CN108084078A - 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法 - Google Patents

一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108084078A
CN108084078A CN201711165955.2A CN201711165955A CN108084078A CN 108084078 A CN108084078 A CN 108084078A CN 201711165955 A CN201711165955 A CN 201711165955A CN 108084078 A CN108084078 A CN 108084078A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
ethyoxyl
mesyl
apremilast
benzyl alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201711165955.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108084078B (zh
Inventor
张静夏
张连涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
National Sun Yat Sen University
Original Assignee
National Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Sun Yat Sen University filed Critical National Sun Yat Sen University
Publication of CN108084078A publication Critical patent/CN108084078A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108084078B publication Critical patent/CN108084078B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，该方法以3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲醛为起始原料,经与二甲基砜、正丁基锂的反应，得到3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[（甲磺酰基）甲基]‑苯甲醇，通过氧化反应获得1‑（3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基）‑2‑甲磺酰基‑乙酮，再通过还原反应获得R‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[（甲磺酰基）甲基]‑苯甲醇，最后与3‑乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺通过Mitsunobu反应，获得目标产物阿普斯特。本发明具有反应条件温和，工艺简单，收率好，易于产业化等优点。

Description

一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物的制备方法。
背景技术
银屑病关节炎是临床上的常见病和多发病，主要体征和症状是关节痛、僵硬和肿胀。 当前被批准治疗银屑病关节炎治疗包括皮质类固醇，肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂和一种白介素-12和白介素-23抑制剂，目前的治疗药物品种有限，且通常存在较大的副作用，因此，研究开发新型治疗银屑病性关节炎病药物具有重要学术意义和应用价值。
阿普斯特（Apremilast）是由美国Celgene生物技术公司首创，研究开发的治疗银屑病性关节炎药物，是一种磷酸二酯酶抑制剂，该药已于2014年3月21日获得美国FDA的批准在美国上市。阿普斯特的化学名为：（+）-2-[1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰胺基-异二氢吲哚-1,3-二酮。其结构式如下：
美国专利US6962940首先报道了阿普斯特的合成方法，是由两个关键中间体缩合得到的，合成路线如下：
之后又有多篇专利文献报道了阿普斯特的相关研究，主要包括合成方法、晶型、纯化方法、分析方法等。其中合成方法主要是工艺路线改进，主要有如下一些方法：(1)US2013217918以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈为原料，通过形成烯胺、酮、不对称胺化、还原反应，缩合反应获得目标产物；(2) CN104447445以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯和二甲基砜在碱性条件下缩合反应生成1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮，再与手性胺在催化剂作用下反应得到手性烯胺，经还原反应及缩合反应获得目标产物；(3)CN104744323 以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮为原料，通过形成甲磺酰基乙酮、烯胺，再通过不对称还原和脱保护反应获得手性胺，最后通过缩合反应获得目标产物。
上述工艺的缺点是合成工艺长，反应条件苛刻、产率低等缺点，随着对这一品种的市场需求日益增长，研究其新的合成工艺路线具有重要意义。
发明内容
基于目前工艺路线中的一些缺陷，本发明的目的在于提供一种反应条件温和，工艺简单，收率好，易于产业化的治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法。
本发明的合成方法是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料, 经与二甲基砜、正丁基锂的反应，得到3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇，通过氧化反应获得1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮，再通过还原反应获得R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇，最后与3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺通过Mitsunobu反应，获得目标产物阿普斯特。
本发明的合成方法的具体步骤是：
（1）在氮气保护下，在烧瓶中加入溶剂和二甲基砜，0-10℃条件下缓慢滴加正丁基锂，将3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛溶于溶剂中，继续滴加至反应瓶中，滴加完毕后，在常温下反应，TLC显示原料反应完全后，在冰浴条件下滴加水猝灭反应，收集有机相，有机相水洗、干燥、过滤、浓缩滤液得固体粗品，重结晶纯化得到3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇纯品；
（2）把3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇溶解于二氯甲烷中，加入氧化剂，室温搅拌，TLC显示原料反应完全后，反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液，残留物用石油醚/乙酸乙酯重结晶得到白色固体1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮；
（3）在反应瓶中加入溶剂、手性催化剂及还原剂，室温下搅拌后，-20℃下加入1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮，滴毕，室温搅拌，TLC显示原料反应完全后，缓慢滴加甲醇淬灭反应，收集有机相，有机相用水洗涤、干燥、浓缩溶液得到R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇；或在反应瓶中加入溶剂及手性还原剂，室温下搅拌后，-20℃下加入1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮，滴毕，室温搅拌，TLC显示原料反应完全后，缓慢滴加甲醇淬灭反应，收集有机相，有机相用水洗涤、干燥、浓缩溶液得到R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇；
（4）在氮气氛中，将三烷基膦、R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇及3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺溶解于无水溶剂中，偶氮试剂加溶剂溶解，缓慢滴加至反应瓶，常温下搅拌，TLC显示原料反应完全后，浓缩反应液，固体用乙醚洗涤，过滤，粗品经丙酮-乙醇混合溶液重结晶得到目标化合物阿普斯特。
步骤（1）中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛、二甲基砜及正丁基锂的摩尔比为1 : 1-3: 3-9；较优的摩尔比为1 : 1.5 : 1.5。
步骤（1）中的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、环己烷、正己烷或庚烷；较优的溶剂为四氢呋喃或甲苯。
步骤（2）中的氧化剂为PCC、PDC、MnO2或KMnO4；3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇与氧化剂的摩尔比为1 : 1-10；较优的摩尔比为1 : 5。
步骤（3）中的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、环己烷、正己烷或庚烷；较优的溶剂为四氢呋喃。
步骤（3）中的手性催化剂为CBS手性催化剂，其构型为S构型，还原剂为BH3-MeS，1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮、还原剂与手性催化剂的摩尔比为1 : 1-5 :0.1-1，较优的摩尔比为1 : 1.5 : 0.5。
步骤（3）中的手性还原剂为（-）- 二异松蒎基氯硼烷，1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮与手性还原剂的摩尔比为1 : 1-5，较优的摩尔比为1 : 2。
步骤（4）中的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或DMF，较优的溶剂为四氢呋喃或甲苯。
步骤（4）中的三烷基膦为三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦，较优的为三苯基膦；R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇与三烷基膦的摩尔比为1 : 1-3，较优的摩尔比为1 : 1.8。
步骤（4）中的偶氮试剂为偶氮二甲酸甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸异丙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酸二苯基酯，较优的偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯；R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇与偶氮试剂的摩尔比为1 : 1-2，较优的摩尔比为1 : 1.2。
与现有技术相比，本发明具有反应条件温和，工艺简单，收率好，易于产业化等优点。
具体实施方式
以下实施例仅用于阐述本发明，而本发明的保护范围并非仅仅局限于以下实施例。所述技术领域的普通技术人员依据以上本发明公开的内容和各参数所取范围，均可实现本发明的目的。
实施例1
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）在氮气保护下，冰盐浴（-5℃）条件下，往250 mL干燥烧瓶中加入四氢呋喃（60 mL）和二甲基砜（1.57 g，17mmol），缓慢滴加n-LiBu（6.6 mL，6.6mmol,1M甲苯溶液），控温维持0℃以下，搅拌1h后滴加3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（2.00g，10.3mmol）的四氢呋喃（5 mL）溶液。滴加完毕后，常温下搅拌12h，TLC显示原料反应完全后，在冰浴条件下滴加水（100 mL）和乙酸乙酯（100 mL），收集有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得固体粗品。粗品用甲醇重结晶得3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇白色固体1.75g，产率为60 %。
（2）把3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（3.00g，11mmol）溶解于二氯甲烷（30 mL）中，加入MnO2（4.75 g，55mmol）。在室温下搅拌反应10h，TCL确定反应完全后结束反应，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物以石油醚/乙酸乙酯重结晶得到1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮白色固体2.7 g，产率为95%。
（3）在氮气氛下，加入s-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇（1.8mL，1.8mmol, 1 M 甲苯溶液）的无水四氢呋喃（10 mL）溶液及BH3-MeS（1.84 mL，3.96mmol, 2 M）的无水四氢呋喃溶液，常温搅拌15分钟后，反应液冷却至-20℃后，慢慢滴加1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮（1.00 g，3.67 mmol）的无水四氢呋喃（5 mL）到反应液中。滴加完毕后，保持在0℃搅拌8小时后，缓慢滴加甲醇淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水及水洗涤，水无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（R/S为95/5）白色固体3.3 g，产率为90 %。
（4）在氮气保护中，将三苯基膦（260 mg，1mmol）溶解于无水四氢呋喃（10 mL）中，然后缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（174 mg, 1mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL），滴加R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（250 mg，0.90mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL）及3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺（205 mg，1mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL），在常温下搅拌15h，TLC检测确定反应进行完全后，浓缩反应液，加入乙醚洗涤，加入乙醚洗涤，用丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到产物阿普斯特白色固体175mg，产率为60%。
实施例2
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）在氮气保护下，冰盐浴（-5℃）条件下，往250 mL干燥烧瓶中加入甲苯（60 mL）和二甲基砜（1.57 g，17mmol），缓慢滴加n-LiBu（6.6 mL，6.6mmol,1M甲苯溶液），控温维持0℃以下，搅拌1h后滴加3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（2.00g，10.3mmol）的甲苯（5 mL）溶液。滴加完毕后，常温下搅拌12h，TLC显示原料反应完全后，在冰浴条件下滴加水（100 mL），收集有机相，用饱和食盐水和水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得固体粗品。粗品用甲醇重结晶得3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇白色固体1.75g，产率为65 %。
（2）同实施例1（2）。
（3）同实施例1（3）。
（4）同实施例1（4）。
实施例3
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）在氮气保护下，冰盐浴（-5℃）条件下，往250 mL干燥烧瓶中加入二氯六环（60 mL）和二甲基砜（1.57 g，17mmol），缓慢滴加n-LiBu（6.6 mL，6.6mmol,1M甲苯溶液），控温维持0℃以下，搅拌1h后滴加3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（2.00g，10.3mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液。滴加完毕后，常温下搅拌12h，TLC显示原料反应完全后，在冰浴条件下滴加水（100 mL）和乙酸乙酯（100 mL），收集有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得固体粗品。粗品用甲醇重结晶得3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇白色固体1.75g，产率为58 %。
（2）同实施例1（2）。
（3）同实施例1（3）。
（4）同实施例1（4）。
实施例4
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例（1）。
（2）把3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（3.00g，11mmol）溶解于二氯甲烷中（30 mL）中，往反应液中加入CrO3-吡啶-二氯甲烷（5.50g/13ml/10 ml）。在45℃下搅拌反应12h，TCL确定反应完全后结束反应，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩后，残留物用石油醚/乙酸乙酯重结晶（20 mL/ 20 mL）得到1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮白色固体2.6 g，产率为83%。
（3）同实施例1（3）。
（4）同实施例1（4）。
实施例5
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例（1）。
（2）把3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（3.00g，11mmol）溶解于二氯甲烷中（30 mL）中，往反应液中加入KMnO4-二氯甲烷（6.0g/10 ml）。在45℃下搅拌反应12h，TCL确定反应完全后结束反应，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用石油醚/乙酸乙酯重结晶（20 mL/ 20 mL）得到1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮白色固体2.1 g，产率为75%。
（3）同实施例1（3）。
（4）同实施例1（4）。
实施例6
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例1（1）。
（2）同实施例1（2）。
（3）在氮气氛下，加入R-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇（1mL，1mmol, 1 M 甲苯溶液）的无水四氢呋喃（10 mL）溶液及BH3-MeS（1.84 mL，3.96mmol, 2 M）的无水四氢呋喃溶液，常温搅拌15分钟后，反应液冷却至-20℃后，慢慢滴加1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮（1.00 g，3.67 mmol）的无水四氢呋喃（5 mL）到反应液中。滴加完毕后，保持在0℃搅拌8小时后，缓慢滴加甲醇淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（R/S为90/10）白色固体3.2 g，产率为87 %。
（4）同实施例1（4）。
实施例7
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例1（1）。
（2）同实施例1（2）。
（3）在氮气氛下，加入R-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇（0.4mL，0.4mmol, 1 M 甲苯溶液）的无水四氢呋喃（10 mL）溶液及BH3-MeS（1.84 mL，3.96mmol, 2 M）的无水四氢呋喃溶液，常温搅拌15分钟后，反应液冷却至-20℃后，慢慢滴加1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮（1.00 g，3.67 mmol）的无水四氢呋喃（5 mL）到反应液中。滴加完毕后，保持在0℃搅拌8小时后，缓慢滴加甲醇淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（R/S为80/20）白色固体3.1 g，产率为84 %。
（4）同实施例1（4）。
实施例8
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例1（1）。
（2）同实施例1（2）。
（3）在氮气氛下加入（-）- 二异松蒎基氯硼烷 (2.00g, 6.24mmol)在四氢呋喃(7ml)中的溶液冷却至0℃，慢慢滴加1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮（1.1g，4.04 mmol）的无水四氢呋喃（5 mL）到反应液中。滴加完毕后，保持在0℃搅拌8小时后，缓慢滴加甲醇淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（R/S为95/5）白色固体3.2 g，产率为88 %。
（4）同实施例1（4）。
实施例9
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例1（1）。
（2）同实施例1（2）。
（3）在氮气氛下加入（-）- 二异松蒎基氯硼烷 (2.60g, 8.00mmol)在四氢呋喃(7ml)中的溶液冷却至0℃，慢慢滴加1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮（1.10g，4.04 mmol）的无水四氢呋喃（5 mL）到反应液中。滴加完毕后，保持在0℃搅拌8小时后，缓慢滴加甲醇淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（R/S为98/2）白色固体3.3 g，产率为90 %。
