BR112019020766B1 - Composição para aperfeiçoar um tratamento médico não cirúrgico - Google Patents
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Abstract
Um método para aperfeiçoar um tratamento médico não cirúrgico, o método incluindo aplicar um agente antifibrinolítico a uma área de pele para tratamento médico não cirúrgico antes do tratamento médico não cirúrgico, começar o tratamento médico não cirúrgico na área de pele e continuar o tratamento médico não cirúrgico até o tratamento médico não cirúrgico ser concluído. Além disso, uma composição para aperfeiçoar um tratamento médico não cirúrgico, a composição incluindo um agente antifibrinolítico. Finalmente, um método para aperfeiçoar tratamento de um tratamento médico não cirúrgico, o método incluindo começar o tratamento médico não cirúrgico em uma área de pele, continuar o tratamento médico não cirúrgico até o tratamento médico não cirúrgico ser concluído e aplicar um agente antifibrinolítico à área de pele, em que a aplicação é pelo menos um dentre antes, durante e após o tratamento médico não cirúrgico ter iniciado.
Description
[0001] Este pedido de patente reivindica a prioridade do, e incorpora a título de referência a inteira descrição do, pedido provisório n° U.S. 62/481.162, depositado em 4 de abril de 2017.
[0002] A presente descrição referir-se no geral a um tratamento médico não cirúrgico e, mais particularmente, mas não a título de limitação, a métodos e composições para aperfeiçoar um tratamento médico não cirúrgico. Histórico da técnica relacionada
[0003] No decorrer de tratamentos médicos não cirúrgicos, tais como os associados com procedimentos cosméticos ou dermatológicos, os pacientes podem ser submetidos a inchaço, inflamação e/ou contusão indesejados que são associados com um tratamento, por exemplo, a injeção de preenchedores ou neurotoxinas, ou a aplicação de peelings químicos, tratamentos para acne, técnicas de dermabrasão e tratamentos de pele a laser. Com relação a tratamentos tipo injeção, a agulha e a pressão podem causar ligeiro sangramento e, para combater essa atividade, certos agentes de vasoconstrição, tais como epinefrina, podem ser aplicados ao tecido para reduzir o tamanho dos vasos sanguíneos antes da injeção, tornando-o, desse modo, menos provável de ser lesionado durante um tratamento, assim como reduzir a quantidade de sangramento devido ao tamanho do vaso sanguíneo constrito. No entanto, agentes de vasoconstrição, tais como epinefrina, podem ter um “efeito rebote” que pode criar efeitos indesejados conforme o fármaco perde seu efeito e os vasos retornam ao seu estado normal.
[0004] Um método para aperfeiçoar um tratamento médico não cirúrgico, o método incluindo aplicar um agente antifibrinolítico a uma área de pele para tratamento médico não cirúrgico antes do tratamento médico não cirúrgico, começar o tratamento médico não cirúrgico na área de pele e continuar o tratamento médico não cirúrgico até o tratamento médico não cirúrgico ser concluído.
[0005] Uma composição para aperfeiçoar um tratamento médico não cirúrgico, a composição incluindo um agente antifibrinolítico.
[0006] Um método para aperfeiçoar tratamento de um tratamento médico não cirúrgico, o método incluindo começar o tratamento médico não cirúrgico em uma área de pele, continuar o tratamento médico não cirúrgico até o tratamento médico não cirúrgico ser concluído e aplicar um agente antifibrinolítico à área de pele, em que a aplicação é pelo menos um dentre antes, durante e após o tratamento médico não cirúrgico ter iniciado.
[0007] Em várias modalidades, métodos e composições são usados para aperfeiçoar tratamentos médicos não cirúrgicos que são suscetíveis a contusão, inchaço, inflamação ou ocorrências similares, o método inclui aplicar um agente antifibrinolítico a uma área da pele dentro da qual o tratamento médico não cirúrgico é realizado, com o agente sendo aplicado antes do, durante e/ou depois do tratamento médico não cirúrgico. Em certas modalidades, existem inúmeros tratamentos cosméticos e dermatológicos não cirúrgicos adicionais que envolvem contusão, inchaço e inflamação, tais como peelings químicos, dermabrasão, tratamentos para acne e tratamentos de pele a laser.
[0008] Várias modalidades da presente invenção serão agora descritas mais completamente com referência às tabelas anexas. A invenção pode, no entanto, ser incorporada de muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades apresentadas no presente documento.
[0009] Um objetivo da presente invenção é prover métodos e composições para minimizar ou reduzir inchaço, inflamação, contusão, ou combinações dos mesmos e similares, resultantes de um tratamento não cirúrgico que podem, desse modo, aperfeiçoar o tratamento não cirúrgico. Um objetivo adicional da presente invenção é aperfeiçoar um tratamento médico não cirúrgico usando preenchedores dérmicos e toxinas estendendo-se a duração/função do tratamento médico não cirúrgico. Em certas modalidades, a presente invenção pode ser utilizada com inúmeros tratamentos cosméticos e dermatológicos não cirúrgicos que envolvem contusão, inchaço e inflamação, tais como peelings químicos, dermabrasão, tratamentos para acne e tratamentos de pele a laser. Como usado no presente documento, um tratamento médico não cirúrgico pode envolver vários tratamentos, incluindo, mas não limitados a, procedimentos cosméticos para melhorar a aparência física por motivos estéticos, tratamentos para reparar os efeitos de lesão, doença ou maus funcionamentos, incluindo medicamentos, fisioterapias e radioterapias, e têm tipicamente uma natureza não invasiva, por exemplo, um tratamento médico sem incisões lineares da pele.
[00010] De acordo com a presente invenção, o tratamento médico não cirúrgico é aperfeiçoado pela administração de um agente, ou agentes, antifibrinolítico antes do, durante e/ou após o tratamento médico não cirúrgico de um paciente humano. Como usado no presente documento, o termo “aperfeiçoar” significa minimizar ou reduzir inchaço, inflamação, contusão ou combinações dos mesmos e similares, e pode também envolver estender a duração/função de preenchedores dérmicos e toxinas. Uma prática da presente invenção poderia ser utilizar um agente, ou agentes, antifibrinolítico antes de um tratamento não cirúrgico para prover menos inchaço, inflamação e/ou contusão, enquanto se provém adicionalmente uma cicatrização rápida e eficaz, por exemplo, limitando a atividade fibrinolítica, tal como a conversão de plasminogênio em plasmina, na ou em torno da área de tratamento para, desse modo, aperfeiçoar o tratamento médico não cirúrgico.
[00011] Um agente antifibrinolítico pode ser provido para mitigar inchaço, inflamação, contusão, ou combinações dos mesmos e similares, que possam ser associados com um tratamento médico não cirúrgico, tal como injeções e/ou aplicações de tratamentos terapêuticos, cosméticos ou dermatológicos. O agente antifibrinolítico pode ser uma simples solução aquosa, ou pode ser combinado com um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, géis, loções ou cremes, e pode opcionalmente conter outros ingredientes e/ou conservantes de tratamento ativos ou inativos. A solução e/ou o composto podem ser administrados diretamente sobre a, ou dentro da, pele dias, horas ou minutos antes da injeção ou aplicação de um tratamento médico não cirúrgico, durante o tratamento e/ou em depois do tratamento para minimizar inchaço, inflamação e/ou contusão subsequentes ao tratamento. O agente pode também ser dispensado de maneira sistemática para prover benefícios cosméticos e/ou de cicatrização similares em procedimentos médicos não cirúrgicos. Em certas modalidades, uma combinação de administração tópica e sistêmica pode ser usada.
[00012] Para administração intravenosa de um agente antifibrinolítico comum, ácido tranexâmico (TA), a dosagem mínima para o agente é cerca de 10 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem mais comum é cerca de 10 mg/kg de peso corporal antes do tratamento, e 1 mg/kg/hora para 12 horas após o mesmo se for usada infusão contínua. Se não for usada uma infusão contínua, um segundo bolus de 10 mg/kg, ou no final do tratamento ou após cerca de 8 horas depois da dose inicial, é administrado. A dose máxima é cerca de 80 mg/kg em quantidade total dada durante o decorrer do tratamento. A dose deve ser administrada cerca de 10-30 minutos antes do início do tratamento. Com relação a eventos de traumatismo, as dosagens devem ser administradas dentro de 3 horas depois do evento.
[00013] Para administração oral, cerca de metade do TA ingerido não entra no sangue, então as doses mínima e máxima seriam o dobro da quantidade para administração IV. Para indicações como menorragia, a repetição da administração deve ocorrer cerca de a cada 8 horas por até 5 dias. As dosagens para outro agente antifibrinolítico comum, o ácido épsilon- aminocaproico, são aproximadamente dez vezes a dosagem para ácido tranexâmico.
[00014] Para o propósito da presente invenção, o agente antifibrinolítico pode atuar profilaticamente, devido à sua atividade continuada no tecido, para preparar e proteger a área de tratamento para tratamentos médicos não cirúrgicos subsequentes, assim como para facilitar um processo de cicatrização rápido e melhorado após os tratamentos médicos não cirúrgicos. O agente poderia ser aplicado e composto de tal maneira que não afetasse negativamente os materiais de tratamento e/ou injeção. Em várias modalidades, o agente pode ser dispensado subsequentemente a uma injeção, por exemplo, para continuar a terapia durante todo o período pós- procedimento em que contusão, inflamação e/ou inchaço tardios possam ocorrer, por exemplo, por 2 a 7 dias.
