CN101048492A - 细胞培养装置、图像处理装置和细胞检测系统 - Google Patents

细胞培养装置、图像处理装置和细胞检测系统 Download PDF

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Abstract

一种细胞培养装置，是在细胞培养装置的容纳容器内，夹着培养器相对配置光源和摄像机，并且可相对移动摄像机或培养器的构造，以任意的焦点取得培养器内的细胞的图像。使摄像机的焦点变化而拍摄到的多幅图像由于具有培养基、图像浓度和噪声差分大致相同的像素值，所以通过对这样以不同的焦点拍摄的多幅图像数据进行差分处理，就可以仅抽出细胞部分，而不受培养基的颜色变化、光量的变化、图像的中心部和周边部的明暗差、噪声等的影响。

Description

细胞培养装置、图像处理装置和细胞检测系统
技术领域
本发明涉及可从在细胞培养中所取得的多幅图像数据中抽出细胞部分的细胞培养装置、图像处理装置和细胞检测系统。
背景技术
现有技术中，在进行细胞培养的过程中，对细微的细胞的培养状态进行图像观察，不过其主要在大学和研究所等的实验室中，采用研究者从高温槽中取出培养中的细菌培养器皿，用显微镜来观察细胞的方法。
还有，为了从在培养中取得的图像数据中抽出细胞，以象素值的分布为基础来算出阈值，将该阈值以上或阈值以下的象素作为细胞抽出。但是，在上述基于阈值处理的方法中，因向细胞照射的光的强度，图像过白，有时检测为细胞存在实际的细胞量以上。即，为了不受到培养基的颜色变化、光源的光量变化、图像中心部和周边部的亮暗差和图像中包含的噪声等的影响，而稳定抽出细胞，需要在细胞抽出处理之前进行噪声去除、平滑滤波和轮廓强调等的滤波处理。
专利文献1记载了监视图像数据内亮度的变化，在特定的阈值下发生触发信号，在预定的延迟时间后重复，通过摄像机来进行拍摄而求出其算术平均的方法。
专利文献1：特开2000-275539号公报
还有，非专利文献1中记载了在培养装置内，其间夹着培养器来相对配置光源和CCD摄像机，通过CCD摄像机来拍摄培养器内的培养初始阶段的细胞，而可观测细胞的运动状态的技术。
非专利文献1：Journal of Bioscience and Bioengineering Vol.94，no.4，351-356.2002“Characterization of Cellular Motion Through DirectObservation of Individual Cells at Early Stage in Anchorage-DependentCulture”
发明内容
发明打算解决的课题
在如现有技术那样，从恒温槽中取出培养中的细胞而用显微镜观察的方法中，有因细胞接触实验室中的氛围气而混入了不是培养目的的细菌的危险，有在显微镜观察结束后，重新继续培养变困难的问题。
为了解决该问题，可以考虑将显微镜组装到培养装置内，这种情况下，新产生培养装置大型化，成本还升高的问题。
还有，如现有技术这样，进行滤波处理的情况中，细胞抽出处理之前的滤波处理对细胞抽出精度有很大的影响。可以通过该滤波处理，某种程度地去除图像中心部和周边部的亮暗差、图像中包含的噪声等，还有，专利文献1中记载的技术也可以某种程度地去除图像中包含的噪声等。但是，有根据图像数据其效果变少，或细胞的轮廓变得不清晰的情况等。
还有，上述非专利文献1所记载的技术是单纯拍摄培养器内的细胞，所以在培养的初始阶段中可以分离识别各个细胞，但是若培养过程进行下去，则很难分离识别该细胞。
本发明鉴于上述方面而作出，其目的是提供一种可以观察细胞培养的进程，而不用将细胞取出到装置外的细胞培养装置。
还有，本发明提供一种可以通过图像抽出细胞，而不受到培养基的颜色变化、光量的变化、图像的中心部和周边部的明暗差、噪声等的影响的细胞培养装置、图像处理装置和细胞检测系统。
用于解决课题的方案
