉素、泰百霉素、巴龙霉素、观霉素、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素、罗拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、西司他丁、美洛培南、头孢卓西、头孢若林、头孢噻吩、头孢氨芐、头孢可若、头孢免德、西福西汀、头孢丙烯、头孢福辛、希复欣敏、头孢地尼、头孢托仑、头孢匹拉腙、头孢泰新、头孢泊肟、头孢他汀、头孢布烯、头孢若欣、头孢克松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、壁霉素、万古霉素、特拉万星、氯林丝菌素、林可霉素、达托霉素、亚兹索霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃霉素、泰利霉素、史霉素、氮烯内酰胺、富来顿、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、恶唑烷酮类化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、必倍西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、细菌素、多粘杆菌素B、塞普沙辛、依诺沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、诺弗洒欣、欧弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替马沙辛、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、达净磺胺银、达美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、异坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美环素、脱氧羟四环素、美诺四环素、羟四环素、四环霉素、氨苯吩嗪、二胺苯砜、卷曲霉素、环丝胺酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟碱酰肼、吡嗪酰胺、立泛霉素、安莎霉素、利福霉素、链霉素、阿斯凡纳明、氯霉素、弗司弗霉素、梭链孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫萤菌素、平板霉素、奎奴普丁、达福普丁、甲磺氯霉素、老虎霉素、替尼哒唑或曲美普林。

依据本发明内容的某些实施方式，医药或口腔保健组合物为一种可用于治疗癌症/肿瘤的抗肿瘤组合物。依据本发明内容的实施方式，对一抗肿瘤组合物而言，多层或多孔性壳核粒子的功能性核心包含至少一种能抑制或防止肿瘤生长或功能，且/或造成肿瘤细胞破坏的抗肿瘤剂。其中适用的抗肿瘤剂范例包含放线菌素、全反式视黄酸、阿利维A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、卡铂普来锭、截瘤达锭、尔必得舒、顺氯氨铂、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道红链丝菌素、多烯紫杉醇、5’-脱氧-5-氟尿苷、艾霉素、泛艾霉素、埃博霉素A-F、得舒缓、伊妥普赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、艾瑞莎、羟基尿素、埃达鲁比辛、基利克膜衣锭、易普利姆玛、爱莱诺迪肯、甲氮芥、霉法兰、硫醇嘌呤、胺甲叶酸、双羟恩、全人化抗CD20单株抗体、奥法木单株抗体、益乐铂、紫杉醇、帕尼单株抗体、爱宁达、利妥昔单株抗体、罗米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡赛、硫鸟嘌呤、拓扑替康、维甲酸、戊柔比星、维罗非尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平、维莫德吉及伏立诺他。

在另一态样中，本发明内容是关于在一个体中，选择性抑制致龋及/或致牙周病微生物的生长或代谢的方法。在本发明内容的内文中，「选择性抑制(selective inhibition)」的概念是指一种条件，其中相对于非致龋及/或非致牙周病微生物，对致龋及/或致牙周病微生物的生长抑制或代谢抑制更为显著。本发明内容的内文亦为在一致龋或致牙周病微生物的代谢较为活跃的条件下，本方法/口腔保健组合物可以选择性地展现更佳的抑制效果。

依据本发明内容的实施方式，方法包含给予本口腔保健组合物至个体的口腔；及使壳核粒子附着于个体的口腔表面上。

当可想见，依据本发明内容的实施方式，壳核粒子可以活性地附着于口腔硬组织的表面。因此，方法可以包含施予口腔组合物至口腔，以及在吐出、洗涤或吞咽口腔组合物前，将口腔组合物维持于口中一段时间。此外，方法可以包含涂抹或其余以一适合的用具(例如一刷、棒、或刮刀)将口腔组合物应用于目标处(例如，硬组织)的表面、静置口腔组合物于目标处一段时间，而后任选地洗涤口腔组合物。通常，口腔组合物可以停留或接触口腔一小段时间，例如数秒钟至短于一分钟，然而于其他情况，所述的时间可以较长，如延长至分钟、小时或甚至天。

下文提出多个实验例来说明本发明的某些态样，以利本发明所属技术领域中具有通常知识者实作本发明。不应将这些实施例视为对本发明范围的限制。据信习知技艺者在阅读了此处提出的说明后，可在不需过度解读的情形下，完整利用并实践本发明。此处所引用的所有公开文献，其全文皆视为本说明书的一部分。

实施例

实施例1

制备多层壳核粒子

为制备羟磷灰石(HA)奈米粒子，将0.555克氯化钙(calcium chloride,CaCl2)、0.150克磷酸二氢钠(sodium dihydrogen phosphate,NaH2PO4)及0.073克碳酸氢钠(sodium bicarbonate,NaHCO3)溶于500mL去离子水(deionizedwater)中；溶液接续以一转子(80rpm)于37℃反应24小时。接着，HA奈米粒子以12,000rpm离心5分钟、以去离子水清洗三次，并风干以供后续使用。第6图为一HA奈米粒子的TEM图。

为制备第1图所述的多层壳核粒子，依据第4图的方法400合成一系列的粒子。

首先，将饱和的NaF水溶液(5mL)缓慢地加至50mL无水乙醇中，剧烈搅拌(400rpm)一小时，以形成功能性核心。

然后，将5mL的1mM聚丙烯酸(PAA；mW:5,000kD)与功能性核心混合，剧烈搅拌二小时，以形成核心-PAA粒子。以12,000rpm离心5分钟，收集核心-PAA粒子，并以无水乙醇清洗三次(步骤405)。

再者，将核心-PAA粒子与羟磷灰石奈米粒子以1:10重量比混合于50％乙醇中，并搅拌一小时；以一12,000rpm转速离心5分钟，收集核心-PAA-HA粒子，再以无水乙醇清洗三次(步骤410)。

将核心-PAA-HA粒子与5mL的1mM聚丙烯酸(mW:5,000kD)混合，并给予剧烈搅拌二小时。为收集核心-PAA-HA-PAA粒子，反应混合物以12,000rpm离心5分钟，且以无水乙醇清洗三次(步骤415)。

依序地，将核心-PAA-HA-PAA粒子与5mL的1mM聚乙烯亚胺(PEI；mW:1800)混合，并剧烈搅拌二小时以形成核心-PAA-HA-PAA-PEI粒子。反应混合物以12,000rpm离心5分钟，再以无水乙醇清洗三次(步骤420)。

再将核心-PAA-HA-PAA-PEI粒子与5mL的1mM聚丙烯酸(mW:5,000kD)在剧烈搅拌下混合2小时，以形成核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA粒子，其系以12,000rpm离心5分钟收集，并以无水乙醇清洗三次(步骤425)。

接着，将核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA粒子与羟磷灰石奈米粒子以1:10重量比混合于50％乙醇中，且搅拌1小时；以12,000rpm离心5分钟以收集核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA粒子，接着以无水乙醇清洗三次(步骤430)。

最后，将核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA粒子与5mL的1mM聚丙烯酸(mW:5,000kD)在剧烈搅拌下混合2小时，以形成核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA-PAA链粒子，其系以12,000rpm离心5分钟收集，并接续以无水乙醇清洗三次。所得的核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA-PAA链粒子分别具有第1图所述的多层壳核粒子的结构(步骤435)。

在执行步骤425前，重复步骤405至420，以分别制备具有2至4层复合壳层的多层壳核粒子。举例来说，为制备第2图所述的多层壳核粒子200，将步骤420所得的核心-PAA-HA-PAA-PEI粒子再次执行步骤405至420三次，以得到核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4粒子；然后，执行步骤425至435以形成核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4-PAA-HA-PAA链粒子。

第7图及第8图分别提供核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4-PAA-HA粒子的穿透电子显微图及扫描电子显微镜图。如第7图及第8图所示，本多层壳核粒子为立方形。

核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4粒子也进行能量发散光谱(energy dispersivespectroscopic,EDS)分析，而第9图显示的结果指出氟、钠、钙及磷讯号的显现。因此，确认羟磷灰石(HA)奈米粒子存在于壳核粒子中。

第10图为核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4-PAA-HA-PAA链粒子的穿透电子显微图。如第10图所示，实时粒子具有一似毛发(hair-like)的结构，证实PAA链附着于粒子的外壳层。当可想见，较轻的原子，例如碳、氢及氧，通常于一TEM图中造成一苍白色，而较重的原子，例如钙，产生一较深的颜色。核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4-PAA-HA-PAA链粒子的似毛发结构的深色指出聚合链中包含钙离子。含二价或三价离子的聚合链有助于本壳核粒子附着于如牙齿珐琅质的硬组织上。

实施例2

制备多孔性壳核粒子

依照第5图所示的步骤500制备第3图所述的多孔性壳核粒子。

简单来说，将实施例1所述的核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4粒子于400℃烧结2小时，以形成核心-多孔陶瓷壳粒子(步骤535)。第11图提供一核心-多孔陶瓷壳粒子的穿透电子显微图。

将核心-多孔陶瓷壳粒子与5mL的1mM聚丙烯酸(mW:5,000kD)在剧烈搅拌下混合2小时，以形成核心-多孔陶瓷壳-PAA链粒子，其系以12,000rpm离心5分钟所收集，并接续以无水乙醇清洗三次(步骤540)。

实施例3

多层壳核粒子的附着性

藉由暴露于紫外光消毒实施例1的核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4-PAA-HA-PAA链粒子，并将其悬浮于无菌的去离子水中，以得到一含有1mg/mL多层壳核粒子的治疗溶液。

将由人类病患所取出的牙齿切成薄片，且以治疗溶液涂抹的，再以PBS清洗。第12图所示的SEM图指出，即使在PBS清洗后，本多层壳核粒子附着于牙齿珐琅质的表面。

为进行比较，不具聚合链的核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4粒子亦涂抹于牙齿薄片；然而，该些粒子无法扺抗PBS清洗(结果未显示)。

实施例4

多层壳核粒子的氟化物释放

为评估本壳核粒子活性成份的pH-取决性释放，藉由氟离子电极(Cole-Parmer Co.Cat.No.27502-19)来侦测氟化物的释放。

首先，在以上实施例1所制备的具有1、2、3及4层复合壳层的多层壳核粒子，为紫外光-消毒的，且将的悬浮于pH 5.0或pH 7.0的人工唾液中，最终浓度分别为1mg/mL。然后，将治疗唾液与总离子强度调节缓冲液(total ionicstrength adjuster buffer,TISAB 2)以1mL的等体积混合，且将氟离子电极置入所述的反应溶液中。在读值渐趋稳定后，纪录电压读值10小时。

结果，如第12图及表1所总结，指出在更酸性的环境中(即，pH 5.0的人工唾液)，本多层壳核粒子会以更快的释放方式释出更多的氟化物。

表1多层壳核粒子的氟化物释放(％)

      

举例来说，于pH 5.0的人工唾液中，在少于1小时内，核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA-PAA链粒子的氟化物释放即可达到约47％，而于pH 7.0的人工唾液中，在纪录期的10小时期间，没有多层壳核粒子可达到相同的量。同时，在开始释放的10小时后，核心-(PAA-HA-PAA-PEI)-PAA-HA-PAA链粒子释放约91％的氟化物。该些结果确立本多层壳核粒子为pH-取决性粒子，其会以更快的方式释出更多包含于其中的活性成份。

此外，藉由比较具有不同复合壳层数量的多层壳核粒子的氟化物释放量，发现在相同pH值的环境下，具有较少复合壳层的多层壳核粒子释放较高量的氟化物。举例来说，于pH 5.0的人工唾液中，在10小时纪录期结束时，具有1、2、3及4层复合壳层的多层壳核粒子的氟化物释放量分别为91％、69％、37％及25％。

实施例5

多层壳核粒子的抗微生物活性

分别培养致龋变种链球菌及非致龋戈登链球菌(Streptococcus gordonii)至对数期(log phase)，且以含有1％蔗糖与葡萄糖的培养液稀释至光学密度(optical density,OD 600)为0.01。接着，将以上实施例1所述的紫外光-消毒的核心-(PAA-HA-PAA-PEI)4-PAA-HA-PAA链粒子加至培养液中，使最终浓度为1mg/mL，且于37℃培养2小时。培养后，将样品以10-4至10-6倍作不同倍率范围的稀释。藉由菌落形成单位检测(colony forming unit assay)来评估抗菌活性，第13图总结该结果。

相对于控制组未经处理细菌的存活率，以治疗溶液处理的变种链球菌及戈登链球菌的存活率分别约为53％及82％。该些结果显示实施例1中的本多层壳核粒子对致龋变种链球菌比对非致龋戈登链球菌具有更佳的抗菌活性。因此，本壳核粒子或包含壳核粒子的口腔保健组合物可以选择性地抑制致龋或致牙周病微生物的生长或代谢。

虽然上文实施方式中揭露了本发明的具体实施例，然其并非用以限定本发明，本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不悖离本发明的原理与精神的情形下，当可对其进行各种更动与修饰，因此本发明的保护范围当以附随申请专利范围所界定者为准。

Claims (61)

1.一种多层壳核粒子，包含：

一功能性核心；

包覆该功能性核心的一个或多个复合壳层，其中各复合壳层包含：

一第一聚合层，其由带有与该功能性核心相反电荷的一第一聚合物所制成，其中该第一聚合层包覆该功能性核心，

复数个含二价或三价离子的第一奈米粒子，其附着于该第一聚合层的外表面，

一第二聚合层，其由该第一聚合物所制成，其中该第二聚合层覆盖该第一聚合层及该些含二价或三价离子的第一奈米粒子，以及

一第三聚合层，其由带有与该第一聚合物相反电荷的一第二聚合物所制成，其中该第三聚合层包覆该第二聚合层；

一外壳层，包含一第四聚合层及复数个含二价或三价离子的第二奈米粒子，其中该第四聚合层由带有与该第一聚合物相同电荷的一第三聚合物所制成，且包覆该一个或多个复合壳层，而该些含二价或三价离子的第二奈米粒子附着于该第四聚合层的外表面；以及

复数个分别由该外壳层的外表面延伸出来的聚合链，其中该些聚合链包含一第四聚合物。

2.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该多层壳核粒子包含2至40层的复合壳层。

3.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该功能性核心包含一抗微生物剂，其选自氟化钠、氟化钙、酸性氟磷酸盐、氟化锡、三氯沙、氯己定、艾米康丝菌素、建它霉素、康霉素、新霉素、耐特霉素、泰百霉素、巴龙霉素、观霉素、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素、罗拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、西司他丁、美洛培南、头孢卓西、头孢若林、头孢噻吩、头孢氨芐、头孢可若、头孢免德、西福西汀、头孢丙烯、头孢福辛、希复欣敏、头孢地尼、头孢托仑、头孢匹拉腙、头孢泰新、头孢泊肟、头孢他汀、头孢布烯、头孢若欣、头孢克松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、壁霉素、万古霉素、特拉万星、氯林丝菌素、林可霉素、达托霉素、亚兹索霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃霉素、泰利霉素、史霉素、氮烯内酰胺、富来顿、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、恶唑烷酮类化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、必倍西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、细菌素、多粘杆菌素B、塞普沙辛、依诺沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、诺弗洒欣、欧弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替马沙辛、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、达净磺胺银、达美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、异坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美环素、脱氧羟四环素、美诺四环素、羟四环素、四环霉素、氨苯吩嗪、二胺苯砜、卷曲霉素、环丝胺酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟碱酰肼、吡嗪酰胺、立泛霉素、安莎霉素、利福霉素、链霉素、阿斯凡纳明、氯霉素、弗司弗霉素、梭链孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫萤菌素、平板霉素、奎奴普丁、达福普丁、甲磺氯霉素、老虎霉素、替尼哒唑及曲美普林所组成的群组。

4.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该功能性核心包含一美白剂，其选自过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌所组成的群组。

