CN110381956A - 两性离子修饰的聚合物和水凝胶 - Google Patents
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-
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- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
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Abstract
本发明涉及式(IV)的聚合物: 其中A、X、Q、Y、Z、m1、m2、m3、k1和k2是如本文所述的并且其中所述聚合物的单体单元是相同的或不同的。本发明还涉及式(III)的单体:其中R”、X1、Y1、Z1、m4、m5和m6是如本文所述的,并且聚合物网络包含两种或更多种式(III)的单体。本发明还涉及包含任何本文所述的聚合物和单体的水凝胶、包含所述水凝胶的胶囊以及使用所述胶囊将治疗剂递送至受试者的方法。
Description
本申请要求2017年1月27日提交的美国临时专利申请序列号62/451,629的权益,该临时专利申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及两性离子单体、聚合物和水凝胶,以及它们用于涂覆和/或包封生物材料的用途。
背景技术
虽然最近已经开发出了许多先进的治疗性细胞治疗方法,但1型糖尿病(T1D)仍然是影响全世界数百万人的全球流行病。胰岛移植一直被认为是治疗T1D的一种替代性且有前景的方法。然而,临床中的胰岛运输受到如下两个主要障碍的限制:供体胰岛短缺和长期免疫抑制。最近,人干细胞衍生的β细胞已经被开发出来,提供了可无限供应胰岛素生成细胞的途径。因此,本领域迫切需要开发包封胰岛以有效地保护它们免受宿主免疫应答的新型材料或医疗装置。
植入的生物材料的性能常常受到异物反应(FBR)的阻碍,这导致形成致密的胶原蛋白胶囊,然后导致医疗装置故障。植入材料上的非特异性蛋白质吸附被认为是异物反应的第一步。预期掺入防污材料或高度抵抗蛋白质吸附和细胞附着的表面可抑制FBR和后续的纤维化胶囊形成。最近,由于这些聚合物的超低污染特性,使用具有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱的两性离子的两性离子聚合物引起了很多关注(Jiang等,“Ultralow-Fouling,Functionalizable,and Hydrolyzable Zwitterionic Materials and TheirDerivatives for Biological Applications,”Advanced Materials 22(9):920-932(2010))。例如,两性离子聚(羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯)(PCBMA)已显示在小鼠皮下植入后抵抗胶囊形成达至少3个月(Zhang等,“Zwitterionic Hydrogels Implanted in MiceResist the Foreign-Body Reaction,”Nature Biotechnology 31(6):553-556(2013))。然而,与两性离子材料的胶凝化相关的苛刻条件,例如UV辐照和自由基生成,可以对封装的细胞造成很大的危害,从而限制了这些材料用于细胞封装的应用。
天然来源的藻酸盐材料也已显示出在许多应用(包括组织再生、药物递送和细胞包封)中的应用潜力,这在很大程度上归因于其温和的胶凝化和低毒性(Drury等,“TheTensile Properties of Alginate Hydrogels,”Biomaterials 25(16):3187-3199(2004))。然而,藻酸盐引发纤维化反应,所述反应随着细胞或异种供体组织的包封而恶化。藻酸盐表面上的纤维化组织切断了营养物和氧气向包封细胞的扩散,从而导致细胞坏死。因此,本领域需要不会引发FBR并促进包封的细胞或组织的健康的聚合物材料。
本发明涉及克服本领域的这些和其它缺陷。
发明内容
本发明的第一方面涉及式(I)的单体:
其中
A选自包含糖的单元和包含聚乙烯醇的单元;
X选自由以下组成的组:O、NH、NR’、C(O)和C1-20亚烷基,其中C1-20亚烷基任选被取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基。
Q不存在或为接头;
Y选自由以下组成的组:
Z选自由以下组成的组:m1为0至50;
m2为0至50;
m3为0至50;
R为C1-20烷基;
R’为-C(O)-C1-6烯烃;
R1为C1-20烷基;
R2为C1-20烷基;以及
R3为C1-20烷基。
本发明的另一个方面涉及式(IV)的聚合物:
其中
对于聚合物的每一种单体单元,A独立地选自包含糖的单元和包含聚乙烯醇的单元;
X选自由以下组成的组:O、NH、NR’、C(O)和C1-20亚烷基,其中C1-20亚烷基任选被取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基;
Q不存在或为接头;
Y选自由以下组成的组:
Z选自由以下组成的组:
m1为0至50;
m2为0至50;
m3为0至50;
R为C1-20烷基;
R’为-C(O)-C1-6烯烃;
R1为C1-20烷基;
R2为C1-20烷基;
R3为C1-20烷基;
k1为任一整数;并且
对于每种单体单元,k2独立地选自0或1,条件是至少一个k2为1;
其中聚合物的单体单元是相同的或不同的。
本发明的另一个方面涉及聚合物,其中所述聚合物包含一种或多种式(I)的单体:
并且还包含
一种或多种式(II)的单体:
A-L1-L2-L3-R4 (II),
其中
L1选自由以下组成的组:O、NH、NR’、C(O)和C1-20亚烷基,其中C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基;
L2不存在或为C1-20亚烷基,其中C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基;
L3选自由以下组成的组:C1-20亚烷基、C1-20亚烯基、C3-12亚环烯基和亚芳基,其中亚芳基任选地被取代基取代1至3次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由亚杂芳基和亚杂环基组成的组;并且
R4选自由以下组成的组:H、SH、N3、C1-6烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-12环烯基、C3-12环炔基、杂芳基和杂环基,其中C1-6烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-12环烯基、C3-12环炔基、杂芳基和杂环基任选地被取代基取代1至3次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:H、OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基。
本发明的另一个方面涉及式(III)的单体:
其中
X1不存在或为
Y1为
Z1为
m4为1至50;
m5为0至10;
m6为1至50;
R”为H或C1-6烷基;
R4为C1-20烷基;
R5为C1-20烷基;并且
R6为C1-20烷基,
条件是当X1不存在时,Y1不是
本发明的又一个方面涉及包含交联的式(III)单体的聚合物网络:
本发明的另一方面涉及包含如本文所述的聚合物、如本文所述的聚合物网络或其任一组合中的任一种的水凝胶。
本发明的另一方面涉及包含本发明的水凝胶和包封在水凝胶中的治疗剂的胶囊。
本发明的另一方面涉及将治疗剂递送至受试者的方法。该方法包括向受试者施用包含水凝胶和由本文所述的水凝胶包封的治疗剂的胶囊。
本发明的另外方面涉及治疗糖尿病受试者的方法。该方法包括将包含如本文所述的治疗剂的胶囊植入患有糖尿病的受试者中。
用如本文所述的超低污染两性离子基团(诸如磺基甜菜碱和羧基甜菜碱)化学修饰的藻酸盐和其它聚合物表现出优异的生物相容性。两性离子部分赋予藻酸盐优异的长期生物相容性并抑制纤维化反应,而藻酸盐骨架在温和的胶凝化条件下保持可交联。这些材料特别适用于细胞包封和移植以及使用藻酸盐和水凝胶的其它生物学应用。这是开发基于两性离子的藻酸盐缀合物的第一项工作,所述基于两性离子的藻酸盐缀合物适用于诸如用于1型糖尿病治疗的胰岛包封的领域。
附图简述
图1A-1B显示磺基甜菜碱-NH2(图1A)和羧基甜菜碱-NH2(图1B)单体的1H NMR谱。
图2A-2B显示如本文所述的基于磺基甜菜碱的藻酸盐缀合物的合成和表征。图2A显示基于磺基甜菜碱的藻酸盐缀合物的合成途径。
图2B显示藻酸盐、基于磺基甜菜碱的藻酸盐缀合物和磺基甜菜碱-NH2单体在D2O中的1H NMR谱。
图3A-3B显示如本文所述的基于羧基甜菜碱的藻酸盐缀合物的合成和表征。图3A显示了基于羧基甜菜碱的藻酸盐缀合物的合成途径。图3B显示藻酸盐、基于羧基甜菜碱的藻酸盐缀合物和羧基甜菜碱-NH2单体在D2O中的1H NMR谱。
图4是显示在C57BL/6J小鼠中腹膜内植入14天后几乎没有纤维化的三种类型经磺基甜菜碱修饰的藻酸盐微胶囊(SB-VLG、SB-SLG20和SB-SLG100)的图像。在腹膜内空间中2周后取回的微胶囊的暗视野相差图像显示SB-藻酸盐微胶囊上的纤维化比未经SLG20修饰的对照微胶囊上少得多。SLG20、VLVG、SLG100是具有不同分子量的藻酸盐。比例尺,2000μm;n=5;每个图像代表一只小鼠。
图5显示在C57BL/6J小鼠中腹膜内植入100天后几乎没有纤维化的经磺基甜菜碱(SB)修饰的藻酸盐(SB-SLG 20)微胶囊。在腹膜内空间中100天后取回的微胶囊的暗视野相差图像显示经SB修饰的微胶囊(底排图像)上的纤维化比SLG20对照微胶囊(顶排图像)上少得多。比例尺,2000μm;每个图像代表一只小鼠,n=4。
图6显示在C57BL/6J小鼠中腹膜内植入180天后几乎没有纤维化的SB-SLG 20微胶囊。在腹膜内空间中180天后取回的微胶囊的暗视野相差图像显示经SB修饰的微胶囊上的纤维化比SLG20对照微胶囊上少得多。比例尺,2000μm;每个图像代表一只小鼠,n=7。
图7显示在C57BL/J6小鼠中腹膜内植入180天后取回的SB-SLG20(底部两排)和SLG20(顶部两排)微胶囊的图像。n=7。胶囊的白度表明纤维化。
图8显示在C57BL/6J小鼠中腹膜内植入30天后几乎没有纤维化的乙二醇SB微胶囊的暗视野相差图像。比例尺,2000μm;n=5。
图9A-9G显示,与SLG20对照组相比,包封在SB-SLG 20胶囊中的大鼠胰岛在STZ治疗的糖尿病C57BL/6J小鼠中维持长期血糖量正常。图9A是1000μm SB-SLG20微胶囊中包封的大鼠胰岛的代表性暗视野相差图像。比例尺,500μm。图9B是显示来自3个月移植研究的小鼠的血糖浓度的图(每个治疗组n=3只小鼠)。图9C是代表性暗视野相差图像(比例尺,2000μm),图9D是在植入90天后取回的包含胰岛的SLG 20微胶囊的H&E染色的横截面图像。胶囊的白度表明纤维化存在。图9E是代表性暗视野相差图像(比例尺,2000μm),图9F是在植入90天后取回的包含胰岛的SB-SLG 20微胶囊的H&E染色的横截面图像。注意胶囊上没有纤维化,并且胶囊内有许多胰岛。图9G是显示在取回的SB-SLG 20微胶囊中胰岛的免疫组织化学染色(DAPI)的图像。胰岛素也是通过染色显现;比例尺,50μm。
图10显示产物10a在400MHz,CDCl3下的1H NMR谱。
图11显示产物15a在400MHz,CDCl3下的1H NMR谱。
图12显示产物16a在400MHz,CDCl3下的1H NMR谱。
图13显示产物17a在400MHz,D2O下的1H NMR谱。
图14显示产物qTR-CB在400MHz,D2O下的1H NMR谱。
图15显示产物9a在400MHz,D2O下的1H NMR谱。
图16显示产物11a在400MHz,D2O下的1H NMR谱。
图17显示产物TR-CB在400MHz,D2O下的1H NMR谱。
图18显示产物12a在400MHz,CDCl3下的1H NMR谱。
图19显示产物TR-SB在400MHz,D2O下的1H NMR谱。
图20A-20D显示了qTR-CB的合成和表征。图20A显示了qTR-CB的化学结构。图20B显示了qTR-CB的合成路线。图20C显示典型的表面等离子体激元共振(SPR)传感图,其显示在P(qTR-CB)接枝的金表面或裸金表面上来自1mg/mL纤维蛋白原(Fg)或未稀释的人血浆的蛋白质吸附。15分钟时从上至下的线与图例的顺序相同。
图20D是P(qTR-CB)水凝胶的图像。
图21A-21E显示P(qTR-CB)水凝胶的机械特性。图21A是显示三唑环之间的π-π堆积作为能量耗散的潜在机制的示意图。图21B显示折叠测试期间聚(羧基甜菜碱)(PCB)和P(qTR-CB)水凝胶的图像。
图21C是显示在拉伸测试中PCB和P(qTR-CB)水凝胶的应力-应变曲线的图。图21D是显示在压缩测试中PCB和P(qTR-CB)水凝胶的应力-应变曲线的图。图21E是显示P(qTR-CB)水凝胶的十个连续加载-卸载循环的应力-应变曲线的图。
图22A-22B显示P(qTR-CB)水凝胶的体外表征。图22A显示在组织培养聚苯乙烯(TCPS)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(PHEMA)、PCB和P(qTR-CB)水凝胶表面上培养3天后NIH/3T3细胞的荧光显微图像(比例尺:100μm)和细胞密度的定量(平均值±s.d;n=5;*,p<0.05;ns,不显著)。图22B是显示来自在各种表面上培养的巨噬细胞的TNF-α和IL10分泌的定量的图。(平均值±s.d;n=6;*,p<0.05;ns,不显著)。从左到右的每个图形的每个条件中的条块顺序:TCPS、PHEMA、PCB、P(qTR-CB)。
图23A-23E显示P(TR-CB)和P(TR-SB)水凝胶的合成及其机械特性的表征。图23A显示TR-CB和TR-SB单体的合成路线。图23B显示折叠测试期间P(TR-CB)和P(TR-SB)水凝胶的图像。图23C显示P(TR-SB)水凝胶的拉伸。图23D是显示在拉伸测试中PCB、P(TR-CB)和P(TR-SB)水凝胶的应力-应变曲线的图。图23E是显示在压缩测试中PCB、P(TR-CB)和P(TR-SB)水凝胶的应力-应变曲线的图。
图24A-24B显示免疫活性小鼠中对各种水凝胶的异物反应(FBR)的表征。图24A显示在皮下植入后在指定时间点取回的不同水凝胶的代表性Masson三色染色图像。蓝色染色表明植入物周围纤维化或胶原沉积(比例尺:100μm;星号表示植入水凝胶的位置。图24B是显示植入物周围的胶原密度的定量的图(n=5)。
图25显示在P(TR-CB)和P(TR-SB)水凝胶表面上培养3天后附着的NIH/3T3细胞的荧光显微图像(比例尺:100μm)。
图26A-26B显示免疫活性小鼠中皮下植入1个月后对各种水凝胶的FBR的表征。图26A(左)显示PCB水凝胶的代表性Masson三色染色图像(蓝色染色表明植入物周围的纤维化或胶原沉积;比例尺:100μm;星号表示植入水凝胶的位置)。图26A(右)的图显示植入物周围的胶原密度的定量。图26B(左)显示PCB水凝胶的代表性CD31免疫染色图像(血管染成深绿色,细胞核染成蓝色;比例尺:50μm;星号表示植入的水凝胶的位置,虚线表示纤维化层与皮肤组织之间的边界)。图26B(右)的图表显示植入物周围的血管密度的定量。所有数据均以平均值±s.d表示。(每种类型的水凝胶5只小鼠);*,P<0.05;ns,不显著。
具体实施方式
本发明的另一个方面涉及式(I)的单体:
其中
A选自包含糖的单元和包含聚乙烯醇的单元;
X选自由以下组成的组:O、NH、NR’、C(O)和C1-20亚烷基,其中C1-20亚烷基任选被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基;
Q是任选的,并且如果存在,则为接头;
Y选自由以下组成的组:
Z选自由以下组成的组:
m1为0至50;
m2为0至50;
m3为0至50;
