JP2008509101A - 2−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体の新用途 - Google Patents

2−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体の新用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、ある種の組織のcGMPレベルを上昇させることにより処置できる症状、例えば、急性心筋梗塞および再灌流に起因する損傷、女性および男性の生殖器系および泌尿生殖器管の様々な病状、消化管の疾患、糖尿病に起因する損傷および腎不全の処置用の医薬を製造するための、PDE5阻害剤の、特に既知の2−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体の使用に関する。

Description

本発明は、ある種の組織のcGMPレベルを上昇させることにより処置できる病状、例えば、急性心筋梗塞および再灌流損傷、女性および男性の生殖器系および泌尿生殖器管の様々な病状、消化管の障害、糖尿病性損傷および腎不全の処置用の医薬を製造するための、一般的なPDE5阻害剤の、特に既知の2−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体の使用に関する。
環状ヌクレオチドcGMP(環状グアノシン一リン酸)は、最も重要な細胞内メッセンジャーの1つであり、ある種のホスホジエステラーゼ(PDE)類により、特にアイソザイムPDE5により代謝される[Drugs Fut. 26, 153-162 (2001)]。PDE5は、特に血管の平滑筋細胞組織で生じ、腎臓、肺および血小板であまり生じない。それらの血管弛緩効果のために、PDE5阻害剤は、狭心症および高血圧症の処置に、しかし主に勃起不全の処置に、提唱されている。
WO99/24433は、2−フェニル置換イミダゾトリアジノン類、それらのcGMP−PDE−阻害効果および血管障害の処置のための、特に勃起不全の処置のための、それらの使用を記載している。WO02/089808およびWO03/011262は、2−フェニル置換イミダゾトリアジノン類の使用を開示している。
現在の文献は、環状ヌクレオチドcAMPおよびcGMPに関して特異性の異なる11種のホスホジエステラーゼを記載している[Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 97 (7), 3072-3077 (2000)参照]。環状グアノシン3',5'−一リン酸−代謝性ホスホジエステラーゼ(cGMP−PDE)は、PDE1、2、5、6、9、10および11である。本発明により使用される上述の2−フェニル置換イミダゾトリアジノン類は、ホスホジエステラーゼ5の強力な阻害剤である。異なる細胞、組織および器官におけるホスホジエステラーゼの異なる発現並びにこれらの酵素の異なる細胞内局在は、選択的阻害剤と共同して、cGMP濃度を特定の細胞、組織および器官で選択的に上昇させることを可能にし、かくして様々なcGMPに調節される過程に対処できるようにし、cGMPレベルの上昇により影響を与えられる数々の病状でPDE5阻害剤を治療的に使用できるようにする。
これに関して好ましいPDE5阻害剤は、後に詳述するアッセイにおいて、PDE5を1μMより低い、好ましくは0.1μMより低いIC50で阻害するものである。
本発明により使用されるPDE5阻害剤は、好ましくは、cAMP PDEに関しても、特にPDE4に関して、選択的である。PDE5の阻害が少なくとも10倍大きいのが特に好ましい。
cGMP PDE類に対して阻害効果を有する化合物は、例えば、以下の刊行物に記載されている:EP−A−0201188、EP−A−0214708、EP−A−0293063、EP−A−0319050、EP−A−0347027、EP−A−0347146、EP−A−0349239、EP−A−0351058、EP−A−0352960、EP−A−0371731、EP−A−0395328、EP−A−0400799、EP−A−0428268、EP−A−0442204、EP−A−0463756、EP−A−0526004、EP−A−0579496、EP−A−0607439、EP−A−0640599、EP−A−0669324、EP−A−0686625、EP−A−0722936、US4,060,615、US5,294,612、WO91/19717、WO94/19351、WO94/22855、WO96/32379、WO97/03070、JP−A−05222000(CAPLUS 1994、191719)。
cGMP特異的PDE(PDE5に相当する)に対する阻害効果を有する化合物は、例えば、以下の刊行物に記載されている:EP−A−0636626、EP−A−0668280、EP−A−0722937、EP−A−0722943、EP−A−0722944、EP−A−0758653、EP−A−0995750、EP−A−0995751、EPA−1092719、WO94/28902、WO95/19978、WO96/16657、WO96/28159、WO96/28429、WO98/49166、WO99/24433、WO99/67244、WO00/78767、WO01/12608、WO01/18004、WO01/19369、WO01/19802、WO01/21620、WO01/27105、J. Med. Chem. 39, 1635-1644 (1996), J. Med. Chem. 43, 1257-1263 (2000), Drugs Fut. 26, 153-162 (2001)。
これらの刊行物の開示、特にそれらで開示されている化合物を、出典明示により本明細書の一部とする。
本発明のある態様は、一般式(I)
Figure 2008509101
[式中、
はメチルまたはエチルであり、
はエチルまたはプロピルであり、
およびRは、同一であるかまたは異なり、5個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、それは、2個までのヒドロキシまたはメトキシにより同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
または、
およびRは、窒素原子と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル環、または、式
Figure 2008509101
{式中、
は、水素、ホルミル、アシルまたはアルコキシカルボニル(各々3個までの炭素原子を有する)であるか、
または、
3個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり、それは、1個または2個のヒドロキシ、カルボキシル、直鎖または分枝鎖のアルコキシまたはアルコキシカルボニル(各場合で3個までの炭素原子を有する)または式−(CO)NRもしくは−P(O)(OR)(OR10)の基(式中、fは、0または1の数であり、RおよびRは、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルであり、RおよびR10は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルである)により、同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
または、
はシクロペンチルである}、
の基を形成しており、
