CN101035539A - 2－苯基取代的咪唑三嗪酮衍生物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明一般性涉及PED 5抑制剂的用途，尤其已知的2－苯基取代的咪唑三嗪酮衍生物用于制备治疗可通过提高某些组织中的cGMP水平来治疗的病理状态的药剂的用途，所述病理状态例如是急性心肌梗死和再灌注损伤，女性和男性生殖系统和泌尿生殖道的各种病理状态，胃肠道疾病，糖尿病性损伤和肾衰竭。

Description

2-苯基取代的咪唑三嗪酮衍生物的新用途
本发明涉及通常的PED 5抑制剂，尤其已知的2-苯基取代的咪唑三嗪酮衍生物用于制备治疗可通过提高某些组织中的cGMP水平来治疗的病理状态的药剂的用途，所述病理状态例如是急性心肌梗死和再灌注损伤，女性和男性生殖系统和泌尿生殖道的各种病理状态，胃肠道疾病，糖尿病性损伤和肾衰竭。
环核苷酸cGMP(环一磷酸鸟苷)是最重要的细胞内信使之一，由某些磷酸二酯酶(PDE)，尤其同工酶PDE 5代谢[Drugs Fut.26，153-162(2001)]。PDE 5尤其存在于血管平滑肌细胞组织，在肾脏、肺和血小板中较少。由于它们具有血管舒张剂效应，PDE 5抑制剂被建议用于治疗心绞痛和高血压，但主要用于治疗勃起功能障碍。
WO 99/24433描述了2-苯基取代的咪唑三嗪酮，它们的cGMP-PDE抑制效应和它们用于治疗血管疾病的用途，尤其用于治疗勃起功能障碍的用途。WO 02/089808和WO 03/011262公开了2-苯基取代的咪唑三嗪酮的用途。
目前的文献描述了11种对于环核苷酸cAMP和cGMP的特异性不同的磷酸二酯酶[参见Fawcett等人，Proc.Nat.Acad.Sci. 97(7)，3072-3077(2000)]。环鸟嘌呤核苷-3’，5’-单磷酸代谢的磷酸二酯酶(cGMP-PDE)是PDE 1，2，5，6，9，10和11。根据本发明使用的所提到的2-苯基取代的咪唑三嗪酮类是磷酸二酯酶5的有效抑制剂。磷酸二酯酶在不同细胞、组织和器官中的差别表达以及这些酶的差别亚细胞定位使得它可以与选择性抑制剂一起用于选择性提高特定细胞、组织和器官中的cGMP浓度，因此允许各种cGMP调节的过程被定址，使得PDE 5抑制剂能够在治疗上用于受cGMP水平提高的影响的许多病理状态。
在这方面优选的PDE 5抑制剂是在以下详细说明的试验中以低于1μM，优选低于0.1μM的IC50值抑制PDE 5的那些。
根据本发明使用的PDE 5抑制剂优选相对于cAMP PDE，尤其相对于PDE 4也具有选择性。它尤其优选高至少10倍的PDE 5抑制作用。
对cGMP PDE具有抑制效应的化合物例如在以下出版物中有描述：EP-A-0 201 188，EP-A-0 214 708，EP-A-0 293 063，EP-A-O 319050，EP-A-0 347 027，EP-A-0 347 146，EP-A-0 349 239，EP-A-0 351058，EP-A-0 352 960，EP-A-0 371 731，EP-A-0 395 328，EP-A-0 400799，EP-A-0 428 268，EP-A-0 442 204，EP-A-0 463 756，EP-A-0 526004，EP-A-0 579 496，EP-A-0 607 439，EP-A-0 640 599，EP-A-0 669324，EP-A-0 686 625，EP-A-0 722 936，US 4,0 60,615，US 5,294,612，WO 91/19717，WO 94/19351，WO 94/22855，WO 96/32379，WO97/03070，JP-A-05222000(CAPLUS 1994，191719)。
对cGMP特异性PDE(对应于PDE5)具有抑制效应的化合物例如在以下出版物中有述：EP-A-0 636 626，EP-A-0 668 280，EP-A-0 722937，EP-A-0 722 943，EP-A-0 722 944，EP-A-0 758 653，EP-A-0 995750，EP-A-0 995 751，EP-A-1 092 719，WO 94/28902，WO 95/19978，WO 96/16657，WO 96/28159，WO 96/28429，WO 98/49166，WO99/24433，WO 99/67244，WO 00/78767，WO 01/12608，WO 01/18004，WO 01/19369，WO 01/19802，WO 01/21620，WO 01/27105，J.Med.Chem.39，1635-1644(1996)，J.Med.Chem.43，1257-1263(2000)，Drugs Fut.26，153-162(2001)。
这些出版物的公开，尤其其中披露的化合物，引入本文供参考。
本发明的一个方面涉及通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途：
Figure A20058003402300101