R为C1-20烷基;
R’为-C(O)-C1-6烯烃;
R1为C1-20烷基;
R2为C1-20烷基;并且
R3为C1-20烷基。
在一个实施方案中,Q不存在于本发明的单体中。在另一个实施方案中,Q作为接头存在于本发明的单体中。Q是包含任一数量碳原子、1-30个碳原子、1-20个碳原子或1-14个碳原子,并且任选地包括一个或多个杂原子(诸如氮、硫或氮)的直链、支链或环状结构形式的有机基团。代表性的Q基团为C1-20亚烷基、取代的C1-20亚烷基、苯氧基、取代的苯氧基、烷氧基、取代的烷氧基、C3-20亚环烷基、取代的C3-20亚环烷基、C3-20亚环烯基,取代的C3-20亚环烯基,C8-20亚环炔基,取代的C8-20亚环炔基、亚杂环基、取代的亚杂环基、亚芳基、取代的亚芳基、三唑、聚(乙二醇)或多肽部分。
在一个实施方案中,Q选自由以下组成的组:C1-20亚烷基、C3-20亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基、-O-C1-20亚烷基,聚(乙二醇)和多肽,其中C1-20亚烷基、C3-20亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基或-O-C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,其中取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组:-OH、卤素、氰基、-CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基,并且其中C1-20亚烷基任选地间杂有一个或多个选自由以下组成的组的杂原子:氧、氮、硫或氮。
在另一个实施方案中,Q为亚杂芳基。
在又一个实施方案中,Q为
如上所用的,并且在本文的整个说明书中,除非另有说明,否则以下术语应理解为具有以下含义。如果本文未另外定义,则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如果本文中术语存在多个定义,则除非另有说明,否则以本节中的定义为准。
除非另有说明,否则术语“烷基”意指可为直链或支链的,在链中具有约1至约20(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)个碳原子的脂族烃基团。支链的意指一个或多个低碳数烷基(诸如甲基、乙基或丙基)连接至直链烷基链。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
术语“亚烷基”意指通过从烷基中除去氢原子而获得的基团。亚烷基是二价的直链或支链烷烃基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基和亚乙基。
术语“烯基”意指包含碳-碳双键并且可为直链或支链的,在链中具有约2至约20(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)个碳原子的脂族烃基团。优选的烯基在链中具有2至约6(例如,2、3、4、5、6)个碳原子。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。亚烯基是二价的直链或支链烯烃基团。
术语“炔基”意指包含碳-碳三键并且可为直链或支链的,在链中具有约2至约20(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)个碳原子的脂族烃基团。优选的炔基在链中具有2至约6(例如,2、3、4、5、6)个碳原子。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。亚炔基是二价的直链或支链炔烃。
术语“环烷基”是指非芳族饱和的单环或多环体系,其可包含3至20(例如,3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)个碳原子。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“亚环烷基”意指通过从环烷基中除去氢原子而获得的基团。亚环烷基的非限制性实例包括亚环丁基和亚环丙基。
术语“环烯基”是指可包含3至12(例如,3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)个碳原子并且包括至少一个双键的非芳族不饱和的单环或多环体系。示例性环烯基包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。亚环烯基是二价直链或支链环烯烃基团。
术语“环炔基”是指可包含8至12个碳原子并且包括至少一个三键的非芳族不饱和的单环或多环体系。示例性环炔基包括但不限于环壬炔基和环辛炔基。亚环炔基是二价直链或支链环炔烃基团。
如本文中所用,术语“杂环基”是指稳定的3元至18元(例如,3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元、14元、15元、16元、17元或18元)环系统,其由碳原子和1至5个(例如,1个、2个、3个、4个或5个)选自由氮、氧、硫和硅组成的组的杂原子组成。杂环基可以是单环或多环体系,其可包括稠合环、桥环或螺环体系;并且杂环基中的氮、碳、硫或硅原子可以任选地被氧化;氮原子可任选地被季铵化;并且环可以部分或完全饱和。代表性单环杂环基包括哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基等。代表性多环杂环基包括吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、二苯并呋喃基、色烯基、呫吨基等。
术语“亚杂环基”意指通过从环烷基中除去氢原子而获得的基团。亚杂环基的非限制性实例包括亚哌啶基、亚吡咯烷基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚噻唑烷基、亚1,4-二噁烷基、亚四氢呋喃基和亚四氢噻吩基。
如本文中所用,术语“芳基”是指包含6至19(例如,6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19)个碳原子的芳族单环或多环体系,其中环体系可任选地被取代。本发明的芳基包括但不限于诸如苯基、萘基、薁基、菲基、蒽基、芴基、芘基、苯并[9,10]菲基(triphenylenyl)、基(chrysenyl)和并四苯基(naphthacenyl)的基团。
术语“亚芳基”意指通过从芳基中除去氢原子而获得的基团。亚芳基的非限制性实例包括亚苯基和亚萘基。
如本文中所用,“杂芳基”意指由碳原子和1至5(例如,1、2、3、4或5)个选自由以下组成的组的杂原子组成的芳族环基团:氮、氧、硫和硅。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩并吡咯基、呋喃并吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑、苯并噻唑基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridinyl)、三唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹啉嗪基(quinolizilinyl)、酞嗪基、苯并三嗪基、色烯基、萘啶基、吖啶基、吩嗪基(phenanzinyl)、吩噻嗪基、吩噁嗪基、蝶啶基和嘌呤基。另外的杂芳基描述于COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY:THE STRUCTURE,REACTIONS,SYNTHESIS AND USE OFHETEROCYCLIC COMPOUNDS(Katritzky等编辑,1984)(其特此通过引用整体并入)中。
术语“亚杂环基”意指通过从杂芳基中除去氢原子而获得的基团。亚杂芳基的非限制性实例包括亚吡啶基、亚吡嗪基、亚呋喃基、亚噻吩基和亚嘧啶基。
术语“任选地取代的”用于表示基团在所述基团的每个可取代原子处可具有取代基(包括单个原子上超过一个的取代基),条件是不超过指定原子的常价并且每个取代基的一致性相互独立。每个残基中至多3个H原子被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、低碳数烷氧基、羧基、烷氧羰基(也称为烷氧基羰基)、甲酰胺基(也称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基硫代、亚砜、砜、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄基氧基或杂芳基氧基取代。“未取代的”原子带有由其化合价决定的所有氢原子。当取代基为酮基(即,=O)时,则原子上的两个氢被取代。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定的化合物时才可允许;“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健地从反应混合物中以有用的纯度分离,并配制成有效的治疗剂的化合物。
术语“取代的”或“取代”意指指定原子上的一个或多个氢被来自所示基团的选择置换,条件是不超过指定原子的常价。“未取代的”原子带有由其化合价决定的所有氢原子。当取代基是氧代(即,=O)时,则原子上的2个氢被取代。取代基和/或变量的组合只有在产生稳定的化合物时才可允许。“稳定的化合物”意指足够稳健地从反应混合物中以有用的纯度分离,并配制成有效治疗剂的化合物。示例性取代基包括但不限于氧代、硫代(即,=S)、硝基、氰基、卤基、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、单环芳基、单环杂芳基、多环芳基和多环杂芳基。
术语“单环”表示具有一个环的分子结构。
术语“多环”表示具有两个或更多个环的分子结构,包括但不限于稠合环、桥环或螺环。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“氰基”意指如下所示的氰基团
术语“烷氧基”意指通过氧与母体结构连接的直链、支链或环状构型及其组合的1至8个碳原子的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。低碳数烷氧基是指包含一至四个碳的基团。为了本专利申请的目的,烷氧基还包括亚甲基二氧基和亚乙基二氧基,其中每个氧原子与侧接有所述亚甲基二氧基或亚乙基二氧基的原子、链或环键合,以便形成环。因此,例如,被烷氧基取代的苯基可以是例如
本文所述的单体和化合物可包含一个或多个不对称中心并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。可根据绝对立体化学将每个手性中心定义为(R)-或(S)-。本发明意在包括所有此类可能的异构体以及其混合物,包括外消旋和光学纯形式。可使用手性合成子或手性试剂制备光学活性(R)-和(S)-、(-)-和(+)-或(D)-和(L)-异构体,或使用常规技术将其拆分。当本文所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心,并且除非另外指出时,预期所述化合物包括E和Z几何异构体。同样,还预期包括所有互变异构形式。
如本文中所提及的,“包含聚乙烯醇的单元”是包含化学式CH2=CH(OH)或的单元,其中为A至X的连接点并且其中CH2=CH(OH)和可任选地被取代。
如本文所用,“包含糖的单元”是包含糖的任何化学单元,特别是包含单糖、二糖或低聚糖的化学单元。
单糖是具有通式(CH2O)n的多羟基醇的醛或酮衍生物,其中n≥3。单糖可以是但不限于以其右旋(D-)或左旋(L)形式存在的取代的或未取代的三碳糖、丙酮糖、四碳糖、丁酮糖(tetulose)、戊糖、戊酮糖(pentulose)、戊糖醛酸、己糖、己酮糖、己糖醛酸、庚糖、庚酮糖或或庚糖醛酸。示例性单糖包括但不限于取代的或未取代的赤藓糖、苏糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、岩藻糖、果糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、山梨糖、塔格糖及其衍生物,诸如醛糖酸和糖醛酸(例如葡糖酸、甘露糖醛酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、木糖醛酸)、脱氧糖(例如脱氧核糖、鼠李糖和岩藻糖)和氨基糖(例如,葡糖胺、半乳糖胺、N-乙酰基胞壁酸)等。适用于如本文所述的单体和聚合物的其它单糖是本领域熟知的。
二糖包含通过糖苷键连接在一起的2个单糖,低聚糖包含通过糖苷键连接在一起的超过两个,通常3个至10个单糖。如本文所述的包含二糖或低聚糖的单体单元和聚合物可包含一种类型或多于一种类型的单糖。示例性二糖包括但不限于蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、异麦芽糖、麦芽糖醇等。示例性低聚糖包括但不限于低聚果糖、低聚半乳糖、低聚葡萄糖、棉子糖等。
在一个实施方案中,本文所述的包含糖的单体单元是选自以下的甘露糖醛酸或古洛糖醛酸:
其中是A至X的连接点。
在一个实施方案中,本发明的单体具有式(Ia):
在一个实施方案中,本发明的单体具有式(Ib):
在另一个实施方案中,本发明的单体具有式(Ic):
在另一个实施方案中,本发明的单体具有选自由以下组成的组的式:
本发明的另一个方面涉及式(IV)的聚合物:
其中
对于聚合物的每一种单体单元,A独立地选自包含糖的单元和包含聚乙烯醇的单元;
X选自由以下组成的组:O、NH、NR’、C(O)和C1-20亚烷基,其中C1-20亚烷基任选被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基。
Q不存在或为接头;
Y选自由以下组成的组:
Z选自由以下组成的组:
m1为0至50;
m2为0至50;
m3为0至50;
R为C1-20烷基;
R’为-C(O)-C1-6烯烃;
R1为C1-20烷基;
R2为C1-20烷基;
R3为C1-20烷基;
k1为任一整数;并且
对于每个单体单元,k2独立地选自0或1,条件是至少一个k2为1;
其中聚合物的单体单元是相同的或不同的。
在一个实施方案中,Q不存在于本发明的单体单元中。在另一个实施方案中,Q作为接头存在于聚合物的单体单元中。Q为包含任一数量碳原子、1-30个碳原子、1-20个碳原子或1-14个碳原子,并且任选地包括一个或多个杂原子(诸如氮、硫或氮)的直链、支链或环状结构形式的有机基团。代表性Q基团为C1-20亚烷基、取代的C1-20亚烷基、苯氧基、取代的苯氧基、烷氧基、取代的烷氧基、C3-20亚环烷基、取代的C3-20亚环烷基、C3-20亚环烯基,取代的C3-20亚环烯基、C8-20亚环炔基、取代的C8-20亚环炔基、亚杂环基、取代的亚杂环基、亚芳基、取代的亚芳基、三唑、聚(乙二醇)或多肽部分。
在一个实施方案中,Q选自由以下组成的组:C1-20亚烷基、C3-20亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基、-O-C1-20亚烷基,聚(乙二醇)和多肽,其中C1-20亚烷基、C3-20亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基或-O-C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,其中取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组:-OH、卤素、氰基、-CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基,并且其中C1-20亚烷基任选地间杂有一个或多个选自由以下组成的组的杂原子:氧、氮、硫或氮。
在另一个实施方案中,Q是亚杂芳基。
在又一个实施方案中,Q为
在一个实施方案中,本发明的聚合物具有式(IVa):
在另一个实施方案中,本发明的聚合物具有式(IVb):
在另一个实施方案中,本发明的聚合物具有式(IVc):
本文提及的“聚合物”是包含一组规则重复的化学单元(即,单体单元)的大分子,所述化学单元连接在一起形成链分子。重复的单体可以是相同类型,或者是有限数量的不同类型。如本文所述的聚合物中的单体单元数可以是任一整数。在一个实施方案中,聚合物中的单体单元数(k1)为约5至约1,000个单元,约5至约10,000个单元,或约5至约100,000个单元。
聚合物的单体可以端对端地连接在一起,或者在形成化学链时以更复杂的方式连接在一起。本文所述的聚合物可以是均聚物,即仅包含一种类型的重复单体单元,或共聚物,即包含超过一种类型的重复单体单元。本公开的共聚物包括交替聚合物、周期性聚合物、无规聚合物和嵌段聚合物。本文所述的聚合物包括直链聚合物和支链聚合物,包括星形聚合物、刷状聚合物和梳形聚合物。
在一个实施方案中,如本文所述的聚合物是包含聚乙烯醇的聚合物(即,该聚合物具有聚乙烯醇骨架),其中在式IV的每个情况下的A是包含聚乙烯醇的单元。
如本文中所提及的,“包含聚乙烯醇的单元”是包含化学式-CH2CH(OH)-或的单元,其中为A至X的连接点并且其中-CH2CH(OH)-和可任选地被取代。
在另一个实施方案中,如本文所述的聚合物是包含糖的聚合物(即,该聚合物具有糖骨架)。在该实施方案中,式IV的A是包含糖的单元。如上文所述,“包含糖的单元”是包含糖的任一化学单元,特别是包含单糖、二糖或低聚糖的化学单元。根据该实施方案,A在每次出现时独立地选自单糖、二糖和低聚糖。上文描述了示例性糖类。
在一个实施方案中,如本文所述的聚合物是均聚物,其包含一种类型的如本文所述的包含单糖的单体单元。在另一个实施方案中,均聚物包含一种类型的如本文所述的包含二糖的单体单元。在另一个实施方案中,均聚物包含一种类型的如本文所述的包含低聚糖的单体单元。
在另一个实施方案中,聚合物是包含两种或更多种不同单体单元的共聚物。在一个实施方案中,均聚物包含两种或更多种不同的如本文所述的包含单糖的单体单元。在另一个实施方案中,共聚物包含两种或更多种不同的包含二糖的单体单元。在另一个实施方案中,共聚物包含两种或更多种不同的包含低聚糖的单体单元。在另一个实施方案中,共聚物包含两种或更多种不同的单体单元,其中每种单体单元独立地选自包含单糖的单体单元、包含二糖的单体单元和包含低聚糖的单体单元。
在一个实施方案中,本发明的聚合物是经修饰的糖聚合物。糖聚合物,也称为多糖或聚合碳水化合物,是包含通过糖苷键联连接在一起的一个或多个糖的重复单体单元的聚合物。糖聚合物是本领域熟知的,包括例如但不限于藻酸盐、透明质酸、壳多糖、纤维素、淀粉、琼脂糖、葡聚糖、角叉菜胶、瓜尔胶、软骨素、皮肤素等等。因此,本发明的经修饰的糖聚合物是这样的聚合物,其中式IV的A是单体糖单元或已知的糖聚合物的单糖单元,并且一种或多种单体单元的k2为1。
因此,在一个实施方案中,本发明的聚合物为经修饰的纤维素聚合物。根据该实施方案,式IV的A包含葡萄糖单元或取代的葡萄糖单元以形成经修饰的纤维素聚合物或其衍生物(例如,经修饰的烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素或纤维素酯)。
在另一个实施方案中,本发明的聚合物为经修饰的葡聚糖聚合物。根据该实施方案中,式IV的A为D-吡喃葡萄糖基单元以形成经修饰的葡聚糖聚合物。
在另一个实施方案中,本发明的聚合物为经修饰的琼脂糖聚合物。根据该实施方案,式IV的A交替并且选自D-半乳糖和3,6-内醚-L-吡喃半乳糖以形成经修饰的琼脂糖聚合物。
在另一个实施方案中,本发明的聚合物为经修饰的壳聚糖聚合物。根据该实施方案,式IV的A独立地选自D-葡糖胺和N-乙酰基-D-葡糖胺以形成经修饰的壳聚糖聚合物。
在另一个实施方案中,本发明的聚合物为经修饰的角叉菜胶聚合物。根据该实施方案,式IV的A交替并且独立地选自半乳糖和3,6-内醚半乳糖以形成经修饰的角叉菜胶聚合物。
在另一个实施方案中,本发明的聚合物为经修饰的透明质酸聚合物。根据该实施方案,式IV的A交替并且选自葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺以形成经修饰的透明质酸聚合物。
在另一个实施方案中,本发明的聚合物为经修饰的软骨素聚合物。根据该实施方案,式IV的A交替并且独立地选自葡糖醛酸和N-乙酰基半乳糖胺以形成经修饰的硫酸软骨素聚合物。
在另一个实施方案中,本发明的聚合物为经修饰的皮肤素聚合物。根据该实施方案,式IV的A交替并选自艾杜糖醛酸和N-乙酰基半乳糖胺以形成经修饰的硫酸皮肤素聚合物。
在另一个实施方案中,本发明的聚合物为瓜耳胶聚合物。根据该实施方案,式IV的A独立地选自半乳糖和甘露糖以形成经修饰的瓜耳胶聚合物。
在一个实施方案中,本发明的聚合物为经修饰的藻酸盐聚合物。藻酸盐是具有(1-4)-连接的β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸的均聚嵌段的直链共聚物。根据该实施方案,式IV中每次出现的A选自β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸。在一个实施方案中,聚合物包含含有甘露糖醛酸的单体单元的均聚嵌段。在另一个实施方案中,聚合物包含含有古洛糖醛酸的单体单元的均聚嵌段。在另一个实施方案中,聚合物包含含有交替的甘露糖醛酸和古洛糖醛酸的单体单元或含有甘露糖醛酸和古洛糖醛酸的单体单元的交替嵌段。在一个实施方案中,本发明的聚合物中甘露糖醛酸与古洛糖醛酸的比率为约1。在另一个实施方案中,甘露糖醛酸与古洛糖醛酸的比率大于1。在另一个实施方案中,甘露糖醛酸与古洛糖醛酸的比率小于1。
根据本发明的该方面,本公开的示例性藻酸盐聚合物包含其中A在每次出现时独立地选自以下结构的单体单元:
其中是A至X的连接点。
本发明的示例性经修饰的藻酸盐聚合物包括在每次出现时独立地选自以下结构的单体单元:
根据本发明的该方面,对于每种单体单元,式IV的聚合物的K2独立地选自0或1,条件是至少一个k2为1。在一个实施方案中,对于至少1%的如本文所述的聚合物的单体单元,k2为1。在另一个实施方案中,对于至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多的如本文所述的聚合物的单体单元,k2为1。在一个实施方案中,对于100%的如本文所述的聚合物的单体单元,k2为1。
本发明的另一个方面涉及包含一种或多种式(I)的单体:
并且还包含
一种或多种式(II)的单体的聚合物:
A-L1-L2-L3-R4 (II),其中
L1选自由以下组成的组:O、NH、NR’、C(O)和C1-20亚烷基,其中C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基;
L2不存在或为C1-20亚烷基,其C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基;
L3选自由以下组成的组:C1-20亚烷基、C1-20亚烯基、C3-12亚环烯基和亚芳基,其中亚芳基任选地被取代基取代1至3次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由亚杂芳基和亚杂环基组成的组;
R4选自由以下组成的组:H、SH、N3、C1-6烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-12环烯基、C3-12环炔基、杂芳基和杂环基,其中C1-6烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-12环烯基、C3-12环炔基、杂芳基和杂环基任选地被取代基取代1至3次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:H、OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基。
在本发明的该方面的一个实施方案中,聚合物具有式(IIa):
其中n1、n2和n3是任一整数。
在一个实施方案中,n1、n2和n3各自独立地选自1至10,000的整数。
根据本公开的该方面的示例性聚合物包括但不限于以下聚合物:
其中n1、n2和n3是任一整数。在一个实施方案中,n1、n2和n3各自独立地选自1至10,000的整数。
本发明的另一个方面涉及式(III)的单体:
其中
X1不存在或为
Y1为
Z1为
m4为1至50;
m5为0至10;
m6为1至50;
R”为H或C1-6烷基;
R4为C1-20烷基;
R5为C1-20烷基;并且
R6为C1-20烷基,
条件是当X1不存在时,Y1不是
在一个实施方案中,式(III)的单体具有式(III’):
在一个实施方案中,式(III)的单体具有式(IIIa):
在一个实施方案中,式(III)的单体具有式(IIIa’):
在另一个实施方案中,式(III)的单体具有式(IIIb):
在另一个实施方案中,式(III)的单体具有式(IIIb’):
在另一个实施方案中,式(III)的单体具有式(IIIc):
在另一个实施方案中,式(III)的单体具有式(IIIc’):
在另一个实施方案中,式(III)的示例性单体选自由以下组成的组:
本发明的另一个方面涉及交联的式(III)单体的聚合物网络:
在一个实施方案中,网络是均聚物网络,包含一种类型的式(III)的单体。在另一个实施方案中,网络是异多聚体的,包含两种或更多种不同的式(III)的单体。
根据该实施方案,使用交联剂形成单体的聚合物网络,并且网络的单体通过交联剂连接在一起。在一个实施方案中,交联剂是两性离子交联剂。两性离子交联剂可与式III的单体和共聚单体共聚合,以提供本发明的交联聚合物网络。可根据本发明使用的合适的交联剂包括双官能两性离子羧基甜菜碱二丙烯酰胺交联剂(CBAAX),以及颁予Jiang等的美国专利申请公布号20170009069(其特此通过引用整体并入)中公开的任何两性离子交联剂。
本发明的另一方面涉及水凝胶,其包含任何一种或多种本文所述的聚合物(即,式IV的聚合物)、任何一种或多种式III单体、任何一种或多种本文所述的聚合物网络,或其任一组合。如本文所述的优选水凝胶是两性离子水凝胶。
本发明的水凝胶可以是均聚水凝胶、共聚水凝胶或多聚水凝胶。在一个实施方案中,水凝胶包含一种类型的如本文所述的聚合物。在另一个实施方案中,水凝胶包含两种或更多种类型的如本文所述的聚合物。在另一个实施方案中,水凝胶由单一类型的式III的单体制成。在另一个实施方案中,水凝胶包含两种或更多种不同类型的式III的单体。在另一个实施方案中,水凝胶由包含单一类型的式III的单体的聚合物网络制成。在另一个实施方案中,水凝胶由包含一种类型或多种不同类型的式III的单体的聚合物网络制成。
在一个实施方案中,水凝胶是糖水凝胶,即包含如本文所述的包含糖的聚合物的水凝胶。在另一个实施方案中,水凝胶是藻酸盐水凝胶,即包含如本文所述的经修饰的藻酸盐聚合物的水凝胶。
使用本领域技术人员已知的和本文实施例中描述的常规方法形成本发明的水凝胶。例如,水凝胶的聚合物与单体之间的交联可以通过化学交联反应、电离辐射或物理相互作用形成。
在一个实施方案中,使用点击化学形成水凝胶。点击化学涵盖用于将两种化合物偶联在一起的化学反应,所述化学反应具有高产率,范围宽广,仅产生无需色谱法即可除去的副产物,具有立体专一性,易于进行,并且可在易于除去或环保的溶剂中进行。满足这些标准的反应的实例包括环氧化物和氮丙啶的亲核开环,非醛醇型羰基反应,包括腙和杂环的形成,碳-碳多键的添加,包括迈克尔加成(Michael Addition),和环加成反应,诸如1,3-偶极环加成反应(即Huisgen环加成反应)。参见例如,Moses和Moorhouse,Chem Soc.Rev.,36:1249-1262(2007);Kolb and Sharpless,Drug Discovery Today,8(24):1128-1137(2003)以及Kolb等,Angew.Chem.Int.Ed.40:2004-2021(2001),所述文献特此通过引用整体并入。
在一个实施方案中,水凝胶通过聚合物的烯烃与四嗪取代基之间的反应形成。在另一个实施方案中,水凝胶通过聚合物的降冰片烯与四嗪取代基之间的反应形成。
可根据方案A和B制备根据本发明的水凝胶。
方案A
方案B
本发明的另一个方面涉及包含本发明的水凝胶和包封在水凝胶中的治疗剂的胶囊。
如本文中所用,“胶囊”是指平均直径为约150μm至约5cm的颗粒。在一个实施方案中,本发明的胶囊的平均直径为约150μm至约8mm。如本文所提及的“微胶囊”的平均直径为约150μm至约1000μm。胶囊或微胶囊由如本文所述的聚合物、聚合物基质或水凝胶形成。胶囊可包含交联的水凝胶核心,其被一个或多个聚合物壳、一个或多个交联的水凝胶层、交联的水凝胶涂层或其组合包围。胶囊可以为用于细胞包封或治疗剂包封的任一合适的形状。有用的形状包括球体形状、球体样形状、球状体形状、球状体样形状、椭球体形状、椭球体样形状、似体育场(stadiumoid)形状、似体育场样形状、圆盘形状、圆盘样形状、圆柱体形状、圆柱体样形状、棒形状、棒样形状、立方体形状、立方体样形状、长方体形状、长方体样形状、圆环形状、圆环样形状以及平面和曲面形状。
当用于细胞包封时,胶囊可包含分散在交联水凝胶中的一个或多个细胞,从而“包封”细胞。可通过调节胶囊渗透性来选择细胞存活力所需的分子进入胶囊的速率以及治疗产物和废物离开胶囊膜的速率。还可调节胶囊渗透性以限制免疫细胞、抗体和细胞因子进入胶囊中。通常,形成水凝胶胶囊的已知方法可产生使免疫细胞、抗体和细胞因子有限进入胶囊的胶囊。由于不同的细胞类型具有不同的代谢需求,因此可以基于包封在水凝胶中的细胞类型来优化胶囊的渗透性。胶囊的直径是影响对细胞胶囊的免疫应答以及跨越胶囊膜的大量运输(mass transport)的重要因素。
治疗剂可以是任何生物反应剂,包括例如但不限于治疗性蛋白质、肽、抗体或其片段、抗体模拟物和其它结合分子、核酸、小分子、激素、生长因子、血管生成因子、细胞因子和抗炎剂。
可以使用如本文所述的胶囊和微胶囊递送的药物(或治疗剂)类型很多,包括大小范围为100道尔顿至约1,000道尔顿的小分子量化合物以及大小范围为约1,000道尔顿至约100,000道尔顿以及更高的较大的大分子药物,诸如肽和蛋白质药物。由本文所述的聚合物和水凝胶制成的胶囊特别适合于递送具有相对低的有效剂量(例如在微克/天、纳克/天,甚至皮克/天的范围内)的药物。
可包含在胶囊内用于在受试者中植入后递送的蛋白质和/或肽治疗剂包括但不限于肽激素诸如胰岛素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、降钙素、加压素、肾素、催乳素、生长激素、促性腺激素,包括绒毛膜促性腺激素、卵泡刺激素、促甲状腺激素和促黄体激素;生理活性酶诸如转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、磷酸酶、糖苷酶、超氧化物歧化酶、因子VIII、纤溶酶原激活剂;以及其它治疗剂,包括蛋白质因子诸如表皮生长因子、胰岛素样生长因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、促红细胞生成素、集落刺激因子、骨形态发生蛋白、白细胞介素和干扰素。还可以使用本发明系统递送非蛋白质大分子,特别地包括多糖、核酸聚合物以及治疗性次级代谢物,包括植物产物诸如长春碱、长春新碱、紫杉醇等。还可以递送小分子量化合物。
在一个实施方案中,治疗剂是从组织中产生和/或分泌或释放的生物剂和/或包封或驻留在如本文所述的胶囊内的细胞制剂。细胞可包含天然存在的或基因工程改造的细胞,其可以以单细胞和/或细胞簇的形式存在。在一个实施方案中,胶囊内的细胞分泌一种或多种可用于治疗疾病或疾患的生物因子。这些因子从细胞分泌,从胶囊的水凝胶或聚合物层释放,并被递送或扩散到周围有此需的靶细胞、组织或器官。合适的细胞包括但不限于选自由以下组成的组的一个或多个细胞类型:平滑肌细胞、心肌细胞、血小板、上皮细胞、内皮细胞、尿路上皮细胞、成纤维细胞、胚胎成纤维细胞、成肌细胞、软骨细胞、成软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、角质形成细胞、肝细胞、胆管细胞、胰腺胰岛细胞、甲状腺细胞、甲状旁腺细胞、肾上腺细胞、下丘脑细胞、垂体细胞、卵巢细胞、睾丸细胞、唾液腺细胞细胞、脂肪细胞、干细胞,包括间充质干细胞、神经细胞、内皮祖细胞、造血细胞、胚胎干细胞、诱导多能干细胞或源自此类干细胞的细胞。合适的细胞包括异种细胞、自体细胞或同种异体细胞。细胞可以是原代细胞或源自从受试者获得的细胞的培养和扩增的细胞。细胞也可以是永生化细胞。
在一个实施方案中,细胞是胰岛素分泌细胞。胰岛素分泌细胞是优选响应于葡萄糖水平而产生胰岛素的细胞。胰岛素分泌细胞包括胰岛细胞,源自干细胞的胰岛素生成细胞和经遗传工程改造以产生胰岛素的细胞。在一个实施方案中,细胞为哺乳动物胰岛素分泌细胞。在一个实施方案中,细胞为人胰岛素分泌细胞。在一个实施方案中,细胞为人胰岛细胞。胰岛细胞是源自哺乳动物胰腺的内分泌细胞。胰岛细胞包括分泌胰高血糖素的α细胞、分泌胰岛素和胰淀素的β细胞、分泌生长抑素的δ细胞、分泌胰多肽的PP细胞或分泌胃饥饿素的ε细胞。该术语包括这些细胞的同质和异质群体。在优选实施方案中,胰岛细胞群至少包含β细胞。
如本文所述分离适于包封在胶囊中的胰岛细胞的方法是本领域已知的。参见例如Field等,Transplantation 61:1554(1996);Linetsky等,Diabetes 46:1120(1997),所述文献通过引用整体并入)。新鲜胰腺组织可以通过切碎、撕开、粉碎和/或胶原酶消化来分开。然后可以通过洗涤、过滤、离心或拣选程序将胰岛与污染细胞和材料分离。用于分离和纯化胰岛细胞的方法和装置描述于颁予Langley的美国专利号5,447,863、颁予Scharp等的美国专利号5,322,790、颁予Langley的美国专利号5,273,904和颁予Scharp等的美国专利号4,868,121中,所述美国专利特此通过引用整体并入。在包含在水凝胶胶囊中之前,可使用本领域已知的任何合适的培养胰岛细胞的方法任选地培养分离的胰腺细胞。参见例如,颁予Brothers的美国专利号5,821,121,所述美国专利特此通过引用整体并入。可以在有助于消除抗原成分的条件下在培养基中培养分离的细胞。胰岛素产生细胞也可源自干细胞和细胞系,并且可以是经遗传工程改造以产生胰岛素的细胞。参见例如,颁予Goldman的美国专利申请公布号20040005301和颁予Firpo的美国专利号9,624,472,所述美国专利申请公布和美国专利特此通过引用整体并入本文。
如上所述,合适的细胞包括祖细胞和/或干细胞。合适的干细胞可以是多潜能、多能、寡能或单能细胞或细胞群,包括胚胎干细胞、外胚层细胞、原始外胚层细胞和原始生殖细胞。在另一个实施方案中,合适的干细胞还包括诱导的多潜能干(iPS)细胞,其为源自非多潜能细胞的多潜能干细胞。参见Zhou等,Cell Stem Cell 4:381-384(2009);Yu等,Science 324(5928):797-801(2009);Yu等,Science318(5858):1917-20(2007);Takahashi等,Cell 131:861-72(2007)以及Takahashi and Yamanaka,Cell 126:663-76(2006),所述文献特此通过引用整体并入。根据该实施方案,胶囊还可包含适于促进干细胞分化成能够产生和释放目标治疗剂的所需细胞群的生长和分化因子。
用于包封在本文所述的胶囊中的合适细胞可源自能够产生所需细胞的任何动物。从中收获所述细胞的动物可以是脊椎动物或无脊椎动物、哺乳动物或非哺乳动物、人或非人。动物来源的实例包括但不限于灵长类动物、啮齿动物、犬科动物、猫科动物、马科动物、牛族动物或猪科动物。细胞可获自原代细胞制剂或永生化细胞制剂或包含所述原代细胞制剂或永生化细胞制剂。可从与植入物接受者相同的物种中,或者从与植入物接受者不同的物种中分离包封的细胞。
在一些实施方案中,本文所述的胶囊包含约1×105个或1×106个/ml至约1×1010个细胞/mL或更大的细胞密度。在一个实施方案中,胶囊的细胞保持能力至少部分地基于胶囊的尺寸。在一个实施方案中,胶囊膜阻止水凝胶中的细胞从胶囊逃逸。细胞能够以代表在细胞被引入到胶囊中时或细胞在胶囊中完全发育和/或成熟(例如需要在体内进一步发育或成熟成功能性细胞的祖细胞的植入)时表达的功能的至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的功能性,在胶囊中于体内存活至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或1年或更长时间。在一些实施方案中,系统中的细胞或细胞制剂在胶囊内扩增,以在体内植入系统后增加细胞密度和/或细胞功能。
当胶囊包含细胞或细胞制剂时,可以将额外的细胞特异性生长和/或分化因子添加到水凝胶或聚合物溶液中以增强细胞生长、分化和存活。这些因子包括补充剂(例如,谷氨酰胺、非必需氨基酸)、生长因子(例如,表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子/骨形态发生蛋白、血小板衍生生长因子、胰岛素生长因子、细胞因子)、细胞外基质蛋白(例如,纤连蛋白、层粘连蛋白、肝素、胶原蛋白、糖胺聚糖、蛋白多糖、弹性蛋白、壳多糖衍生物、纤维蛋白和纤维蛋白原)、血管生成因子(例如,FGF、bFGF、酸性FGF(aFGF)、FGF-2、FGF-4、EGF、PDGF、TGF-β、血管生成素-1、血管生成素-2、胎盘生长因子(PlGF)、VEGF和PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯))和信号传导因子和/或转录因子。
本发明的另一方面涉及将治疗剂递送至受试者的方法。该方法包括向受试者施用包含水凝胶和由水凝胶包封的治疗剂的胶囊。
本文所述的胶囊可用于治疗需要向受试者连续供应一种或多种生物活性物质的多种疾病和疾患。胶囊可包含生物活性剂和/或细胞或产生一种或多种目标生物活性物质的细胞的同质或异质混合物。生物活性剂和/或细胞被完全包封在胶囊的水凝胶层内。这种半透性外层允许包封的目标生物活性物质(例如,在治疗糖尿病的情况下为胰岛素、胰高血糖素、胰多肽等)从系统中排出,使活性物质可用于系统外部和受体受试者的身体中的靶细胞。在一个实施方案中,胶囊膜是半透膜,其允许天然存在于受试者体内的营养物通过膜,以为存在于水凝胶中的细胞提供必需营养物。同时,这种半透膜防止受体受试者的细胞,更特别地其免疫系统细胞通过并进入胶囊从而损害系统中的细胞。例如,在糖尿病的情况下,该方法可以允许葡萄糖和氧(例如,包含在体内的)刺激胶囊的胰岛素生成细胞实时释放身体所需的胰岛素,同时防止宿主免疫系统细胞识别并破坏植入的细胞。
本发明的另一方面涉及治疗糖尿病受试者的方法。该方法包括选择患有糖尿病的受试者,并将包含水凝胶和由水凝胶包封的治疗剂的胶囊植入所述受试者。根据该实施方案,胶囊包含包封在水凝胶中的胰岛素分泌细胞制剂,并且递送给受试者的治疗剂是胰岛素。
根据本发明该方面的一个实施方案,患有糖尿病的受试者患有1型糖尿病(也称为青少年糖尿病)。在另一个实施方案中,受试者患有2型糖尿病。在另一个实施方案中,受试者患有年轻人成年型糖尿病(MODY)。
胶囊可以通过外科手术植入受试者体内。在一个实施例中,使用诸如腹腔镜检查的微创手术技术植入胶囊。胶囊可以经皮、皮下、腹膜内、胸内、肌内、关节内、眼内或脑内植入,这取决于所递送的治疗剂、待治疗的疾患和递送所靶向的组织或器官。
适合用根据本发明的胶囊治疗的受试者包括哺乳动物(例如,人、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、非人灵长类动物、牛、猫、豚鼠或啮齿动物)、鱼、鸟、爬行动物和两栖动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此,旨在涵盖成人和新生儿以及胎儿,无论是男性还是女性。在一些实施方案中,受试者患有疾病或病症。术语“受试者”包括人和兽医受试者。
本发明的另一方面涉及涂覆有本文所述的聚合物、聚合物网络和水凝胶的表面。聚合物、聚合物网络和水凝胶可有利地用于涂覆多种装置(包括例如医疗装置)的表面,以提供生物相容的、非纤维化的和不结垢的表面。因此,在另一个方面,本发明提供表面(即,一个或多个表面)上已施加(例如,涂覆、共价偶联、离子缔合、疏水缔合)本发明的一种或多种聚合物、聚合物网络或水凝胶的装置和材料。可有利地用本文所述的聚合物和聚合物网络处理或涂覆的代表性装置和载体包括:其表面用本文所述的聚合物或聚合物网络处理的、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的颗粒(例如,纳米颗粒);其表面用用本文所述的聚合物或聚合物网络处理的、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的药物载体;其表面用本文所述的聚合物或聚合物网络处理的、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的非病毒基因递送系统;其表面用本文所述的聚合物和聚合物网络处理、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的生物传感器;其表面用本文所述的聚合物或聚合物网络处理的、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的用于生物过程或生物分离的装置,诸如用于微生物悬浮、激素分离、蛋白质分级分离、细胞分离、废水处理、低聚糖生物反应器、蛋白质超滤和乳制品加工的膜;其表面用本文所述的聚合物或聚合物网络处理的、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的可植入传感器;其表面用本文所述的聚合物或聚合物网络处理的、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的皮下传感器;其表面用本文所述的聚合物或聚合物网络处理的、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的植入物,诸如乳房植入物、耳蜗植入物和牙科植入物;其表面用本文所述的聚合物或聚合物网络处理的、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的组织支架;其表面用本文所述的聚合物或聚合物网络处理的、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的植入式医疗装置,诸如人造关节、人造心脏瓣膜、人造血管、起搏器、左心室辅助装置(LVAD)、动脉移植物和支架;和其表面用本文所述的聚合物或聚合物网络处理的、经修饰以包括或掺入所述聚合物或聚合物网络的医疗器械,诸如耳引流管、饲管、青光眼引流管、脑积水分流器、人工角膜、神经引导管、导尿管、组织粘合剂和x射线引导器。
由本文所述的聚合物或聚合物网络制成或涂覆的胶囊、产品、装置和表面可在受试者中施用或植入后保持基本上无纤维化作用,或可持续表现出减少的异物反应,持续2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年或更长时间。
合成方法
本发明的另一个方面涉及制备如本文所述的单体和聚合物的方法。
因此,包含一种或多种式(I)的单体的聚合物可根据下面概述的方案1-2制备。
方案1
糖盐(1)与化合物(2)之间的反应导致包含一种或多种共价修饰的式(I)的单体的糖聚合物的形成。
方案2
可使用合适的保护基团保护胺(3)。受保护的胺(4)与化合物(5)的偶联导致化合物(6)的形成。偶联反应可在多种溶剂中,例如在乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或其它此类溶剂中或在此类溶剂的混合物中进行。在偶联过程中,可用合适的保护基团保护化合物5上的非参与羧酸,如果需要,可在以后选择性地除去所述保护基团。这些基团及其选择和化学的详细描述包含在"The Peptides,第3卷",Gross和Meinenhofer,编辑,Academic Press,New York,1981(其特此通过引用整体并入)中。因此,有用的氨基保护基是苄基氧基羰基(Cbz)、叔丁基氧基羰基(t-BOC)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、叔戊基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-(三氯甲硅烷基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基、乙酰基(Ac)、甲酰基、三氟乙酰基等。除去保护基导致化合物(2a)的形成。
本发明的另一个方面涉及合成式(III)的单体的方法。这些单体可根据下面概述的方案3-5制备。
方案3
化合物(7)与叠氮化钠之间的反应导致叠氮化物(8)的形成。该反应可在多种溶剂中,例如在二甲基亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)或其它此类溶剂中或此类溶剂的混合物中进行。叠氮化物(8)与化合物(5a)之间的反应导致化合物(9)的形成。该反应可在多种溶剂中,例如在乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或其它此类溶剂中或在此类溶剂的混合物中进行。在该过程中,可用合适的保护基团保护化合物5a上的非参与羧酸,如果需要,可在以后选择性地除去所述保护基团。这些基团及其选择和化学的详细描述包含在"The Peptides,第3卷",Gross和Meinenhofer,编辑,Academic Press,New York,1981(其特此通过引用整体并入)中。因此,有用的氨基保护基是苄基氧基羰基(Cbz)、叔丁基氧基羰基(t-BOC)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、叔戊基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-(三氯甲硅烷基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基、乙酰基(Ac)、甲酰基、三氟乙酰基等。
叠氮化物(9)与炔烃(10)之间的反应导致三唑(11)的形成。该反应可在多种溶剂中,例如在二甲基亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)或其它此类溶剂中或此类溶剂的混合物中进行。除去保护基导致化合物(IIIa”)的形成。
方案4
叠氮化物(8)与炔烃(10)之间的反应导致三唑(12)的形成。该反应可在多种溶剂中,例如在乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或其它此类溶剂中或在此类溶剂的混合物中进行。叠氮化物(12)与化合物(5b)之间的反应导致单体(IIIb’)的形成。该反应可在多种溶剂中,例如在乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或其它此类溶剂中或在此类溶剂的混合物中进行。
方案5
可通过在碱存在的情况下使化合物(13)与炔烃(14)反应来制备炔烃(10)。该反应可在多种溶剂中,例如在乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或其它此类溶剂中或在此类溶剂的混合物中进行。炔烃(10)与叠氮化物(15)之间的反应导致三唑(16)的形成。在该过程中,可用合适的保护基团保护化合物5a上的非参与羧酸,如果需要,可在以后选择性地除去所述保护基团。这些基团及其选择和化学的详细描述包含在"The Peptides,第3卷",Gross和Meinenhofer,编辑,Academic Press,New York,1981(其特此通过引用整体并入)中。因此,有用的氨基保护基是苄基氧基羰基(Cbz)、叔丁基氧基羰基(t-BOC)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、叔戊基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-(三氯甲硅烷基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基、乙酰基(Ac)、甲酰基、三氟乙酰基等。反应可在多种溶剂中,例如在乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或其它此类溶剂中或在此类溶剂的混合物中进行。在该方法过程中,可用合适的保护基团保护化合物15上的非参与羧酸,如果需要,可在以后选择性地除去所述保护基团。这些基团及其选择和化学的详细描述包含在"ThePeptides,第3卷",Gross和Meinenhofer,编辑,Academic Press,New York,1981(其特此通过引用整体并入)中。因此,有用的氨基保护基是苄基氧基羰基(Cbz)、叔丁基氧基羰基(t-BOC)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、叔戊基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-(三氯甲硅烷基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基、乙酰基(Ac)、甲酰基、三氟乙酰基等。叠氮化物(12)可用烷基卤化物(R4Hal)烷基化以形成化合物(17)。反应可在多种溶剂中,例如在乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或其它此类溶剂中或在此类溶剂的混合物中进行。除去保护基团导致单体(IIIc’)的形成。