（4） 同实施例1（4）。
实施例10
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例1（1）。
（2）同实施例1（2）。
（3）在氮气氛下加入（-）- 二异松蒎基氯硼烷 (2.00g, 6.24mmol)在甲苯(7ml)中的溶液冷却至0℃，慢慢滴加1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮（1.1 g，4.04mmol）的无水甲苯（5 mL）到反应液中。滴加完毕后，保持在0℃搅拌8小时后，缓慢滴加甲醇淬灭反应。收集有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（R/S为95/5）白色固体3.3 g，产率为92 %。
（4）同实施例1（4）。
实施例11
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例1（1）。
（2）同实施例1（2）。
（3）同实施例1（3）。
（4）在氮气保护中，将三苯基膦（260 mg，1mmol）溶解于无水四氢呋喃（10 mL）中，然后缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（202mg, 1mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL），滴加R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（250 mg，0.90mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL）及3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺（205 mg，1mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL），在常温下搅拌15h，TLC检测确定反应进行完全后，浓缩反应液，加入乙醚洗涤，用丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到产物阿普斯特白色固体153 mg，产率为53%。
实施例12
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例1（1）。
（2）同实施例1（2）。
（3）同实施例1（3）。
（4）在氮气保护中，将三苯基膦（260 mg，1mmol）溶解于无水四氢呋喃（10 mL）中，然后缓慢滴加偶氮二甲酰二哌啶（252mg, 1mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL），滴加R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（250 mg，0.90mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL）及3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺（205 mg，1mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL），在常温下搅拌15h，TLC检测确定反应进行完全后，浓缩反应液，加入乙醚洗涤，用丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到产物阿普斯特白色固体150 mg，产率为52%。
实施例13
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例1（1）。
（2）同实施例1（2）。
（3）同实施例1（3）。
（4）在氮气保护中，将三苯基膦（260 mg，1mmol）溶解于无水四氢呋喃（10 mL）中，然后缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（174 mg, 1mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL），滴加R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（250 mg，0.90mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL）及3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺（205 mg，1mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL），在0℃下搅拌20h，TLC检测确定反应进行完全后，浓缩反应液，用丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到产物阿普斯特白色固体153 mg，产率为53%。
实施例14
本实施例提供的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
（1）同实施例1（1）。
（2）同实施例1（2）。
（3）同实施例1（3）。
（4）在氮气保护中，将三苯基膦（260 mg，2mmol）溶解于无水甲苯（10 mL）中，然后缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（200 mg, 1.15mmol）的甲苯溶液（5 mL），滴加R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇（250 mg，0.90mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL）及3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺（205 mg，1mmol）的四氢呋喃溶液（5 mL），在常温下搅拌15h，TLC检测确定反应进行完全后，浓缩反应液，用丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到产物阿普斯特白色固体180 mg，产率为62%。
目标产物的波普数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.46 (s, 1H), 8.76 (dd,J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.3, 0.8Hz, 1H), 7.16 – 6.99 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.5,4.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 14.3, 10.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.72 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.47(t, J = 7.0 Hz, 2H)。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，其特征在于，以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料, 经与二甲基砜、正丁基锂的反应，得到3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇，通过氧化反应获得1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮，再通过还原反应获得R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇，最后与3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺通过Mitsunobu反应，获得目标产物阿普斯特。