そして、RおよびRで言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、1個または2個のヒドロキシ、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル(各場合で3個までの炭素原子を有する)、または、式−P(O)(OR11)(OR12)もしくは−(CO)−NR1314の基(式中、R11およびR12は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルであり、iは、0または1の数であり、そして、R13およびR14は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルである)により、同一かまたは異なって、かつ場合によりジェミナルに、置換されていることもあり、
かつ/または、RおよびRで言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、3個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されていることもあり、それは、同一かまたは異なって、1個または2個のヒドロキシ、カルボキシルまたは式−P(O)OR15OR16の基(式中、R15およびR16は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルである)により置換されていることもあり、
かつ/または、RおよびRで言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、N−連結ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていることもあり、
そして、
は、エトキシまたはプロポキシである]、
の化合物並びにその塩およびその溶媒和物およびその塩の溶媒和物の、心虚血の処置、プレコンディショニング効果の達成または改善、急性心筋梗塞および再灌流損傷、特に心筋梗塞後のものの処置、男性の不妊症、レイノー病、間欠性跛行、ペロニー病の処置、線維性障害、動脈硬化症の処置、精子運動能の改善、鬱病、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病)の処置、持続勃起症の処置、腎虚血に伴う血小板粘着および凝集の処置、外科的肝切除後の、または肝臓癌に関連する、肝臓再生の支持および促進、食道の筋肉の収縮(例えば、くるみ割り食道または食道痙攣に伴う)の阻害、アカラシア、早産、女性の不妊症および月経困難症の処置、肝臓障害、例えば肝硬変、門脈圧亢進症の処置、狼瘡、高血圧性全身性エリテマトーデス、強皮症の処置、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、骨粗鬆症、悪液質、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚症、糖尿病性白内障、高脂血症および異脂肪血症の処置、卵母細胞、接合体、胚または胎児の成長の促進および生存率の改善、未熟児の体重増加、哺乳動物の、特にヒトにおける、乳生産の増加、偏頭痛、失調症、急性および慢性腎不全の処置、糸球体疾患、腎炎、尿細管間質性障害、糸球体症、脱毛、膵炎、健忘症、意識障害、自閉症、言語障害、レノックス症候群およびてんかんの処置のための使用に関する。
本発明により使用される化合物は、それらの構造次第で、立体異性体の形態で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びにそれらの各々の混合物の使用を含む。立体異性的に純粋な構成分は、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物から既知のやり方で単離できる。
本発明により使用される化合物が互変異性体で生じ得る場合、本発明は全互変異性体を含む。
本発明に関して好ましいは、本発明により使用される化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬適用に適さないが、本発明により使用される化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
本発明により使用される化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明により使用される化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは1個ないし16個のC原子を有する有機アミン類(例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
本発明に関して、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する、本発明により使用される化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して、溶媒和物として好ましい。水和物は、例えば、関連化合物を水または含水溶媒から結晶化することにより製造できる。
加えて、本発明はまた、本発明により使用される化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても非活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に(例えば、代謝または加水分解により)本発明により使用される化合物に変換される化合物を含む。
本発明に関して、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する:
1個ないし3個の炭素原子を有するアシル基は、本発明に関して、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニルである。
1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基は、本発明に関して、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポキシである。
1個ないし3個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基は、本発明に関して、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルである。
1個ないし5個または1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基は、本発明に関して、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルまたはn−ペンチルである。1個ないし4個または1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましい。
本発明のさらなる実施態様は、基Rおよび−SONRがフェニル環上で相互に平行に位置し、R、R、R、RおよびRが各々上記の意味を有する一般式(I)の化合物の、本発明による使用に関する。
本発明のさらなる実施態様は、一般式(Ia)
Figure 2008509101
式中、R、R、R、RおよびRは、各々上記の意味を有する、
の化合物並びにそれらの塩および溶媒和物、およびそれらの塩の溶媒和物の、本発明による使用に関する。
以下の化合物の本発明による使用が好ましい:
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−ヒドロキシエチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