5.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该功能性核心包含一抗肿瘤剂，其选自放线菌素、全反式视黄酸、阿利维A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、卡铂普来锭、截瘤达锭、尔必得舒、顺氯氨铂、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道红链丝菌素、多烯紫杉醇、5’-脱氧-5-氟尿苷、艾霉素、泛艾霉素、埃博霉素A-F、得舒缓、伊妥普赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、艾瑞莎、羟基尿素、埃达鲁比辛、基利克膜衣锭、易普利姆玛、爱莱诺迪肯、甲氮芥、霉法兰、硫醇嘌呤、胺甲叶酸、双羟恩、全人化抗CD20单株抗体、奥法木单株抗体、益乐铂、紫杉醇、帕尼单株抗体、爱宁达、利妥昔单株抗体、罗米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡赛、硫鸟嘌呤、拓扑替康、维甲酸、戊柔比星、维罗非尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平、维莫德吉及伏立诺他所组成的群组。

6.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子分别包含一材料，其选自羟磷灰石、氟磷灰石、磷酸钙、氟化钙、氧化锌、硅酸盐、氧化钛及其组合所组成的群组。

7.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物中至少一个是阳离子聚合物，其选自聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶及几丁聚糖所组成的群组。

8.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物中至少一个是阴离子聚合物，其选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸及帕米膦酸所组成的群组。

9.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该第四聚合物是选自聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶、几丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙胶、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-顺丁烯二酐)、虫胶、洋菜、果胶、酞酸乙酸聚乙烯、瓜尔胶、聚乙二醇、糊精、多醣类及聚乙烯氧化物所组成的群组。

10.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该一或多个复合壳层及最外壳的总厚度约为0.5至1,000nm。

11.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该多层壳核粒子的平均直径约为50至50,000nm。

12.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该多层壳核粒子为立方形、针形、球形、锥形或多边圆柱形。

13.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，该多层壳核粒子为一pH-敏感性粒子。

14.如权利要求1所述的多层壳核粒子，其特征在于，

该功能性核心包含氟化钠；

该第一聚合物、第三聚合物及第四聚合物为聚丙烯酸；该第二聚合物为聚乙烯亚胺；

该含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子为分别由羟磷灰石、氟磷灰石及氟化钙组成的复合奈米粒子；以及

该多层壳核粒子具有4至10层复合壳层。

15.一种制备一多层壳核粒子的方法，其特征在于，该多层壳核粒子包含一功能性核心、一或多个复合壳层、一外壳层及复数个聚合链，且该方法包含下述步骤：

a、形成包覆该功能性核心的该一或多复合壳层，其特征在于，各复合壳层形成步骤如下：

a1、将该功能性核心与一第一聚合物混合以形成一第一粒子，其中该第一粒子具有由该第一聚合物组成的一第一聚合层，并包覆该功能性核心，且该第一聚合物带有与该功能性核心相反电荷，

a2、将该第一粒子与复数个含二价或三价离子的第一奈米粒子混合以形成一第二粒子，其中该第二粒子具有附着于该第一粒子的外表面的该些含二价或三价离子的第一奈米粒子，

a3、将该第二粒子与该第一聚合物混合以形成一第三粒子，其中该第三粒子具有由该第一聚合物组成的该第二聚合层，并包覆该第二粒子，以及

a4、将该第三粒子与一第二聚合物混合以形成一第四粒子，其中该第四粒子具有由该第二聚合物组成的一第三聚合层，并包覆该第三粒子，且该第一聚合物与该第二聚合物带有相反电荷；

b、形成包覆该一或多复合壳层的该外壳层，步骤如下：

b1、将该第四粒子与一第三聚合物混合以形成一第五粒子，其中该第五粒子具有由该第三聚合物组成的一第四聚合层，并包覆该第四粒子，且该第三聚合物带有与该第一聚合物相同电荷，以及

b2、将该第五粒子与复数个含二价或三价离子的第二奈米粒子混合以形成一第六粒子，其中该第六粒子具有附着于该第四聚合层外表面的该些含二价或三价离子的第二奈米粒子；以及

c、形成该些分别由该外壳层外表面往外延伸的聚合链，其系藉由将该第六粒子与一第四聚合物混合，其中该第四聚合物为一阳离子、阴离子或中性聚合物。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，在执行步骤(b)前，重复步骤(a)2至40次，因而形成2至40层的复合壳层。

17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，该功能性核心包含一抗微生物剂，其选自氟化钠、氟化钙、酸性氟磷酸盐、氟化锡、三氯沙、氯己定、艾米康丝菌素、建它霉素、康霉素、新霉素、耐特霉素、泰百霉素、巴龙霉素、观霉素、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素、罗拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、西司他丁、美洛培南、头孢卓西、头孢若林、头孢噻吩、头孢氨芐、头孢可若、头孢免德、西福西汀、头孢丙烯、头孢福辛、希复欣敏、头孢地尼、头孢托仑、头孢匹拉腙、头孢泰新、头孢泊肟、头孢他汀、头孢布烯、头孢若欣、头孢克松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、壁霉素、万古霉素、特拉万星、氯林丝菌素、林可霉素、达托霉素、亚兹索霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃霉素、泰利霉素、史霉素、氮烯内酰胺、富来顿、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、恶唑烷酮类化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、必倍西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、细菌素、多粘杆菌素B、塞普沙辛、依诺沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、诺弗洒欣、欧弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替马沙辛、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、达净磺胺银、达美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、异坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美环素、脱氧羟四环素、美诺四环素、羟四环素、四环霉素、氨苯吩嗪、二胺苯砜、卷曲霉素、环丝胺酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟碱酰肼、吡嗪酰胺、立泛霉素、安莎霉素、利福霉素、链霉素、阿斯凡纳明、氯霉素、弗司弗霉素、梭链孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫萤菌素、平板霉素、奎奴普丁、达福普丁、甲磺氯霉素、老虎霉素、替尼哒唑及曲美普林所组成的群组。