2.根据权利要求1所述的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，其特征在于，包括如下具体步骤：
（1）在氮气保护下，在烧瓶中加入溶剂和二甲基砜，0-10℃条件下缓慢滴加正丁基锂，将3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛溶于溶剂中，继续滴加至反应瓶中，滴加完毕后，在常温下反应，TLC显示原料反应完全后，在冰浴条件下滴加水猝灭反应，收集有机相，有机相水洗、干燥、过滤、浓缩滤液得固体粗品，重结晶纯化得到3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇纯品；
（2）把3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇溶解于二氯甲烷中，加入氧化剂，室温搅拌，TLC显示原料反应完全后，反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液，残留物用石油醚/乙酸乙酯重结晶得到白色固体1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮；
（3）在反应瓶中加入溶剂、手性催化剂及还原剂，室温下搅拌后，-20℃下加入1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮，滴毕，室温搅拌，TLC显示原料反应完全后，缓慢滴加甲醇淬灭反应，收集有机相，有机相用水洗涤、干燥、浓缩溶液得到R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇；或在反应瓶中加入溶剂及手性还原剂，室温下搅拌后，-20℃下加入1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮，滴毕，室温搅拌，TLC显示原料反应完全后，缓慢滴加甲醇淬灭反应，收集有机相，有机相用水洗涤、干燥、浓缩溶液得到R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇；
（4）在氮气氛中，将三烷基膦、R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇及3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺溶解于无水溶剂中，偶氮试剂加溶剂溶解，缓慢滴加至反应瓶，常温下搅拌，TLC显示原料反应完全后，浓缩反应液，固体用乙醚洗涤，过滤，粗品经丙酮-乙醇混合溶液重结晶得到目标化合物阿普斯特。
3.根据权利要求2所述的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，其特征在于，步骤（1）中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛、二甲基砜及正丁基锂的摩尔比为1 :1-3 : 3-9。
4.根据权利要求2所述的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，其特征在于，步骤（1）中的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、环己烷、正己烷或庚烷。
5.根据权利要求2所述的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，其特征在于，步骤（2）中的氧化剂为PCC、PDC、MnO2或KMnO4；3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇与氧化剂的摩尔比为1 : 1-10。
6.根据权利要求2所述的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，其特征在于，步骤（3）中的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、环己烷、正己烷或庚烷。
7.根据权利要求2所述的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，其特征在于，步骤（3）中的手性催化剂为CBS手性催化剂，其构型为S构型，还原剂为BH3-MeS，1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮、还原剂与手性催化剂的摩尔比为1 :1-5 : 0.1-1；步骤（3）中的手性还原剂为（-）- 二异松蒎基氯硼烷，1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基-乙酮与手性还原剂的摩尔比为1 : 1-5。
8.根据权利要求2所述的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，其特征在于，步骤（4）中的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或DMF。
9.根据权利要求2所述的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，其特征在于，步骤（4）中的三烷基膦为三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦；R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇与三烷基膦的摩尔比为1 : 1-3。
10.根据权利要求2所述的一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法，其特征在于，步骤（4）中的偶氮试剂为偶氮二甲酸甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸异丙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酸二苯基酯；R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[（甲磺酰基）甲基]-苯甲醇与偶氮试剂的摩尔比为1 : 1-2。
CN201711165955.2A 2016-11-24 2017-11-21 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法 Active CN108084078B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611044137 2016-11-24
CN2016110441372 2016-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108084078A true CN108084078A (zh) 2018-05-29
CN108084078B CN108084078B (zh) 2021-07-30

Family

ID=62172821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711165955.2A Active CN108084078B (zh) 2016-11-24 2017-11-21 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108084078B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111303085A (zh) * 2020-03-13 2020-06-19 西安瑞联新材料股份有限公司 5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2h)-酮的合成方法