其中：
R1是甲基或乙基，
R2是乙基或丙基，
R3和R4是相同或不同的，是具有至多5个碳原子的直链或支化烷基链，该链任选被羟基或甲氧基相同或不同地取代至多两次，
或
R3和R4与该氮原子一起形成哌啶基环、吗啉基环、硫代吗啉基环或下式的基团：
其中：
R6是氢，甲酰基，在所有情况下具有至多3个碳原子的酰基或烷氧基羰基，
或
是具有至多3个碳原子的直链或支化烷基，其任选地被羟基、羧基、在所有情况下具有至多3个碳原子的直链或支化烷氧基或烷氧基羰基或被式-(CO)f-NR7R8或-P(O)(OR9)(OR10)的基团相同或不同地取代一次到两次，
其中
f是数值0或1，
R7和R8是相同或不同的，是氢或甲基，
R9和R10是相同或不同的，是氢、甲基或乙基，
或
R6是环戊基，
在R3和R4下提到的、与氮原子一起形成的杂环任选被羟基、甲酰基、羧基、在所有情况下具有至多3个碳原子的酰基或烷氧基羰基，或式-P(O)(OR11)(OR12)或-(CO)i-NR13R14的基团相同或不同地、并任选在偕位上取代一次到两次，
其中
R11和R12是相同或不同的，是氢，甲基或乙基，
i是0或1的数值，
和
R13和R14是相同或不同的，是氢或甲基，
和/或在R3和R4下提到的、与氮原子一起形成的杂环任选被具有至多3个碳原子的直链或支化烷基取代，该直链或支化烷基任选被羟基、羧基或式-P(O)OR15OR16的基团相同或不同地取代一次到两次，
其中：
R15和R16是相同或不同的，是氢，甲基或乙基，
和/或在R3和R4下提到的、与氮原子一起形成的杂环任选被N-连接的哌啶基或吡咯烷基所取代，
和
R5是乙氧基或丙氧基，
用于治疗心肌缺血，用于获得或改进预先调节效果，用于治疗急性心肌梗死和再灌注损伤，尤其心肌梗死后的再灌注损伤，用于治疗男性不育症，雷诺综合症，间歇性跛行，纤维性海绵体炎，用于治疗纤维化疾病，动脉硬化，用于改进精子活力，用于治疗抑郁，白血病(例如，慢性淋巴细胞白血病)，用于治疗阴茎异常勃起，治疗与肾缺血有关的血小板粘附和聚集，用于支持和促进肝手术切除术后或与肝癌有关的肝脏再生，用于抑制食管平滑肌收缩(例如与胡桃夹食管或食管痉挛有关)，用于治疗失弛缓症、早产、女性不育症和痛经，用于治疗肝脏疾病例如肝硬化、门脉高压，用于治疗狼疮、高血压性系统性红斑狼疮，硬皮病，用于治疗多发性硬化、类风湿关节炎，过敏，自身免疫病，骨质疏松症，恶病质，多囊卵巢综合症，炎症性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，糖尿病性坏疽，糖尿病性关节病，糖尿病性肾小球硬化症，糖尿病性皮肤病，糖尿病性白内障，高脂质血症和血脂肪异常(Dyslipidmie)，用于促进卵母细胞、受精卵、胚胎或胎儿的生长和改进它们的存活，用于增加早产儿的体重，用于增加哺乳动物，具体地说人的产奶，用于治疗偏头痛、失禁、急性和慢性肾衰竭、肾小球疾病、肾炎、肾小管间质性疾病(Tubulointerstitial-Erkrankungen)，Glomuleropathie，脱发，胰腺炎，健忘症，意识障碍，孤独症，语言混乱，雷诺克斯(Lennox)综合症和癫痫。
取决于它们的结构，根据本发明使用的化合物可以立体异构体形式(对映体，非对映体)存在。本发明因此包括对映体和非对映体和它们的相应混合物的用途。可以用已知方式从这种对映体和/或非对映体的混合物中分离出纯立体异构组分。
如果根据本发明使用的化合物可以互变异构体形式存在，本发明包括所有互变异构体形式。
在本发明中优选的盐是根据本发明使用的化合物的生理可接受的盐。还包括本身不适合于药物应用，但例如能够用于分离或提纯根据本发明使用的化合物的盐。
根据本发明使用的化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
根据本发明使用的化合物的生理可接受的盐还包括普通碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及由氨或具有1-16个C原子的有机胺，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、亚乙基二胺和N-甲基哌啶形成的铵盐。
在本发明中，溶剂化物是指通过与溶剂分子配合而以固态或液态形成络合物的根据本发明使用的化合物的那些形式。水合物是一种特定类型的溶剂化物，其中用水进行配合。水合物优选在本发明中作为溶剂化物。水合物例如可以通过从水或含水溶剂中结晶出相关化合物来制备。
本发明还另外包括根据本发明使用的化合物的前药。术语“前药”包括本身可具有生物活性或无活性、但在它们在体内的停留过程中转化(例如通过代谢或水解)为根据本发明使用的化合物的化合物。
在本发明中，所述取代基具有以下含义，除非另有规定：
具有1-3个碳原子的酰基在本发明中例如是甲酰基、乙酰基或丙酰基。
具有1-3个碳原子的直链或支化烷氧基在本发明中例如是甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基。
具有1-3个碳原子的烷氧基羰基在本发明中例如是甲氧基羰基，乙氧基羰基或丙氧基羰基。
具有1-5或1-3个碳原子的直链或支化烷基在本发明中例如是甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基或正戊基。具有1-4或1-3个碳原子的直链或支化烷基是优选的。
本发明的另一个实施方案涉及通式(I)的化合物的根据本发明的用途，其中基团R5和-SO2NR3R4在苯环上彼此对位，以及R1、R2、R3、R4和R5各自具有以上定义。
本发明的另一个实施方案涉及通式(Ia)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的根据本发明的用途：
Figure A20058003402300141
其中R1、R2、R3、R4和R5各自具有以上定义。
以下化合物的根据本发明的用途是优选的：
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-羟乙基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-F]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-羟甲基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；
4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)苯磺酰胺；
N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
2-[2-乙氧基-5-(4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(1，4-二氧杂-6-氮杂螺[4.4]壬烷-6-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
N，N-双-(2-甲氧基乙基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
N-(3-异唑基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
2-[2-乙氧基-5-(2-叔丁氧羰基氨基甲基吗啉-4-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(3-羟基-3-甲氧基甲基吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮乳酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-氨基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-羟乙基-1-氨基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
N，N-双羟乙基氨基乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；
2-[2-乙氧基-5-(4-二甲氧基磷酰基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-二乙氧基磷酰基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[4-(3-羟丙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
N-烯丙基-4-乙氧基-N-(2-羟乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；
N-乙基-4-乙氧基-N-(2-羟乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；
N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；
N-(2-N，N-二甲基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；
N-[3-(1-吗啉代)丙基]-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；
N-{3-[1-(4-甲基)哌嗪基]-丙基}-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二-氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-N，N-二甲基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(3-N，N-二甲基-丙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-二氧戊环-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-(5-甲基-4-(N-氧化二唑)羰基)-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-乙酰基-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-甲酰基哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(3-丁基悉尼酮亚胺)-1-磺酰基]-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐；
2-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[5-(4-羟甲基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-丙氧基-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
N-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N，N-双-(2-羟乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-(3-羟基苄基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-(3-乙氧基丙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
2-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺；
N，N-二乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
1-[3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰基]-哌啶-4-羧酸；
5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；
N-(2-羟乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-(2-羟乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-丙基-苯磺酰胺；
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-烯丙基-N-(2-羟乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺；
N-烯丙基-N-环戊基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺；
N-烯丙基-N-乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺；
2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲氧基-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
4-乙氧基-N-(4-乙氧苯基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺；
N，N-双-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺；
2-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-乙氧苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；
2-[5-(4-羟甲基哌啶-1-磺酰基)-2-乙氧基-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮盐酸盐；
3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-乙氧基苯磺酰胺；
N-(2-羟乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-N-丙基-苯磺酰胺；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐-三水合物；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮二盐酸化物。
在表A中列举了尤其优选使用的化合物：
表A：
Figure A20058003402300191
Figure A20058003402300201
Figure A20058003402300211
Figure A20058003402300221
Figure A20058003402300231
根据本发明使用的通式(I)和(Ia)以及表A的化合物及其制备方法在WO 99/24433中有述。WO99/24433的公开在本文引入供参考。
本发明的另一个实施方案涉及通式(I)和(Ia)的化合物用于制备药剂的用途，该药剂用于治疗心肌缺血，用于获得或改进预先调节效果，治疗急性心肌梗死和再灌注损伤，尤其心肌梗死后的再灌注损伤，用于治疗男性不育症，雷诺综合症，间歇性跛行，纤维性海绵体炎，用于治疗纤维化疾病，动脉硬化，用于改进精子活力，用于治疗抑郁，白血病(例如，慢性淋巴细胞白血病)，用于治疗阴茎异常勃起，治疗与肾缺血有关的血小板粘附和聚集，用于支持和促进肝手术切除术后或与肝癌有关的肝脏再生，用于抑制食管平滑肌收缩(例如与胡桃夹食管或食管痉挛有关)，用于治疗失弛缓症、早产、女性不育症和痛经，用于治疗肝脏疾病例如肝硬化、门脉高压，用于治疗狼疮、高血压性系统性红斑狼疮，硬皮病，用于治疗多发性硬化、类风湿关节炎，过敏，自身免疫病，骨质疏松症，恶病质，多囊卵巢综合症，炎症性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，糖尿病性坏疽，糖尿病性关节病，糖尿病性肾小球硬化症，糖尿病性皮肤病，糖尿病性白内障，高脂质血症和血脂肪异常，用于促进卵母细胞、受精卵、胚胎或胎儿的生长和改进它们的存活，用于增加早产儿的体重，用于增加哺乳动物，尤其人的产奶，用于治疗偏头痛、失禁、急性和慢性肾衰竭、肾小球疾病、肾炎、肾小管间质性疾病，Glomuleropathie，脱发，胰腺炎，健忘症，意识障碍，孤独症，语言混乱，雷诺克斯综合症和癫痫。
根据本发明使用的化合物可以具有全身和/或局部效应。它们为此可以适当方式给药，例如口服、胃肠外、经肺、经鼻、舌下、经舌、口腔含化、经直肠、经皮肤、经结膜或经耳途径或作为植入物或支架。
根据本发明使用的化合物可以适合于这些给药途径的适合给药形式来给药。
适合于口服给药的给药形式是根据现有技术发挥作用和以快速和/或改进形式输送本发明的化合物，并且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物的那些，例如片剂(无包衣或包衣片剂，例如具有耐胃液或缓慢溶解或不溶的并且控制本发明化合物释放的包衣)，在口腔中快速崩解的片剂，或薄膜/圆片，薄膜/冻干物，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖包衣的片剂，颗粒，丸，粉末，乳液，悬浮液，气溶胶或溶液。
胃肠外给药可以避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰椎内)或包括吸收(例如肌内，皮下、皮内、透皮或腹膜内)。适合于胃肠外给药的给药形式尤其是溶液、悬浮液、乳液、冻干物或无菌粉末形式的注射和输液制剂
适合于其它给药途径的实例是吸入用医药形式(尤其粉末吸入器，喷雾器)，溶液或喷雾形式的滴鼻剂，用于舌、舌下或口腔给药的片剂，薄膜/圆片或胶囊，栓剂，用于耳或眼的制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，振动混合物)，亲脂性悬浮液，软膏，霜剂，经皮吸收剂型(例如贴片)，乳剂，糊剂，泡沫，撒粉，植入物或支架。
口服或胃肠外给药是优选的，尤其口服和静脉内给药。静脉内剂量例如尤其优选用于治疗急性心肌梗死和再灌注损伤；增加的静脉内剂量在这里也是可能的。
根据本发明使用的化合物可以转化为所述给药形式。这可以按照本身已知的方式通过与惰性、无毒的、药物学适宜的助剂混合来进行。这些助剂尤其包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨醇油酸酯)，粘结剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如，白蛋白)，稳定剂(例如，抗氧化剂，如抗坏血酸)，着色剂(例如，无机颜料，例如氧化铁)和遮味剂和/或矫味剂。
本发明进一步涉及包括至少一种根据本发明使用的化合物，通常还有一种或多种惰性、无毒的药物学适合的助剂的药剂，以及它们用于上述目的的用途。
对于胃肠外给药，一般证明有利的是，给药大约0.001-10mg/kg，优选大约0.01-1mg/kg体重的量，以获得有效结果。对于口服给药，该剂量是大约0.01-100mg，优选大约0.1-30mg/kg，更尤其优选0.1-10mg/kg体重的量。
但可能需要偏离所述用量，即根据体重、给药途径、个体对活性成分的反应、制剂类型和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，可能用低于上述最小量就足够，而在其它情况下，必须要超过所述上限。在给药更大量的情况下，适宜将它们分为一天内的多个单次剂量。
以下示例性实施方案举例说明本发明。本发明不限于这些实施例。
示例性实施方案1是2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；该化合物根据WO99/24433中的实施例16制备。
示例性实施方案2是2-[2-乙氧基-5-(4乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐三水合物；该化合物根据WO 99/24433中的实施例336制备。
根据本发明使用的化合物的PDE抑制效果和PDE 5抑制效果可以如下测定：
PDE 5抑制试验
抑制效果通过使用由Amersham Life Science公司提供的“磷酸二酯酶[3H]cGMP-SPA酶试验”来测试。该试验按照生产商给出的实验程序来进行。使用在杆状病毒系统中表达的人重组PDE 5。测定反应速率降低50％的物质浓度。
示例性实施方案1和2在该试验中分别显示了0.6和0.7的IC50值。
PDE抑制试验
重组PDE1C(GenBank/EMBL登记号：NM_005020，Loughney等人，J.Biol.Chem.1996， 271，796-806)，PDE2A(GenBank/EMBL登记号：NM_002599，Rosman等人，Gene 1997， 191，89-95)，PDE3B(GenBank/EMBL登记号：NM_000922，Miki等人，Genomics1996，36，476-485)，PDE4B(GenBank/EMBL登记号：NM_002600，Obernolte等人，Gene 1993， 129，239-247)，PDE5A(GenBank/EMBL登记号：NM_001083，Loughney等人，Gene 1998， 216，139-147)，PDE7B(GenBank/EMBL登记号：NM_018945，Hetman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000， 97，472-476)，PDE8A(GenBank/EMBL登记号：AF_056490，Fisher等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1998， 246，570-577)，PDE9A(Fisher等人，J.Biol.Chem.1998， 273(25)，15559-15564)，PDE10A(GenBank/EMBL登记号：NM_06661，Fujishige等人，J.Biol.Chem.1999， 274，18438-45)，PDE11A(GenBank/EMBL登记号：NMJH6953，Fawcett等人，Proc.Natl.Acad.Sci.2000， 97，3702-3707)用pFASTBAC杆状病毒表达体系(GibcoBRL)在Sf9细胞中表达。
将试验物质溶于100％DMSO中，进行系列稀释，以确定它们对PDE9A的体外效果。通常，制备从200μM到1.6μM的系列稀释液(获得试验中的最终浓度：4μM到0.032μM)。将2μL份量的稀释物质溶液引入到微量滴定板的孔内(Isoplate；Wallac Inc.，Atlanta，GA)。然后，添加50μL的上述PDE9A制剂的稀释物。选择该PDE9A制剂的稀释度，使得少于70％的底物在后续孵育过程中被转化(通常稀释度：1∶10 000；稀释缓冲液：50mM Tris/HCl pH 7.5，8.3mMMgCl2，1.7mM EDTA，0.2％BSA)。底物[8-3H]3’，5’-环磷酸鸟嘌呤核苷(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)用试验缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EDTA)1∶2000稀释至0.0005μCi/μL的浓度。酶反应最后通过添加50μL(0.025μCi)的稀释底物来开始。该试验混合物在室温下孵育60分钟，该反应通过添加溶于试验缓冲剂中的25μl PDE9A抑制剂(例如，WO/2004/026286中的实施例1的化合物，最终浓度10μM)来停止。此后不久，添加25μL的含有18mg/mL钇闪烁亲近珠粒的悬浮液(Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)。微量滴定板用薄膜密封，在室温下放置60分钟。然后，这些板然后在Microbeta闪烁计数器中测定30s/孔(Wallac Inc.，Atlanta，GA)。IC50值由物质浓度对抑制百分率的关系曲线测定。
试验物质对重组PDE3B、PDE4B、PDE7B、PDE8A、PDE10A和PDE11A的体外效应根据以上对于PDE9A所述的试验程序测定，只是具有以下变化：使用[5’，8-3H]3’，5’-环磷酸腺苷(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)作为底物。添加抑制剂溶液以停止反应是不必要的。反而，底物和PDE孵育之后立即可以添加如上所述的钇闪烁亲近珠粒，因此该反应被停止。为了测定对PDE1C、PDE2A和PDE5A的相应效果，另外如下所示改变该程序：对于PDE1C，另外将10-7M钙调蛋白和3mM CaCl2加入到该反应混合物中。在试验中通过添加1μM cGMP来刺激PDE2A，用0.01％的BSA浓度测试。用于PDE1C和PDE2A的底物是[5’，8-3H]3’，5’-环磷酸腺苷(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)，而用于PDE5A的底物是[8-3H]3’，5’-环磷酸鸟嘌呤核苷(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)。

Claims (5)

1.PDE 5抑制剂用于制备药剂的用途，该药剂用于治疗心肌缺血，用于获得或改进“预先调节”效果，用于治疗急性心肌梗死和再灌注损伤，尤其心肌梗死后的再灌注损伤，用于治疗男性不育症，雷诺综合症，间歇性跛行，纤维性海绵体炎，用于治疗纤维化疾病，动脉硬化，用于改进精子活力，用于治疗抑郁，白血病(例如，慢性淋巴细胞白血病)，用于治疗阴茎异常勃起，治疗肾缺血时的血小板粘附和聚集，用于支持和促进肝手术切除术后或肝癌情况下的肝脏再生，用于抑制食管平滑肌收缩(例如胡桃夹食管或食管痉挛情况下)，用于治疗失弛缓症、早产、女性不育症和痛经，用于治疗肝脏疾病例如肝硬化、门脉高压，用于治疗狼疮、高血压性系统性红斑狼疮，硬皮病，用于治疗多发性硬化、类风湿关节炎，过敏，自身免疫病，骨质疏松症，恶病质，多囊卵巢综合症，炎症性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，糖尿病性坏疽，糖尿病性关节病，糖尿病性肾小球硬化症，糖尿病性皮肤病，糖尿病性白内障，高脂质血症和血脂肪异常，用于促进卵母细胞、受精卵、胚胎或胎儿的生长和改进它们的存活，用于增加早产儿的体重，用于增加哺乳动物、尤其人的产奶，用于治疗偏头痛、失禁、急性和慢性肾衰竭、肾小球疾病、肾炎、肾小管间质性疾病，Glomuleropathie，脱发，胰腺炎，健忘症，意识障碍，孤独症，语言混乱，雷诺克斯综合症和癫痫。
2.通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的如权利要求1所述的用途：
Figure A2005800340230002C1
其中：
R1是甲基或乙基，
R2是乙基或丙基，
R3和R4是相同或不同的，并且是具有至多5个碳原子的直链或支化烷基链，该链任选地被羟基或甲氧基相同或不同地取代至多两次，
或
R3和R4与氮原子一起形成哌啶基环、吗啉基环、硫代吗啉基环或下式的基团：
Figure A2005800340230003C1
其中：
R6是氢，甲酰基，在所有情况下具有至多3个碳原子的酰基或烷氧基羰基，
或
是具有至多3个碳原子的直链或支化烷基，该烷基任选地被羟基、羧基、在所有情况下具有至多3个碳原子的直链或支化烷氧基或烷氧基羰基或被式-(CO)f-NR7R8或-P(O)(OR9)(OR10)的基团相同或不同地取代一次到两次，
其中
f是数值0或1，
R7和R8是相同或不同的，并且是氢或甲基，
R9和R10是相同或不同的，并且是氢、甲基或乙基，
或
R6是环戊基，
在R3和R4下提到的、与氮原子一起形成的杂环任选地被羟基、甲酰基、羧基、在所有情况下具有至多3个碳原子的酰基或烷氧基羰基或式-P(O)(OR11)(OR12)或-(CO)i-NR13R14的基团相同或不同地、并任选在偕位上取代一次至两次，
其中
R11和R12是相同或不同的，并且是氢、甲基或乙基，
i是0或1的数值，
和
R13和R14是相同或不同的，并且是氢或甲基，
和/或在R3和R4下提到的、与氮原子一起形成的杂环任选地被具有至多3个碳原子的直链或支化烷基取代，该直链或支化烷基任选地被羟基、羧基或式-P(O)OR15OR16的基团相同或不同地取代一次到两次，
其中：
R15和R16是相同或不同的，并且是氢、甲基或乙基，
和/或在R3和R4下提到的、与氮原子一起形成的杂环任选地被N-连接的哌啶基或吡咯烷基所取代，
和
R5是乙氧基或丙氧基。
3.式(Ia)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的如权利要求2所述的用途：
Figure A2005800340230004C1
其中R1、R2、R3、R4和R5各自具有如权利要求2所述的含义。
4.选自以下结构中的化合物的如权利要求3所述的用途：
Figure A2005800340230004C2
Figure A2005800340230005C1
Figure A2005800340230006C1
Figure A2005800340230008C1
5.如权利要求4所述的化合物的用途，用于急性心急梗死和再灌注损伤的口服或静脉内治疗。
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