18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，该功能性核心包含一美白剂，其选自过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌所组成的群组。

19.如权利要求15所述的方法，其特征在于，该功能性核心包含一抗肿瘤剂，其选自放线菌素、全反式视黄酸、阿利维A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、卡铂普来锭、截瘤达锭、尔必得舒、顺氯氨铂、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道红链丝菌素、多烯紫杉醇、'5’-脱氧-5-氟尿苷、艾霉素、泛艾霉素、埃博霉素A-F、得舒缓、伊妥普赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、艾瑞莎、羟基尿素、埃达鲁比辛、基利克膜衣锭、易普利姆玛、爱莱诺迪肯、甲氮芥、霉法兰、硫醇嘌呤、胺甲叶酸、双羟恩、全人化抗CD20单株抗体、奥法木单株抗体、益乐铂、紫杉醇、帕尼单株抗体、爱宁达、利妥昔单株抗体、罗米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡赛、硫鸟嘌呤、拓扑替康、维甲酸、戊柔比星、维罗非尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平、维莫德吉及伏立诺他所组成的群组。

20.如权利要求15所述的方法，其特征在于，该含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子分别包含一材料，其选自羟磷灰石、氟磷灰石、磷酸钙、氟化钙、氧化锌、硅酸盐、氧化钛及其组合所组成的群组。

21.如权利要求15所述的方法，其特征在于，该第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物中至少一个为阳离子聚合物，其选自聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶及几丁聚糖所组成的群组。

22.如权利要求15所述的方法，其特征在于，该第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物中至少一个为阴离子聚合物，其选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸及帕米膦酸所组成的群组。

23.如权利要求15所述的方法，其特征在于，该第四聚合物选自聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶、几丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙胶、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-顺丁烯二酐)、虫胶、洋菜、果胶、酞酸乙酸聚乙烯、瓜尔胶、聚乙二醇、糊精、多醣类及聚乙烯氧化物所组成的群组。

24.如权利要求15所述的方法，其特征在于，

该功能性核心包含氟化钠；

该第一聚合物、第三聚合物及第四聚合物为聚丙烯酸；该第二聚合物为聚乙烯亚胺；

该含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子为分别由羟磷灰石、氟磷灰石及氟化钙所组成的复合奈米粒子；以及

该多层壳核粒子具有4至10层复合壳层。

25.一种多孔性壳核粒子，包含，

一功能性核心；

一包覆该功能性核心的多孔陶瓷壳，其中该多孔陶瓷壳是由至少一种包含二价或三价离子的材料所组成；

复数个分别由该多孔陶瓷壳的外表面延伸的聚合链。

26.如权利要求25所述的多孔性壳核粒子，其特征在于，该功能性核心包含一抗微生物剂，其选自氟化钠、氟化钙、酸性氟磷酸盐、氟化锡、三氯沙、氯己定、艾米康丝菌素、建它霉素、康霉素、新霉素、耐特霉素、泰百霉素、巴龙霉素、观霉素、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素、罗拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、西司他丁、美洛培南、头孢卓西、头孢若林、头孢噻吩、头孢氨芐、头孢可若、头孢免德、西福西汀、头孢丙烯、头孢福辛、希复欣敏、头孢地尼、头孢托仑、头孢匹拉腙、头孢泰新、头孢泊肟、头孢他汀、头孢布烯、头孢若欣、头孢克松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、壁霉素、万古霉素、特拉万星、氯林丝菌素、林可霉素、达托霉素、亚兹索霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃霉素、泰利霉素、史霉素、氮烯内酰胺、富来顿、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、恶唑烷酮类化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、必倍西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、细菌素、多粘杆菌素B、塞普沙辛、依诺沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、诺弗洒欣、欧弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替马沙辛、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、达净磺胺银、达美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、异坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美环素、脱氧羟四环素、美诺四环素、羟四环素、四环霉素、氨苯吩嗪、二胺苯砜、卷曲霉素、环丝胺酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟碱酰肼、吡嗪酰胺、立泛霉素、安莎霉素、利福霉素、链霉素、阿斯凡纳明、氯霉素、弗司弗霉素、梭链孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫萤菌素、平板霉素、奎奴普丁、达福普丁、甲磺氯霉素、老虎霉素、替尼哒唑及曲美普林所组成的群组。

27.如权利要求25所述的多孔性壳核粒子，其特征在于，该功能性核心包含一美白剂，其选自过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌所组成的群组。

28.如权利要求25所述的多孔性壳核粒子，其特征在于，该功能性核心包含一抗肿瘤剂，其选自放线菌素、全反式视黄酸、阿利维A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、卡铂普来锭、截瘤达锭、尔必得舒、顺氯氨铂、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道红链丝菌素、多烯紫杉醇、5’-脱氧-5-氟尿苷、艾霉素、泛艾霉素、埃博霉素A-F、得舒缓、伊妥普赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、艾瑞莎、羟基尿素、埃达鲁比辛、基利克膜衣锭、易普利姆玛、爱莱诺迪肯、甲氮芥、霉法兰、硫醇嘌呤、胺甲叶酸、双羟恩、全人化抗CD20单株抗体、奥法木单株抗体、益乐铂、紫杉醇、帕尼单株抗体、爱宁达、利妥昔单株抗体、罗米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡赛、硫鸟嘌呤、拓扑替康、维甲酸、戊柔比星、维罗非尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平、维莫德吉及伏立诺他所组成的群组。

29.如权利要求25所述的多孔性壳核粒子，其特征在于，该至少一种包含二价或三价离子的材料选自羟磷灰石、氟磷灰石、磷酸钙、氟化钙、氧化锌、硅酸盐及氧化钛所组成的群组。

30.如权利要求25所述的多孔性壳核粒子，其特征在于，该些聚合链包含一聚合物，其选自聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶、几丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙胶、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-顺丁烯二酐)、虫胶、洋菜、果胶、酞酸乙酸聚乙烯、瓜尔胶、聚乙二醇、糊精、多醣类及聚乙烯氧化物所组成的群组。

31.如权利要求25所述的多孔性壳核粒子，其特征在于，该多孔陶瓷壳的厚度为0.5至1,000nm。

32.如权利要求25所述的多孔性壳核粒子，其特征在于，该多孔性壳核粒子的平均直径为50至50,000nm。

33.如权利要求25所述的多孔性壳核粒子，其特征在于，该多孔性壳核粒子为一pH-敏感性粒子。

34.如权利要求25所述的多孔性壳核粒子，其特征在于，该多孔性壳核粒子为立方形、针形、球形、锥形或多边圆柱形。

35.如权利要求25所述的多孔性壳核粒子，其特征在于，

该功能性核心包含氟化钠；

该多孔陶瓷壳由羟磷灰石、氟磷灰石及氟化钙所组成；以及

该些聚合链包含聚丙烯酸。

36.一种制备一多孔壳核粒子的方法，其特征在于，该多孔壳核粒子包含一功能性核心、一多孔陶瓷壳及复数个聚合链，且该方法包含下述步骤：

a、形成一或多个包覆该功能性核心的复合壳层，其中各复合壳层是由下述步骤所形成：

a1、将该功能性核心与一第一聚合物混合以形成一第一粒子，其中该第一粒子具有由该第一聚合物组成的一第一聚合层，并包覆该功能性核心，且该第一聚合物带有与该功能性核心相反的电荷，

a2、将该第一粒子与复数个含二价或三价离子的第一奈米粒子混合以形成一第二粒子，其中该第二粒子具有附着于该第一粒子外表面的该些含二价或三价离子的第一奈米粒子，

a3、将该第二粒子与该第一聚合物混合以形成一第三粒子，其中该第三粒子具有由该第一聚合物组成的一第二聚合层，并包覆该第二粒子，以及

a4、将该第三粒子与一第二聚合物混合以形成一第四粒子，其中该第四粒子具有由该第二聚合物组成的一第三聚合层，并包覆该第三粒子，且该第一聚合物带有与该第二聚合物相反的电荷；

b、形成包覆该一或多个复合壳层的该外壳层，步骤如下：

b1、将该第四粒子与一第三聚合物混合以形成一第五粒子，其中该第五粒子具有由该第三聚合物组成的一第四聚合层，并包覆该第四粒子，且该第三聚合物带有与该第一聚合物相同的电荷，以及

b2、将该第五粒子与复数个含二价或三价离子的第二奈米粒子混合以形成一第六粒子，其中该第六粒子具有附着于该第四聚合层外表面的该些含二价或三价离子的第二奈米粒子；

c、形成包覆该功能性核心外表面的该多孔陶瓷壳，其藉由将该第六粒子于温度200℃至800℃下烧结形成一第七粒子；以及

d、形成该些由该多孔陶瓷壳外表面往外延伸的聚合链，其藉由将该第七粒子与一第四聚合物混合，其中该第四聚合物为阳离子、阴离子或中性聚合物。

37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，在执行步骤b前，重复步骤a)2至40次。

38.如权利要求36所述的方法，其特征在于，该功能性核心包含一抗微生物剂，其选自氟化钠、氟化钙、酸性氟磷酸盐、氟化锡、三氯沙、氯己定、艾米康丝菌素、建它霉素、康霉素、新霉素、耐特霉素、泰百霉素、巴龙霉素、观霉素、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素、罗拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、西司他丁、美洛培南、头孢卓西、头孢若林、头孢噻吩、头孢氨芐、头孢可若、头孢免德、西福西汀、头孢丙烯、头孢福辛、希复欣敏、头孢地尼、头孢托仑、头孢匹拉腙、头孢泰新、头孢泊肟、头孢他汀、头孢布烯、头孢若欣、头孢克松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、壁霉素、万古霉素、特拉万星、氯林丝菌素、林可霉素、达托霉素、亚兹索霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃霉素、泰利霉素、史霉素、氮烯内酰胺、富来顿、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、恶唑烷酮类化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、必倍西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、细菌素、多粘杆菌素B、塞普沙辛、依诺沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、诺弗洒欣、欧弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替马沙辛、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、达净磺胺银、达美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、异坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美环素、脱氧羟四环素、美诺四环素、羟四环素、四环霉素、氨苯吩嗪、二胺苯砜、卷曲霉素、环丝胺酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟碱酰肼、吡嗪酰胺、立泛霉素、安莎霉素、利福霉素、链霉素、阿斯凡纳明、氯霉素、弗司弗霉素、梭链孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫萤菌素、平板霉素、奎奴普丁、达福普丁、甲磺氯霉素、老虎霉素、替尼哒唑及曲美普林所组成的群组。

39.如权利要求36所述的方法，其特征在于，该功能性核心包含一美白剂，其选自过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌所组成的群组。

40.如权利要求36所述的方法，其特征在于，该功能性核心包含一抗肿瘤剂，其选自放线菌素、全反式视黄酸、阿利维A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、卡铂普来锭、截瘤达锭、尔必得舒、顺氯氨铂、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道红链丝菌素、多烯紫杉醇、5’-脱氧-5-氟尿苷、艾霉素、泛艾霉素、埃博霉素A-F、得舒缓、伊妥普赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、艾瑞莎、羟基尿素、埃达鲁比辛、基利克膜衣锭、易普利姆玛、爱莱诺迪肯、甲氮芥、霉法兰、硫醇嘌呤、胺甲叶酸、双羟恩、全人化抗CD20单株抗体、奥法木单株抗体、益乐铂、紫杉醇、帕尼单株抗体、爱宁达、利妥昔单株抗体、罗米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡赛、硫鸟嘌呤、拓扑替康、维甲酸、戊柔比星、维罗非尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平、维莫德吉及伏立诺他所组成的群组。

41.如权利要求36所述的方法，其特征在于，该包含二价及三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子分别包含一材料，其选自羟磷灰石、氟磷灰石、磷酸钙、氟化钙、氧化锌、硅酸盐、氧化钛及其组合所组成的群组。

42.如权利要求36所述的方法，其特征在于，该第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物中至少一个为一阳离子聚合物，其选自聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶及几丁聚糖所组成的群组。

43.如权利要求36所述的方法，其特征在于，该第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物中至少一个为一阴离子聚合物，其选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸及帕米膦酸所组成的群组。

44.如权利要求36所述的方法，其特征在于，该第四聚合物为选自聚精胺酸、聚离胺酸、聚组胺酸、聚鸟胺酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚(丙烯胺)、聚苯乙烯-顺丁烯二酸、明胶、几丁聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚巴豆酸、聚天门冬胺酸、聚麸胺酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、玻尿酸、藻酸、聚苯乙烯磺酸酯、红藻胶、聚(亚甲基共同胍)、多磷酸、帕米膦酸、三仙胶、聚嗜碳酸、聚(甲基乙烯基醚-顺丁烯二酐)、虫胶、洋菜、果胶、酞酸乙酸聚乙烯、瓜尔胶、聚乙二醇、糊精、多醣类及聚乙烯氧化物所组成群组的聚合物。

45.如权利要求36所述的方法，其特征在于，

该功能性核心包含氟化钠；

该第一聚合物、第三聚合物及第四聚合物为聚丙烯酸；该第二聚合物为聚乙烯亚胺；以及

含二价或三价离子的第一奈米粒子及第二奈米粒子为分别由羟磷灰石、氟磷灰石及氟化钙所组成的复合奈米粒子。

46.一种医药或保健组合物，包含：

一有效量的如权利要求1所述的多层壳核粒子，以及

一药学上可接受的赋形剂。

47.如权利要求46所述的医药或保健组合物，其特征在于，该医药或保健组合物为一口腔保健组合物。

48.如权利要求47所述的医药或保健组合物，其特征在于，该多层壳核粒子的功能性核心包含一抗微生物剂，其选自氟化钠、氟化钙、酸性氟磷酸盐、氟化锡、三氯沙及氯己定所组成的群组。

49.如权利要求47所述的医药或保健组合物，其特征在于，该多层壳核粒子的功能性核心包含一美白剂，其选自过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌所组成的群组。

50.如权利要求46所述的医药或保健组合物，其特征在于，该医药或保健组合物为一种抗微生物组合物。

51.如权利要求50所述的医药或保健组合物，其特征在于，该多层壳核粒子的功能性核心包含一抗微生物剂，其选自艾米康丝菌素、建它霉素、康霉素、新霉素、耐特霉素、泰百霉素、巴龙霉素、观霉素、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素、罗拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、西司他丁、美洛培南、头孢卓西、头孢若林、头孢噻吩、头孢氨芐、头孢可若、头孢免德、西福西汀、头孢丙烯、头孢福辛、希复欣敏、头孢地尼、头孢托仑、头孢匹拉腙、头孢泰新、头孢泊肟、头孢他汀、头孢布烯、头孢若欣、头孢克松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、壁霉素、万古霉素、特拉万星、氯林丝菌素、林可霉素、达托霉素、亚兹索霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃霉素、泰利霉素、史霉素、氮烯内酰胺、富来顿、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、恶唑烷酮类化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、必倍西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、细菌素、多粘杆菌素B、塞普沙辛、依诺沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、诺弗洒欣、欧弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替马沙辛、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、达净磺胺银、达美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、异坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美环素、脱氧羟四环素、美诺四环素、羟四环素、四环霉素、氨苯吩嗪、二胺苯砜、卷曲霉素、环丝胺酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟碱酰肼、吡嗪酰胺、立泛霉素、安莎霉素、利福霉素、链霉素、阿斯凡纳明、氯霉素、弗司弗霉素、梭链孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫萤菌素、平板霉素、奎奴普丁、达福普丁、甲磺氯霉素、老虎霉素、替尼哒唑及曲美普林所组成的群组。

52.如权利要求46所述的医药或保健组合物，其特征在于，该医药或保健组合物为一种抗肿瘤组合物。

53.如权利要求52所述的医药或保健组合物，其特征在于，该多层壳核粒子的功能性核心包含一抗肿瘤剂，其选自放线菌素、全反式视黄酸、阿利维A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、卡铂普来锭、截瘤达锭、尔必得舒、顺氯氨铂、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道红链丝菌素、多烯紫杉醇、5’-脱氧-5-氟尿苷、艾霉素、泛艾霉素、埃博霉素A-F、得舒缓、伊妥普赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、艾瑞莎、羟基尿素、埃达鲁比辛、基利克膜衣锭、易普利姆玛、爱莱诺迪肯、甲氮芥、霉法兰、硫醇嘌呤、胺甲叶酸、双羟恩、全人化抗CD20单株抗体、奥法木单株抗体、益乐铂、紫杉醇、帕尼单株抗体、爱宁达、利妥昔单株抗体、罗米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡赛、硫鸟嘌呤、拓扑替康、维甲酸、戊柔比星、维罗非尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平、维莫德吉及伏立诺他所组成的群组。

54.一种医药或保健组合物，包含：

一有效量的如权利要求25所述的多孔壳核粒子，以及

一药学上可接受的赋形剂。

55.如权利要求54所述的医药或保健组合物，其特征在于，该医药或保健组合物为一种口腔保健组合物。

56.如权利要求55所述的医药或保健组合物，其特征在于，该多孔壳核粒子的功能性核心包含一抗微生物剂，其选自氟化钠、氟化钙、酸性氟磷酸盐、氟化锡、三氯沙及氯己定所组成的群组。

57.如权利要求55所述的医药或保健组合物，其特征在于，该多孔壳核粒子的功能性核心包含一美白剂，其选自过氧化氢、尿素过氧化氢及氧化锌所组成的群组。

58.如权利要求54所述的医药或保健组合物，其特征在于，该医药或保健组合物为一种抗微生物组合物。

59.如权利要求58所述的医药或保健组合物，其特征在于，该多孔壳核粒子的功能性核心包含一抗微生物剂，其选自艾米康丝菌素、建它霉素、康霉素、新霉素、耐特霉素、泰百霉素、巴龙霉素、观霉素、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素、罗拉卡倍芙、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、西司他丁、美洛培南、头孢卓西、头孢若林、头孢噻吩、头孢氨芐、头孢可若、头孢免德、西福西汀、头孢丙烯、头孢福辛、希复欣敏、头孢地尼、头孢托仑、头孢匹拉腙、头孢泰新、头孢泊肟、头孢他汀、头孢布烯、头孢若欣、头孢克松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、壁霉素、万古霉素、特拉万星、氯林丝菌素、林可霉素、达托霉素、亚兹索霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃霉素、泰利霉素、史霉素、氮烯内酰胺、富来顿、硝基呋喃妥因、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、恶唑烷酮类化合物、安莫西林、安比西林、阿洛西林、卡本西林、氯坐西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、必倍西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、棒酸、舒巴坦、三唑巴坦、细菌素、多粘杆菌素B、塞普沙辛、依诺沙辛、加替沙辛、左氧氟沙辛、洛美沙辛、莫西沙辛、萘利啶酸、诺弗洒欣、欧弗洒欣、曲伐沙辛、格帕沙辛、司帕沙辛、替马沙辛、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、达净磺胺银、达美磺胺、磺胺甲二唑、美坐磺胺、胺苯磺胺、磺胺塞拉金、异坐磺胺、曲美普林-美坐磺胺、偶氮磺胺、地美环素、脱氧羟四环素、美诺四环素、羟四环素、四环霉素、氨苯吩嗪、二胺苯砜、卷曲霉素、环丝胺酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟碱酰肼、吡嗪酰胺、立泛霉素、安莎霉素、利福霉素、链霉素、阿斯凡纳明、氯霉素、弗司弗霉素、梭链孢酸、硝基甲嘧唑乙醇、莫萤菌素、平板霉素、奎奴普丁、达福普丁、甲磺氯霉素、老虎霉素、替尼哒唑及曲美普林所组成的群组。

60.如权利要求54所述的医药或保健组合物，其特征在于，该医药或保健组合物为一种抗肿瘤组合物。

61.如权利要求60所述的医药或保健组合物，其特征在于，该多孔壳核粒子的功能性核心包含一抗肿瘤剂，其选自放线菌素、全反式视黄酸、阿利维A酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、卡铂普来锭、截瘤达锭、尔必得舒、顺氯氨铂、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、阿拉伯糖基胞嘧啶、道红链丝菌素、多烯紫杉醇、5’-脱氧-5-氟尿苷、艾霉素、泛艾霉素、埃博霉素A-F、得舒缓、伊妥普赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、艾瑞莎、羟基尿素、埃达鲁比辛、基利克膜衣锭、易普利姆玛、爱莱诺迪肯、甲氮芥、霉法兰、硫醇嘌呤、胺甲叶酸、双羟恩、全人化抗CD20单株抗体、奥法木单株抗体、益乐铂、紫杉醇、帕尼单株抗体、爱宁达、利妥昔单株抗体、罗米地辛、鬼臼毒素衍生物、坦尼坡赛、硫鸟嘌呤、拓扑替康、维甲酸、戊柔比星、维罗非尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、温诺平、维莫德吉及伏立诺他所组成的群组。