CN112694426A (zh) * 2020-12-29 2021-04-23 山东铂源药业有限公司 一种阿普斯特中间体的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4837327A (en) * 1987-07-13 1989-06-06 Ethyl Corporation Process for nucleophilic fluoroalkylation of aldehydes
CN100519539C (zh) * 2002-03-13 2009-07-29 阵列生物制药公司 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
CN104447445A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 新发药业有限公司 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
CN104744323A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺
CN104761474A (zh) * 2015-03-11 2015-07-08 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法
CN105330586A (zh) * 2015-11-27 2016-02-17 东华大学 一种阿普斯特的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4837327A (en) * 1987-07-13 1989-06-06 Ethyl Corporation Process for nucleophilic fluoroalkylation of aldehydes
CN100519539C (zh) * 2002-03-13 2009-07-29 阵列生物制药公司 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
CN104447445A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 新发药业有限公司 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
CN104744323A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺
CN104761474A (zh) * 2015-03-11 2015-07-08 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法
CN105330586A (zh) * 2015-11-27 2016-02-17 东华大学 一种阿普斯特的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PHILIP BLATCHER等: "Phenylthio Migrations in Rearrangements of 2,2-Bisphenylthioethanols", 《J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS》 *
江珊: "阿普司特的合成工艺研究", 《广州化工》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111303085A (zh) * 2020-03-13 2020-06-19 西安瑞联新材料股份有限公司 5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2h)-酮的合成方法
CN111303085B (zh) * 2020-03-13 2022-04-01 西安瑞联新材料股份有限公司 5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2h)-酮的合成方法
CN112694426A (zh) * 2020-12-29 2021-04-23 山东铂源药业有限公司 一种阿普斯特中间体的合成方法
CN112694426B (zh) * 2020-12-29 2022-11-04 山东铂源药业股份有限公司 一种阿普斯特中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108084078B (zh) 2021-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105753888B (zh) 一种游离态依度沙班的制备方法
RU2260589C2 (ru) Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов
CN108084078A (zh) 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
KR20170131508A (ko) 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물
EA007108B1 (ru) Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил)амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов
CN104910002B (zh) 一种地佐辛关键中间体的制备方法
BR112018005619B1 (pt) Método para produzir um composto, composto e uso de um composto
CN110862372A (zh) 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成
CN105820174A (zh) 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法
CN106588888B (zh) 一种制备高纯度l-苹果酸舒尼替尼的方法
CN104370734B (zh) 改进的孟布酮的合成方法
CN112110879B (zh) 一种舒欣啶游离碱的制备方法
CN1931857A (zh) 5－羧酸洛沙坦的制备方法
CN108033990A (zh) 地塞米松中间体的制备方法
JPS6034954B2 (ja) ３，４−メチレンジオキシマンデル酸の製造法
CN105130972A (zh) 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法
CN106977509B (zh) 盐酸硫胺的多次水法结晶方法
CN109280027A (zh) 一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法
WO2023216317A1 (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CN103880747B (zh) 无定形托伐普坦的制备方法
CN106636246A (zh) 生物法制备(s)‑1‑(5‑苯基‑1h‑咪唑‑2‑基)乙胺
CN110028490A (zh) 一种沙利度胺的合成方法
CN108003113A (zh) 一种治疗糖尿病药物的合成方法
CN109748929A (zh) 一种化合物的制备方法
CN113024521B (zh) 一种制备恩曲替尼的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant