CN101031552A

CN101031552A - 旋光4,4－二取代唑烷衍生物及其制备方法

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Publication number: CN101031552A
Application number: CNA2005800334302A
Authority: CN
Inventors: 小野田俊彦; 中村嘉孝; 山冈诚; 武田齐大; 佐藤仙忠; 神将吉
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2004-10-28
Filing date: 2005-10-26
Publication date: 2007-09-05
Anticipated expiration: 2025-10-26
Also published as: CN101031552B; KR20070073836A; US20080108828A1; TWI362384B; KR101285483B1; TW200624425A; BRPI0516173A; IL182125A0; US7547790B2; IL182125A; WO2006046595A1; JP5477984B2; JP2012176954A; JP5477983B2; EP1806344A4; CA2581415C; EP1806344A1; JP2012188425A; CA2581415A1

Abstract

本发明提供旋光4，4－二取代唑烷衍生物及其制备方法。具有通式(I)的旋光4，4－二取代唑烷衍生物[其中，R¹表示甲酰基、羟甲基、式COOR的基团、卤代甲基、甲基等，R表示C₁－C₆烷基等，R²表示C₁－C₆烷基、C₃－C₁₀环烷基等，R³表示C₂－C₆烷酰基、C₁－C₆烷氧基羰基等，并且R⁴表示C₁－C₆烷基或C₂－C₆烯基]。

Description

旋光4，4-二取代唑烷衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及旋光4，4-二取代唑烷衍生物及其制备方法。本发明的旋光4，4-二取代唑烷衍生物具有可用作合成中间体的优点，该中间体可用于新的立体选择性的工业制备旋光α，α-二取代α-氨基酸衍生物和旋光α，α-二取代α-氨基醇衍生物的方法中。

背景技术

作为经由旋光4，4-二取代唑烷衍生物作为合成中间体的制备旋光α，α-二取代α-氨基酸衍生物的方法，例如，由Dieter Seebach等人(参见非专利文献1和非专利文献2)和由Carlos Cativiela等人(参见非专利文献3和非专利文献4)公开的方法是已知的。

然而，由Dieter Seebach等人公开的方法是不适合于工业大规模合成的方法的，原因在于需要极低的温度条件，而且产率低。

另一方面，由Carlos Cativiela等人公开的方法包括使用旋光氰基酯化合物的非对映立体选择性烷基化和Sharpless不对称氧化的过程，但在前一过程中，产率低、立体选择性低和反应步骤多是其缺点，而且在后一过程中，过氧化化合物的使用和反应步骤多是其缺点，而且这些方法不适合于工业大规模的合成。

此外，旋光4，4-二取代唑烷衍生物已用作用于制备谷氨酸受体拮抗剂的合成中间体，该谷氨酸受体拮抗剂是旋光α，α-二取代α-氨基酸衍生物，并且它的有用性是已知的。谷氨酸受体拮抗剂已报道可有效地抑制癫痫、心脏搭桥手术和/或移植后的脑缺损、发作、脑缺血、疼痛、脊髓损伤、头部外伤、分娩缺氧、心力衰竭和低血糖诱导的损伤、焦虑、神经变性疾病、亨廷顿舞蹈症(Huntington′s chorea)、AIDS诱导的痴呆、眼损伤、视网膜病变、认知缺损、帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症等(参见非专利文献5至7和专利文献1)。

此外，多篇报道证实，旋光α，α-二取代α-氨基醇衍生物根据新的作用机制产生了免疫抑制活性(参见非专利文献8至10和专利文献2)，并且本发明的旋光4，4-二取代唑烷衍生物被认为是制备旋光α，α-二取代α-氨基醇衍生物时有用的合成中间体。

作为专利文献2中公开的取代亚甲基盐(methylenephosphonium)的制备方法，例如，以下方法(非专利文献11)已被公开，并且经由化合物(V-a)作为合成中间体从已知化合物(IV”-a)合成了化合物(IV’-a)，如在以下反应方案所示。

步骤1 步骤2

然而，该方法具有下述诸多缺点：

(1)在步骤1中，使用了碘甲烷，碘甲烷是一种诱变剂，对操作者和操作环境的有害作用是令人关注的。

(2)在步骤2中，对发生反应而言加热条件是必需的，但是化合物(V-a)是热不稳定的，此外在反应开始前部分分解，因此由此获得的化合物(IV’-a)的低产率和低纯度是不利的。

(3)由于步骤2是一个平衡反应，需要除去反应体系中在反应过程产生的三甲胺以使反应平稳进行。然而，三甲胺是一种恶臭的物质，而且需要特别措施例如胺阱，这是不利的。

(4)此外，在步骤2中，需要长时间加热，当将该方法用于工业生产时，昂贵的生产成本成了一个问题。

[非专利文献1]Tetrahedron Letters，vol.25，2545(1984)

[非专利文献2]Helvetica Chimica Acta，vol.70，1194(1987)

[非专利文献3]Tetrahedron，vol.54，14963(1998)

[非专利文献4]Journal of Organic Chemistry，vol.64，8220(1999)

[非专利文献5]Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，vol.8，447(1998)

[非专利文献6]Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，vol.8，925(1998)

[非专利文献7]Journal of Medicinal Chemistry，vol.41，1641(1998)

[非专利文献8]Journal of Medicinal Chemistry，vol.43，2946(2000)

[非专利文献9]Tetrahedron Letters，vol.43，8095(2002)

[非专利文献10]Synthesis，1667(2003)

[非专利文献11]The Journal of Organic Chemistry，vol.52，19(1987)

[专利文献1]美国专利5578593说明书

[专利文献2]日本专利公开(Kokai)号2003-4599

发明内容

本发明的问题是提供较低费用和更有效的立体选择性方法，以制备旋光α，α-二取代α-氨基酸衍生物和旋光α，α-二取代α-氨基醇衍生物。此外，通过提供本发明的所述制备方法，使进行实用的谷氨酸受体拮抗剂或者免疫抑制剂的大生产成为可能，该谷氨酸受体拮抗剂可用于治疗以下疾病：癫痫，癫痫、心脏搭桥手术和器官移植后的脑缺损，发作，脑缺血，疼痛，脊髓损伤，头部外伤，分娩缺氧，心力衰竭和低血糖损伤，焦虑，神经变性疾病，亨廷顿舞蹈症，AIDS诱导的痴呆、眼损伤、视网膜病变、认知障碍，帕金森氏病、阿尔茨海默病或多发性硬化症等；或者该免疫抑制剂可用于抑制由器官移植或皮肤移植引起的排斥症状，或者用于治疗自身免疫疾病例如风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、炎性肠病、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、胰岛素依赖性糖尿病、特应性皮炎等。

为了解决上述的问题，本发明人历经多年勤勉地研究了多种方法，用于制备α，α-二取代α-氨基酸衍生物和旋光α，α-二取代α-氨基醇衍生物，并且发现了一种合成方法，该方法包括经由如下所示的旋光4，4-二取代唑烷衍生物的过程，以及一种制备方法，通过该方法，可以方便地以高产率获得可用作中间体的取代亚甲基盐，并且由此完成了本发明。

本发明提供

(1)具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物

[其中，

R¹表示被一个选自取代基组A的取代基取代的C₁-C₃烷基、被一个选自取代基组A的取代基取代的C₂-C₃烯基、卤代甲基、羟甲基、甲酰基、式COOR的基团或甲基(phosphonium methy group)，R表示C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、苯基或苄基，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R³表示C₂-C₆烷酰基、C₁-C₆烷氧基羰基、苯甲酰基、苯氧基羰基或苄氧基羰基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

取代基组A表示可以任选被1至3个选自卤素原子、氰基、苯基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基和C₂-C₈烷酰基的取代基取代的苯基，噻吩基，N-甲基吡咯基或呋喃基]；优选地，

(2)上述(1)所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示甲酰基，

(3)上述(1)所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示羟甲基，

(4)上述(1)中所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示式COOR的基团，并且R表示C₁-C₄烷基、烯丙基、苯基或苄基，

(5)上述(1)中所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示甲氧基羰基或乙氧基羰基，

(6)上述(1)中所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示卤代甲基，

(7)上述(1)中所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示碘代甲基，

(8)上述(1)中所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示甲基，

(9)上述(1)中所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示碘化甲基三苯基(methyltriphenylphosphonium iodide)，

(10)上述(1)中所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示乙基或乙烯基，二者被一个选自4-溴苯基、4-碘苯基、4-辛基苯基、4-庚氧基苯基、4-辛酰基苯基、噻吩基和N-甲基吡咯基的取代基取代，

(11)上述(1)中所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示乙基或乙烯基，二者被N-甲基吡咯基取代，

(12)上述(1)至(11)中任意一项所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R²表示异丙基、叔丁基、二乙基甲基、环己基或金刚烷基，

(13)上述(1)至(11)中任意一项所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R²表示叔丁基，

(14)上述(1)至(13)中任意一项所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R³表示乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基或苄氧基羰基，

(15)上述(1)至(13)中任意一项所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R³表示甲氧基羰基，

(16)上述(1)至(15)中任意一项所述的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R⁴表示甲基，以及

(17)根据(1)的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生中的任意一种，其选自以下化合物：

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯，

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-苄酯4-甲酯，

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯，

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-乙酯4-甲酯，

3-乙酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯，

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-苯酯4-甲酯，

3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯，

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯，

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苄酯，

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯，

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸乙酯，

(3-乙酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-基)甲醇，

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苯酯，

(3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-基)甲醇，

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯，

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苄酯，

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯，

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸乙酯，

3-乙酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲醛，

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苯酯，

3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲醛，

2-叔丁基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯，

2-叔丁基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸苄酯，

2-叔丁基-4-甲基-4-[2(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯，

2-叔丁基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸苯酯，

2-叔丁基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸乙酯，

3-乙酰基-2-叔丁基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷，和

3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷。

此外，本发明提供

(18)制备具有如下所示通式(Ia)的化合物的方法，其通过将具有如下所示通式(II)的化合物与具有通式(III)的化合物在碱和配位剂存在下、在存在或不存在溶剂的条件下反应，

[其中，

R表示C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、苯基或苄基，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R³表示C₂-C₆烷酰基、C₁-C₆烷氧基羰基、苯甲酰基、苯氧基羰基或苄氧基羰基]

R⁴-Z (III)

[其中，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

Z表示卤素原子或具有通式-O-S(O)₂R^c的基团，并且

R^c表示甲氧基、可以任选被1至3个卤素原子取代的C₁-C₆烷基或者可以任选被1至3个选自卤素原子和甲基的取代基取代的苯基]

[其中，

R、R²、R³和R⁴的含义与上述相同]，

(19)根据(18)的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中所述卤素原子表示溴原子或碘原子，

(20)根据(18)和(19)中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述配位剂是选自DMPU、DMI、NMP、DMAc、DMF、DMSO、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚中的一种试剂或至少两种试剂，

(21)根据(18)和(19)中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述配位剂是三甘醇二甲醚或四甘醇二甲醚，

(22)根据(18)至(21)中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述碱是选自LHMDS、LDA、SHMDS、KHMDS和叔丁醇钾中的一种碱或至少两种碱，

(23)根据(18)至(21)中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述碱是叔丁醇钾，

(24)根据(18)至(23)中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述溶剂是选自四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二烷和1，2-二甲氧基乙烷中的一种溶剂或至少两种溶剂，

(25)根据(18)至(23)中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述溶剂是四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，

(26)根据(18)至(25)中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，中所述反应温度是-25℃～10℃，

(27)根据(18)至(25)中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中所述碱加至通过向溶剂中添加配位剂、具有通式(II)的化合物和具有通式(III)的化合物而制备得到的混合物中，

(28)制备具有如下所示通式(Ib)的化合物的方法，其通过将具有如下所示通式(Ia)的化合物与还原剂在溶剂中反应，

[其中

R表示C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、苯基或苄基，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R³表示C₂-C₆烷酰基、C₁-C₆烷氧基羰基、苯甲酰基、苯氧基羰基或苄氧基羰基，并且

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]

[其中，

R²、R³和R⁴的含义与上述相同]，

(29)根据(28)的制备具有通式(Ib)的化合物的方法，其中使用的所述还原剂是硼氢化钾和氯化锂的组合，

(30)制备具有如下所示通式(Ic)的化合物的方法，其通过将具有如下所示通式(Ib)的化合物与氧化剂在溶剂中反应，

[其中，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]

[其中，

R²、R³和R⁴的含义与上述相同]，

(31)根据(30)的制备具有通式(Ic)的化合物的方法，其中使用的所述氧化剂是TEMPO、溴化钠、次氯酸钠(sodium hypochloride)和碳酸氢钠的组合，

(32)制备具有如下所示通式(Ic)的化合物的方法，该方法通过在溶剂中将具有如下所示通式(Ia)的化合物与还原剂反应，

[其中，

R表示C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、苯基或苄基，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]

[其中，

R²、R³和R⁴的含义与上述相同]，

(33)根据(32)的制备具有通式(Ic)的化合物的方法，其中使用的所述还原剂为二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，

(34)制备具有如下所示通式(Id)的化合物的方法，其通过在溶剂中，在碱存在下，在具有如下所示通式(Ic)的化合物和具有如下所示通式(IV)的化合物之间进行缩合反应，接着氢化由此获得的产物，

[其中，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]

[其中，

W表示盐或膦酸酯，

X表示1，2-亚乙烯基、硫原子、被甲基和C₁-C₆烷基取代的氮原子、被甲硅烷基取代的氮原子、被酰基取代的氮原子或者氧原子，并且Y表示氢原子、卤素原子、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基或C₂-C₈烷酰基]

[其中，

R²、R³、R⁴、X和Y的含义与上述相同]，

(35)根据(34)的制备具有通式(Id)的化合物的方法，其中W是三苯基碘化，

(36)根据(34)或(35)的制备具有通式(Id)的化合物的方法，其中使用的碱是叔丁醇钾，

(37)制备具有如下所示通式(Id)的化合物的方法，该方法通过在溶剂中，在碱存在下，连续地进行按照常规方法将具有所示通式(Ib)的化合物转化成具有如下所示通式(V)的化合物，浓缩由此获得的具有如下所示的通式(VI)的化合物，然后氢化由此获得的产物，

[其中，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]

[其中，

R²、R³和R⁴的含义与上述相同，并且

W表示盐或膦酸酯]

[其中，

X表示1，2-亚乙烯基、硫原子、被C₁-C₆烷基取代的氮原子、被甲硅烷基取代的氮原子、被酰基取代的氮原子、或者氧原子，并且Y表示氢原子、卤素原子、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基或C₂-C₈烷酰基]

[其中

R²、R³、R⁴、X和Y的含义与上述相同]

和

(38)根据(37)的制备具有通式(Id)的化合物的方法，其中W是三苯基碘化。

另外，本发明提供

(39)制备具有如下所示通式(IV’)的化合物的方法，其特征在于，通过在具有通式(B)的化合物的存在下、在溶剂中，使具有通式(IV”)的化合物或其盐与具有通式(A)的化合物反应，

[其中，

R⁵表示可以任选被选自取代基组α的取代基取代的C₁-C₆烷基，或者可以任选被选自取代基组α的取代基取代的5-至10-元芳基，或者两个R⁵基团与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元含氮杂环基，该杂环基可以任选被选自取代基组α的取代基取代，

X表示1，2-亚乙烯基、硫原子、被C₁-C₆烷基取代的氮原子、被甲硅烷基氮原子、被酰基取代的氮原子、或者氧原子，

Y表示氢原子、卤素原子、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基或C₂-C₈烷酰基，并且

取代基组α表示卤素原子、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基和酰基]

[其中，

R⁶表示可以任选被选自取代基组α的取代基取代的C₁-C₆烷基、可以任选被选自取代基组α的取代基取代的C₁-C₆烷氧基、可以任选被选自取代基组α的取代基取代的5-至10-元芳基或者可以任选被选自取代基组α的取代基取代的5-至10-元芳氧基，并且取代基α具有与上述相同的含义]

R⁷-V (B)

[其中，

R⁷表示酰基，

V表示卤素原子或具有通式-O-S(O)₂R^c的基团，并且

[其中，

R⁶、V、X和Y的含义与上述相同]，

(40)根据(39)的制备具有通式(IV’)的化合物的方法，其中X表示被甲基取代的氮原子，

(41)根据(39)或(40)的制备具有通式(IV’)的化合物的方法，其中Y表示氢原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，

(42)根据(39)至(41)中任意一项的制备具有通式(IV’)的化合物的方法，其中R⁵表示C₁-C₆烷基，或者两个R⁵基团与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基，

(43)根据(39)至(42)中任意一项的制备具有通式(IV’)的化合物的方法，其中R⁶表示苯基，

(44)根据(39)至(43)中任意一项的制备具有通式(IV’)的化合物的方法，其中R⁷表示C₁-C₆烷基羰基，和

(45)制备具有通式(Id)的化合物的方法，其通过在碱存在下、在溶剂中，将具有通式(IV’)的化合物与具有通式(Ic)的化合物缩合，然后氢化由此获得的产物；其中所述通式(IV’)化合物是通过在具有通式(B)的化合物存在下、在溶剂中，使具有通式(IV”)的化合物或其盐与具有通式(A)的化合物反应而制备，

[其中，

X表示1，2-亚乙烯基、硫原子、被C₁-C₆烷基取代的氮原子、被甲硅烷基取代的氮原子、被酰基取代的氮原子或者氧原子，

[其中，

R⁷-V (B)

[其中，

R⁷表示酰基，

V表示卤素原子或具有通式-O-S(O)₂R^c的基团，并且

[其中，

R⁶、V、X和Y的含义与上述相同]

[其中，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]

[其中，

R²、R³、R⁴、X和Y的含义与上述相同]。

在通式(I)中，在R¹定义中的“C₁-C₃烷基”可以是，例如，甲基、乙基、2-甲基乙基或正丙基，并且优选是乙基。

在通式(I)中，在R¹定义中的“C₂-C₃烯基”可以是，例如，乙烯基、2-甲基乙烯基或正丙烯基，并且优选是乙烯基。

在通式(I)中，在R、R²和R⁴定义中的“C₁-C₆烷基”可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、二乙基甲基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基，并且优选是C₁-C₄烷基，并且更优选R和R⁴是甲基且R²是叔丁基。

在通式(I)中，在R和R⁴定义中的“C₂-C₆烯基”可以是，例如，甲基乙烯基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基，并且优选是C₁-C₄烯基，更优选乙烯基或烯丙基。

在通式(I)中，在R²定义中的“C₃-C₁₀环烷基”可以是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基或金刚烷基，并且优选是C₅-C₁₀环烷基，更优选环己基或金刚烷基。

在通式(I)中，在R³定义中的“C₂-C₆烷酰基”可以是，例如，乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、正己酰基、2-甲基戊酰基、3-甲基戊酰基或己酰基，并且优选是C₂-C₄烷酰基，更优选乙酰基。

在通式(I)中，在R³定义中的“C₁-C₆烷氧基羰基”可以是，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基，并且优选是C₁-C₄烷氧基羰基，更优选甲氧基羰基。

在以上所示的式中，在取代基组A和Y定义中的“卤素原子”可以是，例如，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

在以上所示的式中，在取代基组A和Y定义中的“C₁-C₈烷基”可以是，例如，如在上述定义中所示的“C₁-C₆烷基”基团、庚基或辛基，并且优选是C₆-C₈烷基，更优选辛基。

在以上所示的式中，在取代基组A和Y定义中的“C₁-C₈烷氧基”可以是，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、庚氧基或辛氧基，并且优选C₆-C₈烷氧基，更优选庚氧基。

在以上所示的式中，在取代基组A和Y定义中的“C₂-C₈烷酰基”可以是，例如，如在上述定义中所示的“C₂-C₆烷酰基”基团、庚酰基或辛酰基，并且优选是C₆-C₈烷酰基，更优选辛酰基。

在以上所示的式中，在W定义中的“盐”可以是，例如，三甲基氯化、三甲基溴化、三甲基碘化、三乙基氯化、三乙基溴化、三乙基碘化、三丙基氯化、三丙基溴化、三丙基碘化、三丁基氯化、三丁基溴化、三丁基碘化、三苯基氯化、三苯基溴化或三苯基碘化，并且优选是三苯基氯化。

在以上所示的式中，在W定义中的“膦酸酯”可以是，例如，膦酸二甲酯、膦酸二乙酯、膦酸二(三氟乙基)酯、膦酸二苯酯或膦酸二-邻甲苯酯，并且优选是膦酸二乙酯。

在以上所示的式中，在X定义中的“C₁-C₆烷基”可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、二乙基甲基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基，并且优选是C₁-C₄烷基，并且更优选甲基。

在以上所示的式中，在X定义中的“甲硅烷基”可以是，例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二-叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、异丙基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基或苯基二异丙基甲硅烷基，并且优选是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。

在以上所示的式中，在X定义中的“酰基”可以是，例如，甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C₁-C₆烷基羰基(例如，乙酰基、丁酰基、异丁酰基或异戊酰基)、C₁-C₆烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C₆-C₁₄芳基羰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基或2-萘甲酰基)、C₆-C₁₄芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基或萘氧基羰基)、C₇-C₁₃芳烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基或苯乙基氧基羰基)、其中的烷基可以任选被1至3个选自卤素原子的取代基取代的单-或二-C₁-C₆烷基氨基甲酰基和C₁-C₆烷氧基羰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基或三氟乙基氨基甲酰基)、C₆-C₁₄芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、C₃-C₁₀环烷基氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基)、C₇-C₁₃芳烷基氨基甲酰基(例如，苄基氨基甲酰基)、C₁-C₆烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)、C₆-C₁₄芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)、可以任选被羟基取代的含氮杂环-羰基(例如，吡咯烷基羰基或吡啶基羰基)、C₁-C₆烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)、C₁-C₆烷氧基氨基甲酰基(例如，甲氧基氨基甲酰基)、氨基氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基，并且优选是甲酰基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₆-C₁₄芳基羰基、C₇-C₁₃芳烷氧基羰基，更优选乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲酰基或苄氧基羰基。

在以上所示的式中，X优选是1，2-亚乙烯基、硫原子或被C₁-C₆烷基取代的氮原子，并且更优选1，2-亚乙烯基、硫原子或被甲基取代的氮原子。

在以上所示的式中，Y优选是氢原子、卤素原子、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基或C₂-C₈烷酰基，并且更优选氢原子、卤素原子、甲基、辛基、甲氧基或庚氧基。

本发明具有通式(IV’)、(IV”)、(A)和(B)的化合物中的取代基，其定义详细描述如下。

在R⁵定义中，“可以任选被选自取代基组α的取代基取代的C₁-C₆烷基”中的“C₁-C₆烷基”可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基或2-乙基丁基，并且优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，并且更优选甲基或乙基。

上述“可以任选被选自取代基组α的取代基取代的C₁-C₆烷基”中的“可以任选被选自取代基组α的取代基取代”表示所述C₁-C₆烷基的可取代的位置可以任选被1至3个选自取代基组α的取代基取代。

在如上所示的R⁵定义中，“可以任选被选自取代基组α的取代基取代的5-至10-元芳基”中的“5-至10-元芳环”是，例如，5-至10-元芳烃环或5-至10-元芳香杂环。5-至10-元芳烃环优选是苯环或萘环，并且更优选苯环。另一方面，5-至10-元芳香杂环优选是除碳原子之外还含有1至4个选自氧、硫和氮原子的杂原子作为构成环的原子的5-至10-元芳香杂环，并且是例如，呋喃、噻吩、吡咯、唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，3-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并[b]噻吩、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并唑、1，2-苯并异唑、苯并噻唑、1，2-苯并异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉或异喹啉，并且更优选呋喃或噻吩。

“可以任选被选自取代基组α的取代基取代的4-至8-元含氮杂环基”中的“4-至8-元含氮杂环基”是例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吖庚烷(azepan)、吗啉或哌嗪，并且优选吡咯烷或哌啶。

“取代基组α”的各个取代基的定义描述如下。

“卤素原子”是例如，氟、氯、溴或碘原子。

“C₁-C₈烷基”是例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基或辛基。

“C₁-C₈烷氧基”是如上所示的“C₁-C₈烷基”的端点与氧原子连接形成的基团。

“C₁-C₈烷硫基”是如上所示的“C₁-C₈烷基”的端点与硫原子连接形成的基团。

“酰基”可以是例如，式-COR^3’、-CO₂R^3’、-SO₂R^3’、-SOR^3’、-PO₃R^3’R^4’、-CO-NR^3aR^4a或-CS-NR^3aR^4a的基团[其中，R^3’和R^4’相同或者不同，并且各自表示氢原子、烃基或杂环基；R^3a和R^4a基相同或者不同，并且各自表示氢原子、烃基或杂环基，或者R^3a和R^4a基团可以与相邻的氮原子一起形成含氮杂环]。

用于描述R^3’、R^4’、R^3a或R^4a的“烃基”是“C₁-C₆烷基”、“C₃-C₆环烷基”、“C₆-C₁₀芳基”或“C₇-C₁₃芳烷基”。

由R^3a和R^4a基团与相邻的氮原子一起形成的“含氮杂环”是5-至7-元含氮杂环，该含氮杂环除了碳原子外，还可以含有至少一个氮原子和1或2个选自氧、硫和氮原子的杂原子作为构成环的原子，并且优选是吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉。

优选的“酰基”可以是，例如，甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C₁-C₆烷基羰基(例如，乙酰基、丁酰基、异丁酰基或异戊酰基)、C₁-C₆烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C₆-C₁₄芳基羰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基或2-萘甲酰基)、C₆-C₁₄芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基或萘氧基羰基)、C₇-C₁₃芳烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基或苯乙基氧基羰基)、其中的所述烷基可以任选被1至3个选自卤素原子和C₁-C₆烷氧基羰基的取代基取代的单-或二-C₁-C₆烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基或三氟乙基氨基甲酰基)、C₆-C₁₄芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、C₃-C₁₀环烷基氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基)、C₇-C₁₃芳烷基氨基甲酰基(例如，苄基氨基甲酰基)、C₁-C₆烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)、C₆-C₁₄芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)、可以任选被羟基取代的含氮杂环-羰基(例如，吡咯烷基羰基或吡啶基羰基)、C₁-C₆烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)、C₁-C₆烷氧基氨基甲酰基(例如，甲氧基氨基甲酰基)、氨基氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基。

在上述R⁶定义中，“可以任选被选自取代基组α的取代基取代的C₁-C₆烷基”中的“C₁-C₆烷基”以及“可以任选被选自取代基组α的取代基取代的5-至10-元芳基”中的“或5-至10-元芳基”具有与在上述R⁵定义中所指定的那些相同的含义。

在上述R⁶定义中，“可以任选被选自取代基组α的取代基取代的C₁-C₆烷氧基”是上述R⁵定义中的“可以任选被选自取代基组α的取代基取代的C₁-C₆烷基”的端点与氧原子连接形成的基团。

在上述R⁶定义中，“可以任选被选自取代基α的取代基取代的5-至10-元芳香-氧基”是上述R⁵定义中的“可以任选被选自取代基α的取代基取代的5-至10-元芳基”的端点与氧原子连接形成的基团。

在上述R⁷定义中的“酰基”具有与取代基组α的定义中指定的“酰基”相同的含义，并且优选是C₁-C₆烷基羰基(例如，乙酰基、丁酰基或异丁酰基)。

在上述R^c定义中，“可以任选被1至3个卤素原子取代的C₁-C₆烷基”可以是，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基或三氟乙基，并且优选三氟甲基。

在上述R^c定义中，“可以任选被1至3个选自卤素原子和甲基的取代基取代的苯基”可以是，例如，4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氨苯基、4-甲基苯基或3，4-二甲基苯基，并且优选是4-二甲基苯基。

上述R⁵优选是可以任选被选自取代基α的取代基取代的C₁-C₁₀烷基，或者由两个R⁵基团与它们所连接的氮原子一起形成的并且可以任选被选自取代基α的取代基取代的4-至8-元含氮杂环基，更优选C₁-C₆烷基，或者由两个R¹基团与和两个R⁵基团连接的氮原子一起形成的吡咯烷或哌啶，并且进一步优选甲基或乙基，或者由两个R⁵基团与它们所连接的氮原子一起形成的吡咯烷或哌啶。

上述R⁶优选是C₁-C₆烷基或5-至10-元芳环基，并且更优选苯基。

上述R⁷优选是C₁-C₆烷基羰基，并且更优选乙酰基。

上述V优选是氯原子、溴原子或碘原子，并且更优选氯原子或碘原子。

上述X优选是1，2-亚乙烯基、硫原子或被C₁-C₆烷基取代的氮原子，并且更优选1，2-亚乙烯基、硫原子或被甲基取代的氮原子。

上述Y优选是氢原子、卤素原子、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基或C₂-C₈烷酰基，并且更优选氢原子、卤素原子、甲基、辛基、甲氧基或庚氧基。

上述取代基组α优选是卤素原子、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基或酰基，更优选C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，并且特别优选甲基或甲氧基。

当本发明的化合物可以形成其盐时，这些化合物可以以其盐的形式使用。该盐是例如无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐，或者碱性或酸性氨基酸盐。

无机碱盐优选是碱金属盐例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐例如钙盐、镁盐等；铝盐；铵盐等。

有机碱盐优选是三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N-二苄基乙二胺盐等。

无机酸盐优选是盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。

有机酸盐优选是甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。

本发明具有通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物在其结构中具有不对称碳原子，并且由于该不对称碳原子而能以旋光异构体形式存在。在本发明中，单一旋光异构体和多种旋光异构体的混合物是分别以单一的化学式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)表示的。本发明既包括单独的旋光异构体，又包括其任意比例的混合物。在本发明具有通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物中，不对称碳原子的氨基是被取代的，并且具有R-绝对构型的化合物是特别需要的，但是含有S-异构体的化合物也包括在本发明中。

当使本发明通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物静置与大气接触或重结晶时，它们可以吸收水或者水可以与它们结合而形成水合物。该水合物包括在具有本发明通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物中。

作为本发明具有通式(I)、(Ia)、(Ic)和(Id)的代表性化合物，可列举表1至表3中所示的化合物，但本发明的范围不应限于这些化合物。

下表中的缩写的含义如下所示。

Ac：乙酰基

Boc：叔丁氧基羰基

Bzl：苯甲酰基

Cbz：苄氧基羰基

cHex：环己基

Eoc：乙氧基羰基

Et：乙基

Et₂CH：二甲基甲基

HepCO：辛酰基

HepO：庚氧基

iPr：异丙基

Me：甲基

Moc：甲氧基羰基

Oct：辛基

Ph：苯基

PhOCO：苯氧基羰基

Pr丙基

tBu：叔丁基

(表1)

化合物

编号	R²	R³	R⁴	R
编号	R²	R³	R⁴	R	1234567891011121314151617181920	iPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPr	BocBocBocBocBocBocCbzCbzCbzCbzCbzCbzMocMocMocMocMocMocEocEoc	MeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMe	MeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEt

21222324252627282930313233343536373839404142434445464748

iPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPrtButButButButButBu

EocEocEocEocAcAcAcAcAcAcPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOBzlBzlBzlBzlBzlBzlBocBocBocBocBocBoc

EtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPr

MeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEt

49505152535455565758596061626364656667686970717273747576

tButButButButButButButButButButButButButButButButButButButButButButButButButButButBu

CbzCbzCbzCbzCbzCbzMocMocMocMocMocMocEocEocEocEocEocEocAcAcAcAcAcAcPhOCOPhOCOPhOCOPhOCO

MeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEt

MeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEt

7778798081828384858687888990919293949596979899100101102103104

tButButButButButButButBuEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CH

PhOCOPhOCOBzlBzlBzlBzlBzlBzlBocBocBocBocBocBocCbzCbzCbzCbzCbzCbzMocMocMocMocMocMocEocEoc

PrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMe

MeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEt

105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130131132

Et₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHPhPhPhPhPhPh

EtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPr

MeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEt

133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154155156157158159160

PhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPh

MeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEt

MeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEt

161162163164165166167168169170171172173174175176177178179180181182183184185186187188

PhPhPhPhPhPhPhPhcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHex

PrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMe

MeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEt

189190191192193194195196197198199200201202203204205206207208209210

cHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHexcHex

EocEocEocEocAcAcAcAcAcAcPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOBzlBzlBzlBzlBzlBzl

EtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPrMeMeEtEtPrPr

MeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEtMeEt

在以上化合物中，优选的化合物是示例化合物编号：1-2、7-8、13-14、19-20、25-26、31-32、37-38、43-44、49-50、55-56、61-62、67-68、73-74、79-80、85-86、91-92、97-98、103-104、109-110、115-116、121-122、127-128、133-134、139-140、145-146、151-152、157-158、163-164、169-170、175-176、181-182、187-188、193-194、199-200、205-206的化合物。

更优选的化合物是示例化合物编号1、7、13、19、25、31、37、43、49、55、61、67、73、79、85、91、97、103、109、115、121、127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、187、193、199、205的化合物。

进一步优选的化合物是如下化合物。

示例化合物编号43：

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯

示例化合物编号49：

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-苄酯4-甲酯

示例化合物编号55：

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯

示例化合物编号61：

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-乙酯4-甲酯

示例化合物编号67：

3-乙酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯

示例化合物编号73：

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-苯酯4-甲酯

示例化合物编号79：

3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯。

(表2)

或

化合物

编号	R²	R³	R⁴
编号	R²	R³	R⁴	1234567891011121314151617181920	iPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPr	BocBocBocCbzCbzCbzMocMocMocEocEocEocAcAcAcPhOCOPhOCOPhOCOBzlBzl	MeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEt

21222324252627282930313233343536373839404142434445464748

iPrtButButButButButButButButButButButButButButButButButButButButBuEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CH

BzlBocBocBocCbzCbzCbzMocMocMocEocEocEocAcAcAcPhOCOPhOCOPhOCOBzlBzlBzlBocBocBocCbzCbzCbz

PrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPr

49505152535455565758596061626364656667686970717273747576

Et₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPh

MocMocMocEocEocEocAcAcAcPhOCOPhOCOPhOCOBzlBzlBzlBocBocBocCbzCbzCbzMocMocMocEocEocEocAc

MeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMe

7778798081828384858687888990919293949596979899100101102103104

AcAcPhOCOPhOCOPhOCOBzlBzlBzlBocBocBocCbzCbzCbzMocMocMocEocEocEocAcAcAcPhOCOPhOCOPhOCOBzlBzl

EtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEtPrMeEt

105

cHex

Bzl

Pr

。

在以上化合物中，优选的化合物是示例化合物编号1、4、7、10、13、16、19、22、25、28、31、34、37、40、43、46、49、52、55、58、61、64、67、70、73、76、79、82、85、88、91、94、97、100和103的化合物。

更优选的化合物是示例化合物编号1、4、7、10、13、16、19、22、25、28、31、34、37、40、43、46、49、52、55、58和61的化合物。

作为本发明(Ib)化合物进一步优选的化合物是如下化合物。

示例化合物编号22：

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯，

示例化合物编号25：

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苄酯，

示例化合物编号28：

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯，

示例化合物编号31：

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸乙酯，

示例化合物编号34：

(3-乙酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-基)甲醇，

示例化合物编号37：

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苯酯，

示例化合物编号40：

(3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-基)甲醇，

作为本发明(Ic)的化合物是如下化合物。

示例化合物编号22：

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯，

示例化合物编号25：

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苄酯，

示例化合物编号28：

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯，

示例化合物编号31：

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸乙酯，

示例化合物编号34：

3-乙酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲醛，

示例化合物编号37：

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苯酯，和

示例化合物编号40：

3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲醛。

(表3)

化合物

编号	R²	R³	R⁴	X	Y
编号	R²	R³	R⁴	X	Y	1234	iPriPriPriPr	BocBocBocBoc	MeMeMeMe	MeNMeNMeNMeN	HClBrOct

567891011121314151617181920212223242526272829303132

iPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPr

BocBocBocBocBocBocBocBocBocBocBocBocBocBocBocBocBocBocBocBocMocMocMocMocMocMocMocMoc

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MocMocMocMocMocMocMocMocMocMocMocMocMocMocMocMocPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCO

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IOctHepOHepCOHClBrOctHepOHepCOClBrIOctHepOHepCOHClBrOctHepOHepCOClBrIOctHepOHepCO

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iPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPriPrtButButButButButButButButButButButButButButButBu

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8990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116

BocBocBocBocBocBocBocBocCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbzCbz

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117118119120121122123124125126127128129130131132133134135136137138139140141142143144

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145146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166167168169170171172

EocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocEocPhOCOPhOCOPhOCOPhOCO

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PhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOAcAcAcAcAcAcAcAc

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tButButButButButButButButButButButBuEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CHEt₂CH

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257258259260261262263264265266267268269270271272273274275276277278279280281282283284

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285286287288289290291292293294295296297298299300301302303304305306307308309310311312

MocMocMocMocPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCOPhOCO

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341342343344345346347348349350351352353354355356357358359360361362363364365366367368

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HepOHepCOClBrIOctHepoHepCoHClBrOctHepOHepCOClBrOctHepOHepCOHClBroctHepoHepCoClBr

369370371372373374375376377378379380381382383384

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IOctHepOHepCOHClBrOctHepOHepCOClBrIOctHepOHepCO

。

在以上化合物中，优选的化合物是示例化合物编号：

1-6、25-30、49-54、73-78、97-102、121-126、145-150、169-174、193-198、217-222、241-246、265-270、289-294、313-318、337-342和361-366的化合物。

更优选的化合物是示例化合物编号：

1-3、25-27、49-51、73-75、97-99、121-123、145-147、169-171、193-195、217-219、241-243、265-267、289-291、313-315、337-339和361-363的化合物。

进一步优选的化合物是如下化合物。

示例化合物编号73：

示例化合物编号97：

示例化合物编号121：

2-叔丁基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯，

示例化合物编号145：

示例化合物编号169：

示例化合物编号193：

示例化合物编号217：

[发明优点]

本发明可用于提供旋光4，4-二取代唑烷衍生物及其制备方法。与现有技术相比，本发明的制备方法在以下方面具有良好的优点：1)产率增加，2)立体选择性增强，3)不需要不适合工业大规模合成的极低温度反应，和4)在这些合成过程的任何步骤中均不需要柱色谱法纯化中间体。

此外，具有通式(Id)的化合物，其是包括在本发明范围内的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，可作为合成中间体，用于制备具有优良的谷氨酸受体拮抗作用的旋光α，α-二取代α-氨基酸衍生物或者具有新的免疫抑制作用的旋光α，α-二取代α-氨基醇衍生物。

如以下反应方案中所示，例如，在上文提及的非专利文献8和9中所述的化合物(VII)，其为一种具有新的作用模式的免疫抑制剂，可以从本发明的通式(Id)化合物[其中，R²和R³的含义与上述相同，R⁴表示甲基，X表示1，2-亚乙烯基，并且Y表示庚氧基]，通过除去二者均为保护基团的R²和R³基团，根据常规方法用酸、碱等处理合成得到。

此外，根据本发明，取代亚甲基盐在制备具有通式(Id)的化合物和多种药物中可用作合成中间体，该取代亚甲基盐可以以高的产率方便地获得。

例如，如以下反应方案中所示，由本发明制备的具有通式(IV’-b)或(IV’-c)的取代亚甲基盐，可作为中间体用于制备W003/059880中公开的具有通式(VI’-b)或(VI’-c)的免疫抑制剂。

[在以上反应方案中，Y表示亚乙基、1，2-亚乙烯基、亚乙炔基、式-E-CH₂-的基团(其中，E表示羰基、式-CH(OH)-的基团、氧原子、硫原子或式-NH-的基团)，Z表示单键、C₁-C₁₀烯基或在碳链之中或一端具有氧原子或硫原子的C₁-C₁₀烯基，并且R⁵表示氢原子、环烷基、芳基或杂环基]。

此外，如在以下反应方案中所示，由本发明制备的具有通式(IV’-d)的取代亚甲基盐是有用的，因为在制备WO94/08943中公开的具有通式(VI’-d)的化合物中，合成中间体(VI-d)可以通过将该发明的化合物(IV’-d)与Bioorganic and Medicinal Chemistry，11(2003)2529-2539中公开的具有式(D)的化合物反应而制备，所述通式(VI’-d)化合物作为免疫抑制剂使用。

[在以上反应方案中，R^c表示C₁-C₁₀烷基等，并且X表示卤素原子]

具体实施方式

本发明的化合物可以根据下述方法制备。

在本发明方法中使用的化合物是公知的化合物，并且可以从已知化合物根据已知方法制备，但其中的一些是可商业购得的。如上述的已知方法，有一些方法例如公开于“Organic Functional GroupPreparation”，Second Edition，Academic Press，Inc.，1989和“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers Inc.，1989中。

依据官能团的活性，有必要使用适合的保护基团，在反应开始前或者在适合的步骤中，对包含于原料和/或反应过程中产生的中间体中的这些官能团进行保护，该保护基团可以被除去而容易地将被保护的官能团转变成所述的官能团。当该官能团被适合的保护基团保护时，如果需要，可以通过除去保护基团而获得需要的化合物。

该官能团例如是羟基、羧基、羟基、羰基和氨基，该保护基团可在Green and Wuts：“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rdedition，John Willey and Sons，Inc.，1999中查到，并且适合的保护基团可以根据反应条件而使用。

用于羧基的保护基团例如是C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基)、C₇-C₁₀芳烷基(例如苄基)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二乙基甲硅烷基)或C₂-C₆烯基(例如1-烯丙基)。这些基团可以任选被1至3个卤素原子(例如氟、氯、溴或碘原子)、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)或硝基取代。

用于羟基的保护基团例如是C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基)、苯基、三苯甲基、C₇-C₁₁芳烷基(例如苄基)、甲酰基、C₁-C₆烷基羰基(例如乙酰基或丙酰基)、苯甲酰基、C₇-C₁₁芳烷基羰基(例如苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二乙基甲硅烷基)或C₂-C₆烯基(例如1-烯丙基)。这些基团可以任选被1至3个卤素原子(例如氟、氯、溴或碘原子)、C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基或正丙基)、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)或硝基取代。

用于羰基的保护基团例如是环缩醛(例如1，3-二烷)或非环缩醛基团(例如二-C₁-C₆烷基缩醛基团)。

用于氨基的保护基团例如是甲酰基、C₁-C₆烷基羰基(例如乙酰基或丙酰基)、C₁-C₆烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、苯甲酰基、C₇-C₁₁芳烷基羰基(例如苄基羰基)、C₇-C₁₄芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二乙基甲硅烷基)或C₂-C₆烯基(例如1-烯丙基)。这些基团可以任选被1至3个卤素原子(例如氟、氯、溴或碘原子)、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)或硝基取代。

上述保护基团的除去是通过已知方法例如使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氯化铵、乙酸钯或三烷基甲硅烷基卤化物(例如碘化三甲基硅烷或溴化三甲基硅烷)的方法或者还原方法而实现。

方法A

方法A是制备具有通式(Ia)的化合物的方法。

方法A

在以上反应方案中，R、R²、R³和R⁴的含义与上述相同。

具有通式(II)的化合物根据文献(Angew.Chem.GE 100，10，1988，1398-1404)公开的方法合成。在步骤A1中，具有通式(VIII)的化合物可通过(S)-丝胺酸(VII)的酯化而制备，在步骤A2中，具有通式(IX)的化合物可以通过用R²-缩醛基团保护以上获得的具有通式(VIII)的氨基醇化合物而制备，在步骤A3中，具有通式(II)的化合物可通过用R³保护以上获得的具有通式(IX)的化合物的氮原子而制备。

此外，在本发明反应的步骤A4中，具有通式(Ia)的化合物可以通过在配位剂和碱存在下，在存在惰性溶剂或不存在溶剂的条件下，使具有通式(II)的化合物与烷化剂反应而立体选择性地制备。这一方法是Dieter Seebach等人的方法的改进方法，并且得到改良以使本发明方法能够用于工业大规模的生产。

在Dieter Seebach等人的方法中，具有通式(Ia)的化合物如下合成：首先向通式(II)的化合物中加入碱，接着向所得混合物中加入烷化剂，其中，在该通式(II)化合物中，R是甲基，R²是叔丁基且R³是甲酰基(在R³是甲酰基方面，这一化合物与本发明的化合物不同)。但是该方法仅能以约40～70％的产率获得需要的化合物。然而，在本发明中，发现通式(Ia)化合物可以通过下述方法以高产率被合成，即，在适合于通式(II)化合物的反应条件下加入各试剂，例如通过首先向通式(II)化合物中加入烷化试剂和配位剂，接着向所得混合物中加入碱。此外，在本发明中，各种反应条件被改善，而且本发明在以下方面提供了多种优点，即可以通过选择适合的碱和配位剂而避免极低温度反应(约-78℃)，该极低温度反应是常规步骤中必不可少的步骤，并且又不适合于工业大规模生产，而且具有通式(Ia)的化合物即使在工业适用温度下也可以以高的产率被合成，例如-25℃～10℃的温度。现有技术仅仅是在学术水平上研究结果，而本发明方法是工业可用的水平，与现有技术相比，本发明的本方法在这方面是优于现有技术的。

以上反应中使用的烷化剂是不受特别限制的，只要它可以广泛地用于酯-烯醇化物的烷基化，可以是例如氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯、氯代乙烷、溴代乙烷、碘代乙烷、甲磺酸乙酯、三氟甲磺酸乙酯、对甲苯磺酸乙酯、硫酸二乙酯、氯代丙烷、溴代丙烷、碘代丙烷、甲磺酸丙酯、三氟甲磺酸丙酯、对甲苯磺酸丙酯或硫酸二丙酯，并且优选是溴代甲烷、碘代甲烷、溴代乙烷、碘代乙烷、溴代丙烷或碘代丙烷，并且更优选溴代甲烷或碘代甲烷。

以上反应中使用的配位剂可以是，例如，脲例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；亚砜例如二甲基亚砜(DMSO)；冠醚例如12-冠-4、15-冠-5或18-冠-6；或者乙二醇例如二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)、三乙二醇二甲醚(三甘醇二甲醚)、四乙二醇二甲醚(四甘醇二甲醚)或聚乙二醇，并且优选是DMPU、DMI、NMP、DMF、DMSO、三甘醇二甲醚或四甘醇二甲醚，并且更优选三甘醇二甲醚或四甘醇二甲醚。

以上反应中使用的碱是不受特别限制的，只要它是低亲核性碱，可以是，例如，氨基化碱金属例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(SHMDS)或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)；或者碱金属醇盐例如叔丁醇钠或叔丁醇钾，并且优选是叔丁醇钾。

以上反应中使用的惰性溶剂是不受特别限制的，只要它对反应没有不利的作用，可以是，例如，醚例如四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、1，4-二烷或二甲氧基乙烷；芳烃例如甲苯或二甲苯；脂肪烃例如己烷或庚烷；或其混合溶剂，并且优选是醚，并且更优选四氢呋喃或甲氧基乙烷。

以上反应中采用的反应温度是因起始原料、所用试剂和溶剂种类而异的，但通常是-100℃～30℃，并且优选-80℃～10℃，并且最优选-25℃～10℃。

以上反应中使用的反应时间是因反应温度、起始原料、试剂和所用的溶剂种类而异的，但通常是5分钟～24小时，并且优选30分钟～5小时。

反应完成后，该反应中所需的化合物可以通过常规处理从反应混合物中分离。所需的化合物可以通过例如中和反应混合物来分离，如果需要，当反应混合物中存在不溶性物质时过滤反应混合物，用与水不混溶的有机溶剂例如甲苯萃取中和的溶液或者滤液，用水洗涤得到的有机层，分离含有所需化合物的有机层，然后在减压下蒸发有机溶剂。

如果需要，由此获得的产物可以进一步通过常规处理分离和纯化，例如，通过重结晶或再沉淀，或通过广泛用于有机化合物的分离和纯化的常规方法(例如，吸附柱色谱法，其使用载体例如硅胶、氧化铝或包括镁和硅胶的弗洛里西(Florisil)；分配柱色谱法，其使用Sephadex LH-20(Pharmacia Co.，Ltd.的产品)、Amberlite XAD-11(Rohm & Hass Co.，Ltd.的产品)或Diaion HP-20(MitsubishiChemicals Co.，Ltd.的产品)；离子交换色谱法；或者使用硅胶或烷基化硅胶的正相或反相柱色谱法，并且优选通过使用硅胶的柱色谱法)。

方法B

步骤B1是制备具有通式(Ib)的化合物的方法。

方法B

在以上反应方案中，R、R²、R³和R⁴的含义与上述相同。

具有通式(Ib)的化合物可以通过将具有通式(Ia)的化合物与还原剂在惰性溶剂中反应而制备。

以上反应中使用的还原剂是不受特别限制的，只要它是广泛用于将酯还原成伯醇的还原剂，可以是，例如，硼氢化物的金属盐例如硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾；铝氢化物的金属盐例如氢化铝锂、氢化铝钠或二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠；或者金属氢化物例如氢化异丁基铝，并且上述这些还原剂还可以与卤化锂如氯化锂、溴化锂或碘化锂，或者镧系元素卤化物如三氯化铈、三氯化钐或三氯化铕组合使用，并且优选是硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或这些还原剂和卤化锂的组合，更优选硼氢化钠或硼氢化钾和卤化锂的组合，进一步优选硼氢化钾和氯化锂的组合。

以上反应中使用的惰性溶剂是因所用试剂的种类而异的，但是不受特别的限制，只要它对反应没有不利的作用，可以是，例如，脂肪烃例如己烷或庚烷；芳烃例如甲苯或二甲苯；卤代烃例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；醚例如四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚；醇例如甲醇、乙醇或正丙醇；或这些溶剂的混合溶剂，并且优选是芳烃、醚或醇，或这些溶剂的混合溶剂，并且更优选四氢呋喃或甲苯，或这些溶剂的混合溶剂。

以上反应中采用的反应温度是因起始原料、所用试剂和溶剂种类而异的，但通常是-80℃～120℃，并且优选-20℃～50℃。

以上反应中使用的反应时间是因反应温度、起始原料、所用试剂和所用的溶剂种类而异的，但通常是5分钟～48小时，并且优选30分钟～10小时。

反应完成后，该反应中所需的化合物可以通过与方法A中所述的相同方法从反应混合物中分离并纯化。

方法C

步骤C1是制备具有通式(Ic)的化合物的过程。

方法C

在以上反应方案中，R²、R³和R⁴的含义与上述相同。

具有通式(Ic)的化合物可以通过将具有通式(Ib)的化合物与氧化剂在惰性溶剂中反应而制备。

以上反应中使用的氧化剂是不受特别限制的，只要它是广泛用于将伯醇氧化成相应的醛，可以是，例如，铬酸化合物例如铬酸钾、铬酸-硫酸络合物或铬酸-吡啶络合物；共-氧化剂(co-oxidizing agent)例如次氯酸的盐、亚溴酸的盐、N-氯代琥珀酰亚胺或分子氧和催化量的自由基2，2，6，6-四甲基哌啶氧基(2，2，6，6-tetramethylpiperidinooxy)(TEMPO)和其它盐的组合；用于DMSO氧化的试剂(二甲基亚砜和二环己基碳二亚胺的络合物，草酰氯，乙酸酐或五氧化二磷，或吡啶-硫酸酐的络合物)；过渡金属催化剂例如铜络合物或钌络合物和分子氧的组合，或者过渡金属催化剂和有机氧化剂例如N-甲基吗啉氧化物的组合，并且优选是共-氧化剂和TEMPO及其它盐的组合，更优选次氯酸钠、TEMPO、溴化钠和碳酸氢钠的组合。