本发明的另一个方面涉及用于制备式(IIIa’)的单体的方法:
其中
m4为1至50;
m5为0至10;
m6为1至50;
R5为C1-20烷基;并且
R6为C1-20烷基。
该方法包括:
提供式(V)的化合物:
其中
PG是合适的保护基团;以及由式(V)的化合物形成式(IIIa’)的单体。
可以使用任何合适的保护基团(PG)。这些基团及其选择和化学的详细描述包含在"The Peptides,第3卷",Gross和Meinenhofer,编辑,Academic Press,New York,1981(其特此通过引用整体并入)中。
在一个实施方案中,PG选自由由以下组成的组:叔丁基氧基羰基(t-BOC)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、叔戊基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-(三氯甲硅烷基)乙氧基羰基、邻苯二甲酰基、乙酰基(Ac)、甲酰基和三氟乙酰基。
一个实施方案涉及制备式(IIIa’)的单体的方法,其中所述形成式(IIIa’)的单体包括使式(V)的化合物与合适的保护基团去除剂反应。
另一个实施方案涉及制备式(IIIa’)的单体的方法,所述方法还包括:
提供式(VI)的化合物:
以及
由式(VI)的化合物形成式(V)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(IIIa’)的单体的方法,其中所述形成式(V)的化合物包括使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物在有效地产生式(V)的化合物的条件下反应:
另一个实施方案涉及制备式(IIIa’)的单体的方法,所述方法还包括:
提供式(VIII)的化合物:
以及
由式(VIII)的化合物形成式(VI)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(IIIa’)的单体的方法,其中所述形成式(VI)的化合物包括使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物在有效地产生式(VI)的化合物的条件下反应:
其中Hal为卤素。
又一个实施方案涉及制备式(IIIa’)的单体的方法,所述方法还包括:
提供式(X)的化合物:
以及
由式(X)的化合物形成式(VIII)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(IIIa’)的单体的方法,其中所述形成式(VIII)的化合物包括使式(X)的化合物与金属叠氮化物(MN3)(其中M为任何合适的金属)在有效地产生式(VIII)的化合物的条件下反应。
又一个实施方案涉及制备式(IIIa’)的单体的方法,所述方法还包括:
提供式(XI)的化合物:
以及
由式(XI)的化合物形成式(VII)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(IIIa’)的单体的方法,其中所述形成式(VII)的化合物包括使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物在有效地产生式(VII)的化合物的条件下反应:
本发明的另一个方面涉及用于制备式(IIIb’)的单体的方法:
其中
m4为1至50;
m5为0至10;
m6为1至50;
R5为C1-20烷基;并且
R6为C1-20烷基。
该方法包括:
提供式(XIII)的化合物:
以及
由式(XIII)的化合物形成式(IIIb’)的单体。
一个实施方案涉及制备式(IIIb’)的单体的方法,其中所述形成式(IIIb’)的单体包括使式(XIII)的化合物与式(XIV)的化合物在有效地产生式(IIIb’)的单体的条件下反应:
另一个实施方案涉及制备式(IIIb’)的单体的方法,所述方法还包括:
提供式(XV)的化合物:
以及
由式(XV)的化合物形成式(XIII)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(IIIb’)的单体的方法,其中所述形成式(XIII)的化合物包括使式(XV)的化合物与式(VII)的化合物在有效地产生式(XIII)的化合物的条件下反应:
又一个实施方案涉及制备式(IIIb’)的单体的方法,所述方法还包括:
提供式(XI)的化合物:
以及
由式(XI)的化合物形成式(VII)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(IIIb’)的单体的方法,其中所述形成式(VII)的化合物包括使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物在有效地产生式(VII)的化合物的条件下反应:
本发明的另一个方面涉及用于制备式(IIIc’)的单体的方法:
其中
m4为1至50;
m6为1至50;
R4为C1-20烷基;
该方法包括:
提供式(XVI)的化合物:
并且
其中
PG是合适的保护基团;以及
由式(XVI)的化合物形成式(IIIc’)的单体。
可以使用任何合适的保护基团(PG)。这些基团及其选择和化学的详细描述包含在"The Peptides,第3卷",Gross和Meinenhofer,编辑,Academic Press,New York,1981(其特此通过引用整体并入)中。
在一个实施方案中,PG选自由由以下组成的组:叔丁基氧基羰基(t-BOC)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、叔戊基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-(三氯甲硅烷基)乙氧基羰基、邻苯二甲酰基、乙酰基(Ac)、甲酰基和三氟乙酰基。
一个实施方案涉及制备式(IIIc’)的单体的方法,其中所述形成式(IIIc’)的单体包括使式(XVI)的化合物与合适的保护基团去除剂反应。
另一个实施方案涉及制备式(IIIc’)的单体的方法,所述方法还包括:
提供式(XVII)的化合物:
以及
由式(XVII)的化合物形成式(XVI)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(IIIc’)的单体的方法,其中所述形成式(XVI)的化合物包括使式(XVII)的化合物与式(XVIII)的化合物在有效地产生式(XVI)的化合物的条件下反应:
R4Hal (XVIII)。
另一个实施方案涉及制备式(IIIc’)的单体的方法,所述方法还包括:
提供式(VII)的化合物:
以及
由式(VII)的化合物形成式(XVII)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(IIIc’)的单体的方法,其中所述形成式(XVII)的化合物包括使式(VII)的化合物与式(XIX)的化合物在有效地产生式(XVII)的化合物的条件下反应:
又一个实施方案涉及制备式(IIIc’)的单体的方法,所述方法还包括:
提供式(XI)的化合物:
以及
由式(XI)的化合物形成式(VII)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(IIIc’)的单体的方法,其中所述形成式(VII)的化合物包括使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物在有效地产生式(VII)的化合物的条件反应:
本发明的另一个方面涉及制备式(XXa)的化合物的方法:
其中
m1为1至50;
m2为1至10;
R1为C1-20烷基;并且
R2为C1-20烷基。
该方法包括:
提供式(XXI)的化合物:
其中
PG是合适的保护基团;以及
由式(XXI)的化合物形成式(XXa)的化合物。
可以使用任何合适的保护基团(PG)。这些基团及其选择和化学的详细描述包含在"The Peptides,第3卷",Gross和Meinenhofer,编辑,Academic Press,New York,1981(其特此通过引用整体并入)中。
在一个实施方案中,PG选自由由以下组成的组:叔丁基氧基羰基(t-BOC)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、叔戊基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-(三氯甲硅烷基)乙氧基羰基、邻苯二甲酰基、乙酰基(Ac)、甲酰基和三氟乙酰基。
一个实施方案涉及制备式(XXa)的化合物的方法,其中所述形成式(XXa)的化合物包括使式(XXI)的化合物与合适的保护基团去除剂反应。
另一个实施方案涉及制备式(XXa)的化合物的方法,所述方法还包括:
提供式(XXII)的化合物:
以及
由式(XXII)的化合物形成式(XXI)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(XXa)的化合物的方法,其中所述形成式(XXI)的化合物包括使式(XXII)的化合物与式(XXIII)的化合物在有效地产生式(XXI)的化合物的条件反应:
又一个实施方案涉及制备式(XXa)的化合物的方法,所述方法还包括:
提供式(XXIV)的化合物:
以及
由式(XXIV)的化合物形成式(XXII)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(XXa)的化合物的方法,其中所述形成式(XXII)的化合物包括使式(XXIV)的化合物与合适的保护基团引入剂在有效地产生式(XXII)的化合物的条件下反应。
本发明的另一个方面涉及制备式(XXb)的化合物的方法:
其中
m1为1至50;
m2为1至10;
R1为C1-20烷基;
R2为C1-20烷基。
该方法包括:
提供式(XXV)的化合物:
其中
PG*是合适的保护基团;
R4为C1-6烷基;以及
由式(XXV)的化合物形成式(XXb)的化合物。
可使用任何合适的保护基团(PG*)。这些基团及其选择和化学的详细描述包含在"The Peptides,第3卷",Gross和Meinenhofer,编辑,Academic Press,New York,1981(其特此通过引用整体并入)中。
在一个实施方案中,PG*选自由由以下组成的组:叔丁基氧基羰基(t-BOC)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、叔戊基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-(三氯甲硅烷基)乙氧基羰基、邻苯二甲酰基、乙酰基(Ac)、甲酰基和三氟乙酰基。
另一个实施方案涉及制备式(XXb)的化合物的方法,其中所述形成式(XXb)的化合物包括使式(XXV)的化合物与合适的保护基团去除剂反应。
另一个实施方案涉及制备式(XXb)的化合物的方法,所述方法还包括:
提供式(XXII)的化合物:
以及
由式(XXII)的化合物形成式(XXV)的化合物。
另一个实施方案涉及制备式(XXb)的化合物的方法,其中所述形成式(XXV)的化合物包括使式(XXII)的化合物与式(XXVI)的化合物反应:
其中Z为卤素。
又一个实施方案涉及制备式(XXb)的化合物的方法,所述方法还包括:
提供式(XXIV)的化合物:
以及
由式(XXIV)的化合物形成式(XXII)的化合物。
另外的实施方案涉及制备式(XXb)的化合物的方法,其中所述形成式(XXII)的化合物包括使式(XXIV)的化合物与合适的保护基团引入剂在有效地产生式(XXII)的化合物的条件下反应。
实施例
用于实施例1-6的材料
二碳酸二叔丁酯、三乙胺、N,N-二甲基亚乙基二胺、氯化钡、硫酸镁、氯化镁六水合物、HEPES缓冲液、乙醚、乙醇、乙腈和二氯甲烷(DCM)获自Sigma-Aldrich。2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-甲基吗啉(NMM)、1,3-丙磺酸内酯和三氟乙酸(TFA)购自AlfaAesar。所有藻酸钠(包括VLVG(>60%G,25kDa MW)、SLG20(>60%G,75-220kDa MW)和SLG100(>60%G,200-300kDa MW))均购自FMC BioPolymer Co.(Philadelphia,PA)。氰基官能化二氧化硅购自SiliCycle。
免疫活性雄性C57BL/6小鼠获自Jackson实验室,Sprague-Dawley大鼠获自Charles River实验室。所有动物程序均由康奈尔机构动物护理和使用委员会(CornellInstitutional Animal Care and Use Committee)批准。
实施例1-基于两性离子磺基甜菜碱和基于羧基甜菜碱的藻酸盐缀合物的合成
将二碳酸二叔丁酯(10.0g,45.8mmol)和三乙胺(12.8mL,91.6mmol)在0℃下在0.5小时内滴加到N,N-二甲基亚乙基二胺(4.04g,45.8mmol)的乙醇(150mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌18小时。将白色沉淀滤掉,蒸发滤液,得到残余物。将残余物溶于二氯甲烷(150mL)中,连续用水洗涤溶液。将有机层经无水硫酸镁干燥并蒸发,得到N,N-二甲基-2-((新戊酰基氧基)氨基)乙-1-胺。
实施例2-磺基甜菜碱-NH2材料的合成
将N,N-二甲基-2-((新戊酰基氧基)氨基)乙-1-胺(40.0mmol)、1,3-丙磺酸内酯(4.9g,40.0mmol)和乙腈(150mL)加入到250mL圆底烧瓶中。将混合物在氮气氛下在40℃下搅拌48小时。反应后,通过旋转蒸发器除去溶剂。产物用无水乙醚沉淀,用无水乙醚洗涤,得到白色粉末。最后,将10.0g所得产物在室温下用20mL三氟乙酸(TFA)和20mL二氯甲烷的混合物处理过夜,用旋转蒸发器浓缩,在无水乙醚中沉淀,得到白色粉末(磺基甜菜碱-NH2材料)。1H NMR(D2O,400MHz):δ3.70(t,2H),3.54(m,4H),3.20(s,6H),2.97(t,2H),2.24(m,2H)。
实施例3-羧基甜菜碱-NH2材料的合成
将N,N-二甲基-2-((新戊酰基氧基)氨基)乙-1-胺(40.0mmol)、溴乙酸叔丁酯(40.0mmol)和乙腈(150mL)加入到250mL圆底烧瓶中。将混合物在氮气氛下在40℃下搅拌48小时。反应后,通过旋转蒸发器除去溶剂。产物用无水乙醚沉淀,用无水乙醚洗涤,得到白色粉末。最后,将10.0g所得产物在室温下用40mL三氟乙酸(TFA)和40mL二氯甲烷的混合物处理过夜,用旋转蒸发器浓缩,在无水乙醚中沉淀,得到白色粉末(羧基甜菜碱-NH2材料)。1HNMR(D2O,400MHz):δ4.31(s,2H),3.99(m,2H),3.55(m,2H),3.36(s,6H)。
实施例4-基于磺基甜菜碱和基于羧基甜菜碱的藻酸盐的缀合
