CN101029009A - 2,6－二异丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多胺酸系列物的2，6－二异丙基苯酚水溶性酯的化合物及其制备方法，用于短效全身麻醉药。本发明涉及一种2，6－二异丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，是由2～10个2，6－二异丙基苯酚与多胺酸形成的酯或其酸衍生物。本发明的水溶性酯，由二个以上的酯基对应一分子酸，在体外其化学稳定性较强，容易溶于水。在体内，可以酯水解酶的作用下，快速水解产生2，6－二异丙基苯酚，起到麻醉作用，克服了上述的2，6－二异丙基苯酚乳剂的缺点。本发明的制备方法可行性高，易于实现工业化。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种含有2，6-二异丙基苯酚的麻醉药物，特别涉及一种多胺酸系列物的2，6-二异丙基苯酚水溶性酯的化合物及其制备方法。
(二)背景技术
2，6-二异丙基苯酚为临床上广泛应用的短效全身麻醉药，其特点为起效快，无积蓄，苏醒快而完全。由于其难溶于水，临床应用其注射液为乳浊液。由于乳剂特性，导致目前临床常用的2，6-二异丙基苯酚注射剂稳定性差，在血管内能导致栓塞，引起注射疼痛，容易于其它注射剂产生混合沉降，还容易菌染等缺点。
世界专利WO2006017351 A1和德国专利DE2002-20215415公开了系列2，6-二异丙基苯酚水溶性酯的衍生物化合物，这些化合物基本都是2，6-二异丙基苯酚的单酯与酸形成的盐，一个酯基对应一分子酸，其水溶液的稳定性比2，6-二异丙基苯酚的多酯化合物盐的稳定性差。
(三)发明内容
本发明为了克服以上技术的不足，提供了一种2，6-二异丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，克服了上述的2，6-二异丙基苯酚乳剂的缺点，其在体外化学稳定性较强，容易溶于水；在体内，酯水解酶的作用下，快速水解产生2，6-二异丙基苯酚，起到麻醉作用。
本发明是通过以下措施来实现的：
本发明涉及一种2，6-二异丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，是由2～10个2，6-二异丙基苯酚与多胺酸形成的酯或其酸衍生物。
本发明的水溶性酯，其通式为式(I)或(II)：
其中X、Y、Z分别代表直链或支链的亚烷基或亚仲烷基；
n为1～10的自然数，m为0～20的自然数或分数；
A代表无机酸或者有机酸；S代表溶剂，其数目也可以是分数值，比如1/2结晶水，2/3结晶乙醇，或3/4的结晶丙酮等。
本发明中的多胺酸是指多胺基的酸，其典型代表为乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙烯三胺五乙酸(DPTA)等。A代表无机酸或者有机酸分子；S代表溶剂分子，如水，乙醇，丙酮等。这里所说无机酸是指盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，碳酸等的无机酸；有机酸是指乙酸，富马酸，马来酸，乳酸，甲磺酸，酒石酸，丁二酸，枸橼酸，苹果酸，葡萄糖酸等可作为药用的有机酸。
本发明的水溶性酯，所述的式(I)或式(II)制备成可药用的针剂、片剂、溶液剂、脂质体或纳米颗粒复合物。
本发明的水溶性酯，用于制备对人和动物产生麻醉作用的麻醉药。
本发明的水溶性酯，是以多胺酸系列物和2，6-二异丙基苯酚为基本原料，通过三种方法制备通式(I)或(II)代表的化合物。
方法A：2，6-二异丙基苯酚在溶剂中与多胺酸的酰卤或其同系列物的酰卤反应生成酯。反应中加入适量的有机碱或无机碱作去酸剂或催化剂；所述的反应温度范围为从-25℃到回流温度；反应生成的酯在适当溶剂中与适当的酸形成酸衍生物。
其代表反应式为：
方法B：2，6-二异丙基苯酚在溶剂中与多胺酸或其同系列物在脱水剂(如DCC，EDCI，CDI，硫酸，甲酸和氯化氢等)作用下，直接合成式(I)和(II)代表的任何化合物的碱部分；或者在溶剂中，在所述脱水剂作用下多胺酸或其同系列物先与HOSu或HOBt等生成活化酯，再于碱作用下和2，6-二异丙基苯酚反应，再与适当酸成盐生成式(I)或(II)代表的任何化合物。其代表反应式为：
方法C：丙烯酰氯和2，6-二异丙基苯酚在溶剂中反应生成丙烯酸的2，6-二异丙基苯酚酯，再和多胺进行胺化加成生成式(I)或(II)代表的任何化合物的碱部分，再与适当酸成盐生成式(I)或(II)代表的任何化合物。其代表反应式为：
本发明的水溶性酯，由二个以上的酯基对应一分子酸，在体外其化学稳定性较强，容易溶于水。在体内，可以酯水解酶的作用下，快速水解产生2，6-二异丙基苯酚，起到麻醉作用，克服了上述的2，6-二异丙基苯酚乳剂的缺点。
本发明的制备方法，具有可行性高，易于实现工业化。
(四)、具体实施方式
实施例1：乙二胺四乙酸四2，6-二异丙基苯酚酯(化合物1)的合成
化合物1
将29.2克的乙二胺四乙酸和150毫升SOCl2混合，加入1毫升DMF。混合物回流加热4小时。反应混合物于50℃以下减压蒸馏除尽SOCl2；残余物中加入200毫升的无水吡啶，于冰水冷却浴和搅拌下，缓慢加入71.2克的2，6-二异丙基苯酚，然后于室温搅拌12小时。降压蒸馏于小于40℃除尽吡啶，残余物中加入300毫升的氯仿，搅拌均匀后，用饱和NaHCO3洗氯仿层(2×100mL)，水洗一次，无水Na2SO4干燥，减压于40℃以下蒸馏除去氯仿，残余物溶于300mL丙酮，用氯化氢的乙醇溶液调节丙酮溶液为pH3，于0-5℃静置12小时，过滤，真空于室温干燥，得化合物1产品78克，收率77％。熔点大于200℃；质谱(ESI)935(M+2)。