以上反应中使用的惰性溶剂是因所用试剂的种类而异的，但是不受特别的限制，只要它对反应没有不利的作用，当使用次氯酸盐、TEMPO和其它盐的组合作为氧化剂时，所用的该惰性溶剂可以是脂肪烃例如己烷或庚烷；芳烃例如甲苯或二甲苯；卤代烃例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；或上述溶剂和水的混合溶剂，并且优选是甲苯和水的混合溶剂。

以上反应中采用的反应温度是因起始原料、所用试剂和溶剂种类而异的，但通常是-50℃～100℃，并且优选-10℃～20℃。

以上反应中使用的反应时间是因反应温度、起始原料、所用试剂和所用的溶剂种类而异的，但通常是5分钟～48小时，并且优选30分钟～5小时。

方法D

步骤D1是方法C的另选方法，用于制备具有通式(Ic)的化合物。

方法D

在以上反应方案中，R、R²、R³和R⁴的含义与上述相同。

在该步骤中，具有通式(Ic)的化合物可以用一步法制备，该步骤通过将具有通式(Ia)的化合物与还原剂在惰性溶剂中反应，而不通过具有通式(Ib)的化合物。

以上反应中使用的还原剂是不受特别限制的，只要它是广泛用于酯生成醛的还原反应的，可以是，例如，硼氢化物的金属盐例如硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾；氢化铝的金属盐例如氢化铝锂、氢化铝钠或二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠；或金属氢化物例如异丁基氢化铝，并且上述这些还原剂还可以与有机胺例如吡咯烷或吗啉组合使用，并且优选是二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或其与有机胺的组合，并且更优选二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。

以上反应中使用的惰性溶剂是不受特别限制的，只要它对反应没有不利的作用，可以是，例如，脂肪烃例如己烷或庚烷；芳烃例如甲苯或二甲苯；或卤代烃例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，并且优选是甲苯。

以上反应中采用的反应温度是因起始原料、所用试剂和溶剂种类而异的，但通常是-100℃～50℃，并且优选-50℃～20℃。

方法E

方法E是制备具有通式(Id’)和(Id)的化合物的方法。

方法E

在以上反应方案中，R、R²、R³、R⁴、W、X和Y的含义与上述相同。

步骤E1是制备具有通式(Id’)的化合物的过程，该过程是通过将具有通式(Ic)的化合物与具有通式(IV)的化合物在碱存在下、在惰性溶剂中反应。

以上反应中使用的碱是不受特别限制的，只要它是广泛用于维悌希(Wittig)反应的，可以是，例如，碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；碱金属氢化物例如氢化锂或氢化钠；碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂；碱金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；有机碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；烷基锂例如丁基锂或烷基镁卤化物例如溴化丁基镁；氨基化碱金属例如二异丙基氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾，并且优选是碱金属碳酸盐、碱金属醇盐或氨基化碱金属，并且更优选碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。

以上反应中使用的惰性溶剂是不受特别限制的，只要它对反应没有不利的作用，可以是，例如，醚例如四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚；脲例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮；酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；亚砜例如二甲基亚砜；或者烷基腈例如乙腈，并且优选脲或酰胺，更优选N，N-二甲基甲酰胺。

以上反应中采用的反应温度是因起始原料、所用试剂和溶剂种类而异的，但通常是-80℃～30℃，并且优选-20℃～10℃。

反应完成后，该反应需要的化合物可以按照与方法A中所述的相同方法从反应混合物中分离并纯化。

步骤E2是制备具有通式(Id)的化合物的过程，该过程是通过将具有通式(Id’)的化合物与还原剂在惰性溶剂中反应。该还原反应优选在氢气氛围中在金属催化剂存在下进行。

以上反应中使用的金属催化剂是不受特别限制的，只要它能广泛地用于催化还原，可以是，例如，多相钯类催化剂例如钯-炭、钯-氧化铝或钯-沸石；镍类催化剂例如阮内镍；铂催化剂例如氧化铂或铂-炭；铑类催化剂例如铑-氧化铝、铑-炭或三苯基膦-氯化铑；或除上述催化剂以外的贵金属催化剂例如钌-炭，并且优选多相钯类催化剂例如钯-炭、钯-氧化铝或钯-沸石。

以上反应中使用的氢气的压力通常是0.1～50大气压，并且优选1～10大气压。

以上反应中使用的惰性溶剂是不受特别限制的，只要它对反应没有不利的作用，可以是，例如，脂肪烃例如己烷或庚烷；芳烃例如甲苯或二甲苯；卤代烃例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚例如四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚；酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；醇例如甲醇、乙醇或正丙醇；有机酸例如甲酸或乙酸；无机酸水溶液例如盐酸水溶液或硫酸水溶液；或水；或水和上述溶剂的混合溶剂，并且优选醇、醚或这些溶剂和水的混合溶剂，并且更优选甲醇或乙醇。

以上反应中使用的反应温度是因起始原料、所用试剂和溶剂种类而异的，但通常是-20℃～100℃，并且优选0℃～50℃。

方法F

方法F是方法E的另选方法，用于制备具有通式(Id)的化合物。

方法F

在以上反应方案中，R、R²、R³、R⁴、W、X、Y和Z的含义与上述相同。

步骤F1是制备具有通式(V’)的化合物的过程，并且通过在碱存在或不存在下、在惰性溶剂中，将具有通式(Ib)的化合物与卤化剂或磺酰化试剂反应而达到。

以上反应中使用的卤化剂是不受特别限制的，只要它是通常用于伯醇的卤化，可以是，例如，草酰氯；亚硫酰卤化物例如亚硫酰氯或亚硫酰溴；三卤化磷例如三氯化磷或三溴化磷；五卤化磷例如五氯化磷或五溴化磷；磷酰卤化物例如三氯氧化磷或三溴氧化磷；Vilsmeier型试剂(Vilsmeier type reagent)如N，N-二甲基氯仿氯化物(dimethylchloroforminium chloride)或N，N-二甲基溴仿溴化物(N，N-dimethylbromoforminium bromide)；膦的组合例如三苯基膦和卤素原子或四卤代甲烷；或者膦的组合，例如，三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和溴化锂的组合，偶氮二羧酸酯和卤化金属的组合，并且优选三苯基膦和碘的组合。

以上反应中使用的磺酰化试剂是不受特别限制的，只要它是通常用于磺酰化反应，可以是，例如，磺酰卤化物例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，或磺酸酐，并且优选是甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。

以上反应中使用的碱是因所用试剂种类而异的，但是不受特别的限制，可以是，例如，有机碱例如咪唑、吡啶、三乙胺或N-甲基咪唑，并且优选是咪唑、吡啶或三乙胺。

以上反应中使用的惰性溶剂是因所用试剂种类而异的，但是不受特别的限制，只要它对反应没有不利的作用，可以是，例如，脂肪烃例如己烷或庚烷；芳烃例如甲苯或二甲苯；卤代烃例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚例如四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚；或者酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，并且优选是甲苯。

以上反应中采用的反应温度是因起始原料、所用试剂和溶剂种类而异的，但通常是-20℃～120℃，并且优选0℃～80℃。

以上反应中使用的反应时间是因反应温度、起始原料、反应所用试剂和所用的溶剂种类而异的，但通常是5分钟～48小时，并且优选1小时～10小时。

其中的Z是卤素基团的具有通式(V’)的化合物可以通过Z是磺酰基的具有通式(V’)的化合物与卤化剂在惰性溶剂中反应而制备。

以上反应中使用的卤化剂是不受特别限制的，只要它是通常用于其中伯醇部分被磺酰化的化合物卤化，可以是，例如，卤化金属例如氯化锂、溴化锂、溴化锂、溴化钠、碘化钠、碘化钾、氯化锌、溴化锌或碘化锌，并且优选是碘化钠或碘化钾。

以上反应中使用的惰性溶剂是不受特别限制的，只要它对反应没有不利的作用，可以是，例如，醚例如四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚；酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺；醇例如甲醇、乙醇或正丙醇；或亚砜例如二甲基亚砜，并且优选是DMF。

以上反应中采用的反应温度是因起始原料、所用试剂和溶剂种类而异的，但通常是-20℃～120℃，并且优选20℃～100℃。

以上反应中使用的反应时间是因反应温度、起始原料、反应所用试剂和所用的溶剂种类而异的，但通常是30分钟～48小时，并且优选1小时～10小时。

反应完成后，该反应所需的化合物可以通过与方法A中所述的相同方法从反应混合物中分离并纯化。

步骤F2

步骤F2是制备具有通式(V)的化合物的过程。

该步骤是通过将具有通式(V’)的化合物与膦或膦酸酯在惰性溶剂中反应而完成。

以上反应中使用的膦是不受特别限制的，只要它是常用于盐的合成，可以是，例如，三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦或三苯基膦，并且优选是三苯基膦。

以上反应中使用的膦酸酯是不受特别限制的，只要它是常用于膦酸酯的合成，可以是，例如，上述定义中指定的膦酸酯，并且优选是膦酸三乙酯。

以上反应中使用的惰性溶剂是不受特别限制的，只要它对反应没有不利的作用，可以是，例如，脂肪烃例如己烷或庚烷；芳烃例如甲苯或二甲苯；卤代烃例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚例如四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚；酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺；醇例如甲醇、乙醇或正丙醇；亚砜例如二甲基亚砜；腈例如乙腈，但是根据所用试剂，以上反应可以在不存在溶剂的条件下进行。优选的惰性溶剂是乙酸乙酯、DMF或乙腈。

以上反应中使用的反应时间是因反应温度、起始原料、反应所用试剂和所用的溶剂种类而异的，但通常是5分钟～48小时，并且优选30分钟～10小时。

步骤F3

步骤F3是制备具有通式(Id’)的化合物的过程，其通过在碱存在下，在惰性溶剂中，将具有通式(V)的化合物与具有通式(vI)的化合物反应。步骤F3可以用与方法E的步骤E1相同的方式而实现。

在步骤F3中获得的具有通式(Id’)的化合物可以用与方法E的步骤E2相同的方式而转变成具有通式(Id)的化合物。

方法G

方法G是制备具有通式(IV’)的化合物的过程，其通过在具有通式(B)的化合物存在下、在溶剂中，将具有通式的化合物(IV”)或其盐与具有通式(A)的化合物反应。

方法G

在以上反应方案中，R⁵、R⁶、R⁷、V、X和Y的含义与上述相同。

具有通式(A)的化合物的用量通常是具有通式(IV”)的化合物或其盐的用量的0.5至40.0摩尔当量，并且优选1.0至10.0摩尔当量。

具有通式(B)的化合物的用量通常是具有通式(IV”)的化合物或其盐的用量的0.5至40.0摩尔当量，并且优选1.0至10.0摩尔当量。

该步骤的反应通常在溶剂中进行。以上反应中使用的溶剂可以是，例如，酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲基亚砜；卤代烃例如氯仿或二氯甲烷；芳烃例如苯或甲苯；脂肪烃例如己烷或环己烷；醚例如四氢呋喃、二烷、乙醚或二甲氧基乙烷；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；或腈例如乙腈或丙腈。这些溶剂可以以任意比例含有其中至少两种的混合物形式用于以上反应中。

以上反应中使用的溶剂优选是芳烃和腈的混合溶剂，更优选甲苯和乙腈的混合溶剂。

以上反应中采用的反应温度通常是-80℃～150℃，并且优选-20℃～50℃。

以上反应中使用的反应时间通常是1分钟至240小时，并且优选10分钟至120小时。

由此获得的具有通式(IV’)的化合物或其盐可以通过任何已知的分离和纯化方法分离和纯化，例如通过蒸发、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、溶剂系统间分配、色谱法等。

[实施例]

下文通过实施例和试验例对本发明作更详细的描述，但本发明的范围不应限于这些实施例。

(实施例1)

(2R，4S)-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯(表1中以Ia表示的化合物：示例化合物编号55)

在氮气氛围和搅拌下，向根据文献(CHIMICA，42，176(1988))描述的方法制备的(2R，4S)-2-叔丁基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯(384g，1.57mol)的四氢呋喃(2300mL)溶液中，依次加入四乙二醇二甲醚(380mL)和碘代甲烷(290mL，4.70mol)，并将所得混合物冷却至约-20℃。随后，在低于-5℃和氮气氛围并搅拌下，向所得混合物中缓缓滴加叔丁醇钾(263g，2.35mol)的四氢呋喃(1900mL)溶液，并在约-10℃下将所得混合物搅拌1小时。搅拌之后，在搅拌下将10％氯化铵水溶液加至反应混合物以终止(quench)反应，并用甲苯萃取所得混合物。将分离的萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤2次，并在真空中蒸发，得到标题化合物的粗产物(373g(经HPLC测定)，产率：92％)。由此获得的粗产物未经进一步纯化即用于下面的反应步骤。另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)纯化粗产物有可能获得纯标题化合物。

[α]_D ²⁷-9.74(c 1.001，MeOH).

¹H NMR(CDCL₃，400MHz)：δ0.97(s，9H)，1.62(s，3H)，3.69(s，3H)，3.77(s，3H)，3.82(d，1H，J＝8.3Hz)，4.28(d，1H，J＝8.3Hz)，5.15(s，1H).

¹³C NMR(CDCL₃，100MHz)：δ21.2，26.3，39.0，52.4，52.6，66.5，76.9，97.6，155.1，172.2，

IRvmax(液膜)：2958，2909，1737，1719，1478，1443，1345，1313，1282，1249，1218，1195，1141，1115，1059，1034cm^-1。

(实施例2)

(2R，4R)-2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(表2中以Ib表示的化合物：示例化合物编号28)

在室温和氮气氛围下，将氯化锂(132g，3.13mol)、硼氢化钾(168g，3.13mol)和四氢呋喃(3800mL)的混合物搅拌1小时。随后，在氮气氛围和搅拌下，向该混合物中加入根据实施例1所述方法制备的(2R，4S)-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯(373g，1.44mol)的甲苯(1150mL)溶液，并将所得混合物温热至约45℃，在相同温度下进一步搅拌3小时。搅拌之后，在冰浴中冷却反应混合物，然后在搅拌下向反应混合物中缓缓加入10％氯化铵水溶液以终止反应。用甲苯萃取反应混合物，萃取液用水洗涤，并在真空中蒸发，得到标题化合物的粗产物(327g(经HPLC测定)，产率：98％)。由此获得的粗产物未经进一步纯化即用于下面的反应步骤。另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)纯化粗产物有可能获得纯标题化合物。

[α]_D ²⁷+12.7(c 1.009，MeOH).

¹H NMR(CDCL₃，400MHz)：δ0.93(s，9H)，1.43(s，3H)，3.55(brd，1H，J＝11.3Hz)，3.71(s，3H)，3.74(d，1H，J＝8.6Hz)，3.83(d，1H，J＝11.3Hz)，3.87(brd，1H，J＝8.6Hz)，5.13(s，1H).

¹³C NMR(CDCL₃，100MHz)：δ19.5，26.4，38.6，52.5，65.2，67.1，75.8，97.3，156.8.

IRvmax(液膜)：3440，2959，2909，2875，1709，1686，1479，1447，1399，1358，1317，1281，1196，1172，1134，1112，1069，1047，960，805，759cm^-1。

(实施例3)

(2R，4S)-2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(表2中以Ic表示的化合物：示例化合物编号28)

在搅拌下向根据实施例2所述方法制备的(2R，4S)-2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(260g，1.12mol)的甲苯(6000mL)溶液中依次加入水(3000mL)、溴化钠(128g)和碳酸氢钠(260g)，并将所得混合物冷却至约0℃。随后，在搅拌下向所得混合物中加入自由基2，2，6，6-四甲基哌啶氧基(1.94g，0.0125mol)，然后，在低于5℃并搅拌下，向所得混合物中缓缓滴加12.7％次氯酸钠水溶液(748mL，1.34mol)，将所得混合物在约0℃下再搅拌30分钟。搅拌之后，搅拌下将乙醇加至反应混合物中，并将所得混合物搅拌约1小时，然后终止反应。分配反应混合物后，将分离的有机层依次用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，并在真空中蒸发，得到标题化合物的粗产物(225g，产率：87％)。由此获得的粗产物未经进一步纯化即用于下面的反应步骤。另外，通过将粗产物从己烷中重结晶有可能获得纯标题化合物。

[α]_D ²⁷-7.09(c1.002，乙腈).

¹H NMR(CDCL₃，400MHz)：δ0.98(s，9H)，1.48(s，3H)，3.67(d，1H，J＝8.8Hz)，3.70(s，3H)，4.17(d，1H，J＝8.8Hz)，5.20(s，1H)，9.72(s，1H).

¹³C NMR(CDCL₃，100MHz)：δ18.1，26.3，38.9，52.7，70.0，73.1，97.3，155.6，199.2.

IRvmax(KBr)：2982，2967，2958，2938，2897，2887，1737，1711，1476，1443，1357，1340，1307，1216，1198，1181，1115，1051，995，950，937cm^-1。

(实施例4)

(2R，4R)-2-叔丁基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(表3中以Id表示的化合物：示例化合物编号121)

在搅拌下向根据实施例3所述方法制备的(2R，4S)-2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(225g，0.981mol)的N，N-二甲基甲酰胺(1125mL)溶液中加入根据文献(J.Org.Chem.，52，19(1987)所述方法制备的[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]三苯基碘化(522g，1.08mol)，并将所得混合物冷却至约-10℃。随后，在低于5℃和搅拌下，向反应混合物中滴加叔丁醇钾(132g，1.18mol)的二甲基甲酰胺(125mL)溶液，在约0℃下将所得混合物搅拌约1小时。搅拌之后，将水加至反应混合物中以终止反应，并用庚烷萃取反应混合物。将萃取物在真空中蒸发，得到维悌希反应产物。

随后，在振摇下向以上获得的维悌希反应产物的甲醇(2250mL)溶液中加入5％钯-炭(45g)，并在室温和氢气氛围下将所得混合物振摇约1.5小时。振摇之后，通过膜滤器(孔径0.2μm)过滤反应混合物，并在真空中将滤液蒸发。将所得残余物从甲醇和水的混合溶剂(1∶1，v/v)中重结晶，得到几乎纯的标题化合物(278g，产率：92％)。

[α]_D ²⁷-12.6(c1.001，MeOH).

¹H NMR(CDCL₃，400MHz)：δ0.97(s，9H)，1.43(s，3H)，2.05(明显的dt，1H，J＝4.3，12.8Hz)，2.39(明显的dt，1H，J＝4.1，12.7Hz)，2.51(ddd，1H，J＝4.4，12.4，14.6Hz)，2.61(ddd，1H，J＝4.6，12.6，14.5Hz)，3.55(s，3H)，3.69(s，1H)，3.70(d，3H，J＝8.3Hz)，4.00(d，1H，J＝8.3Hz)，5.15(s，1H)，5.90(brs，1H)，6.05(s，1H)，6.53(brs，1H).

¹³C NMR(DMSO-d₆，100MHz)：δ21.6，22.1，26.6，33.2，37.2，38.3，52.1，63.7，77.1，96.5，105.1，106.3，121.4，132.3，156.2.

IRvmax(KBr)：2979，2954，2921，2891，1698，1493，1466，1447，1351，1318，1304，1168，1098，1063，958，725cm^-1。

(实施例5)

(2R，4S)-2-异丙基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯(表1中以Ia表示的化合物：示例化合物编号13)

(i)(4S)-2-异丙基-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯

在氮气氛围和搅拌下，向盐酸L-丝氨酸甲酯(50.00g，321mmol)的甲苯(500mL)混悬液中依次加入2-甲基丙醛(35.2mL，385mmol)、三乙胺(49.3mL，354mmol)和吸水性聚合物(2.50g)，并在45℃和氮气氛围下将所得混合物搅拌2小时。反应混合物冷却至25℃后，滤出不溶性物质，并将分离的不溶性物质用甲苯(250mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，在真空中蒸发以除去甲苯，通过在减压下蒸馏将所得残余物纯化，得到标题化合物(97-98℃/10mmHg，44.66g，产率：80％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.92(m，1H)，2.00-2.45(m，1H)，3.72-3.80(m，4H)，3.85-4.20(m，3H).

MS(FAB)：m/z 174(M+H⁺).

HRMS(FAB)：计算值C₈H₁₈NO₃(M+H⁺)：174.1130.

实测值：174.1127。

(ii)(2R，4S)-2-异丙基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯

在氮气氛围和搅拌下，将根据步骤(i)所述方法合成的(4S)-2-异丙基-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯(28.22g，163mmol)和甲苯(250mL)的混合物冷却至约0℃。随后，在低于5℃、搅拌和氮气氛围下，向该混合物中滴加氯甲酸甲酯(21.4mL，277mmol)，再在约0℃下将所得混合物搅拌1小时。搅拌之后，将三乙胺(22.7mL，163mmol)滴加至反应混合物中，并在约25℃下将所得混合物搅拌1小时。搅拌之后，向反应混合物中加水(100mL)以终止反应，并将所得混合物分配。将分离的有机层用水洗涤，并在真空中蒸发，得到标题化合物的粗产物(47.25g，产率：125％)。另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将粗产物纯化有可能获得纯标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.72(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95-2.30(m，1H)，3.71(s，6H)，4.05-4.18(m，2H)，4.38-4.62(m，1H)，4.85-5.07(m，1H).

MS(FAB)：m/z 232(M+H⁺)，188，160.

HRMS(ESI)：计算值C₁₀H₁₇NNaO₅(M+Na⁺)：254.1004.实测值：254.1016。

(iii)(2R，4S)-2-异丙基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯

按照实施例1所述方法，使用根据步骤(ii)所述方法合成的(2R，4S)-2-异丙基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯(36.31g，157mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物(38.22g(经HPLC测定)，产率：99％)。另外，通过用IsoparE替换含有粗制标题化合物的溶剂，并调节溶剂体积至135mL，接着将含有标题化合物的溶液冷却至0℃，有可能获得结晶形式的纯标题化合物(28.28g，产率：73％)。

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)，1.59(s，3H)，2.10-2.58(m，1H)，3.37(s，3H)，3.55(s，3H)，3.78(d，J＝8.2Hz，1H)，4.19(d，J＝8.2Hz，1H)，4.90-5.12(m，1H).

MS(FAB)：m/z 246(M+H⁺)，202，174.

HRMS(ESI)：计算值C₁₁H₁₉NNaO₅(M+Na⁺)：268.1161.实测值：268.1181。

(实施例6)

(2R，4S)-2-异丙基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(表2中以Ib表示的化合物：示例化合物编号7)

按照实施例2所述方法，使用根据实施例5所述方法合成的(2R，4S)-2-异丙基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯(10.00g，40.8mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物(7.62g(经HPLC测定)，产率：86％).另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将粗产物纯化有可能获得纯标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41(s，3H)，2.05-2.26(m，1H)，3.45-3.92(m，7H)，5.00(d，J＝4.4Hz，1H).

MS(FAB)：m/z 218(M+H⁺)，186.

HRMS(ESI)：计算值C₁₀H₁₉NNaO₄(M+Na⁺)：240.1212.实测值：240.1183。

(实施例7)

(2R，4S)-2-异丙基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(表2中以Ic表示的化合物：示例化合物编号7)

按照实施例3所述方法，使用根据实施例6所述方法合成的(2R，4S)-2-异丙基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(8.00g，36.8mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物(7.13g(经HPLC测定)，产率：90％)。另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将粗产物纯化有可能获得纯标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46(s，3H)，2.20-2.54(m，1H)，3.63(d，J＝7.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，4.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.98-5.25(m，1H)，9.60(s，1H).

MS(FAB)：m/z 216(M+H⁺)，186.

HRMS(ESI)：计算值C₁₀H₁₇NNaO₄(M+Na⁺)：238.1055.实测值：238.1032。

(实施例8)

(2R，4R)-2-异丙基-4-甲基-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(表3中以Id表示的化合物：示例化合物编号25)

按照实施例4所述方法，使用根据实施例7所述方法合成的(2R，4S)-2-异丙基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(20.80g，96.6mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物(25.33g(经HPLC测定)，产率：89％).另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将粗产物纯化有可能获得纯标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.80-2.15(m，3H)，2.44-2.52(m，2H)，3.47(s，3H)，3.53-3.72(m，4H)，3.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.90(d，J＝4.4Hz，1H)，5.70-5.73(m，1H)，5.83-5.85(m，1H)，6.57-6.60(m，1H).

MS(FAB)：m/z 295(M+H⁺)，148，94.

HRMS(FAB)：计算值C₁₆H₂₆N₂O₃：294.1943.实测值：294.1936。

(实施例9)

(2R，4S)-2-异丙基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯(表1中以Ia表示的化合物：示例化合物编号1)

(i)(2R，4S)-2-异丙基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯

在约45℃下，将根据实施例5(i)所述方法合成的(4S)-2-异丙基-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯(30.00g，173mmol)、Boc₂O(39.8mL，173mL)和四氢呋喃(300mL)的混合物搅拌4小时。搅拌之后，将反应混合物冷却至约25℃，并在真空中蒸发，得到标题化合物的粗产物(45.93g(经HPLC测定)，产率：97％)。另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将粗产物纯化有可能获得纯标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.72(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.84-2.15(m，1H)，3.73(s，3H)，4.05-4.15(m，2H)，4.20-4.34(m，1H)，4.85-5.02(m，1H).

MS(FAB)：m/z 274(M+H⁺)，218，174，146，130.

HRMS(ESI)：计算值C₁₃H₂₃NNaO₅(M+Na⁺)：296.1474.实测值：296.1492。

(ii)(2R，4S)-2-异丙基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯

按照实施例1所述方法，使用根据步骤(i)所述方法合成的(2R，4S)-2-异丙基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯(45.93g，168mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物(41.27g(经HPLC测定)，产率：86％)。另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将粗产物纯化有可能获得纯标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41(s，9H)，1.57(s，3H)，2.20-2.53(m，1H)，3.73(s，3H)，3.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.14(d，J＝8.3Hz，1H)，4.85-5.16(m，1H).

MS(FAB)：m/z 288(M+H⁺)，232，188，144.

HRMS(ESI)：计算值C₁₄H₂₅NNaO₅(M+Na⁺)：310.1630.实测值：310.1604。

(实施例10)

(2R，4S)-2-异丙基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(表2中以Ib表示的化合物：示例化合物编号1)

按照实施例2所述方法，使用根据实施例9所述方法合成的(2R，4S)-2-异丙基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯(41.27g，144mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物(35.23g(经HPLC测定)，产率：95％)。另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将粗产物纯化有可能获得纯标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.40(s，3H)，1.44(s，9H)，2.00-2.15(m，1H)，3.38-3.82(m，4H)，4.90-4.98(m，1H).

MS(FAB)：m/z 260(M+H⁺)，204，132.

HRMS(ESI)：计算值C₁₃H₂₅NNaO₄(M+Na⁺)：282.1681.实测值：282.1682。

(实施例11)

(2R，4S)-2-异丙基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(表2中以Ic表示的化合物：示例化合物编号1)

按照实施例3所述方法，使用根据实施例10所述方法合成的(2R，4S)-2-异丙基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(35.23g，136mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物(24.80g(经HPLC测定)，产率：71％)。另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将粗产物纯化有可能获得纯标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.45(s，3H)，2.10-2.55(m，1H)，3.61(d，J＝8.2Hz，1H)，4.04(d，J＝8.2Hz，1H)，4.85-5.18(m，1H)，9.55(s，1H).

MS(FAB)：m/z 258(M+H⁺)，202，130.

HRMS(FAB)：计算值C₁₃H₂₄NO₄(M+H⁺)：258.1705.

实测值：258.1709。

(实施例12)

(2R，4R)-2-异丙基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(表3中以Id表示的化合物：示例化合物编号1)

按照实施例4所述方法，使用根据实施例11所述方法合成的(2R，4S)-2-异丙基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(8.00g，31.1mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物(10.17g(经HPLC测定)，产率：97％)。另外，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将粗产物纯化有可能获得纯标题化合物。

¹H NMR：(DMSO-d₆，400MHz)：δ0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.41(s，9H)，1.80-2.15(m，3H)，2.43-2.53(m，2H)，3.37(s，3H)，3.58(d，J＝7.6Hz，1H)，3.94(d，J＝7.6Hz，1H)，4.85(d，J＝4.4Hz，1H)，5.71-5.74(m，1H)，5.82-5.86(m，1H)，6.57-6.60(m，1H).

MS(FAB)：m/z 336(M⁺)，281，148，94.

HRMS(ESI)：计算值C₁₉H₃₂N₂NaO₃(M+Na⁺)：359.2311.实测值：359.2292。

(实施例13)

(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯(表1中以Ia表示的化合物：示例化合物编号97)

(i)(4S)-2-(2-乙基丙基)-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯

在氮气氛围和搅拌下，向盐酸L-丝氨酸甲酯(50.00g，321mmol)的甲苯(500mL)混悬液中依次加入2-乙基丙醛(47.5mL，386mmol)、三乙胺(49.3mL，354mmol)和吸水性聚合物(2.50g)，并在45℃和氮气氛围下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃后，滤出不溶性物质，并将不溶性物质用甲苯(250mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并在真空中蒸发，得到标题化合物的粗产物(55.83g，产率：86％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.83-0.93(m，9H)，1.28-1.59(m，4H)，2.45-2.55(m，1H)，3.66-3.98(m，3H)，4.02-4.46(m，2H).MS(FAB)：m/z 202(M+H⁺)，200，130.

HRMS(ESI)：计算值C₁₀H₁₉NNaO₃(M+Na⁺)：224.1263.实测值：224.1262.

(ii)(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯

按照实施例5(ii)所述方法，使用根据步骤(i)所述方法合成的(4S)-2-(2-乙基丙基)-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯(5.00g，24.8mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将由此获得的粗产物纯化，得到纯标题化合物(5.21g，产率：81％).

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.70(t，J＝7.6Hz，3H)，0.86(t，J＝7.6Hz，3H)，1.15-1.95(m，5H)，3.71(s，3H)，3.74(s，3H)，4.04-4.19(m，2H)，4.40-4.64(m，1H)，5.05-5.18(m，1H).

MS(FAB)：m/z 260(M+H⁺)，188，160.

HRMS(ESI)：计算值C₁₂H₂₁NNaO₅(M+Na⁺)：282.1317.实测值：282.1327.

(iii)(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯

按照实施例1所述方法，使用根据步骤(ii)所述方法合成的(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯(5.21g，20.1mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物。通过反相色谱法(洗脱液：乙腈和水的混合溶剂)将由此获得的粗产物纯化，得到纯标题化合物(5.09g，产率：93％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.15-1.70(m，7H)，1.78-2.13(m，1H)，3.69(s，3H)，3.73-3.78(m，4H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，5.18-5.29(m，1H).

MS(FAB)：m/z 274(M+H⁺)，202，174.

HRMS(ESI)：计算值C₁₃H₂₃NNaO₅(M+Na⁺)：296.1474.实测值：296.1489。

(实施例14)

(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(表2中以Ib表示的化合物：示例化合物编号49)

按照实施例2所述方法，使用根据实施例13所述方法合成的(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯(5.09g，18.6mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物。通过反相色谱法(洗脱液：乙腈和水的混合溶剂)将由此获得的粗产物纯化，得到纯标题化合物(3.35g，产率：73％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.70(t，J＝7.6Hz，3H)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H)，1.12-1.70(m，7H)，1.90-2.25(m，1H)，3.40-3.82(m，7H)，5.20(d，J＝4.0Hz，1H).

MS(FAB)：m/z 246(M+H⁺)，174，146.

HRMS(ESI)：计算值C₁₂H₂₃NNaO₄(M+Na⁺)：268.1525.实测值：268.1539。

(实施例15)

(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(表2中以Ic表示的化合物：示例化合物编号49)

按照实施例3所述方法，使用根据实施例14所述方法合成的(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(3.00g，12.2mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将由此获得的粗产物纯化，得到纯标题化合物(2.55g，产率：86％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.73(t，J＝7.6Hz，3H)，0.80(t，J＝7.6Hz，3H)，1.12-1.56(m，7H)，1.85-2.12(m，1H)，3.62(d，J＝8.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，4.10(d，J＝8.8Hz，1H)，5.15-5.34(m，1H)，9.63(s，1H).

MS(FAB)：m/z 244(M+H⁺)，144.

HRMS(ESI)：计算值C₁₂H₂₃NNaO₄(M+Na⁺)：266.1368.实测值：266.1378。

(实施例16)

(2R，4R)-2-(2-乙基丙基)-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(表3中以Id表示的化合物：示例化合物编号265)

按照实施例4所述方法，使用根据实施例15所述方法合成的(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯(2.00g，8.2mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物。通过反相色谱法(洗脱液：乙腈和水的混合溶剂)将由此获得的粗产物纯化，得到纯标题化合物(2.04g，产率：77％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ0.85(d，J＝7.6Hz，3H)，0.91(d，J＝7.6Hz，3H)，1.15-1.50(m，7H)，1.85-2.14(m，3H)，2.44-2.54(m，2H)，3.48(s，3H)，3.56-3.61(m，4H)，3.94(d，J＝8.8Hz，1H)，5.09(d，J＝4.4Hz，1H)，5.69-5.73(m，1H)，5.83-5.86(m，1H)，6.56-6.60(m，1H).

MS(FAB)：m/z 323(M+H⁺)，148.

HRMS(ESI)：计算值C₁₈H₃₁N₂O₃(M+H⁺)：323.2335.实测值：323.2349。

(实施例17)

(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(表1中以Ia表示的化合物：示例化合物编号85)

(i)(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯

按照实施例9(i)所述方法，使用根据实施例13(i)所述方法合成的(4S)-2-(2-乙基丙基)-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯(5.00g，24.8mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将由此获得的粗产物纯化，得到纯标题化合物(6.52g，产率：87％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.69(t，J＝7.6Hz，3H)，0.75(t，J＝7.6Hz，3H)，1.15-1.95(m，14H)，3.74(s，3H)，4.04-4.10(m，2H)，4.34-4.68(m，1H)，5.01-5.20(m，1H).

MS(FAB)：m/z 302(M+H⁺)，246，146.

HRMS(ESI)：计算值C₁₅H₂₇NNaO₅(M+Na⁺)：324.1787.实测值：324.1801.

(ii)(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯

按照实施例1所述方法，使用根据步骤(i)所述方法合成的(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯(4.00g，13.3mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将由此获得的粗产物纯化，得到纯标题化合物(3.35g，产率：80％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.75(t，J＝7.6Hz，3H)，0.86(t，J＝7.6Hz，3H)，1.02-2.02(m，17H)，3.59-3，63(m，4H)，4.14(d，J＝8.3Hz，1H)，5.13-5.27(m，1H).

MS(FAB)：m/z 316(M+H⁺)，216，214.

HRMS(ESI)：计算值C₁₆H₂₉NNaO₅(M+Na⁺)：338.1943.实测值：338.1960。

(实施例18)

(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(表2中以Ib表示的化合物：示例化合物编号43)

按照实施例2所述方法，使用根据实施例17所述方法合成的(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯(2.50g，8.0mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物。通过反相色谱法(洗脱液：乙腈和水的混合溶剂)将由此获得的粗产物纯化，得到纯标题化合物(2.17g，产率：95％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.14-2.04(m，17H)，3.50-3.79(m，4H)，5.18(d，J＝3.3Hz，1H).

MS(FAB)：m/z 288(M+H⁺)，232，132.

HRMS(ESI)：计算值C₁₅H₂₉NNaO₄(M+Na⁺)：310.1994.实测值：310.1992。

(实施例19)

(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(表2中以Ic表示的化合物：示例化合物编号43)

按照实施例3所述方法，使用根据实施例18所述方法合成的(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.50g，5.2mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯和己烷的混合溶剂)将由此获得的粗产物纯化，得到纯标题化合物(1.30g，产率：87％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.75(t，J＝7.6Hz，3H)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H)，1.03-2.13(m，17H)，3.59(d，J＝9.0Hz，1H)，4.02(d，J＝9.0Hz，1H)，5.12-5.33(m，1H)，9.60(s，1H).

MS(FAB)：m/z 286(M+H⁺)，230，130.

HRMS(ESI)：计算值C₁₅H₂₇NNaO₄(M+Na⁺)：308.1838.实测值：308.1853。

(实施例20)

(2R，4R)-2-(2-乙基丙基)-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(表3中以Id表示的化合物：示例化合物编号241)

按照实施例4所述方法，使用根据实施例19所述方法合成的(2R，4S)-2-(2-乙基丙基)-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.00g，3.5mmol)进行类似的反应，得到标题化合物的粗产物。通过反相色谱法(洗脱液：乙腈和水的混合溶剂)将由此获得的粗产物纯化，得到纯标题化合物(1.01g，产率：79％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ0.83(d，J＝7.6Hz，3H)，0.91(d，J＝7.6Hz，3H)，1.10-1.48(m，16H)，1.80-2.03(m，3H)，2.45-2.53(m，2H)，3.48(s，3H)，3.56(d，J＝8.6Hz，1H)，3.92(d，J＝8.6Hz，1H)，5.04(d，J＝4.0Hz，1H)，5.68-5.72(m，1H)，5.83-5.86(m，1H)，6.56-6.60(m，1H).

MS(FAB)：m/z 365(M+H⁺)，309，148，94.

HRMS(ESI)：计算值C₂₁H₃₇N₂O₃(M+H⁺)：365.2804.实测值：365.2815。

(实施例21)

[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基](三苯基)氯化

在冰冷却和搅拌下，向三苯基膦(3.83g，14.6mmol)的乙腈(17mL)混悬液中加入乙酰氯(1.04mL，14.6mmol)。随后，在低于5℃和搅拌下，向所得混合物中缓缓滴加通过文献(J.Am.Chem.Soc.73，4921(1951))所述方法合成的1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯(2.00g，12.2mmol)的甲苯(17mL)溶液，并在冰冷却下将所得混合物搅拌2小时。搅拌之后，通过过滤收集生成的沉淀物，得到几乎纯的标题化合物(4.74g，产率：99％)。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.96(s，3H)，5.27(d，2H，J＝13.5Hz)，5.59(d，1H，J＝1.7Hz)，5.91(dd，1H，J＝1.7，1.7Hz)，6.69(d，1H，J＝1.7Hz)，7.60-8.00(m，15H).

¹³C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ20.5，21.0，33.1，107.6，107.6，110.8，110.9，116.7，116.8，117.6，118.5，123.8，123.8，130.0，130.1，133.8，133.9，135.1，135.1.

IRvmax(KBr)：3116，3098，3077，3054，3001，2992，2866，2837，2765，1486，1437，1306，1143，1108，998，745，736，716，692，520，505，486cm^-1。

另外，按照上述方法，使用1-甲基-2-(N，N-二甲氨基甲基)-1H-吡咯、1-甲基-2-(N，N-二乙氨基甲基)-1H-吡咯和1-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯作为起始原料代替1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯，并以丙酰氯或异丁酰氯作为试剂替代乙酰氯进行类似的反应，以相同产率的得到标题化合物。

(实施例22)

(4-甲氧基苄基)(三苯基)碘化

在室温和搅拌下，向三苯基膦(4.92g，18.8mmol)的乙腈(10mL)混悬液中加入乙酰氯(1.34mL，18.8mmol)，并将所得混合物温热至约50℃。随后，在低于60℃和搅拌下，向反应混合物中缓缓滴加1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷(1.00g，5.23mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，并在约50℃下将所得混合物搅拌72小时。反应混合物冷却至室温后，将水(20mL)和正己烷(10mL)加至反应混合物中，并分配所得混合物。在搅拌下向分离的水层中依次加入水(10mL)和碘化钠(0.94g，6.28mmol)，并在冰冷却下将所得混合物搅拌1小时。搅拌之后，通过过滤收集生成的沉淀物，得到几乎纯的标题化合物(2.31g，产率：87％)。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.70(s，3H)，5.14(d，2H，J_PH＝32.0Hz)，6.70-7.00(m，4H)，7.60-8.00(m，15H).

¹³C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ27.2，27.7，55.1，114.2，114.2，117.4，118.3，119.0，119.0，130.0，130.1，131.9，132.0，133.9，134.0，135.0，135.0，159.1，159.1.

IRvmax(KBr)：3036，3005，2962，2882，2854，2787，1610，1584，1512，1439，1254，1178，1112，1030，836，740，719，688，510cm^-1。

(实施例23)

三苯基(噻吩-2-基甲基)碘化

在室温和搅拌下，向三苯基膦(6.66g，25.5mmol)的乙腈(10mL)混悬液中加入乙酰氯(1.80mL，25.5mmol)，并将所得混合物温热至约50℃。随后，在低于60℃和搅拌下，向反应混合物中缓缓滴加2-(二甲氨基甲基)噻吩(1.00g，7.08mmol)的甲苯(10mL)溶液，并在约50℃下将所得混合物搅拌75小时。反应混合物冷却至室温后，将水(20mL)和正己烷(10mL)加至反应混合物中，并分配所得混合物。在搅拌下向分离的水层中依次加入水(10mL)和碘化钠(1.27g，8.50mmol)，并在冰冷却下将所得混合物搅拌1小时。搅拌之后，通过过滤收集生成的沉淀物，得到几乎纯的标题化合物(2.94g，产率：85％)。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ5.51(d，2H，J_PH＝14.6Hz)，6.70-6.80(m，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.60-8.00(m，15H).

¹³C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ23.7，24.2，117.3，118.1，127.3，127.4，127.9，127.9，128.3，128.4，130.1，130.2，130.4，130.5，133.9，134.0，135.2，135.2.

IRvmax(KBr)：3065，3046，3004，2986，2867，2829，1585，1484，1435，1161，1109，995，860，754，742，720，690，516，498cm^-1。

(实施例24)

[(5-甲基-2-呋喃基)甲基](三苯基)碘化

在室温和搅拌下，向三苯基膦(6.79g，25.9mmol)的乙腈(10mL)混悬液中加入乙酰氯(1.84mL，25.9mmol)，并将所得混合物温热至约50℃。随后，在低于60℃和搅拌下，向反应混合物中缓缓滴加N，N，5-三甲基糠胺(1.00g，7.18mmol)的甲苯(10mL)溶液，并在约50℃下将所得混合物搅拌72小时。反应混合物冷却至室温后，将水(20mL)和正己烷(10mL)加至反应混合物中，并分配所得混合物。在搅拌下向分离的水层中依次加入水(10mL)和碘化钠(1.29g，8.61mmol)，并在冰冷却下将所得混合物搅拌1小时。搅拌之后，通过过滤收集生成的沉淀物，得到几乎纯的标题化合物(3.20g，产率：92％)。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.04(s，3H)，5.32(d，2H，J_PH＝14.5Hz)，5.95-6.05(m，2H)，7.60-8.00(m，15H).

¹³C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ13.0，22.7，23.2，107.3，107.3，112.8，112.9，117.5，118.4，130.0，130.1，133.8，133.9，135.1，135.1，139.5，139.6，152.6，152.7.

IRvmax(KBr)：3050，3007，2988，2871，2832，2770，1715，1611，1586，1561，1484，1437，1143，1111，1023，996，943，799，745，732，689，522，504，485cm^-1.

工业实用性

此外，具有通式(Id)的化合物，其是包括在本发明范围内的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，可作为合成中间体，用于制备具有优良的谷氨酸受体拮抗剂作用的旋光α，α-二取代α-氨基酸衍生物或者具有新的免疫抑制作用的旋光α，α-二取代α-氨基醇衍生物。

Claims

1.具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物

[其中，

R¹表示被一个选自取代基组A的取代基取代的C₁-C₃烷基、被一个选自取代基组A的取代基取代的C₂-C₃烯基、卤代甲基、羟甲基、甲酰基、式COOR的基团或甲基，

R表示C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、苯基或苄基，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

取代基组A表示可以任选被1至3个选自卤素原子、氰基、苯基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基和C₂-C₈烷酰基的取代基取代的苯基，噻吩基，N-甲基吡咯基或呋喃基]。

2.根据权利要求1的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示甲酰基。

3.根据权利要求1的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示羟甲基。

4.根据权利要求1的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示式COOR的基团，并且R表示C₁-C₄烷基、烯丙基、苯基或苄基。

5.根据权利要求1的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示甲氧基羰基或乙氧基羰基。

6.根据权利要求1的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示乙基或乙烯基，二者被一个选自4-溴苯基、4-碘苯基、4-辛基苯基、4-庚氧基苯基、4-辛酰基苯基、噻吩基和N-甲基吡咯基的取代基取代。

7.根据权利要求1的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R¹表示乙基或乙烯基，二者被N-甲基吡咯基取代。

8.根据权利要求1至7中任意一项的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R²表示异丙基、叔丁基、二乙基甲基、环己基或金刚烷基。

9.根据权利要求1至7中任意一项的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R²表示叔丁基。

10.根据权利要求1至9中任意一项的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R³表示乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基或苄氧基羰基。

11.根据权利要求1至10中任意一项的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R³表示甲氧基羰基。

12.根据权利要求1至11中任意一项的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物，其中R⁴表示甲基。

13.根据权利要求1的具有通式(I)的旋光4，4-二取代唑烷衍生物中的任意一种，其选自以下化合物：

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯，

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-苄酯4-甲酯，

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸二甲酯，

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-乙酯4-甲酯，

3-乙酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯，

2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-3，4-二甲酸3-苯酯4-甲酯，

3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲酸甲酯，

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯，

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苄酯，

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯，

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸乙酯，

(3-乙酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-基)甲醇，

2-叔丁基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苯酯，

(3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-基)甲醇，

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸叔丁酯，

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苄酯，

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸甲酯，

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸乙酯，

3-乙酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲醛，

2-叔丁基-4-甲酰基-4-甲基-1，3-唑烷-3-甲酸苯酯，

3-苯甲酰基-2-叔丁基-4-甲基-1，3-唑烷-4-甲醛，

14.制备具有如下所示通式(Ia)的化合物的方法，其通过将具有如下所示通式(II)的化合物与具有通式(III)的化合物在碱和配位剂存在下、在存在或不存在溶剂的条件下反应，

[其中，

R表示C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、苯基或苄基，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R³表示C₂-C₆烷酰基、C₁-C₆烷氧基羰基、苯甲酰基、苯氧基羰基或苄氧基羰基]；

R⁴-Z (III)

[其中，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

Z表示卤素原子或具有通式-O-S(O)₂R^c的基团，并且

[其中，

R、R²、R³和R⁴的含义与上述相同]。

15.根据权利要求14的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中所述卤素原子表示溴原子或碘原子。

16.根据权利要求14和15中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述配位剂是选自DMPU、DMI、NMP、DMAc、DMF、DMSO、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚中的一种试剂或至少两种试剂。

17.根据权利要求14和15中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述配位剂是三甘醇二甲醚或四甘醇二甲醚。

18.根据权利要求14至17中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述碱是选自LHMDS、LDA、SHMDS、KHMDS和叔丁醇钾中的一种碱或至少两种碱。

19.根据权利要求14至17中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述碱是叔丁醇钾。

20.根据权利要求14至19中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述溶剂是选自四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二烷和1，2-二甲氧基乙烷中的一种溶剂或至少两种溶剂。

21.根据权利要求14至19中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中使用的所述溶剂是四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷。

22.根据权利要求14至21中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中所述反应温度是-25℃～10℃。

23.根据权利要求14至22中任意一项的制备具有通式(Ia)的化合物的方法，其中所述碱加至通过向溶剂中添加配位剂、具有通式(II)的化合物和具有通式(III)的化合物而制备得到的混合物中。

24.制备具有如下所示通式(Ib)的化合物的方法，其通过将具有如下所示通式(Ia)的化合物与还原剂在溶剂中反应，

[其中

R表示C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、苯基或苄基，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]；

[其中，

R²、R³和R⁴的含义与上述相同]。

25.根据权利要求24的制备具有通式(Ib)的化合物的方法，其中使用的所述还原剂是硼氢化钾和氯化锂的组合。

26.制备具有如下所示通式(Ic)的化合物的方法，其通过将具有如下所示通式(Ib)的化合物与氧化剂在溶剂中反应，

[其中，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]；

[其中，

R²、R³和R⁴的含义与上述相同]。

27.根据权利要求26的制备具有通式(Ic)的化合物的方法，其中使用的所述氧化剂是TEMPO、溴化钠、次氯酸钠和碳酸氢钠的组合。

28.制备具有如下所示通式(Ic)的化合物的方法，其通过将具有如下所示通式(Ia)的化合物与还原剂在溶剂中反应，

[其中，

R表示C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、苯基或苄基，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]；

[其中，

R²、R³和R⁴的含义与上述相同]。

29.根据权利要求28的制备具有通式(Ic)的化合物的方法，其中使用的所述还原剂为二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。

30.制备具有如下所示通式(Id)的化合物的方法，其通过在溶剂中，在碱存在下，在具有如下所示通式(Ic)的化合物和具有如下所示通式(IV)的化合物之间进行缩合反应，接着氢化由此获得的产物，

[其中，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]；

[其中，

W表示盐或膦酸酯，

X表示1，2-亚乙烯基、硫原子、被C₁-C₆烷基取代的氮原子、被甲硅烷基取代的氮原子、被酰基取代的氮原子或者氧原子，并且

Y表示氢原子、卤素原子、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基或C₂-C₈烷酰基]；

[其中，

R²、R³、R⁴、X和Y的含义与上述相同]。

31.根据权利要求30的制备具有通式(Id)的化合物的方法，其中W是三苯基碘化。

32.根据权利要求30或31的制备具有通式(Id)的化合物的方法，其中使用的所述碱是叔丁醇钾。

33.制备具有如下所示通式(IV’)的化合物的方法，其特征在于，通过在溶剂中，在具有通式(B)的化合物的存在下，将具有通式(IV”)的化合物或其盐与具有通式(A)的化合物反应，

[其中，

取代基组α表示卤素原子、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基和酰基]；

[其中，

R⁶表示可以任选被选自取代基组α的取代基取代的C₁-C₆烷基，可以任选被选自取代基组α的取代基取代的C₁-C₆烷氧基，可以任选被选自取代基组α的取代基取代的5-至10-元芳基，或者可以任选被选自取代基组α的取代基取代的5-至10-元芳氧基，并且取代基α具有与上述相同的含义]；

R⁷-V (B)

[其中，

R⁷表示酰基，

V表示卤素原子或具有通式-O-S(O)₂R^c的基团，并且

R^c表示甲氧基、可以任选被1至3个卤素原子取代的C₁-C₆烷基或者可以任选被1至3个选自卤素原子和甲基的取代基取代的苯基]；

[其中，

R⁶、V、X和Y的含义与上述相同]。

34.根据权利要求33的制备具有通式(IV’)的化合物的方法，其中X表示被甲基取代的氮原子。

35.根据权利要求33或34的制备具有通式(IV’)的化合物的方法，其中Y表示氢原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

36.根据权利要求33至35中任意一项的制备具有通式(IV’)的化合物的方法，其中R⁵表示C₁-C₆烷基，或者两个R⁵基团与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基。

37.根据权利要求33至36中任意一项的制备具有通式(IV’)的化合物的方法，其中R⁶表示苯基。

38.根据权利要求33至37中任意一项的制备具有通式(IV’)的化合物的方法，其中R⁷表示C₁-C₆烷基羰基。

39.制备具有通式(Id)的化合物的方法，其通过在碱存在下、在溶剂中，将具有通式(IV’)的化合物与具有通式(Ic)的化合物缩合，接着氢化由此获得的产物；其中所述通式(IV’)化合物是通过在具有通式(B)的化合物存在下、在溶剂中，使具有通式(IV”)的化合物或其盐与具有通式(A)的化合物反应而制备，

[其中，

[其中，

R⁷-V (B)

[其中，

R⁷表示酰基，

V表示卤素原子或具有通式-O-S(O)₂R^c的基团，并且

[其中，

R⁶、V、X和Y的含义与上述相同]

[其中，

R²表示C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基或苯基，

R⁴表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基]；

[其中，

R²、R³、R⁴、X和Y的含义与上述相同]。