4−エトキシ−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(5,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジエチル−4−エトキシ−3−(5,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
2−[2−エトキシ−5−(4−(2−ピリミジニル)−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ−[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(1,4−ジオキサ−6−アザスピロ[4.4]ノナン−6−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
N,N−ビス−(2−メトキシエチル)−4−エトキシ−3−(5,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−イソオキサゾリル)−4−エトキシ−3−(5,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
2−[2−エトキシ−5−(2−tert.−ブトキシカルボニルアミノメチルモルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−フェニルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(3−ヒドロキシ−3−メトキシメチルピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン乳酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−アミノ−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−ヒドロキシエチル−1−アミノ−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
N,N−ビスヒドロキシエチルアミノエチル−4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−[2−エトキシ−5−(4−ジメトキシホスホリルメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−ジエトキシホスホリルメチル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
N−アリル−4−エトキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−エチル−4−エトキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジエチル−4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシエチル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−N,N−ジメチルエチル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1−モルホリノ)プロピル]−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[1−(4−メチル)ピペラジノ]−プロピル}−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
2−{2−エトキシ−5−[4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−{2−エトキシ−5−[4−(2−N,N−ジメチル−エチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−{2−エトキシ−5−[4−(3−N,N−ジメチル−プロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−ジオキソラノ−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−(5−メチル−4−フロキサンカルボニル)−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−{2−エトキシ−5−[4−アセチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−{2−エトキシ−5−[4−ホルミル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(3−ブチルシドノンイミン)−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
5−メチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−プロポキシ−フェニル]−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
5−メチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−プロポキシ−フェニル]−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩;
2−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−スルホニル)−2−プロポキシ−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[5−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−スルホニル)−2−プロポキシ−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−プロポキシ−フェニル}−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
N−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ−チオフェン−3−イル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ−[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシベンジル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−エトキシプロピル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−スルホニル)−2−プロポキシ−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−N−ピリジン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジエチル−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド;
1−[3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホニル]ピペリジン−4−カルボン酸;
5−メチル−2−[5−(モルホリン−4−スルホニル)−2−プロポキシ−フェニル]−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]−N−メチル−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−アリル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;
N−アリル−N−シクロペンチル−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;
N−アリル−N−エチル−3−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;
2−[2−エトキシ−4−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メトキシ−フェニル}−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
4−エトキシ−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−5−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−(4−エトキシフェニル)−2−メトキシ−5−(5−メチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(5−エチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシエチル)−3−(5−エチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−エトキシベンゼンスルホンアミド;
N,N−ビス−(2−メトキシエチル)−3−(5−エチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−エトキシベンゼンスルホンアミド;
2−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−スルホニル)−2−エトキシフェニル]−5−エチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[5−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−スルホニル)−2−エトキシ−フェニル]−5−エチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−5−エチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−エチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン;
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−エチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩;
3−(5−エチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−4−エトキシベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(5−エチル−4−オキソ−7−プロピル−3,4−ジヒドロ−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−エトキシ−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾl[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩三水和物;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン二塩酸塩。
特に好ましく使用される化合物を、表Aに列挙する:
表A:
Figure 2008509101
Figure 2008509101
Figure 2008509101
Figure 2008509101
本発明により使用される式(I)および(Ia)並びに表Aの化合物、およびそれらの製造は、WO99/24433に記載されている。WO99/24433の開示を、出典明示により本明細書の一部とする。
本発明のさらなる実施態様は、心虚血の処置、プレコンディショニング効果の達成または改善、急性心筋梗塞および再灌流損傷、特に心筋梗塞後のものの処置、男性の不妊症、レイノー病、間欠性跛行、ペロニー病の処置、線維性障害、動脈硬化症の処置、精子運動能の改善、鬱病、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病)の処置、持続勃起症の処置、腎虚血に伴う血小板粘着および凝集の処置、外科的肝切除後の、または肝臓癌に関連する、肝臓再生の支持および促進、食道の筋肉の収縮(例えば、くるみ割り食道または食道痙攣に伴う)の阻害、アカラシア、早産、女性の不妊症および月経困難症の処置、肝臓障害、例えば、肝硬変、門脈圧亢進症の処置、狼瘡、高血圧性全身性エリテマトーデス、強皮症の処置、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、骨粗鬆症、悪液質、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚症、糖尿病性白内障、高脂血症および異脂肪血症の処置、卵母細胞、接合体、胚または胎児の成長の促進および生存率の改善、未熟児の体重増加、哺乳動物の、特にヒトにおける、乳生産の増加、偏頭痛、失調症、急性および慢性腎不全の処置、糸球体疾患、腎炎、尿細管間質性障害、糸球体症、脱毛、膵炎、健忘症、意識障害、自閉症、言語障害、レノックス症候群およびてんかんの処置のための医薬を製造するための、一般式(I)および(Ia)の化合物の使用に関する。
本発明により使用される化合物は、全身的および/または局所的効果を有し得る。それらは、この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、もしくは耳経路で、またはインプラントもしくはステントとして、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明により使用される化合物を適する投与形で投与できる。
経口投与に適する投与形は、当分野の現状に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ/または、修飾されたやり方で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および/または無定形および/または溶解形で含むもの、例えば、錠剤(非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、ゆっくりと溶解するか、または、不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する)、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム(films)/ウエハー(wafers)、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤)、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
非経腸投与は、吸収段階を避けて(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内)、または、吸収を含めて(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形(なかんずく、散剤吸入器、噴霧器)、液剤またはスプレーの点鼻薬;舌に、舌下に、または頬側に投与するための錠剤、フィルム/ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤(ローション剤、震盪混合物)、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えば、パッチなど)、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤(dusting powder)、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。例えば急性心筋梗塞および再灌流損傷の処置に、静脈内投薬が特に好ましい;この場合、増加性の静脈内投薬も可能である。
本発明により使用される化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知のやり方で行うことができる。これらの賦形剤には、なかんずく、担体(例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散剤または湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤)、着色料(例えば酸化鉄などの無機色素)および味および/または臭気の隠蔽剤が含まれる。
本発明はさらに、少なくとも1種の本発明により使用される化合物を、通常1種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
非経腸投与で約0.001ないし10mg/体重kg、好ましくは約0.01ないし1mg/体重kgの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると、一般的に明らかになった。経口投与の量は、約0.01ないし100mg/体重kg、好ましくは約0.1ないし30mg/体重kg、ことさら特に好ましくは0.1ないし10mg/体重kgである。
それにも関わらず、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それらを1日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
例示的実施態様1は、2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オンである;この化合物は、WO99/24433の実施例16に従って製造される。
例示的実施態様2は、2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾール[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン塩酸塩三水和物である;この化合物は、WO99/24433の実施例336に従って製造される。
本発明により使用されるこれらの化合物のPDE−およびPDE5−阻害効果は、以下の通りに測定できる:
PDE5阻害アッセイ
阻害効果は、Amersham Life Science により供給されるホスホジエステラーゼ[H]cGMP−SPA酵素アッセイを使用してアッセイする。アッセイは、製造者により指示される実験プロトコールに従って実施する。バキュロウイルス系で発現されたヒト組換えPDE5を使用する。反応速度が50%まで低下する物質濃度を測定する。
例示的実施態様1および2は、このアッセイで各々0.6および0.7nMのIC50値を示す。
PDE阻害アッセイ
組換えPDE1C(GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 796-806)、PDE2A(GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95)、PDE3B(GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485)、PDE4B(GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247)、PDE5A(GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147)、PDE7B(GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476)、PDE8A(GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 246, 570-577)、PDE9A(Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564)、PDE10A(GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45)、PDE11A(GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707)を、pFASTBAC バキュロウイルス発現系(GibcoBRL)を利用して、Sf9細胞で発現させた。
試験物質を100%DMSOに溶解し、それらのPDE9Aに対するインビトロ効果を測定するために連続希釈する。典型的には、200μMないし1.6μMの連続希釈物を準備する(アッセイで生じる最終濃度:4μMないし0.032μM)。希釈した物質溶液2μL分を、マイクロタイタープレート(Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA)のウェルに導入する。次いで、上記のPDE9A調製物の希釈物50μLを添加する。PDE9A調製物の希釈物は、後のインキュベーションの間に、70%より少ない基質が変換されるように選択する(典型的な希釈:1:10000;希釈バッファー:50mM Tris/HCl pH7.5、8.3mM MgCl、1.7mM EDTA、0.2%BSA)。基質[8−H]グアノシン3',5'−環状リン酸(1μCi/μL;Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) を、アッセイバッファー(50mM Tris/HCl pH7.5、8.3mM MgCl、1.7mM EDTA)で1:2000に、0.0005μCi/μLの濃度に希釈する。最終的に、希釈基質50μL(0.025μCi)を添加することにより酵素反応を開始させる。アッセイ混合物を室温で60分間インキュベートし、アッセイバッファーに溶解したPDE9A阻害剤(例えば、WO/2004/026286の実施例1の化合物、最終濃度10μM)25μlの添加により反応を停止する。その直後に、18mg/mLの Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)を含有する懸濁液25μLを添加する。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、室温で60分間静置する。次いで、Microbeta シンチレーションカウンター(Wallac Inc., Atlanta, GA)中で、1ウェルにつき30秒間プレートを測定する。物質濃度対阻害パーセントのグラフのプロットから、IC50値を決定する。
組換えPDE3B、PDE4B、PDE7B、PDE8A、PDE10AおよびPDE11Aに対する試験物質のインビトロの効果を、以下の調節を加えた上記のPDE9A用のアッセイプロトコールに従い決定する:[5',8−H]アデノシン3',5'−環状リン酸(1μCi/μL;Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) を基質として使用する。反応を停止するための阻害剤溶液の添加は不要である。代わりに、基質およびPDEのインキュベーションの後、すぐに上記の通りにイットリウムシンチレーション近接(proximity)ビーズを添加し、かくして反応を停止する。組換えPDE1C、PDE2AおよびPDE5Aに対する対応する効果を測定するために、プロトコールをさらに以下の通りに調節する:PDE1Cでは、さらに10−7Mカルモジュリンおよび3mM CaClを反応混合物に添加する。アッセイにおいて1μM cGMPの添加によりPDE2Aを刺激し、0.01%のBSA濃度でアッセイする。PDE1CおよびPDE2Aに用いる基質は、[5',8−H]アデノシン3',5'−環状リン酸(1μCi/μL;Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)であり、PDE5Aには、[8−H]グアノシン3',5'−環状リン酸(1μCi/μL;Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)である。

Claims (5)

  1. 心虚血の処置、プレコンディショニング効果の達成または改善、急性心筋梗塞および再灌流損傷、特に心筋梗塞後のものの処置、男性の不妊症、レイノー病、間欠性跛行、ペロニー病の処置、線維性障害、動脈硬化症の処置、精子運動能の改善、鬱病、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病)の処置、持続勃起症の処置、腎虚血に伴う血小板粘着および凝集の処置、外科的肝切除後の、または肝臓癌に関連する、肝臓再生の支持および促進、食道の筋肉の収縮(例えば、くるみ割り食道または食道痙攣に伴う)の阻害、アカラシア、早産、女性の不妊症および月経困難症の処置、肝臓障害、例えば、肝硬変、門脈圧亢進症の処置、狼瘡、高血圧性全身性エリテマトーデス、強皮症の処置、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、骨粗鬆症、悪液質、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚症、糖尿病性白内障、高脂血症および異脂肪血症の処置、卵母細胞、接合体、胚または胎児の成長の促進および生存率の改善、未熟児の体重増加、哺乳動物の、特にヒトにおける、乳生産の増加、偏頭痛、失調症、急性および慢性腎不全の処置、糸球体疾患、腎炎、尿細管間質性障害、糸球体症、脱毛、膵炎、健忘症、意識障害、自閉症、言語障害、レノックス症候群およびてんかんの処置のための医薬を製造するための、PDE5阻害剤の使用。
  2. 式(I)
    Figure 2008509101
    [式中、
    はメチルまたはエチルであり、
    はエチルまたはプロピルであり、
    およびRは、同一であるかまたは異なり、5個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、それは、2個までのヒドロキシまたはメトキシにより同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
    または、
    およびRは、窒素原子と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル環、または、式
    Figure 2008509101
    {式中、
    は、水素、ホルミル、アシルまたはアルコキシカルボニル(各々3個までの炭素原子を有する)であるか、
    または、
    3個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり、それは、1個または2個のヒドロキシ、カルボキシル、直鎖または分枝鎖のアルコキシまたはアルコキシカルボニル(各場合で3個までの炭素原子を有する)または式−(CO)NRもしくは−P(O)(OR)(OR10)の基(式中、fは、0または1の数であり、RおよびRは、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルであり、RおよびR10は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルである)により、同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
    または、
    はシクロペンチルである}、
    の基を形成しており、
    そして、RおよびRで言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、1個または2個のヒドロキシ、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル(各場合で3個までの炭素原子を有する)、または、式−P(O)(OR11)(OR12)もしくは−(CO)−NR1314の基(式中、R11およびR12は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルであり、iは、0または1の数であり、そして、R13およびR14は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルである)により、同一かまたは異なって、かつ場合によりジェミナルに、置換されていることもあり、
    かつ/または、RおよびRで言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、3個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されていることもあり、それは、同一かまたは異なって、1個または2個のヒドロキシ、カルボキシルまたは式−P(O)OR15OR16の基(式中、R15およびR16は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルである)により置換されていることもあり、
    かつ/または、RおよびRで言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、N−連結ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていることもあり、
    そして、
    は、エトキシまたはプロポキシである]、
    の化合物並びにその塩およびその溶媒和物およびその塩の溶媒和物の請求項1に記載の使用。
  3. 式(Ia)
    Figure 2008509101
    式中、R、R、R、RおよびRは請求項2に記載の意味を有する、
    の化合物並びにその塩およびその溶媒和物およびその塩の溶媒和物の請求項2に記載の使用。
  4. 以下の構造:
    Figure 2008509101
    Figure 2008509101
    Figure 2008509101
    Figure 2008509101
    を有する群から選択される化合物の、請求項3に記載の使用。
  5. 急性心筋梗塞および再灌流損傷の経口または静脈内処置用の請求項4に記載の化合物の使用。
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