实施例2：二乙烯三胺五乙酸五2，6-二异丙基苯酚酯(化合物2)的合成
化合物2
将39.3克的二乙烯三胺五乙酸溶于150毫升DMF，加入21.6克的DCC，于室温搅拌10分钟后，加入89.15克的2，6-二异丙基苯酚，继续于室温搅拌12小时。加入10毫升乙酸，混合物减压蒸馏于50℃以下除尽溶剂，残余物溶于300mL的丙酮，搅拌20分钟，过滤除去不溶物，将滤液用氯化氢的乙醇溶液调节丙酮溶液为pH3，于0-5℃静置12小时，过滤，真空于室温干燥，得化合物2产品112克，收率86％。熔点大于200℃；质谱(ESI)1196.5(M+2)。
也可用活化酯法合成：
将39.3克的二乙烯三胺五乙酸溶于150毫升DMF，加入58克的N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)，然后加入113克的DCC，室温搅拌12小时后，过滤除去不溶物固体，滤液中加入89.15克2，6-二异丙基苯酚的150毫升三乙胺溶液，室温搅拌12小时。减压于小于50℃蒸馏除去溶剂，残余物中加入300毫升氯仿，用饱和NaHCO3洗氯仿层(2×100mL)，水洗一次，无水Na2SO4干燥，减压于40℃以下蒸馏除去氯仿，残余物溶于300mL丙酮，用氯化氢的乙醇溶液调节丙酮溶液为pH3，于0-5℃静置12小时，过滤，真空于室温干燥，得产品98克，收率75％。
实施例3：二乙烯三胺五丙酸五2，6-二异丙基苯酚酯(化合物3)的合成
化合物3
将45.25克的丙烯酰氯溶于500毫升乙醚，于0-5℃缓慢加入89.15克2，6-二异丙基苯酚，再加入70毫升三乙胺，然后于室温搅拌一小时。过滤除去沉淀，滤液用1N的盐酸洗(2×200mL)，1N的NaOH溶液洗(3×200mL)，饱和NaCl洗(2×200mL)，无水Na2SO4干燥，滤液于小于30℃蒸干得粗品。真空蒸馏的纯品油状物(0.25mmHg，96℃)86.5克，收率70％.质谱(ESI)1238.7(M+2)。
将此纯品混合于200mL的蒸馏水，搅拌下用盐酸溶液调节溶液为pH4得清液，冷冻干燥，得化合物3产品80克，收率85％。
溶解度测试：取本发明的实施例中化合物1、2、3适量溶解于水(室温25℃)，分别测量溶解度，结果见表1。
表1
| 化合物1 | 化合物2 | 化合物3 | 2，6-二异丙基苯酚 | |
| 溶解度 | 86mg/mL | 97mg/mL | 89mg/mL | ＜2mg/mL |
Claims (9)
1.一种2，6-二异丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，其特征是，由2～10个2，6-二异丙基苯酚与多胺酸形成的酯或其酸衍生物。
2.根据权利要求1所述的水溶性酯，其特征是，通式为式(I)或(II)：
其中X、Y、Z分别代表直链或支链的亚烷基或亚仲烷基；
n为1～10的自然数，m为0～20的自然数或分数；
A代表无机酸或者有机酸；S代表溶剂。
3.根据权利要求2所述的水溶性酯，其特征是，所述的多胺酸为乙二胺四乙酸或二乙烯三胺五乙酸；所述的亚烷基或亚仲烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基或亚叔丁基；所述的溶剂为水、乙醇或丙酮。
4.根据权利要求2所述的水溶性酯，其特征是，制备成可药用的针剂、片剂、溶液剂、脂质体或纳米颗粒复合物。
5.一种权利要求1或2所述的水溶性酯的制备方法，其特征是，2，6-二异丙基苯酚在溶剂中与多胺酸的酰卤或其同系列物的酰卤反应生成酯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，反应中加入适量的有机碱或无机碱作去酸剂或催化剂；所述的反应温度范围为从-25℃到回流温度；反应生成的酯在适当溶剂中与适当的酸形成酸衍生物。
7.一种权利要求2所述的水溶性酯的制备方法，其特征是，2，6-二异丙基苯酚在溶剂中与多胺酸或其同系列物在脱水剂作用下，直接合成式(I)和(II)代表的任何化合物的碱部分；或者在溶剂中，在所述脱水剂作用下多胺酸或其同系列物先与HOSu或HOBt生成活化酯，再于碱作用下和2，6-二异丙基苯酚反应，再与适当酸成盐生成式(I)和(II)代表的任何化合物。
8.一种权利要求2所述的水溶性酯的制备方法，其特征是，丙烯酰氯和2，6-二异丙基苯酚在溶剂中反应生成丙烯酸的2，6-二异丙基苯酚酯，再和多胺进行胺化加成生成式(I)和(II)代表的任何化合物的碱部分，再与适当酸成盐生成式(I)和(II)代表的任何化合物。
9.一种权利要求1或2所述的水溶性酯，其特征是，用于制备对人和动物产生麻醉作用的麻醉药。
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| CN111718273A (zh) * | 2020-07-22 | 2020-09-29 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种乙二胺四乙酸酯类物质及其在制备聚氯乙烯防粘釜剂的应用 |
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