CN1205166C - 抗肿瘤药物4－[1－(3,5,5,8,8－五甲基－5,6,7,8－四氢－2－萘基)乙烯基]苯甲酸合成工艺 - Google Patents
抗肿瘤药物4－[1－(3,5,5,8,8－五甲基－5,6,7,8－四氢－2－萘基)乙烯基]苯甲酸合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1205166C CN1205166C CN 01145585 CN01145585A CN1205166C CN 1205166 C CN1205166 C CN 1205166C CN 01145585 CN01145585 CN 01145585 CN 01145585 A CN01145585 A CN 01145585A CN 1205166 C CN1205166 C CN 1205166C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrahydrochysene
- pentamethyl
- naphthyl
- phenylformic acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种抗肿瘤药物贝卡瑞特(bexarotene)的合成工艺。本发明采用以亲核加成-脱水反应替代现有文献中的witting反应方法，从而避免大量使用磷化合物造成操作困难，环境污染，原子不经济等缺点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物制备工艺改进，更具体地说是新药贝卡瑞特(bexarotene)的合成工艺改进。
背景技术
Bexarotene的化学名为：4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸，是由美国Ligand制药公司研制，2000年1月15日在美国首次上市。商品名：Targretinl。
维A酸用于肺癌治疗，扩展了传统的药物类别，其受体与细胞内类固醇/甲状腺受体属同一个超家族。该受体是依赖配体的转录因子，分为两种亚群：维A酸受体(RAR)和维A酸类X受体(RXR)。Ligand公司的药物bexarotene对维A酸受体具有选择性，其RXR与RAR选择性之比超过50倍。而RXR可与多种受体(如维D受体、甲状腺受体、维A酸受体RAR、及过氧化物酶体增生物激活受体PPAR)形成异二聚体，当它们被激活后就可以控制基因的表达，从而控制细胞分化和增生。在体外实验中，该药物能控制某些肿瘤细胞系的生长；在动物模型体内实验中，该药物能诱使乳腺瘤消退；在体内，该药物起调控细胞分化和增殖的作用，可以阻止克隆生长，但不如RAR特异性维A酸作用大。这些已经在人头颈部鳞癌的异种一种物的体内外实验中得到证实；另外，临床前实验也表明，对鼠乳腺癌能杀灭90％肿瘤细胞，与他莫昔芬的效果相似，72％肿瘤完全消退；另外，该药物对胃癌的肿瘤细胞也有杀灭作用。
1997年，Miller等报道了对实体瘤的首次应用bexarotene的I期实验，以检验该药物的临床赖受性和药物动力学。52例患者包括20例肺癌患者参与了这项口服bexarotene研究，其中，皮肤T细胞淋巴瘤疗效最佳，9例病人中有2例有显著疗效。另有两项开发性研究显示该药物对早期和晚期难治性皮肤T细胞淋巴瘤有效：第一项研究中，对至少两种治疗方法无反应或不能耐受的早期皮肤T细胞淋巴瘤病人服用该药物300mg/m2/d后，28例病人中有15例(54％)获得全部或部分反应，而更高剂量组反应率为10/15例(67％)；第二项研究中，对94例至少一种全身性治疗方法无效的晚期皮肤T细胞淋巴瘤病人，56例接受该药物300mg/m2/d后有25例(45％)获得反应，另外35例接受较高剂量，有21例(55％)获得反应。
文献报道的合成bexarotene的方法(BoehemM.F.ZhangL.etal.J.Med.Chem.1994，37，2930-2941，Dawson et al US5466861)，是以2，5-二氯-2，5-二甲基己烷2和甲苯经傅-克反应得到1，2，3，4-四氢-1，1，4，4，6-五甲基萘3后，通过又一个傅-克反应和对-(甲氧甲酰)苯甲酰氯反应得4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯4，然后以Wittig反应将酮羰基转化为双健、酯水解反应得4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘墓)乙烯基]苯甲酸1，即是bexarotene(反应式1如下)。
反应式1
但是，其中涉及到的Wittig反应，反应条件苛刻如，严格的惰性气体保护，严格的无水溶剂处理等，在工业化的过程中难于操作，且使用三苯基磷，反应中原子不经济，产生大量的固体废弃物，包括磷化合物，工业化生产时对环境造成很大的污染，这在环境保护日益受到重视的今天是难以接受的。这些缺点是该方法难以克服的，因此，需要研制开发工业上优越的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一条能减少环境污染，易于工业化操作的合成bexarotene的简便路线。
本发明通过以下步骤实施：
照文献方法，(Boehem M.F.Zhang L.et.al.J.Med.Chem.1994，37，2930-2941)可以方便的制备得到化合物，4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸6(反应式2如下)。
反应式2
经格式试剂对化合物6的酮羰基进行亲核加成，得化合物7，反应条件是：温度一20-20℃，最好是0℃；溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚；亲核试剂可以是CH3MgI、CH3MgBr、CH3MgCl、CH3Li；反应时间为10-24小时。后处理方法：将反应混合物倾入冰水中，加20％稀盐酸酸化，用溶剂如：乙醚乙酸乙酯、二氯甲烷等萃取。Na2SO4或MgSO4干燥，过滤、浓缩、石油醚-乙酸乙酯重结晶，得产物4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸(反应式3如下)
反应式3
得化合物4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸7后，对叔醇的脱水成烯方法较多，文献报道的方法如：对甲苯磺酸-苯回流或50％硫酸-己烷两相脱水反应的常规方法对于我们的底物结果都不是很好，我们应用方法：在适当的溶剂中，如：苯，二氯甲烷，氯仿，丙酮，其中，苯，二氯甲烷优选，加入底物，对甲苯磺酸作脱水剂，于适当的温度，如：室温-50℃，优选室温，搅拌就可干净的得到最终产物1，即bexarotene。本方法具有条件温和、易于操作、收率高、方便经济等优点。最好的条件是：在苯溶液或二氯甲烷溶液中，室温搅拌2小时，得产品。后处理：过滤、水洗、NaCl洗、干燥、浓缩；或者直接过滤、浓缩；石油醚-乙酸乙酯重结晶(反应式4如下)。
本发明的优点：
本发明具有反应易于操作、条件温和、原子经济、环境污染很少、收率高、便于工业化生产以及低成本的合成路线，解决了文献方法的条件难以控制、污染环境、成本高的缺点，从而提供了一条制备bexarotene的新方法。
本方法所得的各化合物，均由1H-NMR、MS、IR、元素分析鉴定。所得最终产物的1H-NMR、MS、IR、元素分析、熔点均和文献报道4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸的分析数据一致。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但不对本发明做任何限制。
实施例1：
第一步：氮气保护下，镁条6.38克，注入无水乙醚110毫升，冰浴下，滴加碘甲烷16.55毫升，搅拌，使镁条溶解，滴加化合物4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸6 30克溶于300毫升无水乙醚的溶液，后室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，将反应混合物倾入冰水中，用稀盐酸酸化至PH为1-2，分层，水相用乙酸乙酯或乙醚萃取，合并有机层，水洗，再用饱和食盐水洗，无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂后，得4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸7 23克。
化合物7的数据：白色固体，熔点220℃.1HNMR(400MHz)：1.26(s，3H)，1.27(s，3H)，1.33(s，6H)，1.70(s，4H)，1.92(s，6H)，7.00(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H).MS：366(M+)，351(base)，333，245，165，149。
第二步：取化合物4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸7 10克，溶于30毫升无水苯，加入对甲苯磺酸3克，室温搅拌2-3小时，TLC检测反应完毕后，加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂后，得产品8克。
化合物1的数据：MP：230～232℃(文献值：234℃)。
1HMNR(400MHz)：1.28(s，6H)，1.31(s，6H)，1.70(s，4H)，1.95(s，3H)，5.35(s，1H)，5.84(s，1H)，7.09(s，1H)，7.14(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，8.03(d，J＝8.3Hz，2H).MS：348(M+)，333(base)，303，147.
实施例2：
将第一步反应的溶剂无水乙醚换为无水四氢呋喃，其他操作同于实施例1。
实施例3：
将第二步的溶剂无水苯换为无水二氯甲烷，其他操作同于实施例1。
实施例4：
将第二步的溶剂无水苯换为乙酸乙酯，其他操作同于实施例1。
实施例5：
第一步：氮气保护下，化合物4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸6 20克，溶于200毫升无水乙醚，冰浴下，滴加CH3Li试剂，72毫升(5％的乙醚溶液)，滴加完毕后，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，将反应混合物倾入冰水中，用稀盐酸酸化至PH为1-2，分层，水相用乙酸乙酯或乙醚萃取，合并有机层，用水洗，再用饱和食盐水洗，无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂后，得4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸7 16.5克。
第二步：同于实施例1或3或4。
实施例6：
将实施例5第一步反应的溶剂无水乙醚换为无水四氢呋喃，其他操作同于实施例5。
Claims (4)
1、一种由2，5-二氯-2，5-二甲基己烷和甲苯经傅克反应，又经过一傅克反应和对-(甲氧甲酰)苯甲酰氯反应制得中间体4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸(6)的抗肿瘤药物4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基]苯甲酸合成工艺，其特征在于中间体4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸(6)经格式试剂对其酮羰基进行亲核加成得4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸(7)，化合物4-[1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]苯甲酸(7)在脱水剂对甲苯磺酸存在下，反应温度为室温-50℃的溶剂中进行脱水反应得4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基]苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基]苯甲酸合成工艺，其特征在于格式试剂对(6)的酮羰基进行亲核加成反应的溶剂为乙醚，THF，乙二醇二甲醚，亲核试剂为CH3MgI、CH3MgBr、CH3MgCl、CH3Li。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基]苯甲酸合成工艺，其特征在于格式试剂对(6)的酮羰基进行亲核加成反应的温度为-20-20℃，反应时间为10-24小时。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基]苯甲酸合成工艺，其特征在于化合物4-(1-羟基-1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基)苯甲酸在脱水剂对甲苯磺酸存在下，反应溶剂为苯，二氯甲烷，氯仿，丙酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 01145585 CN1205166C (zh) | 2001-12-29 | 2001-12-29 | 抗肿瘤药物4－[1－(3,5,5,8,8－五甲基－5,6,7,8－四氢－2－萘基)乙烯基]苯甲酸合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 01145585 CN1205166C (zh) | 2001-12-29 | 2001-12-29 | 抗肿瘤药物4－[1－(3,5,5,8,8－五甲基－5,6,7,8－四氢－2－萘基)乙烯基]苯甲酸合成工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1429807A CN1429807A (zh) | 2003-07-16 |
| CN1205166C true CN1205166C (zh) | 2005-06-08 |
Family
ID=4678258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 01145585 Expired - Fee Related CN1205166C (zh) | 2001-12-29 | 2001-12-29 | 抗肿瘤药物4－[1－(3,5,5,8,8－五甲基－5,6,7,8－四氢－2－萘基)乙烯基]苯甲酸合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1205166C (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100434068C (zh) * | 2004-12-30 | 2008-11-19 | 天津药物研究院 | 一种贝沙罗汀凝胶剂及其制备方法 |
| WO2011141928A1 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of highly pure bexarotene |
| CA2942469C (en) * | 2014-03-10 | 2024-06-11 | Cornell University | Combination therapy for head and neck cancer |
| CN106146313A (zh) * | 2015-04-15 | 2016-11-23 | 天津药物研究院有限公司 | 贝沙罗汀关键中间体的制备方法 |
| CN110105213B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-03-25 | 唐山师范学院 | 一种(e)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法 |
-
2001
- 2001-12-29 CN CN 01145585 patent/CN1205166C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1429807A (zh) | 2003-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3434942A1 (de) | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| US20030105148A1 (en) | Selective estrogen receptor modulators | |
| DE3726806A1 (de) | Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| EP0641759B1 (de) | Verwendung aromatischer Carbonsäurederivate zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
| CN1205166C (zh) | 抗肿瘤药物4－[1－(3,5,5,8,8－五甲基－5,6,7,8－四氢－2－萘基)乙烯基]苯甲酸合成工艺 | |
| DE2805488A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer 2-arylpropionsaeure | |
| EP1268389B1 (en) | Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators | |
| DE69108408T2 (de) | 4,5-dihydroxy und 4,5,8-trihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracencarbonsäure-dikohlensäureester und urethane mit therapeutischer wirkung. | |
| DE68920063T2 (de) | Derivate von Benzoesäure und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| DE69207698T2 (de) | Arylalkylester der 4,5-dihydoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracencarbonsäure und deren therapeutische verwendung | |
| DE68902946T2 (de) | Heteroarotinoid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen. | |
| EP0549621B1 (de) | Neue leukotrien-b4-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0588797B1 (en) | N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| TW442459B (en) | Retinoid compounds, pharmaceutical composition comprising same and process for the preparation thereof | |
| JPH0648990A (ja) | キノロン抗生物質合成に有用なβ−ケトエステル類の製造法 | |
| JP2948923B2 (ja) | レチノイン酸およびその異性体の製造方法 | |
| DE69002568T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Arylpropionsäuren. | |
| CH673457A5 (zh) | ||
| DE69113365T2 (de) | Optisch aktives Morpholinooxobutansäure-Hydroxybinaphthalinderivat und seine Herstellung. | |
| DE69127549T2 (de) | 5h-dibenzo[a,d]cycloheptene als muscarinic-rezeptor-antagonist | |
| DE69308757T2 (de) | 1-Phenybicyclo-2,2,2-oktanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2529727A1 (de) | Neue 5-oxo-5h-dibenzo- eckige klammer auf a,d eckige klammer zu -cycloheptene und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE68908020T2 (de) | Entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung der krankhaften Prostataerweiterung, ein Verfahren für seine Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DE2455976A1 (de) | Prostensaeurederivate | |
| CN117902996A (zh) | 神经酰胺e及其合成方法与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |