CN101027032B - 预防或减轻色素沉着的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供能有效预防或改善色素沉着的用于预防或改善色素沉着的组合物。用作所述预防或改善色素沉着的组合物的是，包括至少一种选自选自5’-一磷酸腺苷及其盐的组成部分(A)，和至少一种选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、它们的盐、洋甘菊提取物和泛醌的组成部分(B)的组合的组合物。

Description

预防或减轻色素沉着的组合物

技术领域

本发明涉及预防或改善皮肤色素沉着的组合物，其能有效地预防或改善皮肤色素沉着。本发明还涉及预防或改善皮肤色素沉着的方法。

背景技术

皮肤的色素沉着，如黄褐斑、雀斑等，是严重美感问题，尤其对于女人。通常，黄褐斑和雀斑在皮肤上的发作是当皮肤受到暴露在紫外光等的刺激下时，在皮肤细胞中形成的黑色素沉积所诱导的。因此，此前对皮肤的色素沉着如黄褐斑、雀斑等的预防或改善，是通过使用含有熊果苷、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、鞣花酸、4-正丁基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、洋甘菊提取物等的外用组合物，所述成分直接或间接抑制黑色素生成(如非专利文件1)。但是，这些外用组合物的不足之处在于改善黑色素沉着的作用慢而不充分。已知泛醌具有抗氧化剂作用，但是预防或改善黑色素沉着的作用不充分，并且不令人满意。

相反，已知5’-单磷酸腺苷(后文中称作AMP)具有改善皮肤色素沉着的作用，并能适用于改善皮肤色素沉着的外用组合物中。

但是，迄今为止尚没有特异性黑色素形成抑制剂或泛醌与AMP合用的情况被报导，因此其合用所得的效果尚未知。

[非专利文献1]

Katsuiyuki TAKEDA，Shotaro HARADA，和Masanori ANDO编著的“Keshohin no Yuyosei：Hyokagijutu no Shinpo to Shorai Tenbo”(化妆品功效的美容功能证明：评价技术的近期发展和未来前景)；NipponKeshohin Gijutsushakai；Yakuji Nippo；pp.149-159.

本发明要解决问题的公开

本发明目的在于提供预防或改善皮肤色素沉着的组合物，其能有效地预防或改善皮肤色素沉着。本发明还意于提供有效预防或改善皮肤色素沉着的方法。

解决问题的方法

本发明人为解决上述问题进行了广泛的研究，发现把选自AMP及其盐的至少一种组成部分(A)，与选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、它们的盐、洋甘菊提取物和泛醌的至少一种组成部分(B)合用，能协同提高预防或改善皮肤色素沉着的作用。发明人进行了进一步研究，基于这些发现完成了本发明。

更具体而言，本发明包括下列方面。

第1条.一种预防或改善色素沉着的组合物，所述组合物包括：

至少一种选自5’-单磷酸腺苷及其盐的组成部分(A)；和

至少一种选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、它们的盐、洋甘菊提取物和泛醌的组成部分(B)。

第2条.根据第1条的组合物，以组合物的总重量为基准，包含的所述至少一种组成部分(A)的总体比例为0.05至10％重量。

第3条.根据第1条的组合物，根据所述至少一种组成部分(A)的总重量，每重量份包含的所述至少一种组成部分(B)的总体比例为0.00001至100重量份。

第4条.根据第1条的组合物，包括所述至少一种组成部分(B)，以组合物的总重量为基准，总体比例为0.0001至50％重量。

第5条.根据第1条的组合物，其中所述至少一种组成部分(B)选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸及其盐，并且根据所述至少一种组成部分(A)的总重量，每重量份包含的所述至少一种组成部分(B)的总体比例为0.00001至100重量份。

第6条.根据第1条的组合物，其中所述至少一种组成部分(B)选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸及其盐，并且包含的所述至少一种组成部分(B)以组合物的总重量为基准，含有的总体比例为0.01-50％重量。

第7条.根据第1条的组合物，其中所述至少一种组成部分(B)是洋甘菊提取物，并且以至少一种组成部分(A)的总重量为重量份，根据每重量份的固体含量计算，含有的所述至少一种组成部分(B)的总比例优选为0.00001至10重量份。

第8条.根据第1条的组合物，其中所述至少一种组成部分(B)是洋甘菊提取物，并且所述至少一种组成部分(B)根据固体含量计算，含有的总比例为0.0001至0.5％重量。

第9条.根据第1条的组合物，其中所述至少一种组成部分(B)是泛醌，并且根据至少一种组成部分(A)的总重量，每重量份含有的所述至少一种组成部分(B)的总比例为0.001至100重量份。

第10条.根据第1条的组合物，其中所述至少一种组成部分(B)是泛醌，并且以组合物的总重量为基准，含有的所述至少一种组成部分(B)的总比例为0.0001至50％重量。

第11条.根据第1条的组合物，是化妆品组合物或药物组合物。

第12条一种预防或改善色素沉着的方法，包括将至少一种选自5’-单磷酸腺苷及其盐的组成部分(A)和至少一种选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、它们的盐、洋甘菊提取物和泛醌的组成部分(B)，应用到人的皮肤。

第13条.根据第12条的方法，包括将第1至11条的任一项的组合物应用于人的皮肤。

第14条.根据第12条的方法，是美容方法。

第15条至少一种选自5’单磷酸腺苷及其盐的组成部分(A)和至少一种选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、它们的盐、洋甘菊提取物和泛醌的组成部分(B)在生产预防或改善皮肤色素沉着的组合物中的应用。

附图简述

图1显示在实验实施例1中，制剂实施例1(合用AMP2Na和熊果苷)、对比制剂实施例1-1(AMP2Na)和对比制剂实施例1-2(熊果苷)的视觉等级分数的delta值(Δ)(显示皮肤色素沉着改善作用的指标)。

图2显示在实验实施例2中，制剂实施例2(合用AMP2Na和水合鞣花酸)、对比制剂实施例2-1(AMP2Na)和对比制剂实施例2-2(水合鞣花酸)的视觉等级分数的delta值(Δ)(显示皮肤色素沉着改善作用的指标)。

图3显示在实验实施例3中，制剂实施例3(合用AMP2Na和氨甲环酸)、对比制剂实施例3-1(AMP2Na)和对比制剂实施例3-2(氨甲环酸)的视觉等级分数的delta值(Δ)(显示皮肤色素沉着改善作用的指标)。

图4显示在实验实施例4中，制剂实施例4(合用AMP2Na和4-正己基间苯二酚)、对比制剂实施例4-1(AMP2Na)和对比制剂实施例4-2(4-正己基间苯二酚)的视觉等级分数的delta值(Δ)(显示皮肤色素沉着改善作用的指标)。

图5显示在实验实施例5中，制剂实施例5(合用AMP2Na和洋甘菊提取物)、对比制剂实施例5-1(AMP2Na)和对比制剂实施例5-2(洋  甘菊提取物)的视觉等级分数的delta值(Δ)(显示皮肤色素沉着改善作用的指标)。

图6显示在实验实施例6中，制剂实施例6(合用AMP2Na和辅酶Q10)、对比制剂实施例6-1(AMP2Na)和对比制剂实施例6-2(辅酶Q10)的视觉等级分数的delta值(Δ)(显示皮肤色素沉着改善作用的指标)。

发明的最佳实施方式

本发明将在下文中详细描述。

1.预防或改善皮肤色素沉着的组合物

本发明预防或改善皮肤色素沉着的组合物包括至少一种选自AMP及其盐的组成部分(后文称作成分(A))。

本发明中，对于用作成分(A)的AMP的盐没有限制，只要它们能添加到化妆品和外用药物组合物中。AMP的盐的具体实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐、钡盐等；碱性氨基酸盐如精氨酸、赖氨酸等；铵盐如铵盐、三环己基铵盐等；各种链烷醇胺盐如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、单异丙醇胺盐、二异丙醇胺盐、三异丙醇胺盐等。其中，优选碱金属盐，如钠盐等。所述碱金属盐的具体实例包括一磷酸腺苷单钠和一磷酸腺苷二钠。AMP的这些盐可以单独或联合使用。

加至本发明组合物中的成分(A)的比例不受限，并可以根据组合物的形式、成分(A)种类、预期效果等作适当调整。如一个实例，以用于预防或改善皮肤色素沉着的组合物的总重量为基准，成分(A)的总比例在0.05-10％重量范围内，优选0.1-7％重量，更优选0.5-6％重量。

除了成分(A)，本发明预防或改善皮肤色素沉着的组合物包括至少一种选自熊果苷(化学名：4-羟苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷和4-羟苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷)、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、它们的盐、洋甘菊提取物和泛醌的组成部分(后文称作成分(B))。

上述熊果苷可以是α-或β-熊果苷。

上述4-烷基间苯二酚的具体实施例包括4-甲基间苯二酚、4-乙基间苯二酚、4-正丙基间苯二酚、4-正丁基间苯二酚、4-正戊基间苯二酚、4-正己基间苯二酚等。其中，优选4-正丁基间苯二酚、4-正戊基间苯二酚和4-正己基间苯二酚，更优选4-正丁基间苯二酚和4-正己基间苯二酚。

上述成分(B)中，熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸和洋甘菊提取物可以是盐的形式，只要它们是化妆品或药物可接受的。这些盐的实例包括碱金属盐、碱土金属盐、碱性氨基酸盐、铵盐、链烷醇胺盐等，以及上述AMP盐的实例。

洋甘菊提取物是用溶剂萃取德国甘菊(Matricaria chamomilla)的花和/或茎得到的提取物。具体而言，洋甘菊提取物可以在水中或有机溶剂中，或者水和有机溶剂的混合液中，在常温或在温暖条件下，从德国甘菊的花和/或茎提取而得。花和/或茎可以就这样使用，或者根据需要，可以用干燥的、切碎的、压碎的、压制的或煮沸的以用于提取步骤。用于该提取方法的有机溶剂的实例包括碳数在C1-C5范围内的低级醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等)、丙二醇、1，3-丁二醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、甲苯、戊烷、己烷、庚烷等，这些溶剂可以单独或联合使用。作为提取溶剂，优选水、碳数范围C1-C5的低级醇、或所述醇的混合物，其中优选水，尤其优选乙醇以及乙醇和水的混合物。在碳数范围C1-C5的低级醇与水的混合物的情况下，以混合物的总重量为基准，醇的比例为，例如0.01-100％重量，优选5-55％重量，更优选45-55％重量。洋甘菊提取物有市售的，可以用所述市售洋甘菊提取物。

在发明中，所用的洋甘菊提取物的形式可以是萃取的液体、萃取的浓缩液、提纯的物质、干燥的物质、用干燥物质制备的溶液、或分馏的物质等。

对于上述泛醌没有限制，例如，可以提及辅酶Q6、辅酶Q7、辅酶Q8、辅酶Q9和辅酶Q10。其中，优选辅酶Q10。

加至本发明组合物中的成分(B)的比例不受限，并可以根据组合物的形式、预期的效果等作适当调整。如一个实例，以成分(A)总重量为每重量份，成分(B)的总比例为的0.00001-100重量份。具体而言，当成分(B)是熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、和/或它们的盐时，成分(B)的总比例优选0.1-100重量份，更优选1-100重量份，成分(A)的总重量为每重量份。例如，当成分(B)是洋甘菊提取物时，成分(B)的总比例优选0.00001-10重量份，更优选0.0001-10重量份，成分(A)的总重量为每重量份。如另一个实例，当成分(B)是泛醌时，成分(B)的总比例优选0.001-100重量份，更优选0.01-100重量份，成分(A)的总重量为每重量份。在上述成分(B)的比例中，洋甘菊提取物的比例根据固体含量计算。以上述比例合用成分(A)和(B)，协同增强了成分(A)和(B)二者预防或改善皮肤色素沉着的作用，从而展示了更优异的抑制色素沉着的效果。

根据预防或改善皮肤色素沉着的组合物的总重量，成分(B)的总比例为，举例，0.0001-50％重量。具体而言，当成分(B)是熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、和/或其盐时，成分(B)的总比例为例如0.01-50％重量，优选0.05-30％重量，更优选0.1-20％重量。当成分(B)是洋甘菊提取物时，成分(B)的总比例为例如0.0001-0.5％重量，优选0.0005-0.3％重量，更优选0.001-0.2％重量。当成分(B)是泛醌时，成分(B)的总比例为例如0.0001-50％重量，优选0.001-30％重量，更优选0.01-20％重量。在上述成分(B)的比例中，洋甘菊提取物的比例根据固体含量计算。

预防或改善皮肤色素沉着的本发明组合物，构成了化妆品组合物、外用药物组合物等以通过皮肤施用。在发明中，外用药物组合物包括外用的医用或准医用药物。预防或改善皮肤色素沉着的外用药物组合物能不受限制地采用任何形式，只要它们能施用于皮肤或粘膜，如水/油双层型等。具体实例包括溶液、油剂、洗剂、擦剂、乳剂、悬液剂、霜剂、膏剂等。化妆品组合物的实例包括洗液、柔肤乳液、乳液、滋养乳液、洁面乳液和类似的乳状液；柔肤霜、按摩霜、洁面霜、粉底霜和类似的乳霜等。预防或改善皮肤色素沉着的本发明组合物，也可以组成护发产品，如生发剂等。护发产品包括护发素、发乳、洗发液、汽溶胶(空气喷雾)，摩丝、香波、染发剂、液剂等。

预防或改善皮肤色素沉着的本发明组合物，可以含有范围很广的已知成分，加至用于皮肤或粘膜的组合物中，如化妆品组合物、外用药物组合物等。所述成分的实例除了表面活性剂、着色剂(染料，色素)、芳香剂、防腐剂、杀菌剂(抗菌剂)、增稠剂、抗氧化剂、螯合剂、制冷剂、除臭剂等，还包括保湿剂、紫外线吸收剂、紫外线分散剂、维生素、植物提取物、收敛剂、抗炎剂(消炎剂)、增白剂、细胞活化剂、血管扩张剂、血液循环加速剂、皮肤功能加速剂等。根据上述各种形式，也可以用已知的基本成分或载体。

在上述成分中，表面活性剂的实例包括，阴离子表面活性剂如高脂肪酸盐、烷基磺酸盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐、烷基醚磷酸盐、N-酰氨酸盐、酰基N-甲基牛磺酸盐等；阳离子表面活性剂如氯代烷基三甲铵、氯代二烷基二甲铵等；两性表面活性剂如烷基二甲氨基乙酸甜菜碱、烷基酰胺二甲氨基乙酸盐甜菜碱、2-烷基-N-羧基-N-羟基咪唑啉甜菜碱等；非离子表面活性剂如聚氧乙烯型、多羟基醇酯型、氧化乙烯氧化丙烯嵌段聚合物等。任何高分子量表面活性剂或天然表面活性剂也可以使用而不受限制。

防腐剂的实例包括乙基对-羟基安息香酸盐、水杨酸、山梨酸等。增稠剂的实例包括黄原胶、羧甲基纤维素钠、羧乙烯聚合物等。螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸、磷酸、柠檬酸等的钠盐。

预防或改善皮肤色素沉着的组合物能够根据形式，直接用于或喷雾到皮肤上。预防或改善皮肤色素沉着的组合物的单剂用量和每天给药次数，根据使用者(人类)的年龄、性别、用途、要作用的皮肤部位的情况等判定。举例，适量组合物可以每天1次至5或6次用于皮肤。

预防或改善皮肤色素沉着的组合物能预防或改善皮肤色素沉着，因此适合用作皮肤美白组合物、皮肤抗老化组合物、改善皮肤暗淡组合物、或改善黄褐斑组合物。

2.预防或改善皮肤色素沉着的方法

本发明还提供了预防或改善皮肤色素沉着的方法。具体而言，该方法包括将至少一种选自5’-一磷酸腺苷及其盐的组成部分(A)和至少一种选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、它们的盐、洋甘菊提取物和泛醌的组成部分(B)，应用到人类皮肤。

在本发明的方法中，成分(A)的种类、成分(B)的种类、和成分(A)与(B)的比例如上所述。成分(A)和(B)施用于皮肤的方式，以及成分(A)和(B)每天施用次数，也如上所述。

用于皮肤的成分(A)和(B)用量可以调整至达到通过成分(A)和(B)合用增强预防或改善皮肤色素沉着的作用的有效量。

该方法通过把有效量的上述预防或改善皮肤色素沉着的组合物施用至皮肤，来适当地进行。

该方法不仅可以用作医疗方法，还可以用作美容方法。该方法可以有效地预防或改善皮肤色素沉着，并因此适合用作皮肤美白法、皮肤抗老化法、改善皮肤暗淡法、或改善黄褐斑法。

实施例

本发明参考实施例和实验实施例而描述，但不受其所限。在下列实施例和实验实施例中，“洋甘菊液”(液体，固体含量0.9％重量，由ICHIMARU PHARCOS CO.，LTD制造)用作洋甘菊提取物。洋甘菊提取物的量指“洋甘菊液”的量。

实施例1洗剂

(％重量)

AMP                             2.0

熊果苷                          3.0

1，3-丁二醇                     2.0

浓缩甘油                        2.0

聚氧乙烯甲基聚硅氧烷共聚物      0.3

乙醇                            5.0

防腐剂                          适量

pH调节剂                        调节为pH6.5

纯净水                          余量

总量                            100.0

实施例2洗液

(％重量)

AMP                             2.0

氨甲环酸                        3.0

二丙二醇                        3.0

浓缩甘油                        2.0

聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯(20E.O.)1.0

乙醇                            10.0

防腐剂                          适量

pH调节剂                        调节为pH6.5

芳香剂                          适量

纯净水                          余量

总量                            100.0

实施例3霜剂

(％重量)

AMP                                                    2.0

鞣花酸                                                 0.5

聚氧乙烯亚烷基烷基共改性的(comodified)硅氧烷           2.0

十甲基环戊硅氧烷                                       18.0

液体石蜡                                               4.0

浓缩甘油                                               3.0

1，3-丁二醇                                            3.0

乙醇                                                   5.0

防腐剂                                                 适量

pH调节剂                                               调节为pH6.5

纯净水                                                 余量

总量                                                   100.0

实施例4  治疗洗剂

(％重量)

AMP2Na                                                 1.5

洋甘菊提取物                                           5.0

(商品名：“洋甘菊液”，

制造商：ICHIMARU PHARCOS CO.，LTD)

二丙二醇                                               3.0

浓缩甘油                                               3.0

透明质酸钠                                             0.2

黄原胶                                                 0.2

聚氧乙烯甲基聚硅氧烷共聚物                             0.3

乙醇                                                   3.0

防腐剂                                                 适量

pH调节剂                                               调节为pH6.5

芳香剂                                                 适量

纯净水                                                 余量

总量                                                   100.0

实施例5乳状洗液

(％重量)

AMP2Na                                                    1.0

4-己基间苯二酚                                            0.5

四2-己基癸酸抗坏血酸酯                                    2.0

聚亚氧烷基(polyoxyalkylene)烷基共改性的                   1.0

(comodified)硅氧烷

单硬脂酸十甘油酯                                          2.0

单硬脂酸甘油酯                                            1.0

硬脂酸                                                    3.0

山嵛醇                                                    2.0

三-2-乙基己酸甘油                                         5.0

角鲨烷                                                    2.0

十甲基环戊硅氧烷                                          1.0

氢化大豆磷脂                                              0.3

dl-α-醋酸生育酚                                          0.1

浓缩甘油                                                  3.0

1，3-丁二醇                                               3.0

羧乙烯聚合物                                              0.3

防腐剂                                                    适量

pH调节剂                                                  调节至pH6.5

纯净水                                                    余量

总量                                                      100.0

实施例6洗剂

(％重量)

AMP2Na                                                    1.5

亚油酸                                                    0.1

氢化大豆磷脂                                              1.0

二丙二醇                                                  5.0

乙醇                                                      3.0

防腐剂                                                    适量

pH调节剂                                                  调节至pH6.5

纯净水                                                    余量

总量                                                      100.0

实施例7  霜剂

(％重量)

AMP2Na                                           1.5

亚油酸                                           2.0

硬脂酸                                           3.0

聚乙二醇单硬脂酸酯(40E.O.)                       2.0

自乳化的甘油单硬脂酸酯                           5.0

三-2-乙基己酸甘油                                15.0

山嵛醇                                           1.0

角鲨烷                                           10.0

浓缩甘油                                         5.0

防腐剂                                           适量

pH调节剂                                         调节至pH6.5

芳香剂                                           适量

纯净水                                           余量

总量                                             100.0

实施例8霜剂

                                                 (％by weight)

辅酶Q10                                          0.03

聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯                         3.0

丙二醇单硬脂酸酯                                 4.5

甘油单硬脂酸酯                                   3.5

石蜡                                             0.8

山嵛醇                                           3.5

白矿脂                                           3.0

液体石蜡                                         10.0

角鲨烷                                           3.0

鲸蜡基异辛酸酯(Cetyl Isooctanate)                10.0

硅油                                             0.2

1，3-丁二醇                                      7.0

防腐剂                                           适量

芳香剂                                           适量

纯净水                                           余量

总量                                             100.0

实验实施例1：评价色素沉着的改善作用-1

下列实验用有色豚鼠进行，评价AMP和熊果苷联合使用所得的改善色素沉着的效果。

<样品的制备和动物模型的建立>

1.实验溶液的配制

用20％重量的乙醇水溶液作为基本原料，配制3％重量重量AMP2Na和3％重量重量熊果苷(β型)的混合溶液(制剂实施例实施例1)，含有3％重量重量AMP2Na的溶液(对比制剂实施例实施例1-1)和含有3％重量重量熊果苷(β型)的溶液(对比制剂实施例实施例1-2)。

2.皮肤色素沉着动物模型的建立

剃去八只有色豚鼠背部的毛，每只豚鼠剃毛去的背部暴露在紫外线照射之下数次，从而每只动物产生四个色素沉着部位。

<实验步骤>

暴露在末次紫外线照射11天后，向豚鼠施用每个实验溶液的一种，每天2次，为期14天。每个有色豚鼠的四个色素沉着部位的每一个都施用适量的来自三种实验溶液(制剂实施例1，和对比制剂实施例1-1和1-2)中的一种溶液实施例实施例以及20％重量乙醇水溶液(对照)。14天后，5名评判者根据Scheffe’s配对比较法，比较施用三种实验溶液之一的每个色素沉着部位和施用对照的部位的光亮度，根据列于表1的评判标准为比较结果分级。

表1

评判标准
		用实验溶液的色素沉着部位的光亮度比用对照的色素沉着部位高得多。	3
用实验溶液的色素沉着部位的光亮度明显高于用对照的色素沉着部位。	2
		用实验溶液的色素沉着部位的光亮度较用对照的色素沉着部位略高。	1

评判标准
		用实验溶液的色素沉着部位的光亮度与用对照的色素沉着部位相同。	0
用实验溶液的色素沉着部位的光亮度略低于用对照的色素沉着部位。	-1
		用实验溶液的色素沉着部位的光亮度明显低于用对照的色素沉着部位。	-2
用实验溶液的色素沉着部位的光亮度比用对照的色素沉着部位低得多。	-3

<计算方法>

应用前以及应用后14天，5名评判人员对豚鼠三个色素沉着部位，每个部位施用了三种实验溶液的一种溶液，与施用对照的色素沉着部位相比较，并对比较结果分级。从五名评价人员的每个人得到的每个色素沉着部位的视觉等级分数的总分，被定义为每种实验溶液的视觉等级分数。根据八只有色豚鼠计算每种实验溶液的平均视觉等级分。视觉等级分的delta值(Δ)通过从应用实验溶液14天后的视觉等级分中减去应用前的视觉等级分计算。计算的视觉等级分的delta值(Δ)较高表明施用实验溶液的色素沉着部位的皮肤颜色比施用基本剂的色素沉着部位浅，视觉等级分的delta值(Δ)较高表明改善色素沉着的效果好。。

<结果和理由>

得到的结果示于图1，其中视觉等级分的delta值(Δ)通过应用实验溶液14天后的视觉等级分减去应用前的视觉等级分获得。对比制剂实施例实施例1-1和1-2的视觉等级分的delta值(Δ)分别为1.00和0.50，相反，制剂实施实施例1溶液的视觉等级分的delta值(Δ)为5.50。事实是，对比制剂实施例1-1和1-2的视觉等级分的delta值(Δ)的总和为1.5，而制剂实施例1的视觉等级分的delta值(Δ)为5.50，明确表明了在制剂实施例1中合用AMP2Na和熊果苷，能协同提高改善色素沉着的作用。

实验实施例2：评价色素沉着的改善作用-2

<样品的制备和动物模型的建立>

1.实验溶液的配制

用20％重量的乙醇水溶液作为基本材料，制备3％重量AMP2Na和3％重量水合鞣花酸的混合溶液(制剂实施例2)，含有3％重量AMP2Na的溶液(对比制剂实施例2-1)和含有3％重量水合鞣花酸的溶液(对比制剂实施例2-2)。

2.色素沉着动物模型的建立

剃去八只有色豚鼠背部的毛，每只豚鼠剃毛的背部暴露在紫外线照射之下数次，从而每只动物产生四个色素沉着部位。

<实验步骤>

实验用8只有色豚鼠进行，按照实验实施例1的步骤，除了实验溶液每天施用两次，共用28天。

<计算方法>

视觉等级分的delta值(Δ)以与上述实验实施例1相同的方式计算。

<结果和理由>

得到的结果示于图2，其中视觉等级分的delta值(Δ)通过应用实验溶液28天后的视觉等级分减去应用前的视觉等级分获得。对比制剂实施例2-1和2-2的视觉等级分的delta值(Δ)分别为1.25和3.25，而相反，制剂实施例2溶液的视觉等级分的delta值(Δ)为10.50。事实是，对比制剂实施例2-1和2-2的视觉等级分的delta值(Δ)的总和为4.5，而制剂实施例2的视觉等级分的delta值(Δ)为10.50，明确表明了在制剂实施例2中合用AMP2Na和水合鞣花酸，协同提高了改善色素沉着的作用。

实验实施例3：评价色素沉着的改善作用-3

下面的实验用有色的豚鼠进行，评价AMP和氨甲环酸合用得到的改善色素沉着作用。

<样品的制备和动物模型的建立>

1.实验溶液的配制

用20％重量的乙醇水溶液作为基本材料，制备3％重量AMP2Na和3％重量氨甲环酸的混合溶液(制剂实施例3)，含有3％重量AMP2Na的溶液(对比制剂实施例3-1)和含有3％重量氨甲环酸的溶液(对比制剂实施例3-2)。

2.色素沉着动物模型的建立

剃去八只有色豚鼠背部的毛，每只豚鼠剃毛的背部暴露在紫外线照射之下数次，从而每只动物产生四个色素沉着部位。

<实验步骤>

依照实验实施例1的步骤，实验用8只有色豚鼠进行。

<计算方法>

视觉等级分的delta值(Δ)以与上述实验实施例1相同的方式计算。

<结果和理由>

得到的结果示于图3，其中视觉等级分的delta值(Δ)通过应用实验溶液14天后的视觉等级分减去应用前的视觉等级分获得。对比制剂实施例3-1和3-2的视觉等级分的delta值(Δ)分别为1.75和1.25，而相反，制剂实施例3溶液的视觉等级分的delta值(Δ)为4.50。事实是，对比制剂实施例3-1和3-2的视觉等级分的delta值(Δ)的总和为3.00，而制剂实施例3的视觉等级分的delta值(Δ)为4.50，明确表明了在制剂实施例3中合用AMP2Na和氨甲环酸，协同提高了改善色素沉着的作用。

实验实施例4：评价色素沉着的改善作用-4

<样品的制备和动物模型的建立>

1.实验溶液的配制

用20％重量的乙醇水溶液作为基本材料，制备3％重量AMP2Na和0.3％重量4-正己基间苯二酚的混合溶液(制剂实施例4)，含有3％重量AMP2Na的溶液(对比制剂实施例4-1)和含有0.3％重量4-正己基间苯二酚的溶液(对比制剂实施例4-2)。

2.色素沉着动物模型的建立

剃去八只有色豚鼠背部的毛，每只豚鼠剃毛的背部暴露在紫外线照射之下数次，从而每只动物产生四个色素沉着部位。

<实验步骤和计算方法>

按照对比实验实施例1的步骤进行实验，计算视觉等级分的delta值(Δ)。

<结果和理由>

得到的结果示于图4，其中视觉等级分的delta值(Δ)通过应用实验溶液14天后的视觉等级分减去应用前的视觉等级分获得。对比制剂实施例4-1和4-2的视觉等级分的delta值(Δ)分别为1.25和1.75，而相反，制剂实施例4溶液的视觉等级分的delta值(Δ)为7.25。事实是，对比制剂实施例4-1和4-2的视觉等级分的delta值(Δ)的总和为3.00，而制剂实施例4的视觉等级分的delta值(Δ)为7.25，明确表明了在制剂实施例4中合用AMP2Na和4-正己基间苯二酚，协同提高了改善色素沉着的作用。

实验实施例5：评价色素沉着的改善作用-5

<样品的制备和动物模型的建立>

1.实验溶液的配制

用20％重量的乙醇水溶液作为基本材料，制备3％重量AMP2Na和5％重量洋甘菊提取物(商品名“洋甘菊液”，制造商：ICHIMARUPHARCOS CO.，LTD)的混合溶液(制剂实施例5)，含有3％重量AMP2Na的溶液(对比制剂实施例5-1)和含有5％重量洋甘菊提取物的溶液(对比制剂实施例5-2)。

2.色素沉着动物模型的建立

剃去八只有色豚鼠背部的毛，每只豚鼠剃毛的背部暴露在紫外线照射之下数次，从而每只动物产生四个色素沉着部位。

<实验步骤和计算方法>

按照对比实验实施例1的步骤进行实验，计算视觉等级分的delta值(Δ)。

<结果和理由>

得到的结果示于图5，其中视觉等级分的delta值(Δ)通过应用实验溶液14天后的视觉等级分减去应用前的视觉等级分获得。对比制剂实施例5-1和5-2的视觉等级分的delta值(Δ)分别为1.13和0.50，而相反，制剂实施例5溶液的视觉等级分的delta值(Δ)为3.00。事实是，对比制剂实施例5-1和5-2的视觉等级分的delta值(Δ)的总和为1.63，而制剂实施例5的视觉等级分的delta值(Δ)为3.00，明确表明了在制剂实施例5中合用AMP2Na和洋甘菊提取物，协同提高了改善色素沉着的作用。

实验实施例6：评价色素沉着的改善作用-6

<样品的制备和动物模型的建立>

1.实验溶液的配制

用20％重量的乙醇水溶液作为基本材料，制备3％重量AMP2Na和1％重量辅酶Q10的混合溶液(制剂实施例6)，含有3％重量AMP2Na的溶液(对比制剂实施例6-1)和含有1％重量辅酶Q10的溶液(对比制剂实施例6-2)。

2.色素沉着动物模型的建立

剃去八只有色豚鼠背部的毛，每只豚鼠剃毛的背部暴露在紫外线照射之下数次，从而每只动物产生四个色素沉着部位。

<实验步骤和计算方法>

按照对比实验实施例1的步骤进行实验，计算视觉等级分的delta值(Δ)。

<结果和理由>

得到的结果示于图6，其中视觉等级分的delta值(Δ)通过应用实验溶液14天后的视觉等级分减去应用前的视觉等级分获得。对比制剂实施例6-1和6-2的视觉等级分的delta值(Δ)分别为1.25和0.63，而相反，制剂实施例6溶液的视觉等级分的delta值(Δ)为3.88。事实是，对比制剂实施例6-1和6-2的视觉等级分的delta值(Δ)的总和为1.88，而制剂实施例6的视觉等级分的delta值(Δ)为3.88，明确表明了在制剂实施例6中合用AMP2Na和辅酶Q10，协同提高了改善色素沉着的作用。

实验实施例7：评价色素沉着的改善作用-7

用亚油酸代替熊果苷，如实验实施例1所描述进行相同的实验，结果证明AMP2Na和亚油酸合用，以与实验实施例1显示的结果相同的方式协同提高改善色素沉着的作用，。

工业实用性

预防或改善皮肤色素沉着的本发明组合物，合并含有AMP或其盐作为成分(A)以及特异性黑色素形成抑制剂或泛醌作为成分(B)，因此成份(A)和(B)预防或改善皮肤色素沉着的作用都被协同增强了。因而，由于预防或改善皮肤色素沉着的本发明组合物展现出优异的预防或改善皮肤色素沉着的作用，本发明的组合物适合用作化妆品和外用皮肤制剂(药物组合物)，用于皮肤亮白、皮肤抗老化、减轻皮肤晦暗和改善黄褐斑的目的。

成分(A)和(B)在本发明组合物中用作预防或改善皮肤色素沉着的活性成分，经证实是高度安全的，因而可以用作日用化妆品材料。因此，使用者通过每天使用作为化妆品的预防或改善皮肤色素沉着的本发明组合物，能简单容易地预防或改善皮肤色素沉着。

Claims (6)

1.一种预防或改善色素沉着的组合物，所述组合物包括：

至少一种选自5’-一磷酸腺苷及其盐的组成部分(A)；和

至少一种选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、氨甲环酸、它们的盐、洋甘菊提取物和泛醌的组成部分(B)。

2.根据权利要求1的组合物，基于组合物的总重量，包括总体比例为0.05至10％重量的所述至少一种组成部分(A)。

3.根据权利要求1的组合物，以所述至少一种组成部分(A)的总重量为每重量份，包含总体比例为0.00001至100重量份的所述至少一种组成部分(B)。

4.根据权利要求1的组合物，基于组合物的总重量，包括总体比例为0.0001至50％重量的所述至少一种组成部分(B)。

5.根据权利要求1的组合物，其是化妆品组合物或药物组合物。

6.至少一种选自5’-一磷酸腺苷及其盐的组成部分(A)和至少一种选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、氨甲环酸、它们的盐、洋甘菊提取物和泛醌的组成部分(B)在生产用于预防或改善皮肤色素沉着的组合物中的应用。

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