[00015] A presente invenção pode ser praticada em que o agente antifibrinolítico seja administrado após o tratamento médico não cirúrgico ter iniciado, sem administração anterior do agente antifibrinolítico. Em tal prática, o agente seria administrado durante e/ou após o tratamento médico não cirúrgico. Quando administrado após o tratamento médico não cirúrgico, tal administração deve ser prontamente efetuada, tal como dentro de uma hora, por exemplo, após o tratamento médico não cirúrgico ser concluído. Ademais, a presente invenção poderia ser praticada combinando-se o agente antifibrinolítico com os materiais de tratamento sendo injetados. Por exemplo, ácido tranexâmico e ácido hialurônico poderiam ser combinados para formar os materiais injetados, com ou sem uma administração anterior de um agente antifibrinolítico. Em algumas modalidades, o agente antifibrinolítico pode ser aprotinina, ácido tranexâmico, ácido épsilon-aminocaproico (EACA), inibidor de domínio Kunitz (KD1), AZD 6564 e análogos ou derivados dos mesmos.
[00016] Os agentes antifibrinolíticos demonstraram melhorar o processo de homeostase durante a cirurgia devido à capacidade do agente de reduzir lise de ou decomposição de coágulo. Os agentes antifibrinolíticos também demonstraram ser eficazes na redução de sangramento e transfusões em pacientes com hemofilia que passam por extrações de dente. Além disso, os agentes antifibrinolíticos demonstraram reduzir menorragia quando administrados oralmente.
[00017] A presente invenção utiliza a atividade do agente antifibrinolítico antes do, durante e/ou opcionalmente pós-tratamento, a fim de evitar ou reduzir contusão, inflamação e/ou inchaço indesejados em procedimentos não cirúrgicos. A presente invenção reconhece que a atividade do agente para reduzir inflamação, contusão, e/ou inchaço não é necessariamente apenas uma função antifibrinolítica ou apenas relacionada a uma redução de sangramento, mas pode envolver adicionalmente um efeito protetor e cicatrizante melhorando o ambiente do tecido na área de tratamento médico não cirúrgico de modo que a cicatrização seja acelerada e um retorno a uma condição de pré-tratamento mais normal seja estimulado.
[00018] Em várias modalidades, um método para tratamento de seres humanos com um agente antifibrinolítico antes de um tratamento médico não cirúrgico pode ser utilizado a fim de reduzir inflamação, contusão e/ou inchaço pós-tratamento. Em certas modalidades, o método inclui utilizar uma composição farmacêutica contendo um agente antifibrinolítico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma solução que tem uma concentração de até 30% (p/v) de um agente antifibrinolítico e pode, opcionalmente, estar em um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a solução pode ser adaptável para uso na pele humana. Em várias modalidades, a concentração pode ser até 60% (p/v) do agente antifibrinolítico.
[00019] Em certas modalidades, o agente antifibrinolítico da composição farmacêutica é ácido tranexâmico, que pode também opcionalmente estar em um carreador farmaceuticamente aceitável que pode adaptar-se à pele humana. Em outras modalidades, o agente antifibrinolítico pode ser administrado antes da injeção de um tratamento médico não cirúrgico a fim de reduzir inflamação, contusão e/ou inchaço pós-injeção. Em outras modalidades, o agente pode ser aplicado e composto de tal maneira que não impacte negativamente tratamentos subsequentes.
[00020] Em várias modalidades, um método para tratamento de seres humanos com um agente antifibrinolítico antes de, durante e/ou pós tratamento médico não cirúrgico pode ser utilizado a fim de reduzir inflamação, contusão e/ou inchaço. Em certas modalidades, um tratamento médico não cirúrgico pode ser aperfeiçoado pelo agente antifibrinolítico, provendo, desse modo, o benefício de estender a duração/função de preenchedores dérmicos e toxinas. Em várias modalidades, uma solução contendo um agente antifibrinolítico pode ser utilizada a fim de reduzir inflamação, contusão e/ou inchaço e pode ter um tempo de aplicação limitado, por exemplo, 3 minutos. Em outras modalidades, a solução pode ter um tempo de aplicação variando de aproximadamente 2 a 5 minutos. Em certas modalidades, o tempo de aplicação de solução pode variar de 3 a 10 minutos.
[00021] Os preenchedores dérmicos, por exemplo, JUVEDERM® e RESTYLANE®, usados em tratamentos cosméticos/dermatológicos, tipicamente contêm ácido hialurônico. Os preenchedores dérmicos são tipicamente injetados na pele (por exemplo, derme média a profunda nas bochechas, em volta dos olhos ou na área labial/perioral) e atuam para prover volume à área injetada, deixando uma aparência mais jovem. Os efeitos de tratamento com preenchedor dérmico normalmente duram de 6 a 12 meses. As toxinas usadas nos tratamentos cosméticos/dermatológicos tipicamente contêm neurotoxinas, por exemplo, BOTOX®. Essas toxinas são tipicamente injetadas na pele (por exemplo, na área da glabela) e atuam para relaxar os músculos da face, reduzindo, desse modo, linhas e rugas em volta da área injetada, e os efeitos normalmente duram de 3 a 6 meses.
[00022] Contempla-se que, inibindo-se a conversão de plasminogênio em plasmina, que decompõe uma variedade de substâncias, tais como fibrina e colágeno, agentes antifibrinolíticos poderiam prolongar o tempo que leva para o corpo decompor substâncias injetadas, por exemplo, ácido hialurônico e/ou várias neurotoxinas. Prolongando-se o tempo que leva para o corpo decompor substâncias injetadas, a presente invenção busca melhorar o desempenho do agente injetado. Em certas modalidades, agentes antifibrinolíticos tais como ácido tranexâmico podem ser utilizados antes de um tratamento médico não cirúrgico, por exemplo, uma injeção de preenchedor dérmico, para reduzir inchaço e contusão que tipicamente resultam do tratamento. Em outras modalidades, os agentes antifibrinolíticos tais como ácido tranexâmico podem ser utilizados pós-tratamento (por exemplo, após uma injeção de preenchedor dérmico) para reduzir contusão na área tratada.
[00023] Para investigar adicionalmente o papel de agentes antifibrinolíticos em tratamentos médicos não cirúrgicos, foi realizada análise por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) no ácido tranexâmico e um carreador contendo ácido hialurônico (isto é, hialuronano), que é uma substância comum usada para criar uma consistência tipo gel em produtos aplicados topicamente à pele e poderia ser um possível carreador para um agente antifibrinolítico em tratamentos médicos não cirúrgicos, assim como em um preenchedor dérmico de ácido hialurônico comum, que contêm polímeros de ácido hialurônico reticulados para lhes dar maior longevidade, para ver se houve uma mudança em qualquer uma das formas de ácido hialurônico quando misturado com ácido tranexâmico. Primeiro foi testado um produto de cuidados com a pele da ERACLEA® Skin Care contendo 1% (p/v) de polímero de ácido hialurônico e conservantes. Após o perfil de HPLC do ácido tranexâmico e do produto ERACLEA® ser estabelecido, uma quantidade de ácido tranexâmico foi adicionada ao produto ERACLEA® fornecendo uma concentração de 3% (p/v) de ácido tranexâmico. A análise foi realizada com preparações de amostra fresca sendo misturadas e imediatamente injetadas no sistema de HPLC para análise assim como preparações de amostra que foram misturadas e deixadas ficar por um período de 20 minutos antes da injeção.
[00024] Os estudos de interação entre ácido tranexâmico e polímero de ácido hialurônico foram adicionalmente conduzidos por meio de HPLC em amostras do mesmo produto ERACLEA® às quais concentrações de 0,5% (p/v) de ácido tranexâmico e 3% (p/v) de ácido tranexâmico haviam sido adicionadas várias semanas antes. A análise por HPLC foi adicionalmente conduzida adicionando-se 3% (p/v) de ácido tranexâmico a um preenchedor dérmico de ácido hialurônico e, mais particularmente, um preenchedor JUVEDERM®. Similar ao estudo supracitado, a análise de JUVEDERM® foi realizada com preparações de amostra fresca sendo imediatamente injetadas para análise assim como preparações de amostra que se deixou ficar por um período de 20 minutos antes da injeção. Nenhuma das análises mostrou qualquer interação entre ácido tranexâmico e qualquer uma das formas de polímero de ácido hialurônico.
[00025] Adicionalmente, a análise por HPLC foi realizada no preenchedor de ácido hialurônico, especificamente JUVEDERM®, quando misturado com plasmina humana e com solução salina fisiológica. Os objetivos dessas análises foram demonstrar a degradação de preenchedor de ácido hialurônico e, em particular, a degradação completa de preenchedor de ácido hialurônico em uma amostra após o tratamento com plasmina humana, sem efeito quando misturado com solução salina fisiológica. As análises precedentes serão agora descritas com relação a cada análise em mais detalhes abaixo.
[00026] A preparação de amostra foi preparada da seguinte forma: 100 μL de ácido tranexâmico (fonte: AUROMEDICS®, concentração de 100 mg/mL de solução estéril) foram retirados do frasco por meio de seringa e diluídos em um volume de 1000 μL adicionando-se uma solução aquosa de razão de 60:40, por volume, de água destilada/acetonitrila. Essa solução mãe foi usada múltiplas vezes para desenvolver métodos de HPLC para comparação com polímero de ácido hialurônico, preenchedor e plasmina humana. A Tabela 1, mostrada abaixo, representa resultados ultravioleta (UV) para ácido tranexâmico que passa por HPLC com uma vazão de 1 mL/min., uma concentração de amostra de 10 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, o tempo de retenção é 2,280 min. para ácido tranexâmico.
Desenvolvimento de método de HPLC para polímero de ácido hialurônico
[00027] A preparação de amostra foi preparada da seguinte forma: 10 mg de polímero de ácido hialurônico (fonte: ERACLEA®, pura hidratação) foram pesados em 2,5 mL de frasco de amostrador automático e diluídos em um volume de 1000 μL adicionando-se uma solução aquosa de razão de 60:40, por volume, de água destilada/acetonitrila e usada como uma solução mãe padrão. A Tabela 2, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para polímeros de ácido hialurônico que passam por HPLC com uma vazão de 1 mL/min., uma concentração de amostra de 10 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, o tempo de retenção é 7,467 min. para polímero de ácido hialurônico.
[00028] As diferenças de tempo de retenção calculadas entre ácido tranexâmico e polímero de ácido hialurônico foram 5,187 min. utilizando o tempo de retenção de ácido tranexâmico de 2,280 min. e o tempo de retenção de polímero de ácido hialurônico de 7,467 min.
[00029] Estudo de HPCL para detectar qualquer interação de ligação de ácido tranexâmico com polímero de ácido hialurônico
[00030] A Tabela 3, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para 3% (p/v) de ácido tranexâmico recentemente preparado em polímero de ácido hialurônico imediatamente injetado para passar por HPLC com uma vazão de 1 mL/min., uma concentração de amostra de 10 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, os tempos de retenção são 2,217 min. e 7,577 min. para ácido tranexâmico e polímero de ácido hialurônico, respectivamente.
[00031] A Tabela 4, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para 3% (p/v) de ácido tranexâmico recentemente preparado em polímero de ácido hialurônico que se deixou ficar por 20 min. antes de ser injetado para passar por HPLC com uma vazão de 1 mL/min., uma concentração de amostra de 10 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, os tempos de retenção são 2,217 min. e 7,577 min. para ácido tranexâmico e polímero de ácido hialurônico, respectivamente.
[00032] Com base nos dados coletados do ácido tranexâmico na amostra de polímero de ácido hialurônico imediatamente injetado para passar por HPLC e a amostra que se deixou ficar por 20 minutos antes de ser injetada para passar por HPLC, não há interação entre ácido tranexâmico com polímero de ácido hialurônico por um período de 20 minutos. Para ilustrar adicionalmente que não existe nenhuma interação entre ácido tranexâmico com polímero de ácido hialurônico, amostras adicionais e concentrações variadas passaram por análise por HPLC.
[00033] A Tabela 5, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para 3% (p/v) de ácido tranexâmico em uma solução contendo 1% (p/v) de polímero de ácido hialurônico, fornecida pela Hylaco, LLC., várias semanas antes de passar por análise por HPLC. A HPLC foi conduzida com uma vazão de 1 mL/min., uma concentração de amostra de 10 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, os tempos de retenção são 2,210 min. e 7,520 min. para ácido tranexâmico e polímero de ácido hialurônico, respectivamente. Similarmente, os dados mostrados abaixo sugerem que não há interação entre ácido tranexâmico e esse polímero de ácido hialurônico quando misturados na solução.
[00034] A Tabela 6, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para 0,5% (p/v) de ácido tranexâmico em uma solução contendo 1% (p/v) de polímero de ácido hialurônico, fornecida pela Hylaco, LLC., várias semanas antes de passar por análise por HPLC. A HPLC foi conduzida com uma vazão de 1 mL/min, uma concentração de amostra de 12,0 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 60:40, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, os tempos de retenção são 2,197 min. e 7,593 min. para ácido tranexâmico e polímero de ácido hialurônico, respectivamente.
[00035] A Tabela 7, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para 0,5% (p/v) de ácido tranexâmico em polímero de ácido hialurônico (amostra de raspagem), fornecido pela Hylaco, LLC., várias semanas antes de passar por análise por HPLC. A HPLC foi conduzida com uma vazão de 1 mL/min., uma concentração de amostra de 11,6 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, os tempos de retenção são 2,170 min. e 7,497 min. para ácido tranexâmico e polímero de ácido hialurônico, respectivamente.
[00036] Os dados apresentados acima indicam que o ácido tranexâmico não parece interagir com essa forma de polímero de ácido hialurônico em uma solução aquosa com uma consistência tipo gel para fácil aplicação tópica. Assim, o ácido tranexâmico mostra-se compatível com carreadores usados em preparações tópicas. Análise adicional foi feita para determinar se o ácido tranexâmico interagiria com o ácido hialurônico em uma forma reticulada usada para preenchedores dérmicos, especificamente um preenchedor da família JUVEDERM®, e poderia assim ser adequado para uso antes de e após tratamentos médicos não cirúrgicos para reduzir inflamação, contusão e/ou inchaço quando o tratamento médico não cirúrgico utiliza preenchedores dérmicos de ácido hialurônico.
[00037] A preparação de amostra foi preparada da seguinte forma: 13 mg de preenchedor (fonte: JUVEDERM® Vollere XC) foram pesados em um frasco de 2,5 mL e diluídos em um volume de 1000 μL adicionando-se uma solução aquosa de razão de 60:40, por volume, de água destilada/acetonitrila. A Tabela 8, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para JUVEDERM® Vollere XC que passa por HPLC com uma vazão de 1 mL/min..., uma concentração de amostra de 13 mg/mL (de seringa), e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, os tempos de retenção são 2,167 min.., 3,420 min. e 9,953 min. para o preenchedor, com a maior área representada pelo tempo de retenção de 3,420 min.
[00038] A Tabela 9, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para 3% (p/v) de ácido tranexâmico recentemente preparado em um preenchedor JUVEDERM® imediatamente injetado para passar por HPLC com uma vazão de 1 mL/min.., uma concentração de amostra de 10 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, os tempos de retenção são 2,327 min. e 3,143 min. para ácido tranexâmico e preenchedor JUVEDERM®, respectivamente.
[00039] A Tabela 10, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para 3% (p/v) de ácido tranexâmico recentemente preparado em um preenchedor JUVEDERM® que se deixou ficar por 20 min. antes de ser injetado para passar por HPLC com uma vazão de 1 mL/min., uma concentração de amostra de 10 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, os tempos de retenção são 2,327 min. e 3,143 min. para ácido tranexâmico e preenchedor JUVEDERM®, respectivamente.
[00040] Com base nos dados coletados do ácido tranexâmico em um preenchedor JUVEDERM® imediatamente injetado para passar por HPLC e a amostra que se deixou parada por 20 minutos antes de ser injetada para passar por HPLC, não há interação entre o ácido tranexâmico com o preenchedor por um período de 20 minutos. Os dados sugerem que se há qualquer interação entre o ácido tranexâmico e o material de preenchedor dérmico, ela seria demonstrada durante seu contato direto por 20 minutos, especialmente considerando que não houve interação entre o ácido tranexâmico e o ácido hialurônico na solução em gel quando em contato por várias semanas.
[00041] Para investigar a possível degradação do preenchedor de ácido hialurônico causada por plasmina humana, o preenchedor de ácido hialurônico foi analisado usando-se HPLC com o preenchedor de ácido hialurônico em contato com plasmina humana, assim como banhado em solução salina fisiológica.
[00042] Estudo de HPLC para medir a degradação de preenchedor de ácido hialurônico em contato com plasmina humana
[00043] A preparação de amostra foi preparada da seguinte forma: 13 mg de preenchedor (fonte: JUVEDERM® Vollere XC) foram pesados em um frasco de 2,5 mL e diluídos em um volume de 1000 μL adicionando-se uma solução aquosa de razão de 60:40, por volume, de água destilada/acetonitrila. Dessa solução mãe, 100 μL foram retirados e misturados com 100 μL de 5 U (0,5 mL) de plasmina humana (fonte: Sigma Aldrich, lote n° 17148421) e agitados lentamente por 15 min., filtrados e injetados no sistema de HPLC. A Tabela 11, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para a amostra que passa por HPLC com uma vazão de 1 mL/min., uma concentração de amostra de 13 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Os dados abaixo sugerem que há uma completa degradação de polímero de preenchedor de ácido hialurônico após o tratamento de plasmina humana, visto que não há pico de retenção em 3,14 min. (isto é, o pico de preenchedor).
[00044] Os tempos de retenção de 3,003 min. e 3,900 min. são mostrados acima, com a ausência notável de um pico de retenção em 3,14 min. A Tabela 11 demonstra a completa degradação do polímero de preenchedor de ácido hialurônico após o tratamento de plasmina humana devido à ausência de um pico de retenção em 3,14 min., que apareceria se o preenchedor estivesse presente.
[00045] Uma comparação dos dados de preenchedor com os dados de preenchedor tratado com plasmina humana indica que o pico de retenção em 3,14 está ausente no preenchedor tratado com plasmina humana, enquanto o pico de retenção é claramente observável no preenchedor. Os dados demonstram a completa degradação do polímero de preenchedor de ácido hialurônico após o tratamento de plasmina humana.
[00046] Estudo de HPLC para medir a degradação de preenchedor de ácido hialurônico após banhado em solução salina fisiológica
[00047] A preparação de amostra foi preparada da seguinte forma: 10 mg de preenchedor (fonte: JUVEDERM® Vollere XC) foram pesados em um frasco de 2,5 mL e diluídos em um volume de 1000 μL adicionando-se uma solução aquosa de razão de 60:40, por volume, de água destilada/acetonitrila. Dessa solução mãe, 100 μL foram retirados e misturados com 100 μL de solução salina fisiológica (fonte: Hospira, Inc., Lote 64-154-DK) e agitados lentamente por 15 min., filtrados e injetados no sistema de HPLC. A Tabela 12, mostrada abaixo, representa os resultados de UV para a amostra que passa por HPLC com uma vazão de 1 mL/min., uma concentração de amostra de 10 mg/mL, e um volume de injeção de 10 μL, um comprimento de onda de 205 nm e um sistema de solvente de razão de 40:60, por volume, de acetonitrila/água destilada. Como pode ser visto abaixo, os tempos de retenção são 2,353 min. e 3,120 min.
[00048] Como mostrado acima na discussão precedente, o ácido tranexâmico não parece interagir com o ácido hialurônico, quer em uma forma em gel quer em forma reticulada para uso como um preenchedor dérmico, e poderia assim ser adequado para uso antes de e após tratamentos médicos não cirúrgicos para reduzir inflamação, contusão e/ou inchaço quando o tratamento médico não cirúrgico envolve um preenchedor dérmico à base de ácido hialurônico.
[00049] Como mostrado acima, a mistura de ácido tranexâmico e JUVEDERM® foi deixada parada por 20 minutos, o que é uma indicação de que não há interação entre o ácido tranexâmico e o material de preenchedor dérmico. Além disso, não houve interação entre o ácido tranexâmico e o ácido hialurônico no produto ERACLEA® quando deixados em contato por várias semanas, e o ácido hialurônico reticulado em preenchedores dérmicos é no geral muito mais robusto do que o ácido hialurônico que não foi reticulado. Em um procedimento com preenchedor dérmico, o ácido tranexâmico fica no geral em contato com o material de ácido hialurônico na pele não mais que cerca de 18 horas antes de o ácido tranexâmico ser metabolizado pelo corpo.
[00050] Ademais, os dados indicam que o uso de ácido tranexâmico pode na verdade aumentar a duração e a eficácia de tratamentos com preenchedor, in vivo, visto que o polímero de preenchedor de ácido hialurônico é totalmente degradado por plasmina humana, e agentes antifibrinolíticos, tais como ácido tranexâmico, inibem a conversão de plasminogênio em plasmina.
[00051] Adicionalmente, como será discutido abaixo, estudos clínicos indicam que a adição de ácido tranexâmico a tratamentos não cirúrgicos provou reduzir contusão e inchaço, em comparação com estudos clínicos conduzidos na ausência de agentes antifibrinolíticos, tais como ácido tranexâmico.
[00052] Uma avaliação clínica randomizada e controlada de JUVEDERM® Ultra XC nas dobras nasolabiais foi conduzida por um período de duas semanas (conduzida pela Allergan) e respostas de local de tratamento comuns, por gravidade e duração, foram apresentadas. As respostas de local de injeção mais comuns para JUVEDERM® Ultra XC foram vermelhidão, inchaço, fragilidade, firmeza, nódulos/caroços, descoloração e contusão. De acordo com o estudo, ao todo, 86% dos indivíduos relataram inchaço e 59% dos indivíduos relataram contusão.
[00053] No uso não cirúrgico conduzido por aproximadamente um período de 1 ano, 318 pacientes foram submetidos a uma solução com uma concentração de 3% (p/v) de ácido tranexâmico antes da e após a injeção de preenchedor dérmico de ácido hialurônico. Menos que 1% dos pacientes relatou casos de contusão e inchaço, um declínio exponencial e inesperado quando comparado com tratamentos com preenchedor hialurônico sem o uso de ácido tranexâmico. Três pacientes dos 318 relataram casos de contusão ou inchaço.
[00054] Como mostrado acima em uso clínico, o ácido tranexâmico desempenha um papel vital na supressão de contusão e inchaço. Isso pode ser atribuído à atividade de agentes antifibrinolíticos no local de injeção de tratamentos médicos não cirúrgicos. Adicionalmente, com base nos dados laboratoriais apresentados acima, os agentes antifibrinolíticos podem desempenhar um papel vital na desaceleração da decomposição de preenchedor dérmico de ácido hialurônico injetado, inibindo a conversão de plasminogênio em plasmina.
[00055] Em várias modalidades, o agente antifibrinolítico pode ser aprotinina, ácido tranexâmico, ácido épsilon-aminocaproico (EACA), um inibidor de domínio Kunitz (KD1), AZD 6564 e análogos ou derivados dos mesmos. Em várias modalidades, o inibidor de domínio Kunitz pode ser um inibidor tipo Kunitz similar ao KD1.
[00056] Em certas modalidades, o EACA pode ser utilizado como o agente antifibrinolítico em uma solução de até 60% (p/v) de EACA. Em algumas modalidades, a concentração de EACA pode variar de cerca de 7% (p/v) a cerca de 60% (p/v).
[00057] Em outras modalidades, o ácido tranexâmico pode ser utilizado como o agente antifibrinolítico em uma solução de até 30% (p/v) de ácido tranexâmico. Em várias modalidades, a concentração de ácido tranexâmico pode variar de cerca de 0,7% (p/v) a cerca de 30% (p/v).
[00058] Em modalidades adicionais, a aprotinina pode ser utilizada como o agente antifibrinolítico em uma solução de pelo menos 0,1% (p/v) de aprotinina.
[00059] Em ainda outras modalidades, o KD1 pode ser utilizado como o agente antifibrinolítico em uma solução de pelo menos 0,1% (p/v) de KD1.
[00060] Em certas modalidades, o AZD 6564 pode ser utilizado como o agente antifibrinolítico em uma solução de até 15% (p/v). Em modalidades adicionais, a concentração de AZD 6564 pode variar de cerca de 0,35% (p/v) a cerca de 15% (p/v).
[00061] Embora várias modalidades dos métodos e composições da presente descrição tenham sido ilustradas nas tabelas e desenhos anexos e descritas no relatório descritivo precedente, entender-se-á que a invenção não é limitada às modalidades descritas, mas sim é capaz de inúmeros rearranjos, modificações e substituições sem se afastar do espírito e do escopo da invenção como apresentados no presente documento. Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas como ilustrativos.
Claims (24)
1. Composição para aperfeiçoar tratamento médico não cirúrgico, caracterizada pelo fato de que compreende um agente antifibrinolítico, que o tratamento médico não cirúrgico a uma área da pele está começado; tratamento médico não cirúrgico é continuado até que o tratamento médico não cirúrgico seja concluído; agente antifibrinolítico é aplicado na área da pele, em que a aplicação é pelo menos uma de antes, durante e após o início do tratamento médico não cirúrgico; em que o tratamento médico não cirúrgico é uma injeção ou aplicação de preenchedores dérmicos ou uma neurotoxina, em que o agente antifibrinolítico é ácido tranexâmico com uma concentração de até 30% (p/v) de ácido tranexâmico, aprotinina com uma concentração de pelo pelo menos 0,1% (p/v) de aprotinina, ácido épsilon-aminocapróico (EACA) com uma concentração de até 60% (p/v) EACA, KD1 com uma concentração de pelo menos 0,1% (p/v) KD1 ou AZD 6564 com uma concentração de até 15% (p/v) AZD 6564, e em que a aplicação do agente antifibrinolítico minimiza o inchaço ou minimiza a inflamação ou minimiza hematomas ou estende a duração/função do tratamento médico não cirúrgico.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a aplicação do agente antifibrinolítico minimiza o inchaço, ou minimiza a inflamação, ou minimiza as contusões.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o tratamento médico não cirúrgico é uma injeção de preenchedores dérmicos.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do agente antifibrinolítico ser combinado com um material de tratamento para formar um material combinado; e o material combinado ser injetado na área da pele a ser tratada.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é parte de uma solução, ou é parte de uma solução aplicada topicamente, ou é parte de uma solução que tem uma concentração de até 60% (p/v) do agente antifibrinolítico.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é ácido tranexâmico, KD1 ou AZD 6564.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é o ácido tranexâmico com uma concentração de até 30% (p/v) de ácido tranexâmico.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é KD1 com uma concentração de pelo menos 0,1% (p/v) KD1.
9. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é AZD 6564 com uma concentração de até 15% (p/v) de AZD 6564.
10. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato do agente antifibrinolítico ser aplicado como parte de um transportador farmaceuticamente aceitável que adapta a solução à pele humana ou é administrado sistemicamente.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o tratamento médico não cirúrgico é uma injeção ou aplicação de um cosmético ou composto dermatológico.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a aplicação compreende a administração do agente antifibrinolítico diretamente sobre ou na pele humana antes, durante ou após a injeção ou aplicação do tratamento médico não cirúrgico.
13. Composição para aperfeiçoar tratamento médico não cirúrgico, caracterizada pelo fato de que compreende um agente antifibrinolítico, em que o agente antifibrinolítico é aplicado na área da pele, em que a aplicação é pelo menos um de antes, durante e após o tratamento médico não cirúrgico foi iniciado, em que o tratamento médico não cirúrgico é uma injeção ou aplicação de preenchedores dérmicos ou uma neurotoxina, em que o agente antifibrinolítico é ácido tranexâmico com uma concentração de até 30% (p/v) de ácido tranexâmico, aprotinina com uma concentração de pelo menos 0,1% (p/v) de aprotinina, ácido épsilon-aminocapróico (EACA) com uma concentração de até 60% (p/v) EACA, KD1 com uma concentração de pelo menos 0,1% (p/v) KD1 ou AZD 6564 com uma concentração de até 15% (p/v) AZD 6564, e em que a aplicação do agente antifibrinolítico minimiza o inchaço ou minimiza a inflamação ou minimiza hematomas ou prolonga a duração/função do tratamento médico não cirúrgico .
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é parte de uma solução ou parte de uma solução que possui concentração de até 60% (p/v) do agente antifibrinolítico.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é aplicado topicamente como parte de um carreador farmaceuticamente aceitável que adapta a solução à pele humana.
16. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é ácido tranexâmico, KD1 ou AZD 6564.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é o ácido tranexâmico com concentração de até 30% (p/v) de ácido tranexâmico.
18. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é KD1 com uma concentração de pelo menos 0,1% (p/v) KD1.
19. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente antifibrinolítico é AZD 6564 com uma concentração de até 15% (p/v) de AZD 6564.
20. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende ingredientes ativos, ingredientes inativos, um material de tratamento, preenchimentos dérmicos, uma neurotoxina ou polímero de ácido hialurônico.
21. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato da composição ser utilizada em conjunto com o tratamento médico não cirúrgico; e o tratamento médico não cirúrgico compreender uma injeção ou aplicação de um agente cosmético ou dermatológico.
22. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a aplicação da composição minimiza o inchaço, inflamação ou hematomas.
23. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada diretamente sobre ou na pele humana antes, durante ou após uma injeção ou aplicação do tratamento médico não cirúrgico.
24. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição é combinada com um carreador farmaceuticamente aceitável, ou um gel, ou uma loção, ou um creme.
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