CN101176726A - 一种载药缓释微胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型载药缓释微胶囊及其制备方法。涉及材料制备及医药应用领域，并可望应用于食品、香料、化妆品、农药、生物等领域。通过乳液原位包覆与合成的方法制备出具有核壳复合结构的药物/二氧化硅新型微胶囊体系，能够将不同分子大小的药物包埋于空心内部，使其真正成为药物储藏的仓库，提高药物负载量，并可利用壳层结构调节药物释放速率，达到缓释的目的。
Description
技术领域：
本发明涉及一种载药缓释微胶囊及其制备方法。涉及材料制备及医药应用领域，并可望应用于食品、香料、化妆品、农药、生物等领域。
背景技术：
近年来，药物缓释技术由于具有能够延长药物的释放时间、提高药效、降低用药次数和药物副作用、防止药物降解等优点，吸引了广泛的关注。
目前，在缓释药物的制备方面应用最广泛的是微胶囊技术，即采用囊材物质将药物和囊芯物质包覆起来形成微胶囊，药物释放时须透过囊壁，从而达到缓释的效果。然而，传统微胶囊的制备工艺复杂，原料种类多，缓释效果不仅受产品配方影响，还受制备过程影响，一般缓释过程仅持续数小时至十几小时，无法满足更长时间的缓释要求。
另一广泛采用的制备方法为负载法，即将药物活性分子通过物理或化学作用负载到载体物质上，这一方法获得的产品缓释效果较好。无论哪种方法，目前广泛使用的囊材物质或载体物质主要是各种天然或合成的高分子聚合物。由于聚合物自身性质局限及其生物相容性等方面存在的问题，其应用也就受到了限制。
二氧化硅材料由于具有良好的稳定性和生物相容性，近年来也逐渐应用于这一领域，为我们提供了另一种选择。目前，人们已可以合成出多种形貌的二氧化硅，并将其应用于药物缓释领域。文献[1](Vallet-Regi M，Ramila A，del Real R P，Perez-Pariente J.A New Property of MCM-41：Drug DeliverySystem[J].Chem Mater，2001，13：308-311)提出了一种应用具有纳米结构的新型介孔分子筛作为载体来制备缓释药物，其中药物与载体之间的相互作用以物理吸附为主；文献[2](Song SW，Hidajat K，Kawi S.Functionalized SBA-15Materials as Carriers for Controlled Drug Delivery：Influence of SurfaceProperties on Matrix-Drug Interactions[J].Langmuir，2005，21(21)：9568-9575)提出了一种利用SBA-15型介孔二氧化硅作为药物载体，通过表面改性引入活性基团，使药物与载体间产生更强的氢键等作用来改善缓释性能；文献[3](Chen JF，Ding HM，Wang JX，Shao L.Preparation and characterization ofporous hollow silica nanoparticles for drug delivery application[J].Biomaterials，2004，25(4)：723-727)提出了一种新颖的空心结构二氧化硅作为药物载体，其特殊的空心结构可以作为药物储藏的仓库，因此可大幅增加载药量，且兼具微胶囊型和负载型缓释剂的优点，达到良好的缓释效果。然而，目前采用二氧化硅作为药物载体的制备方法主要是先制备出载体二氧化硅，再通过浸渍、超临界等其它手段将药物负载到载体上的两步法。这种方法的缺点是，药物的有效负载受药物分子尺寸、载体表面孔道结构和尺寸的影响很大。对分子尺寸较大的药物，普通方法所获得的包埋量较低，且药物分子几乎无法进入孔道，更无法通过孔道储藏于空心结构内部，因此缓释效果也大打折扣。从文献[4](Zhu YF，Shi JL，Li YS，Chen HR，Shen WH，Dong XP.Hollowmesoporous spheres with cubic pore network as a potential carrier for drugstorage and its in vitro release kinetics[J].J.Mater.Res.，2005，20(1)：54-61)的结果可知，药物硫酸庆大霉素在空心介孔二氧化硅载体上的负载量仅有12％，且大部分药物吸附在载体表面，在3小时内即释放完全。缓释期短，使药物的有效作用时间短，不能满足需要。
发明内容：
本发明的目的之一是提供一种具有较大的载药量、良好的缓释性能和生物相容性的新型载药缓释微胶囊。
本发明的目的之二是提供一种新型缓释微胶囊的制备方法，通过乳液原位包覆与合成的方法制备出具有核壳复合结构的药物/二氧化硅新型微胶囊体系，能够将不同分子大小的药物包埋于空心内部，使其真正成为药物储藏的仓库，提高药物负载量，并可利用壳层结构调节药物释放速率，达到缓释的目的。
发明要点：
本发明新型载药缓释微胶囊，为具有核壳复合结构的微球，其壳层物质为具有多孔结构的二氧化硅，内核为药物活性成分，载药量以质量计为10～30％。
本发明新型载药缓释微胶囊的制备方法，为乳液原位包覆与合成的方法，具体包括以下步骤：
a将药物溶于含有沉淀剂的水溶液中，并加入水溶性表面活性剂，混合均匀形成药物-表面活性剂-沉淀剂的水溶液A；
b将油溶性表面活性剂加入不溶于水的非极性油溶剂中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B；
c在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；其中溶液A与溶液B的体积比为1∶100～1∶2，优选为1∶50～1∶10；
d向乳液C中添加硅氧烷类硅源物质，并持续搅拌，搅拌时间为2～72小时，优选为10～48小时，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；
e过滤、洗涤并干燥后得到包埋了药物的核壳粒子缓释微胶囊。洗涤过程可以根据情况进行多次，可采用无水乙醇或丙酮洗涤，其目的是去除残留的表面活性剂
所说的药物为可溶于水的药物，其中包括抗生素类(如硫酸庆大霉素)、镇痛类(如盐酸曲马多、硫酸吗啡、双氯芬酸钠)、降压类(如酒石酸美托洛尔)、抗贫血类(如硫酸亚铁)、电介质补充类(如氯化钾)或抗哮喘类药物(如氨茶碱、硫酸沙丁胺醇)。
所说的沉淀剂为硫酸、盐酸或硝酸，沉淀剂在溶液A中的质量分数为1％～10％，优选3％～6％。
步骤a所用的水溶性表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯类或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类表面活性剂中的一种或它们的混合物，且在溶液A中的浓度为0～0.1g/ml；步骤b所用的油溶性表面活性剂为山梨醇脂肪酸酯类或失水山梨醇脂肪酸酯类表面活性剂中的一种或它们的混合物，且在溶液B中的浓度为0～0.3g/ml。
步骤b中所说的非极性油溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷。
步骤d中所说的硅氧烷类硅源物质为正硅酸甲酯或正硅酸乙酯，其用量以二氧化硅质量计为水相的5～40％，优选为20～30％。
溶液A中药物的浓度为20～1000mg/ml，优选为80～200mg/ml。另外，微胶囊载药量可通过调节溶液A中药物的浓度加以控制。
整个制备过程原理为：硅源物质(正硅酸甲酯或正硅酸乙酯)遇水会发生水解反应，其分子内的四个烷氧基会逐步变为羟基，之后通过缩聚、交联等作用形成无定型二氧化硅。本方法将硅源物质加入水/油乳液的油相中，使其缓慢扩散到油水界面上并遇水水解，当其部分水解时，由于同时具有亲油的烷氧基和亲水的羟基，因此会停留在油水界面上并发生缩聚，从而在乳液液滴表面形成二氧化硅球壳，将药物包覆在内部。
制备过程中表面活性剂的作用主要是使乳液稳定，不会在制备过程中发生聚并、分相等变化而影响包覆过程进行。表面活性剂可以仅在水相或油相中添加，也可以两相中都添加。当添加两种表面活性剂时，其目的是通过两种表面活性剂的复配达到良好的乳化及稳定效果。
沉淀剂的主要作用是加速硅源物质的水解。当有沉淀剂存在时，硅源物质的水解速度会明显加快，反应时间也大幅度缩短。同时，可以通过控制沉淀剂的加入量控制硅源物质的水解速度。
发明效果：
采用本发明的方法所得的新型载药缓释微胶囊产品的红外光谱分析表明药物与二氧化硅包覆层之间无化学作用。孔径分布测定结果显示，载药微胶囊与煅烧后的空白二氧化硅空心球孔径分布相似，孔容积相差不大，因此可推知药物主要分布在空心结构内部，为核壳复合结构，空心结构为药物的真正储藏仓，不仅能提高药物包埋量，还能延长药物的缓释期。通过体外溶出实验证明：本发明的缓释微胶囊具有良好的缓释性能，药物释放为先快后慢型。用药初期药物释放较快，有利于迅速达到起效浓度；之后药物释放平缓，有利于长时间维持起效浓度。由于多孔二氧化硅具有良好的理化性能和生物相容性，因此这种微胶囊不仅能达到良好的缓释效果，还可避免有机高分子材料对人体的毒害作用。
附图说明：
图1为本发明实施例1所得新型缓释微胶囊的扫描电子显微镜照片
由图1可见，所制得的新型缓释微胶囊为粒径3～15μm的球形颗粒。
图2为本发明实施例1所得新型缓释微胶囊的热重分析图
图中曲线1为空白微胶囊的热失重曲线，曲线2为载药缓释微胶囊的热失重曲线，两者在100～800℃范围内的失重差对应于所包覆的药物量，约为17％。
图3为本发明实施例1所得新型缓释微胶囊的红外光谱图
图中谱图3为空白二氧化硅红外光谱，谱图4为硫酸庆大霉素原料药红外光谱，谱图5为新型缓释微胶囊的红外光谱。三者对比可知，药物与二氧化硅未发生化学作用。
图4为本发明实施例1所得新型缓释微胶囊的体外溶出曲线
由图可知，该缓释微胶囊的缓释过程为先快后慢型，用药初期药物释放较快，有利于迅速达到起效浓度；之后药物释放平缓，有利于长时间维持起效浓度。1小时内药物释放量可达总包埋量的48％，4小时内药物释放量可达总包埋量的55％，12小时内药物释放量可达总包埋量的63％，36小时内药物释放量可达总包埋量的67％，60小时内药物释放量可达总包埋量的70％以上。
具体实施方式：
实施例1：将0.2g药物硫酸庆大霉素溶于2ml质量分数为6％的盐酸，并加入0.04g水溶性表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，混合均匀形成药物-表面活性剂-沉淀剂的水溶液A，其中药物浓度约为100mg/ml，水溶性表面活性剂浓度约为0.02g/ml；将2.0g油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯加入50ml不溶于水的非极性油溶剂环己烷中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.04g/ml；在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为1∶25，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；向乳液C中添加硅源物质正硅酸乙酯2ml(按水溶液A质量的25％计)，并持续搅拌24小时，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；过滤收集固体，在50℃下干燥后，重新分散在无水乙醇中，再次过滤干燥得到具有核壳复合结构的缓释微胶囊。所包覆的药物量约为17％(所包覆的药物量是指药物的质量占缓释微胶囊质量的比例)。
实施例2：向2ml质量分数为6％的盐酸中添加0.4g药物硫酸庆大霉素和0.04g水溶性表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，混合均匀形成药物-表面活性剂-沉淀剂的水溶液A，其中药物浓度约为200mg/ml，水溶性表面活性剂浓度约为0.02g/ml；另取2.0g油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯，溶于50ml不溶于水的非极性油溶剂环己烷中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.04g/ml；在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为1∶25，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；向乳液C中添加硅源物质正硅酸乙酯2ml(按水溶液A质量的25％计)，并持续搅拌30小时，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；过滤收集固体，在50℃下干燥后，重新分散在无水乙醇中，再次过滤干燥得到具有核壳复合结构的缓释微胶囊。所包覆的药物量约为29％。
实施例3：将0.2g药物硫酸沙丁胺醇溶于2ml质量分数为6％的盐酸中，并加入0.04g水溶性表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，混合均匀形成药物-表面活性剂-沉淀剂的水溶液A，其中药物浓度约为100mg/ml，水溶性表面活性剂浓度约为0.02g/ml；将2.0g油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯加入50ml不溶于水的非极性油溶剂环己烷中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.04g/ml；在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为1∶25，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；向乳液C中添加硅源物质正硅酸乙酯2ml(按水溶液A质量的25％计)，并持续搅拌24小时，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；过滤收集固体，在50℃下干燥后，重新分散在无水乙醇中，再次过滤干燥得到具有核壳复合结构的缓释微胶囊。所包覆的药物量约为13％。
实施例4：向2ml质量分数为6％的硝酸中添加0.2g药物硫酸庆大霉素和0.06g水溶性表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，混合均匀形成药物-表面活性剂-沉淀剂的水溶液A，其中药物浓度约为100mg/ml，水溶性表面活性剂浓度约为0.03g/ml；另取2.5g油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯，溶于50ml不溶于水的非极性油溶剂正庚烷中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.05g/ml；在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为1∶25，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；向乳液C中添加硅源物质正硅酸乙酯2ml(按水溶液A质量的25％计)，并持续搅拌48小时，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；过滤收集固体，在50℃下干燥后，重新分散在无水乙醇中，再次过滤干燥得到具有核壳复合结构的缓释微胶囊。所包覆的药物量约为15％。
实施例5：将0.5g药物硫酸庆大霉素和0.10g水溶性表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯溶于5ml质量分数为6％的盐酸中，混合均匀形成药物-表面活性剂-沉淀剂的水溶液A，其中药物浓度约为100mg/ml，水溶性表面活性剂浓度约为0.02g/ml；将5.0g油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯加入50ml不溶于水的非极性油溶剂正己烷中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.1g/ml；在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为1∶10，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；向乳液C中添加硅源物质正硅酸乙酯5ml(按水溶液A质量的25％计)，并持续搅拌20小时，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；过滤收集固体，在50℃下干燥后，重新分散在无水乙醇中，再次过滤干燥得到具有核壳复合结构的缓释微胶囊。所包覆的药物量约为15％。
实施例6：向2ml质量分数为6％的盐酸中添加0.2g药物硫酸庆大霉素和0.04g水溶性表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯，混合均匀形成药物-表面活性剂-沉淀剂的水溶液A，其中药物浓度约为125mg/ml，水溶性表面活性剂浓度约为0.02g/ml；另取2.0g油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯，溶于50ml不溶于水的非极性油溶剂环己烷中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.04g/ml；在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为1∶25，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；向乳液C中添加硅源物质正硅酸乙酯2.4ml(按水溶液A质量的30％计)，并持续搅拌30小时，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；过滤收集固体，在50C下干燥后，重新分散在无水乙醇中，再次过滤干燥得到具有核壳复合结构的缓释微胶囊。所包覆的药物量约为12％。
实施例7：将0.5g药物硫酸庆大霉素和0.40g水溶性表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯溶于5ml质量分数为6％的盐酸中，混合均匀形成药物-表面活性剂-沉淀剂的水溶液A，其中药物浓度约为100mg/ml，水溶性表面活性剂浓度约为0.08g/ml；将1.6g油溶性表面活性剂失水山梨醇三油酸酯加入50ml不溶于水的非极性油溶剂环己烷中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.03g/ml；在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为1∶10，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；向乳液C中添加硅源物质正硅酸乙酯5ml(按水溶液A质量的25％计)，并持续搅拌48小时，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；过滤收集固体，在50℃下干燥后，重新分散在无水乙醇中，再次过滤干燥得到具有核壳复合结构的缓释微胶囊。所包覆的药物量约为15％。
实施例8：向2ml质量分数为6％的盐酸中添加0.2g药物硫酸庆大霉素，溶解并混合均匀形成药物-沉淀剂的水溶液A，其中药物浓度约为100mg/ml；另取8.0g油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯，溶于30ml不溶于水的非极性油溶剂环己烷中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.27g/ml；在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为1∶15，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；向乳液C中添加硅源物质正硅酸乙酯2ml(按水溶液A质量的25％计)，并持续搅拌12小时，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；过滤收集固体，在50℃下干燥后，重新分散在无水乙醇中，再次过滤干燥得到具有核壳复合结构的缓释微胶囊。所包覆的药物量约为15％。
实施例9：将0.2g药物硫酸庆大霉素溶于2ml质量分数为3％的盐酸中，并加入0.04g水溶性表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，混合均匀形成药物-表面活性剂-沉淀剂的水溶液A，其中药物浓度约为100mg/ml，水溶性表面活性剂浓度约为0.02g/ml；将2.0g油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯加入50ml不溶于水的非极性油溶剂环己烷中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.04g/ml；在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为1∶25，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；向乳液C中添加硅源物质正硅酸乙酯1.6ml(按水溶液A质量的20％计)，并持续搅拌48小时，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；过滤收集固体，在50℃C下干燥后，重新分散在无水乙醇中，再次过滤干燥得到具有核壳复合结构的缓释微胶囊。所包覆的药物量约为17％。
Claims (10)
1.一种新型载药缓释微胶囊，为具有核壳复合结构的微球，其壳层物质为具有多孔结构的二氧化硅，内核为药物活性成分，载药量以质量计为10～30％。
2.权利要求1所述载药缓释微胶囊的制备方法，为乳液原位包覆与合成的方法，具体包括以下步骤：
a将药物溶于含有沉淀剂的水溶液中，并加入水溶性表面活性剂，混合均匀形成药物-表面活性剂-沉淀剂的水溶液A；
b将油溶性表面活性剂加入不溶于水的非极性油溶剂中，混合均匀形成表面活性剂-油溶剂的溶液B；
c在搅拌条件下，将溶液A缓慢加入溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为1∶100～1∶2，持续搅拌至形成稳定的水/油型乳液C；
d向乳液C中添加硅氧烷类硅源物质，并持续搅拌，使硅源物质充分水解并缩聚，在油水界面上形成二氧化硅包覆层；
e过滤、洗涤并干燥后得到包埋了药物的核壳粒子缓释微胶囊。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征是：所说的药物为可溶于水的抗生素类、镇痛类、降压类、抗贫血类、电介质补充类或抗哮喘类药物，溶液A中药物的浓度为20～1000mg/ml；步骤b中所说的非极性油溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征是：溶液A中药物的浓度为80～200mg/ml。
5.根据权利要求2的制备方法，其特征是：步骤c中溶液A与溶液B的体积比为1∶50～1∶10。
6.根据权利要求2的制备方法，其特征是：所说的沉淀剂为硫酸、盐酸或硝酸，沉淀剂在溶液A中的质量分数为1％～10％。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征是：沉淀剂在溶液A中的质量分数为3％～6％。
8.根据权利要求2的制备方法，其特征是：步骤a所用的水溶性表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯类或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类表面活性剂中的一种或它们的混合物，且在溶液A中的浓度为0～0.1g/ml；步骤b所用的油溶性表面活性剂为山梨醇脂肪酸酯或失水山梨醇脂肪酸酯类表面活性剂中的一种或它们的混合物，且在溶液B中的浓度为0～0.3g/ml。
9.根据权利要求2的制备方法，其特征是：步骤d中所说的硅氧烷类硅源物质为正硅酸甲酯或正硅酸乙酯，其用量以二氧化硅质量计为水相的5～40％，搅拌时间为2～72小时。
10.根据权利要求9的制备方法，其特征是：步骤d中所说的硅氧烷类硅源物质用量按二氧化硅质量计为水相的20～30％，搅拌时间为10～48小时。
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