将VLVG藻酸盐(0.5g)溶于40ml的混合溶剂(30ml的DI水和10ml乙腈)中。加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)(225mg)和N-甲基吗啉(NMM)(280μl)。然后将0.84g磺基甜菜碱-NH2材料溶于10ml DI水中并加入到混合物中。将反应在55℃下搅拌过夜。减压除去溶剂,将固体产物再溶于DI水中。将溶液通过氰基官能化的二氧化硅垫过滤。然后将其在DI水中通过10,000MWCO膜透析三天。最后,减压除去水,得到磺基甜菜碱修饰的藻酸盐。使用与磺基甜菜碱修饰的藻酸盐的合成程序类似的程序合成羧基甜菜碱修饰的藻酸盐。
实施例5-基于两性离子磺基甜菜碱的藻酸盐微胶囊的制备
为了制备藻酸盐溶液,将2%(w/v)藻酸盐(VLVG、SLG20或SLG100)溶解在0.8%(w/v)NaCl溶液中。将2%(w/v)磺基甜菜碱基藻酸盐缀合物溶解在0.8%(w/v)NaCl溶液中。将80%(按体积计)基于磺基甜菜碱的藻酸盐缀合物和20%(按体积计)SLG100的混合物共混,得到磺基甜菜碱-藻酸盐(或SA)溶液。
所有缓冲液在使用前灭菌,将藻酸盐溶液通过0.2μm过滤器过滤灭菌。通过电喷雾法制备藻酸盐水凝胶微胶囊。简言之,将高电压发电机与钝顶端的针连接。将该针连接到3ml注射器上,将该注射器夹在竖直定向的注射泵上。注射泵将藻酸盐溶液泵出到包含20mM氯化钡溶液的无菌接地盘中。形成藻酸盐微胶囊后,收集它们,然后用制备的缓冲液(NaCl15.43g,KCl 0.70g,MgCl2·6H2O 0.49g,50ml的HEPES(1M)缓冲液,于2L DI水中)洗涤3次。将藻酸盐胶囊在4℃下放置过夜。最后将胶囊在0.8%盐水中洗涤2次并在使用前保持在4℃。
实施例6-藻酸盐微胶囊的植入
用氧中的3%异氟烷将小鼠麻醉,并在整个程序中保持相同的速率。剃除小鼠腹部的毛发并交替用必妥碘(betadine)和异丙醇擦洗以产生无菌区域,然后转移到手术区域。沿腹部中线制备约0.5mm的切口,并使用钝器解剖法暴露腹膜。然后用镊子紧夹腹膜,沿着腹白线制备0.5-1mm的切口。然后将约300μl体积的微胶囊加载到无菌移液管中并通过切口植入腹膜腔中。
使用EVOS AMF4300成像系统拍摄微胶囊的相差图像。
实施例1-6的结果和讨论
在两性离子基团当中,选择磺基甜菜碱和羧基甜菜碱作为实例。先前已显示这些两性离子材料表现出优异的防污性质(Zhang等,“Superlow Fouling Sulfobetaine andCarboxybetaine Polymers on Glass Slides,”Langmuir 22(24):10072-10077(2006),其特此通过引用整体并入)。根据方案6合成磺基甜菜碱-NH2和羧基甜菜碱-NH2单体。通过核磁共振(NMR)确认单体的结构,并且在图1A-B中标出相应质子的化学位移。
方案6
使用N,N-二甲基亚乙基二胺和(a)丙磺酸内酯或(b)溴乙酸叔丁酯制备磺基甜菜碱-NH2和羧基甜菜碱-NH2单体。
为了修饰藻酸盐,使用低分子量(MW)VLVG藻酸盐作为起始材料。使用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)和N-甲基吗啉(NMM)作为偶联剂,以通过如图2A所示的基于三嗪的偶联反应将藻酸盐与磺基甜菜碱-NH2缀合。通过1H NMR谱表征基于磺基甜菜碱的藻酸盐缀合物(图2B)。磺基甜菜碱-NH2区段的特征峰如下:3.20ppm处的峰归因于与磺基甜菜碱侧基中的季胺连接的两个甲基中的6个质子。结果表明磺基甜菜碱-NH2成功地与藻酸盐缀合。通过NMR数据分析确认了起始藻酸盐的约30.5%的修饰。如图3A所示制备基于羧基甜菜碱的藻酸盐。对于基于羧基甜菜碱的藻酸盐,图3B中3.25ppm的特征峰归因于与羧基甜菜碱的侧基中的季胺连接的两个甲基中的6个质子,并且修饰程度为约35.6%。
由于水凝胶微胶囊已被广泛用于细胞包封、培养和移植,因此使用氯化钡作为交联剂通过电喷雾制备基于磺基甜菜碱的藻酸盐缀合物的微胶囊,但也可以使用先前已被证明具有长期的体内稳定性的其它多价离子诸如Ca2+、Sr2+。在植入后14天,用SLG20藻酸盐作为对照,在C57BL/6J小鼠的腹膜内空间评估对SA微胶囊的异物反应。
微胶囊表面上的白度(图4,顶排图像)表明纤维化沉积,因此对照微胶囊(SLG 20)诱导显著的纤维化。相反,在磺基甜菜碱修饰的VLVG(SB-VLVG)微胶囊上几乎没有纤维化沉积(图4,顶部第二排图像)。此外,磺基甜菜碱修饰的SLG 20(SB-SLG20)和磺基甜菜碱修饰的SLG 100(SB-SLG 100)微胶囊也几乎未显示出纤维化(图4,分别来自顶部的第三和第四排图像)。这些结果表明,无论藻酸盐类型如何,SB修饰的藻酸盐微胶囊都能有效且可重现地减轻异物反应。
为了研究SB修饰的藻酸盐长期对异物反应的影响,将SB-SLG20微胶囊植入免疫活性C57BL/6J小鼠的腹膜内空间中并在100天后收获。取回的SLG 20微胶囊的暗视野相差显微镜检查显示广泛的纤维化沉积(图5,顶排图像),而SB-SLG20微球显示低得多的纤维化沉积水平(图5,底排图像)。此外,一些取回的SLG 20微胶囊甚至聚集在一起,这是严重纤维化的迹象(图5,顶排,左起第三幅图像)。
为了进一步评估SB修饰的藻酸盐的性能,在C57BL/6J中植入180天后检查SB-SLG20微胶囊。如图6所示,取回后的SB-SLG 20微胶囊基本上清除了纤维化沉积(图6,顶部两排图像),而在常规SLG20微胶囊表面上观察到大量纤维化(图6,底部两排图像)。图7显示了每个培养皿中多个取回的微胶囊。微胶囊表面上的白度表明纤维化沉积。显然,主要在SLG 20微胶囊上显示的白度表明严重的纤维化(图7,顶部两排);SB-SLG 20微胶囊不存在这种白度,表明几乎没有纤维化(图7,底部两排)。该结果表明,SB修饰的藻酸盐在显著更长的180天时段内显著减少了C57BL/6小鼠的腹膜内空间中的异物反应。
还设计并开发出了另一种类型的磺基甜菜碱修饰的藻酸盐:乙二醇SB藻酸盐。在植入后30天,在C57BL/6J小鼠的腹膜内空间评估对SB-SLG20微胶囊的异物反应。取回后,乙二醇SB-SLG20微胶囊(图8)是干净的,几乎未显示出纤维化。
综上所述,两性离子修饰的藻酸盐能够有效且可重现地减轻异物反应。这可归因于两性离子磺基甜菜碱基团,其减少生物污垢并改善藻酸盐的生物相容性。这种基于两性离子磺基甜菜碱的藻酸盐缀合物将适用于胰岛包封,以支持1型糖尿病(TD1)的长期糖尿病矫正。
在确认两性离子修饰的藻酸盐诸如SB-SLG20在C57BL/6J小鼠中抵抗纤维化后,探索了其作为用于治疗糖尿病的细胞包封介质的治疗潜力。将包封的大鼠胰岛移植到链脲霉素(STZ)诱导的C57BL/6糖尿病小鼠的腹膜腔中,并评估其恢复血糖量正常的能力,持续90天。用1000μm SB-SLG20微胶囊作为屏障(以屏蔽异物反应),或用SLG20微胶囊作为对照包封大鼠胰岛(图9A)。在移植后数天,小鼠的血糖(BG)水平降低至正常升糖范围(BG<200mg/dL)(图9B)。然而,移植了封装在SLG 20微胶囊中的大鼠胰岛的小鼠显示出较短的升糖控制持续时间并且不能维持超过45天的血糖量正常,而移植了包封在SB-SLG 20微胶囊中的大鼠胰岛的小鼠在微胶囊被取回前保持治愈达3个月。
白度主要显示在取回的SLG 20微胶囊上(图9C),表明严重的纤维化。使用H&E染色的组织学分析也确认了这一点(图9D)。组织切片的H&E染色结果显示SLG 20在植入物周围产生具有高纤维化沉积的微胶囊。相反,取回的包封大鼠胰岛的SB-SLG 20微胶囊(图9E-F)几乎未显示出纤维化沉积。在取回后在微胶囊中也观察到许多大鼠胰岛。重要的是,这些胰岛在植入3个月后仍然起作用,如通过取回的SB-SLG 20微胶囊中的胰岛上的阳性胰岛素染色(图9G)所示。综上所述,通过使用能够有效减轻FBR的两性离子修饰的藻酸盐,包封的大鼠胰岛能够在STZ处理的C57BL/6J小鼠中实现T1D的长期升糖校正(90天)。
设计并合成了超生物相容的两性离子修饰的藻酸盐。成功合成了磺基甜菜碱-NH2、乙二醇磺基甜菜碱-NH2和羧基甜菜碱-NH2,随后将其与藻酸盐缀合。在C57BL/6小鼠中测试磺基甜菜碱修饰的藻酸盐,与未经修饰的对照藻酸盐相比,其有效地减轻了异物反应。通过使用大鼠胰岛的1型糖尿病小鼠模型证明了SB修饰的藻酸盐的治疗潜力。SB-SLG 20包封的胰岛细胞被证明能够在免疫活性糖尿病C57BL/6J小鼠中提供长期升糖校正。确定该两性离子修饰的藻酸盐可以有助于针对T1D和潜在的其它疾病的细胞包封的翻译。
用于实施例7-16的材料
炔丙基胺、丙烯基酰氯、叠氮化钠、抗坏血酸钠、硫酸铜五水合物、碘甲烷、三氟乙酸(TFA)、2-氯-N,N-二甲基乙基胺盐酸盐、1,3-丙磺酸内酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、2-羟基-2-甲基苯丙酮、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、二氯甲烷(DCM)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、己烷、乙酸乙酯、乙醚和乙醇购自Sigma-Aldrich。溴乙酸叔丁酯和离子交换树脂(Amberlyst A-26,OH形式)获自Alfa Aesar。下面描述合成qTR-CB、TR-CB和TR-SB单体的程序。使用先前报道的方法合成羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯(CB)(Yang等,“Pursuing"Zero"Protein Adsorption of Poly(carboxybetaine)from Undiluted Blood Serum andPlasma,”Langmuir 25(19):11911-11916(2009),其特此通过引用整体并入)和羧基甜菜碱二丙烯酰胺(CBAAX)(Zhang等,“Zwitterionic gel Encapsulation Promotes ProteinStability,Enhances Pharmacokinetics,and Reduces Immunogenicity,”Proceedingsof the National Academy of Sciences 112(39):12046-12051(2015),其特此通过引用整体并入)。
实施例7-水凝胶制备
通过UV辐照引发的自由基聚合制备TR-ZW水凝胶。水凝胶溶液由1mL去离子水、600mg单体、4%CBAAX交联剂(单体的摩尔百分比)和3.5mg 2-羟基-2-甲基苯丙酮光敏引发剂组成。将所得溶液浇注在一对载玻片之间,用2mm厚的聚(四氟乙烯)(PTFE)间隔物隔开,并在UV(365nm)下聚合45分钟。使用类似的程序制备PHEMA和PCB水凝胶。制备后,将所有水凝胶样品在无菌PBS缓冲液中平衡,并将PBS缓冲溶液每天更换至少三次,持续五天。为了植入,将水凝胶冲压成直径为6mm的圆盘状物,并在使用前在无菌PBS中储存在4℃。
实施例8-蛋白质吸附测定
按照先前报道的程序(Zhang等,“Zwitterionic Hydrogels:an in vivoImplantation Study,”Journal of Biomaterials Science,Polymer Edition 20(13):1845-1859(2009),其特此通过引用整体并入)将P(qTR-CB)聚合物刷接枝到涂覆有金的表面等离子体激元共振(SPR)传感器芯片上。使用四通道SPR传感器评估P(qTR-CB)接枝的金表面上的蛋白质吸附。首先,使PBS缓冲液流入通道中并保持10分钟以建立基线。接下来,将1mg/mL纤维蛋白原溶液或100%人血浆运行穿过通道并保持10分钟,然后用PBS缓冲液洗涤以除去未结合的蛋白质分子。最终通过吸附前与吸附后基线之间的波长偏移的变化来定量吸附的蛋白质的量。750nm处的1nm SPR波长偏移对应于15ng/cm2的蛋白质表面覆盖度(Liu等,“Amino Acid-Based Zwitterionic Poly(Serine Methacrylate)as an AntifoulingMaterial,”Biomacromolecules 14(1):226-231(2012),其特此通过引用整体并入)。使用相同的程序评估P(TR-CB)和P(TR-SB)表面上的蛋白质吸附。
实施例9-细胞附着测定
将NIH/3T3细胞在含有5%CO2的潮湿培养箱中于37℃培养。培养基由达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle medium,DMEM)、10%胎牛血清(FBS)和2%青霉素链霉素组成。将直径为6mm的水凝胶圆盘状物单个地放入12孔板中并用无菌PBS缓冲液洗涤三次。然后将细胞悬液(2mL)(浓度:105个细胞/mL)转移到每个孔中,并与这些水凝胶一起在37℃下孵育3天。孵育后,将水凝胶转移到新的12孔板(每个孔中含有无菌PBS)中。将LIVE/DEAD测定溶液加入每个孔中并孵育30分钟。最后通过使用EVOS AMF4300成像系统对这些水凝胶成像。
实施例10-拉伸和压缩测试
在TA仪器DMA Q800动态机械热分析(DMTA)上进行水凝胶样品的拉伸测试。将所有平衡的水凝胶样品切成长25mm、宽6mm以及厚2-3mm的矩形形状。将水凝胶样品以5mm min-1的速率拉伸至破坏。水凝胶样品的压缩测试和加载-卸载测试在配备100N载荷传感器的Instron 5965上完成。对于压缩测试,将每个直径为6mm的水凝胶圆盘状物(当在PBS缓冲液中平衡时为约2-3mm的厚度)以1mm min-1的速率压缩直至破坏。通过10个连续的加载和卸载循环以1mm min-1的恒定速率在0-65%的应变范围内,评估水凝胶的形状恢复性质。所有样品均在室温下测量。
实施例11-细胞因子分泌
将骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)以106个细胞/cm2的细胞密度接种在组织培养板或各种水凝胶表面上,并用不同的组合刺激:0.3ng/mL脂多糖(LPS)(Sigma-Aldrich)、1.0ng/mL IFNγ(R&D systems,Minneapolis,MN)、20ng/mL IL-4(Invitrogen)和20ng/mL IL-13(Invitrogen)。刺激36小时后,收集上清液,按照制造商的说明(BioLegend,San Diego,CA)通过ELISA(酶联免疫吸附测定)分析其TNF-α和IL-10的分泌。
实施例12-水凝胶植入和组织学分析
所有动物方案均由康奈尔机构动物护理和使用委员会批准。从Jackson实验室获得8周龄的免疫活性雄性C57BL/6小鼠。将平衡的水凝胶圆盘状物在小鼠中分别皮下植入1、2和3个月。对于每只小鼠,将由不同单体制成的水凝胶圆盘状物植入小鼠背部,并使各个水凝胶样品的部位交替以消除植入位置的影响。在每次实验结束时,通过CO2窒息对小鼠实施安乐死。将水凝胶圆盘状物与周围组织一起解剖并于10%中性缓冲的福尔马林中固定。在石蜡中包埋后,将样品切片并由康奈尔组织学核心研究室(Cornell Histology CoreFacility)用Masson三色染色法进行染色。使用Aperio CS2 ScanScope(LeicaBiosystems,Nusslock GmbH)扫描染色的组织学载玻片。使用Image J软件测量蓝色像素密度。将胶原密度定量为从所有分析的切片测定的平均最大蓝色像素密度的百分比。对于每个样品,分析距组织-水凝胶界面60μm以内的每个固定距离(例如0至10μm;10至20μm;等)的三个随机视野。样本大小为n=5。
为了评估水凝胶上的血管形成,使用一级山羊抗小鼠CD31(R&D Systems,稀释度为1:200)对石蜡包埋的切片进行染色,所述CD31是内皮细胞生物标记物。在本研究中使用Alexa Fluor 488驴抗山羊作为二抗(Life Technologies,稀释度为1:500)。使用每个水凝胶圆盘状物的不同位置处的两个染色切片,并在每个切片中随机检查五个不同的视野。通过对针对胶囊面积进行正规化的血管特征的数量进行计数来定量血管的密度。样本大小为n=5。
实施例13-统计分析
所有数据均以平均值±标准偏差表示。当p值小于0.05时,差异被认为是统计学上显著的。将学生t检验用于所有统计分析。
实施例14-qTR-CB单体的合成
N-炔丙基丙烯酰胺(10a)
在0℃下将炔丙基胺(3.3g,60mmol)溶解在150mL DCM中。然后将NaOH水溶液(1.5M,100mL)加入到溶液中。在30分钟内将丙烯酰氯(14.9g,165mmol)逐滴加入到更稠密的二氯甲烷层中,得到黄橙色溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌18小时。连续用水洗涤所得溶液。将有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发,得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷,1:1,v/v)得到产物N-炔丙基丙烯酰胺(4.2g,64%),为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.32(dd,1H),6.13(dd,1H),5.68(dd,1H),4.12(m,2H),2.23(m,1H)(图10)。13C NMR(CDCl3,400MHz):165.4,130.1,127.2,79.3,71.6,29.2。
2-叠氮基乙酸叔丁酯(15a)
在室温下将溴乙酸叔丁酯(15.6g,80mmol)溶解在100mL DMSO中。将吖嗪钠(NaN3)(6.5g,100mmol)缓慢加入溶液中并在70℃下搅拌过夜。加入水(150mL)以淬灭反应,并用3×200mL无水乙醚萃取水层。将合并的有机相连续用盐水洗涤,并用无水硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂,得到2-叠氮基乙酸叔丁酯的产物(14.2g,90%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.74(s,2H),1.49(s,9H)(图11)。13C NMR(CDCl3,400MHz):167.3,82.9,50.8,27.9。
2-(4-(丙烯酰胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(16a)
将产物10a(4.2g,38.4mmol)、产物15a(6.1g,38.4mmol)、抗坏血酸钠(0.76g,3.8mmol)、CuSO4·5H2O(0.96g,3.8mmol)和100mL DMSO的混合物加入到250mL圆底烧瓶中。将混合物在氮气氛下在60℃下搅拌48小时。加入150mL水以淬灭反应。然后将所得溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:乙酸乙酯)进一步纯化产物16a(8.0g,78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68(s,1H),6.27(dd,1H),6.13(dd,1H),5.63(dd,1H),5.01(s,2H),4.57(m,2H),1.45(s,9H)(图12)。13C NMR(CDCl3,400MHz):165.5,165.1,144.7,130.4,126.4,123.9,83.6,51.3,34.5,27.7。
4-(丙烯酰胺基甲基)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓(17a)
将产物16a(8.0g,30mmol)、碘甲烷(25.6g,180mmol)和乙腈(150mL)加入到250mL圆底烧瓶中。将混合物在氮气氛下在60℃下搅拌48小时。反应后,通过旋转蒸发器除去溶剂。所得产物用无水乙醚沉淀,用无水乙醚洗涤,得到棕黄色粉末的产物17a(7.5g,61%)。1H NMR(D2O,400MHz):δ8.58(s,1H),6.26(dd,2H),5.83(dd,1H),5.48(s,2H),4.74(s,2H),4.34(s,3H),1.47(s,9H)(图13)。13C NMR(D2O,400MHz):168.7,164.8,141.0,129.0,128.9,128.7,86.3,54.2,38.0,32.2,27.0。
季铵化三唑羧基甜菜碱丙烯酸酯(qTR-CB)
在室温下用15mL三氟乙酸(TFA)和15mL DCM的混合物处理所得产物17a(7.5g)过夜,用旋转蒸发器浓缩,在无水乙醚中沉淀,并在甲醇中重新溶解。向其中加入离子交换树脂(Amberlyst A26,OH-形式)以完全中和。将残余物溶于水中并通过冷冻干燥器冻干,得到产物qTR-CB。(2.2g,54%)1H NMR(D2O,400MHz):δ8.49(s,1H),6.28(dd,2H),5.82(dd,1H),5.22(s,2H),4.74(s,2H),4.30(s,3H)(图14)。13C NMR(D2O,400MHz):170.0,168.7,140.6,130.0,128.9,128.6,55.6,37.6,32.1。
实施例15-TR-CB单体的合成
2-叠氮基-1-乙基-二甲基胺(8a)
将NaN3(13.7g,210mmol)加入到2-氯-N,N-二甲基乙基胺盐酸盐(10.0g,70mmol)的水(100mL)溶液中,并将反应混合物加热至70℃过夜。将溶液用4M NaOH溶液碱化,并用无水乙醚萃取三次。将所得溶液经MgSO4干燥并浓缩,得到挥发性无色油状物。(5.9g,74%)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ3.31(t,2H),2.45(t,2H),2.21(s,6H,N(CH3)2)。
N-(2-叠氮基乙基)-2-(叔丁氧基)-N,N-二甲基-2-氧代乙-1-铵鎓(9a)
将产物8a(5.9g,52mmol)、溴乙酸叔丁酯(12.7g,65mmol)和乙腈(100mL)加入到250mL圆底烧瓶中。将混合物在氮气氛下在60℃下搅拌24小时。反应后,通过旋转蒸发器除去溶剂。产物9a用无水乙醚沉淀,用无水乙醚洗涤,得到白色粉末(12.6,79%)。1H NMR(D2O,400MHz):δ4.29(s,2H),3.98(t,2H),3.83(t,2H),3.34(s,6H),1.53(s,9H)(图15)。13C NMR(D2O,400MHz):δ164.0,86.3,62.6,62.1,52.9,44.7,27.2。
N-(2-(4-(丙烯酰胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-2-(叔丁氧基)-N,N-二甲基-2-氧代乙-1-铵鎓(11a)
将产物10a(4.9g,45.1mmol)、产物9a(12.6g,41.0mmol)、抗坏血酸钠(0.8g,4mmol)、CuSO4·5H2O(1.0g,4mmol)和100mL甲醇的混合物加入到250mL圆底烧瓶中。将混合物在氮气氛下在60℃下搅拌48小时。反应后,通过旋转蒸发器除去溶剂,并通过无水乙醚沉淀粗产物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:甲醇)进一步纯化产物11a(11.7g,68%)。1H NMR(D2O,400MHz):δ8.11(s,1H),6.24(dd,2H),5.75(dd,1H),5.07(t,2H),4.58(s,2H),4.28(m,4H),3.34(s,6H),1.44(s,9H)(图16)。13C NMR(D2O,400MHz):168.1,163.3,145.4,129.3,127.4,124.7,86.6,62.3,62.1,52.7,48.8,44.0,34.3,27.1。
三唑羧基甜菜碱丙烯酸酯(TR-CB)
在室温下用16mL TFA和16mL DCM的混合物处理所得产物11a(8.0g)过夜,用旋转蒸发器浓缩,在无水乙醚中沉淀,并溶解于甲醇中。然后向其中加入离子交换树脂(Amberlyst A26,OH-形式)以完全中和。将所得溶液加入到中性氧化铝柱中以除去残留的铜离子。除去甲醇溶剂后,收集产物TR-CB(3.1g,57%)。1H NMR(D2O,400MHz):δ8.02(s,1H),6.22(dd,2H),5.75(dd,1H),4.98(t,2H),4.51(s,2H),4.24(t,2H),3.89(s,2H),3.24(s,6H)(图17)。13C NMR(D2O,400MHz):168.3,168.1,145.1,129.5,127.7,124.2,63.9,61.3,51.9,44.0,34.3。
实施例16-TR-SB单体的合成
N-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺(12a)
将产物10a(4.9g,45.1mmol)、产物8a(4.7g,40mmol)、抗坏血酸钠(0.8g,4mmol)、CuSO4·5H2O(1.0g,4mmol)和100mL甲醇的混合物加入到250mL圆底烧瓶中。将混合物在氮气氛下在60℃下搅拌48小时。反应后,通过旋转蒸发器除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂:乙酸乙酯/甲醇,1:1,v/v)进一步纯化产物12a(8.0g,78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68(s,1H),7.24(s,1H),6.19(dd,2H),5.60(dd,1H),4.54(m,2H),4.38(m,2H),2.71(m,2H),2.23(s,6H)(图18)。13C NMR(CDCl3,400MHz):165.6,144.3,130.6,126.7,122.9,58.7,48.2,45.4,34.8。
三唑磺基甜菜碱丙烯酸酯(TR-SB)
将产物12a(4.5g,20mmol)的50mL无水丙酮溶液在室温下搅拌。将1,3-丙磺酸内酯(20mmol,2.4g)滴加到溶液中。将反应混合物在氮气氛下加热至40℃,持续6小时。收集沉淀物并用无水丙酮洗涤,得到白色粉末(TR-SB)(2.8g,41%)。1C NMR(D2O,400MHz):δ8.06(s,1H),6.26(dd,2H),5.79(dd,1H),5.02(m,2H),4.55(s,2H),4.01(m,2H),3.53(m,2H),3.17(s,6H),2.90(m,2H),2.18(m,2H)(图19)。13C NMR(D2O,400MHz):168.4,145.2,129.5,127.7,124.2,63.0,61.6,51.1,46.9,43.7,34.3,18.1。
实施例7-16的结果和讨论
设计了新的两性离子单体qTR-CB(图20A)。该单体包括三唑部分,其在经修饰的藻酸盐的抗纤维化性质中起关键作用并形成能量耗散性π-π堆积。如图20B所示,qTR-CB的合成涉及几个步骤。首先,开发了具有双反应性炔烃和乙烯基的N-炔丙基丙烯酰胺。接下来,然后通过先后进行的叠氮化物-炔烃Huisgen环加成化学和季铵化将炔烃转化为三唑基团。最后,在除去羧酸的保护基团后得到qTR-CB单体。通过1H NMR(图17)和13C NMR确认qTR-CB单体的化学结构。
植入物表面上的非特异性蛋白质吸附被认为是异物反应中的最初的关键步骤。为了确定qTR-CB是否是抗生物污垢的并且对非特异性蛋白质吸附具有抗性,使用表面引发的光引发转移终止剂介导的聚合(photoiniferter-mediated polymerization)利用P(qTR-CB)对金表面进行接枝。使用单一蛋白质溶液和未稀释的人血浆通过表面等离子体激元共振(SPR)评估P(qTR-CB)的蛋白质抗性。图20C显示P(qTR-CB)接枝的金表面和裸金表面上蛋白质吸附的典型SPR传感图。从1mg/mL纤维蛋白原(Fg)溶液中,裸金表面和P(qTR-CB)接枝表面分别具有337.5±36.1和0.6±0.3ng/cm2的吸附。这两种表面从未稀释的人血浆吸附的蛋白质分别为211.6±10.3和3.1±1.8ng/cm2。显然,与裸金表面相比,P(qTR-CB)接枝表面对非特异性蛋白质吸附具有高度抗性。应该注意的是,P(qTR-CB)接枝表面上的蛋白质吸附值远低于超低污染材料的标准(吸附的纤维蛋白原小于5ng/cm2)。这些数据表明三唑基团的掺入不会改变两性离子性质或抗污垢性质。然后通过光引发聚合使qTR-CB单体与双功能两性离子羧基甜菜碱二丙烯酰胺交联剂(CBAAX)交联来制备P(qTR-CB)水凝胶(图20D)。
P(qTR-CB)水凝胶被设计来解决当前两性离子水凝胶所面临的机械性能挑战,已知所述当前两性离子水凝胶相对脆或弱(Chin等,“Additive Manufacturing ofHydrogel-Based Materials for Next-Generation Implantable Medical Devices,”Science Robotics2(2):eaah6451(2017);Lynn等,“Characterization of the in VitroMacrophage Response and in Vivo Host Response to Poly(Ethylene Glycol)-BasedHydrogels,”Journal of Biomedical Materials Research Part A 93(3):941-953(2010),所述文献特此通过引用整体并入)。对于操作、植入和任何未来的临床应用而言,非常需要鲁棒的机械性质。P(qTR-CB)水凝胶内的三唑环之间的可逆π-π堆积(图21A)在负载下耗散能量,因此使水凝胶更具弹性。为了确定三唑环的掺入是否确实改善了机械性质,在几项机械测试中比较了P(qTR-CB)与常规PCB水凝胶。首先,定性检查它们的耐折性。如图21B所示,P(qTR-CB)水凝胶可以完全折叠接近180度而不会折断或出现任何损坏,甚至经得起重复折叠。相比之下,常规PCB水凝胶即使是小角度折叠也会折断。然后进行更多定量拉伸和压缩测试。对于拉伸测试,P(qTR-CB)水凝胶具有接近71%的断裂应变,而PCB水凝胶仅能拉伸11%(图21C)。这表示断裂应变增加了6.5倍。对于压缩测定(图21D),P(qTR-CB)水凝胶维持80%的压缩,而PCB水凝胶仅能被压缩48%,这与先前的研究一致(Merino等,“Nanocomposite Hydrogels:3D Polymer-Nanoparticle Synergies for On-Demand DrugDelivery,”ACS nano 9(5):4686-4697(2015),其特此通过引用整体并入)。为了进一步证明P(qTR-CB)水凝胶的弹性,进行了压缩加载-卸载测试。如图21E所示,P(qTR-CB)水凝胶耐受65%压缩达至少10个循环而没有任何裂缝并保持其原始形状。在每个循环中观察到的磁滞回线似乎表明存在可能归因于三唑基团之间的π-π堆积的能量耗散机制,从而证实了该假设。
接下来,在体外研究P(qTR-CB)水凝胶上的细胞附着和巨噬细胞活化。抗细胞附着的水凝胶对于许多生物医学应用是期望的。通过在P(qTR-CB)水凝胶表面上培养NIH/3T3成纤维细胞三天来研究P(qTR-CB)水凝胶上的细胞附着。为了比较,将PHEMA和PCB水凝胶以及组织培养聚苯乙烯(TCPS)用作对照。图22A显示细胞在TCPS表面上快速附着,增殖并形成汇合层,而在P(qTR-CB)、PHEMA和PCB水凝胶表面上几乎未观察到细胞,这表明P(qTR-CB)水凝胶的表现与PHEMA和PCB类似。然后探索巨噬细胞活化。作为FBR的关键组分的巨噬细胞调节促炎或促愈合过程。促炎性巨噬细胞分泌炎症细胞因子诸如肿瘤坏死因子-α(TNF-α),其可触发炎症细胞的进一步募集和活化,而促愈合巨噬细胞则产生抗炎细胞因子,诸如促进血管生成和组织修复的白细胞介素(IL-10)。了解生物材料如何调控巨噬细胞表型对其生物医学应用具有重要意义。如图22B所示,对于所有水凝胶在无刺激的情况下,TNF-α和IL-10分泌水平几乎检测不到。在已知诱导促炎性巨噬细胞表型的脂多糖/干扰素γ(LPS/IFNγ)的刺激下,当与在PHEMA水凝胶或TCPS上培养的那些细胞相比时,PCB和P(qTR-CB)水凝胶上的细胞分泌更低水平的TNF-α。在已知促进促愈合巨噬细胞表型的LPS/IL-4/IL-13的刺激下,当与在PHEMA水凝胶上的那些细胞相比时,PCB和P(qTR-CB)水凝胶上的细胞具有增强的IL-10分泌。综上所述,这些结果表明P(qTR-CB)水凝胶抑制炎症活化并促进促愈合巨噬细胞表型。