本发明的细胞培养装置，其特征在于，包括以下单元，该单元具有可形成与外部氛围气隔断的空间的容纳容器，在所述容纳容器内配置了：培养细胞培养容器；将光照射到所述培养容器内的培养过程中的细胞的光源；以及将相对所述光源设置在培养容器的背面，拍摄培养过程中的细胞的图像的图像取得装置，并且，处理通过所述图像取得装置取得的图像，生成用于抽出细胞的图像数据。
本发明的细胞培养装置，其特征在于，包括：培养细胞过程中的培养器单元；从所述培养器单元中取得所述细胞的图像的图像取得单元；使所述图像取得单元和所述培养器单元的其中一个移动，而调整所述图像取得单元的焦点，使其位于所述培养器单元的培养中的细胞的前后的焦点位置调整单元；对在通过所述焦点位置调整单元设置的多个焦点位置，通过所述图像取得单元取得的所述焦点位置不同的多幅图像数据实施差分处理，对差分处理所得的图像进行二值处理，从而仅抽出细胞部分的抽出单元。
其为可相对移动作为图像取得单元的摄像机或培养器的构造，可以取得任意焦点的图像。并且，使摄像机的焦点位置变化来拍摄的多幅图像具有培养基、噪声成分大致相同的象素值。因此，如本发明这样，通过对在不同的焦点上拍摄的多幅图像数据进行差分处理，培养基的颜色变化、光量的变化、图像的中心部和周边部的明暗差、噪声等的影响就会消失，仅抽出细胞部分。
本发明的细胞培养装置在所述细胞培养装置中包括为了取得用于所述抽出单元进行的仅抽出细胞部分的最佳图像，而算出所述图像取得单元的焦点位置的焦点位置算出单元。
其对所取得的图像使用轮廓、傅立叶变换、微分等来算出细胞的轮廓清晰的焦点位置或者图像取得单元的位置。在所算出的焦点位置上取得的图像是适用于细胞抽出处理的图像。并且，通过在下次测量时，对所算出的焦点位置进行图像取得单元的定位，通常可以以同一精度来使焦点匹配。
本发明的细胞培养装置包括校正通过所述图像取得单元取得的多幅图像的位置的位置校正单元。
其通过图像处理来校正焦点变化时产生的图像的X、Y方向和旋转方向的位置偏差，可以防止因多幅图像的位置偏差引起的细胞抽出精度的降低。
本发明的图像处理装置，其特征在于，包括：取得分散在平面上，具有预定范围的厚度的物体的图像的图像取得单元；调整所述图像取得单元的焦点，使其位于所述物体的厚度方向的前后的焦点位置调整单元；以及对在通过所述焦点位置调整单元设定的多个焦点位置，通过所述图像取得单元取得的所述焦点位置不同的多幅图像数据实施差分处理，从而仅抽出物体的抽出单元。
其通过使用图像取得单元对以不同的焦点拍摄的多幅图像数据进行差分处理，可以仅抽出细胞部分，而不受到培养基的颜色变化、光量的变化、图像中心部和周边部的明暗差、噪声等的影响。
本发明的细胞检测系统，其特征在于，包括：取得在平面上延伸的细胞的图像的图像取得单元；把所述图像取得单元的焦点调整到在所述平面上延伸的细胞与上述平面的正交方向的上下的焦点位置调整单元；以及
对在通过所述焦点位置调整单元设定的多个焦点位置，通过所述图像取得单元取得的所述焦点位置不同的多幅图像数据实施差分处理，从而仅抽出物体的抽出单元。
其通过使用图像取得单元对以不同的焦点拍摄的多幅图像数据进行差分处理，可以仅抽出细胞部分，而不受到培养基的颜色变化、光量的变化、图像中心部和周边部的明暗差、噪声等的影响。
发明的效果
根据本发明，由于可以不将培养过程中的细胞取到装置外来观察，所以不会混入培养对象外的细菌。
根据本发明，可以仅抽出细胞部分，而不受到培养基的颜色变化、光量的变化、图像的中心部和周边部的明暗差和噪声等的影响。
附图说明
图1是表示本实施方式的细胞培养装置、图像处理装置和细胞检测系统的构造的框图；
图2是表示培养装置内的各构成单元的配置的大致情况的图；
图3是表示图1的图像处理单元的细节的图；
图4是表示图像处理单元执行的细胞抽出处理的一例的流程图；
图5是表示摄像机的移动距离和相邻象素值的差的总和的关系的图；
图6是表示物镜的焦点位置位于培养器的底面的情况下的图像的一例的图；
图7是表示物镜的焦点位置位于培养器底面前侧(摄像机侧)的情况下的图像的一例的图；
图8是表示物镜的焦点位置位于培养器底面后侧(光源侧)的情况下的图像的一例的图；
图9是表示对图7和图8的图像来实施差分·定位处理和二值化处理后的情况下的图像的图。
符号说明
11细胞培养装置，12培养器，13CCD摄像机，14图像处理单元，15转换器，16摄像机·培养器驱动装置，17电机控制器，18光源，21移动用导轨，22物镜，31数据总线来，32CPU，33主存储器，34外部存储装置，35通信端口，36监视器，37键盘
具体实施例
下面，根据附图来说明本发明的实施方式。图1是表示本实施方式的细胞培养装置、图像处理装置和细胞检测系统的构造的框图。如图所示，细胞培养装置11具有其内部与外部空间隔断的箱型构造，其内部由培养细胞的培养器12、用于拍摄该培养器12内的细胞的CCD摄像机13、用于将从该CCD摄像机13得到的图像数据传送到图像处理单元14的转换器15、用于移动CCD摄像机13或培养器12的摄像机·培养器驱动装置16、用于将摄像机·培养器驱动装置16移动到任意的位置的电机控制器17和在CCD摄像机13的上部设置的光源18构成。培养器12底面透明，CCD摄像机13构成为拍摄从光源18照射的光，即，透过培养器12的底面后的透过光。上述构造中，CCD摄像机13最好具有40万象素左右的CCD设备，还有，光源最好是发出扩散光而不是平行光的LED或小灯泡。
图2是表示培养装置11内的各构成单元的配置的示意图，分别表示在培养装置11中移动CCD摄像机13的情况下的培养器12、摄像机·培养器驱动单元16、移动用导轨21和物镜22的配置的图。从该图可以看出，光源18安装在培养装置11内的上面部。在该光源18的下侧配置培养器12，进一步，在该培养器12的中央附近下侧配置具有物镜22的CCD摄像机13。CCD摄像机13通过根据从CPU32输出的指令来动作的摄像机·培养器驱动装置16的驱动控制，沿移动用导轨21来上下移动，沿上下方向改变焦点位置而拍摄培养器12内的细胞的图像。另外，组合了CCD摄像机13和物镜22后的摄像装置最好构成为可拍摄位于培养器12的中心附近的底面附近的微小面积，例如1.5mm(纵)×2.0mm(横)左右的微小区域。
图3是表示图1的图像处理单元14的细节的图。图像处理单元14由经数据总线31来进行运算处理的CPU32、该CPU32暂时作为存储区域来使用的主存储器33、存储图像数据和位置信息的外部存储装置34、用于与电机控制器17进行通信的通信端口35、显示细胞抽出后的图像的监视器36和接受用户的输入的键盘37构成。该图像处理单元14经转换器15来取得来自CCD摄像机13的图像，来进行各种图像处理。
图4是表示通过图像处理单元执行的细胞抽出处理的一例的流程图。以下说明图4所示的细胞抽出处理步骤。
图4所记载的一系列的步骤通过预先安装的软件，以细胞培养过程中的预定时间间隔，例如以1次/日的频率来重复，并根据从CPU32输出的指令，来依次驱动控制图1到图3所记载的单元来加以执行。用于以预定时间间隔来重复执行图4记载的一系列步骤的计时可使用CPU32中具有的时钟发生器的输出。
[步骤S41]
该步骤S41中，CPU32对电机控制器17输出命令而使CCD摄像机13沿上下方向移动，同时，以预定间距间隔，例如以27um间隔来执行拍摄图像的图像取得动作。将通过该图像取得动作取得的多个图像数据经转换器15保存在外部存储装置34上。
[步骤S42]
该步骤S42中，在取得所有图像结束后，执行图像选择处理。该图像选择处理中，从外部存储装置34上存储的多个图像中，选择至少2幅以上细胞的边缘清晰的图像。细胞的边缘清晰的图像比不清晰的图像，象素值的变化大。因此，算出相邻象素值的差的绝对值，求出这些的总和，而保持在主存储器33上。图5是表示摄像机的移动距离和相邻象素值的差的总和的关系图。图5中，有两个位置的峰值，表示该峰值的图像为细胞的边缘清晰的图像。图6到图8表示图5中的代表性的摄像机的焦点位置上的图像。这里，图6是表示物镜22的焦点位置位于培养器12的底面的情况下的图像的一例，图7是表示物镜的焦点位置位于培养器底面前侧(摄像机侧)的情况下的图像的一例的图；图8是表示物镜的焦点位置位于培养器底面后侧(光源侧)的情况下的图像的一例的图。由于这些图像任何一个都是仅将焦点距离设置在稍微不同的位置上而取得的图像，所以这些图像的浓度差大致相同。从这些图可以看出，从发明者的实验可以明白物镜22的焦点位置相对培养器12的底面向前后之一挪动可取得细胞的边缘清晰的图像。
[步骤S43]
该步骤S43中，进行是否可选择与所述两个位置的峰值相应的两幅以上的图像，即，是否可取得图7和图8所示的细胞的边缘清晰的图像(是否通过CPU32算出该位置)的判断，在yes的情况下，进入到下面的步骤S44，在no的情况下，返回到步骤S42。在该图像选择步骤中，对所述外部存储装置34上存储的图像，使用轮廓(profile)处理、傅立叶变换、微分等来进行图像处理，进行细胞图像的轮廓抽出。并且，还包含求出取得了细胞图像的轮廓清晰的图像的CCD摄像机13的位置。将清晰得到了该细胞图像的CCD摄像机13的位置存储在所述主存储器33等中，在下一细胞抽出处理时使用。
[步骤S44]
该步骤S44中，对步骤S42～S43中选择出的两幅图像，对图像的中心部设置256象素×256象素的小图像区域，同时，使一个图像的小象素区域对另一图像的小图像区域沿X(横)方向、Y方向一个象素接一个象素地取差分，用于进行使两个图像中的细胞的位置匹配的差分·位置匹配处理。这里，两个图像的位置匹配步骤包含在实施方式中的理由是考虑到若CCD摄像机13向培养器12的方向移动，则随装置的组装精度的好差而不同，在各拍摄位置上在图像上会产生若干的位置偏差的情况。因此，在即使移动CCD摄像机13也不产生所拍摄的图像的位置偏差的装置中，可以省略位置匹配的步骤。
[步骤S45]
根据之前的步骤S44的差分·位置匹配处理的结果来进行下一判断。即，在所述小图像区域中所描绘出的细胞的图像沿纵方向梯度很大的情况下，判断细胞数是否最小。其理由是因为在细胞梯度很大的情况下，若位置匹配不正确，则因差分看上去细胞成为双重，如同细胞数存在很多。还有，在所述小图像区域中描绘的细胞的图像沿横方向梯度很大的情况下，进行该细胞的长度的总和是否是最小的判断。其理由是因为在细胞横向排列的情况下，若位置匹配不正确，则因差分看上去细胞比实际的横长。判断的结果，在yes的情况下，在该位置上两个图像的差分·位置匹配处理结束，而进入到步骤S46，在no的情况下，返回到步骤S44。进行差分·位置匹配处理直到该步骤S45的判断是yes。这里，若通过差分·位置匹配处理，两个图像的位置匹配结束，则这时的差分图像上描绘出了细胞。虽然其原因不明，但是发明人估计为这是因为从LED灯这样的点光源照射的光与细胞接触带来的焦点位置不同的两个图像具有细胞的表面的光的散射状态不同的信息。还有，如步骤S42中说明的，供给到差分处理的图像彼此如图5所示，浓度差为约19％，但是通过采用差分，可以使培养基的颜色变化、光量的变化、图像的中心部和周边部的明暗差、噪声等的影响几乎消失。
[步骤S46]
该步骤S46中，为了容易进行细胞的长度、个数和形状等的分析，进行图像的二值化处理。图9是表示对图7和图8的图像的差分·位置匹配处理的结果，对于细胞数最小，且该细胞的长度的总和最小的差分图像，实施了二值化处理后的结果的图像的图。这样，通过使细胞数最小，且该细胞的长度的总和最小的差分图像二值化，而将各个细胞作为白色部分清晰描绘出。还有，该步骤S46中的二值化处理使之后的数据的基于计算机的处理，例如后述的细胞数的计数、细胞彼此的间隔测量、细胞的大小测量等变得容易，若不进行这些测量，则可以省略本步骤S46。
根据图9的图像，可以容易进行细胞的长度、个数和形状等的分析。即，图9的二值化图像中的白色部分表示细胞，所以通过对该象素数进行计数可以估计细胞的增殖率，还可以通过测量细胞的间隔，即黑色的幅度来估计细胞的增殖率。进一步，通过测量细胞的长度，可以估计细胞的成长程度。
如以上所说明的，根据本发明，具有其内部与外部空间隔断的箱型构造，其内部包含培养细胞的培养器12、用于拍摄该培养器12内的细胞的CCD摄像机13、用于将从该CCD摄像机13得到的图像数据传送到图像处理单元14的转换器15、用于移动CCD摄像机13或培养器12的摄像机·培养器驱动装置16、用于将摄像机·培养器驱动装置16移动到任意的位置的电机控制器17、在CCD摄像机13的上部设置的光源18来构成细胞培养装置，所以可以观测细胞的增殖程度，而不用将培养过程中的细胞取到装置外。还有，由于通过预先安装的软件可以定期自动进行细胞的图像分析，所以可以实现细胞培养的省力化。
本发明可不改变本发明的精神来进行各种变形。例如，图1的构造中，通过将监视用显示器，例如液晶显示器连接到图像单元14，来将图像信息供给监视用显示器，从而可以显示通过摄像机拍摄的细胞的图像，和进行了差分处理后的图像。进一步，还可通过CPU32测量图像上细胞的大小(长度和直径)和培养器内的细胞的分布密度，而将该测量结果显示到监视用显示器上。

Claims (12)

1.一种细胞培养装置，其特征在于，包括以下单元，该单元
具有可形成与外部氛围气隔断的空间的容纳容器，
在所述容纳容器内配置了：培养细胞培养容器；将光照射到所述培养容器内的培养过程中的细胞的光源；以及将相对所述光源设置在培养容器的背面，拍摄培养过程中的细胞的图像的图像取得装置，并且，
处理通过所述图像取得装置取得的图像，生成抽出细胞的图像数据。
2.根据权利要求1所述的细胞培养装置，其特征在于：所述图像取得装置设置成在光源方向可移动，把焦点设定在不同的多个位置上，并在每个焦点位置取得所述细胞图像。
3.根据权利要求2所述的细胞培养装置，其特征在于：所述图像数据生成单元包括：从改变所述焦点位置取得的图像中选择细胞的边缘清晰的至少两个图像的单元；进行所选择的图像彼此的位置匹配的单元；以及进行位置匹配后的图像彼此的差分处理的单元。
4.根据权利要求3所述的细胞培养装置，其特征在于：所述图像数据生成单元还包括对差分处理所得的图像数据进行二值化处理的单元。
5.根据权利要求3所述的细胞培养装置，其特征在于：所述图像的位置匹配和差分处理针对比所取得的图像小的区域来执行。
6.根据权利要求1所述的细胞培养装置，其特征在于：包括按预定期间来自动重复进行所述图像取得、图像分析和细胞的培养程度的判断用数据的生成的单元。
7.根据权利要求1所述的细胞培养装置，其特征在于：包括显示以通过所述图像取得单元取得的图像为基础的图像数据的显示单元。
8.一种细胞培养装置，其特征在于，包括：
培养细胞过程中的培养器单元；
从所述培养器单元中取得所述细胞的图像的图像取得单元；
使所述图像取得单元和所述培养器单元的其中一个移动，而调整所述图像取得单元的焦点，使其位于所述培养器单元的培养中的细胞的前后的焦点位置调整单元；以及
对在通过所述焦点位置调整单元设定的多个焦点位置，通过所述图像取得单元取得的所述焦点位置不同的多幅图像数据实施差分处理，从而仅抽出细胞部分的抽出单元。
9.根据权利要求8所述的细胞培养装置，其特征在于：包括为了取得用于所述抽出单元进行的仅抽出细胞部分的最佳图像，而算出所述图像取得单元的焦点位置的焦点位置算出单元。
10.根据权利要求8所述的细胞培养装置，其特征在于：包括校正通过所述图像取得单元取得的多幅图像的位置的位置校正单元。
11.一种图像处理装置，其特征在于，包括：
取得分散在平面上，具有预定范围的厚度的物体的图像的图像取得单元；
调整所述图像取得单元的焦点，使其位于所述物体的厚度方向的前后的焦点位置调整单元；以及
对在通过所述焦点位置调整单元设定的多个焦点位置，通过所述图像取得单元取得的所述焦点位置不同的多幅图像数据实施差分处理，从而仅抽出物体的抽出单元。
12.一种细胞检测系统，其特征在于，包括：
取得在平面上延伸的细胞的图像的图像取得单元；
把所述图像取得单元的焦点调整到在所述平面上延伸的细胞与上述平面的正交方向的上下的焦点位置调整单元；以及
对在通过所述焦点位置调整单元设定的多个焦点位置，通过所述图像取得单元取得的所述焦点位置不同的多幅图像数据实施差分处理，从而仅抽出物体的抽出单元。
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