受到从P(qTR-CB)获得的结果的鼓舞,设计了另外两种可交联的包含三唑的两性离子单体TR-CB和TR-SB(图23A和图25)。从这些单体制备水凝胶并在小鼠中测试其FBR。TR-CB或TR-SB单体的合成路线如图23A所示,其化学结构通过1H NMR(图17和19)和13C NMR确认。与其中三唑部分被季铵化的qTR-CB相比,TR-CB和TR-SB单体具有原始的未经修饰的三唑基团。评估了P(TR-CB)和P(TR-SB)水凝胶的机械性质。如图23B所示,P(TR-CB)和P(TR-SB)水凝胶可以耐受重复折叠,这与P(qTR-CB)水凝胶类似。两种水凝胶都具有高弹性(图23C-23E)。特别是对于P(TR-SB)水凝胶(图23C-23D)而言,拉伸应变高达218%,而迄今为止报道的两性离子水凝胶的最大拉伸应变仅为65%(Lynn等,“Characterization of the inVitro Macrophage Response and in Vivo Host Response to Poly(Ethylene Glycol)-Based Hydrogels,”Journal of Biomedical Materials Research Part A 93(3):941-953(2010),其特此通过引用整体并入)。这是两性离子水凝胶领域的重大改进。当与PCB水凝胶相比时,P(TR-CB)和P(TR-SB)水凝胶的断裂应变分别为9倍和20倍。还应注意,P(TR-CB)和P(TR-SB)水凝胶比P(qTR-CB)更具弹性。这可能归因于qTR-CB三唑环上正电荷的位置。电荷之间的静电排斥可以减弱π-π堆积相互作用。对于压缩测试(图23E),P(TR-CB)和P(TR-SB)水凝胶都具有高压缩应变(分别为79%和83%)。这些TR-ZW水凝胶代表具有鲁棒机械性质的第一类两性离子水凝胶。
为了研究这些新的TR-ZW水凝胶(P(qTR-CB)、P(TR-CB)和P(TR-SB))是否具有抗FBR性质,将它们皮下植入免疫活性C57BL/6小鼠中。迄今为止,FBR仍然是植入材料和装置的性能和寿命的主要关注问题。本领域迫切需要开发减轻FBR并具有机械鲁棒性的新型材料。在本申请中,评估在植入后选定的时间点(1、2和3个月)的对植入物的FBR。选择常用的PHEMA水凝胶作为对照。在每个时间点,取回水凝胶样品并使用Masson三色染色检查FBR(包括植入物周围的纤维化)以及使用CD31染色检查血管形成。在1个月时,观察到所有TR-ZW水凝胶在其周围具有如浅蓝色所指示的松散的胶原层(图24A),而PHEMA水凝胶具有密集得多的胶原沉积。P(TR-SB)水凝胶具有特别低密度的胶原沉积。已经认为松散的胶原沉积对身体与植入物之间的传质(mass transfer)影响较小,因此在许多应用中是所期望的。长期植入实验(即2个月和3个月)显示出类似的结果。当与PHEMA对照的情况相比时,TR-ZW水凝胶与组织之间界面处的胶原密度显著降低(图24B)。
当将TR-ZW水凝胶与先前报道的PCB水凝胶进行比较时(Jiang等,“ClickHydrogels,Microgels and Nanogels:Emerging Platforms for Drug Delivery andTissue Engineering,”Biomaterials 35(18):4969-4985(2014);Lee等,“Light-Triggered in Vivo Activation of Adhesive Peptides Regulates Cell Adhesion,Inflammation and Vascularization of Biomaterials,”Nature Materials 14(3):352-360(2015),其特此通过引用整体并入),发现对于TR-ZW水凝胶的胶原沉积密度和血管数量与对于PCB的相当或甚至更好(Jiang等,“Click Hydrogels,Microgels and Nanogels:Emerging Platforms for Drug Delivery and Tissue Engineering,”Biomaterials 35(18):4969-4985(2014),其特此通过引用整体并入)(图26A-26B)。通常认为,如果疏水部分掺入两性离子材料中,则防污性能或生物相容性受损。作为疏水部分的三唑基团确实影响了其防污性能。例如,P(qTR-CB)、P(TR-CB)和P(TR-SB)表面的等离子体吸附量分别为3.1±1.8、6.4±2.5和10.9±3.2ng/cm2(表1),而PCB表面据报道仅从血浆中吸附<0.3ng/cm2蛋白质。然而,TR-ZW水凝胶的体内生物相容性或抗FBR性能不受影响。除了两性离子部分以外,三唑基团在减轻纤维化反应方面也起作用。据报道,包含三唑基团的化学修饰的藻酸盐能够有效地减轻纤维化反应(Desai等,“Versatile Click Alginate HydrogelsCrosslinked via Tetrazine-Norbornene Chemistry,”Biomaterials 50:30-37(2015),其特此通过引用整体并入本文)。TR-ZW水凝胶的抗FBR性能也与巨噬细胞活化数据一致(图22B)。因此,开发出了一类新的水凝胶,其表现出与迄今为止开发出的两性离子水凝胶类似的抗FBR性能,但具有比其高得多的机械鲁棒性。
表1.通过SPR测量的蛋白质吸附(未稀释的人血浆)
3次测量的平均值和标准偏差。
总之,已设计并合成了一类具有机械鲁棒且抗FBR的新型三唑-两性离子水凝胶。与通常较弱或较脆的常规两性离子水凝胶相比,这些新型TR-ZW水凝胶表现出高弹性,包括更高的拉伸性和更好的抗压缩性或抗折性。它们保留了防污特性,这迎合了两性离子材料的要求。更重要的是,在于免疫活性小鼠中皮下植入后,TR-ZW水凝胶减轻纤维化并促进血管形成。对于许多生物医学应用诸如细胞封装和植入物修改(这两者都需要材料稳定性和与身体的整合以获得长期功能和性能),非常需要机械和抗FBR特性的组合。
尽管本文中已经详细描绘和描述了优选实施方案,但对于相关领域的技术人员来说显而易见的是,在不脱离本发明的精神的情况下可以进行各种修改、添加、取代等,因此这些被认为是在随后的权利要求中限定的本发明的范围内。
Claims (54)
1.一种式(I)的单体:
其中
A选自包含糖的单元和包含聚乙烯醇的单元;
X选自由以下组成的组:O、NH、NR’、C(O)和C1-20亚烷基,其中C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基;
Q不存在或为接头;
Y选自由以下组成的组:
Z选自由以下组成的组:
m1为0至50;
m2为0至50;
m3为0至50;
R为C1-20烷基;
R’为-C(O)-C1-6烯烃;
R1为C1-20烷基;
R2为C1-20烷基;并且
R3为C1-20烷基。
2.如权利要求1所述的单体,其中A选自由以下组成的组:单糖、二糖、三糖和低聚糖。
3.如权利要求1所述的单体,其中A为选自由取代的或未取代的己糖、己酮糖、己糖醛酸、戊糖、戊酮糖和戊糖醛酸组成的组的单糖。
4.如权利要求1所述的单体,其中A选自由以下组成的组:
其中是A至X的连接点。
5.如权利要求1所述的单体,其中Q存在并且选自由以下组成的组:C1-20亚烷基、C3-20亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基、-O-C1-20亚烷基、聚(乙二醇)和多肽,其中C1-20亚烷基、C3-20亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基或-O-C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,所述取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组:-OH、卤素、氰基、-CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基,并且其中C1-20亚烷基任选地间杂有一个或多个选自由以下组成的组的杂原子:氧、氮、硫和氮。
6.如权利要求1所述的单体,其中Q为亚杂芳基。
7.如权利要求1所述的单体,其中Q为
8.如权利要求1所述的单体,所述单体具有式(Ia):
9.如权利要求1所述的单体,所述单体具有式(Ib):
10.如权利要求1所述的单体,所述单体具有式(Ic):
11.一种式(IV)的聚合物:
其中,
对于所述聚合物的每种单体单元,A独立选自包含糖的单元和包含聚乙烯醇的单元;
X选自由以下组成的组:O、NH、NR’、C(O)和C1-20亚烷基,其中C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基;
Q不存在或为接头;
Y选自由以下组成的组:
Z选自由以下组成的组:
m1为0至50;
m2为0至50;
m3为0至50;
R为C1-20烷基;
R’为-C(O)-C1-6烯烃;
R1为C1-20烷基;
R2为C1-20烷基;
R3为C1-20烷基;
k1为任一整数;并且
对于每种单体单元,k2独立地选自0或1,条件是至少一个k2为1;
其中所述聚合物的所述单体单元是相同的或不同的。
12.如权利要求11所述的聚合物,其中A为在每次出现时独立地选自包含单糖的单元、包含二糖的单元或包含低聚糖的单元的糖。
13.如权利要求11所述的聚合物,其中A为选自由以下组成的组的单糖:取代的或未取代的己糖、己酮糖、己糖醛酸、戊糖,戊酮糖和戊糖醛酸。
14.如权利要求11所述的聚合物,其中A选自由以下组成的组:
其中为A至X的连接点。
15.如权利要求11所述的聚合物,其中Q存在并且选自由以下组成的组:C1-20亚烷基、C3-20亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基、-O-C1-20亚烷基、聚(乙二醇)和多肽,其中C1-20亚烷基、C3-20亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基或-O-C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:-OH、卤素、氰基、-CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基,并且其中C1-20亚烷基任选地间杂有一个或多个选自由以下组成的组的杂原子:氧、氮、硫和氮。
16.如权利要求11所述的聚合物,其中Q为亚杂芳基。
17.如权利要求11所述的聚合物,其中Q为
18.如权利要求11所述的聚合物,其中k1为5至10,000。
19.如权利要求11所述的聚合物,所述聚合物具有式(IVa):
20.如权利要求11所述的聚合物,所述聚合物具有式(IVb):
21.如权利要求11所述的聚合物,所述聚合物具有式(IVc):
22.如权利要求11所述的聚合物,其中所述聚合物的一种或多种单体单元独立地选自由以下组成的组:
23.如权利要求11所述的聚合物,其中所述聚合物包含两种或更多种不同的单体单元。
24.如权利要求11所述的聚合物,其中所述聚合物包含一种或多种式(I)的单体单元:
并且还包含一种或多种式(II)的单体单元:
A-L1-L2-L3-R4 (II),
其中
L1选自由以下组成的组:O、NH、NR’、C(O)和C1-20亚烷基,其中C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基;
L2不存在或为C1-20亚烷基,其C1-20亚烷基任选地被取代基取代1至20次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基;
L3选自由以下组成的组:C1-20亚烷基、C1-20亚烯基、C3-12亚环烯基和亚芳基,其中亚芳基任选地被取代基取代1至3次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由亚杂芳基和亚杂环基组成的组;并且
R4选自由以下组成的组:H、SH、N3、C1-6烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-12环烯基、C3-12环炔基、杂芳基和杂环基,其中C1-6烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-12环烯基、C3-12环炔基、杂芳基和杂环基任选地被取代基取代1至3次,所述取代基在其每次出现时独立地选自由以下组成的组:H、OH、卤素、氰基、-CF3和C1-6烷氧基。
25.如权利要求24所述的聚合物,其中所述聚合物具有式(IIa):
其中n1、n2和n3是任一整数。
26.如权利要求25所述的聚合物,所述聚合物选自由以下组成的组:
其中n1、n2和n3为任一整数。
27.如权利要求25所述的聚合物,其中n1、n2和n3中的每一个独立地选自5至10,000的整数。
28.一种水凝胶,其包含如权利要求11-27所述的聚合物中的任一种。
29.一种胶囊,其包含:
如权利要求28所述的水凝胶和
所述水凝胶中包封的治疗剂。
30.如权利要求29所述的胶囊,其中所述治疗剂包含细胞制剂。
31.如权利要求29所述的胶囊,其还包含:
包封在所述水凝胶中的细胞制剂,其中所述治疗剂为从所述细胞制剂释放的药剂。
32.如权利要求31所述的胶囊,其中所述细胞制剂包含胰岛制剂。
33.如权利要求29所述的胶囊,其中所述治疗剂选自由以下组成的组:治疗性蛋白质、肽、抗体或其结合片段、抗体模拟物、核酸、小分子、激素、生长因子、血管生成因子、细胞因子、抗炎剂及其任一组合。
34.一种将治疗剂递送至受试者的方法,所述方法包括:
向所述受试者施用根据权利要求29所述的胶囊。
35.如权利要求34所述的方法,其中所述施用包括:
将所述胶囊植入所述受试者中。
36.一种治疗糖尿病受试者的方法,所述方法包括:
将根据权利要求32所述的胶囊植入患有糖尿病的受试者中。
37.一种式(III)的单体:
其中
X1不存在或为
Y1为
Z1为
m4为1至50;
m5为0至10;
m6为1至50;
R”为H或C1-6烷基;
R4为C1-20烷基;
R5为C1-20烷基;并且
R6为C1-20烷基;
条件是当X1不存在时,Y1不是
38.如权利要求37所述的单体,所述单体具有式(IIIa):
39.如权利要求37所述的单体,所述单体具有式(IIIb):
40.如权利要求37所述的单体,所述单体具有式(IIIc):
41.如权利要求37所述的单体,所述单体选自由以下组成的组:
42.一种包含交联的式(III)的单体的聚合物网络:
43.如权利要求42所述的聚合物网络,其中所述网络的交联的单体是相同的。
44.如权利要求42所述的聚合物网络,其中所述网络的所述交联的单体是不同的。
45.如权利要求42所述的聚合物网络,其中所述单体与羧基甜菜碱二丙烯酰胺交联剂(CBAAX)交联。
46.一种水凝胶,其包含如权利要求42所述的聚合物网络。
47.一种胶囊,其包含:
如权利要求46所述的水凝胶和
所述水凝胶中包封的治疗剂。
48.如权利要求47所述的胶囊,其中所述治疗剂包含细胞制剂。
49.如权利要求47所述的胶囊,所述胶囊还包含:
包封在所述水凝胶中的细胞制剂,其中所述治疗剂为从所述细胞制剂释放的药剂。
50.如权利要求49所述的胶囊,其中所述细胞制剂包含胰岛的制剂。
51.如权利要求47所述的胶囊,其中所述治疗剂选自由以下组成的组:治疗性蛋白质、肽、抗体或其结合片段、抗体模拟物、核酸、小分子、激素、生长因子、血管生成因子、细胞因子、抗炎剂及其任一组合。
52.一种将治疗剂递送至受试者的方法,所述方法包括:
向所述受试者施用根据权利要求47所述的胶囊。
53.如权利要求52所述的方法,其中所述施用包括:
将所述胶囊植入所述受试者中。
54.一种治疗糖尿病患者的方法,所述方法包括:
将根据权利要求50所述的胶囊植入患有糖尿病的受试者中。
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