CN110678166A - 增强非手术医学治疗的方法 - Google Patents
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Abstract
一种增强非手术医学治疗的方法，该方法包括：在非手术医学治疗之前，将抗纤维蛋白溶解剂施用至用于非手术医学治疗的皮肤区域，开始对该皮肤区域进行非手术医学治疗，和继续非手术医学治疗直到完成非手术医学治疗为止。进一步地，一种增强非手术医学治疗的组合物，所述组合物包含抗纤维蛋白溶解剂。最后，一种增强非手术医学治疗的治疗的方法，该方法包括：开始对皮肤区域进行非手术医学治疗，继续非手术医学治疗直到完成非手术医学治疗为止，和将抗纤维蛋白溶解剂施用至该皮肤区域，其中该施用在以下至少一个时间进行：非手术医学治疗已开始之前、期间和之后。
Description
背景
相关申请的交叉引用
本专利申请要求来自在2017年4月4日提交的美国临时申请号62/481,162的优先权，并且通过引用将其全部公开内容并入。
技术领域
本公开总体上涉及非手术医学治疗，并且更具体地但通过非限制性的方式，涉及增强非手术医学治疗的方法和组合物。
相关技术的历史
在非手术医学治疗（诸如与美容的或皮肤病学的程序相关的那些）的过程中，患者可能遭受与治疗（例如注射填充物或神经毒素，或施用化学脱皮、痤疮治疗、磨皮技术和激光皮肤治疗）相关的不希望的肿胀、炎症和/或瘀伤。对于注射型治疗，针头和压力可引起轻微的出血，以及为了抵消这种活动，可以在注射前将某些血管收缩剂（诸如肾上腺素）施用至组织以降低血管尺寸，从而使在治疗期间受伤的可能性更低，以及由于收缩血管的尺寸使得出血量降低。但是，血管收缩剂（诸如肾上腺素）可能具有“反弹效应”，当药物逐渐减少并且血管恢复到其正常状态时，可能产生不希望的效应。
发明概述
一种增强非手术医学治疗的方法，该方法包括：在非手术医学治疗之前，将抗纤维蛋白溶解剂施用至用于非手术医学治疗的皮肤区域，开始对皮肤区域进行非手术医学治疗，和继续非手术医学治疗直到完成非手术医学治疗为止。
一种增强非手术医学治疗的组合物，该组合物包含抗纤维蛋白溶解剂。
一种增强非手术医学治疗的治疗的方法，该方法包括：开始对皮肤区域进行非手术医学治疗，继续非手术医学治疗直到完成非手术医学治疗为止，和将抗纤维蛋白溶解剂施用至皮肤区域，其中该施用在以下至少一个时间进行：非手术医学治疗已开始之前、期间和之后。
详细说明
在多种实施方案中，方法和组合物用于增强易受瘀伤、肿胀、炎症或相似事件影响的非手术医学治疗，该方法包括将抗纤维蛋白溶解剂施用至在其中进行非手术医学治疗的皮肤区域，其中在非手术医学治疗之前、期间和/或之后施用该药剂。在某些实施方案中，存在多种涉及瘀伤、肿胀和炎症的另外的非手术美容和皮肤病学治疗，诸如化学脱皮、磨皮、痤疮治疗和激光皮肤治疗。
现在将参考附表更全面地描述本发明的多种实施方案。然而，本发明可以以多种不同的形式来体现，并且不应被解释为限于本文阐述的实施方案。
本发明的目的是提供使非手术治疗引起的肿胀、炎症、瘀伤或其组合等最小化或降低的方法和组合物，其从而可以增强非手术治疗。本发明的进一步的目的是通过延长非手术医学治疗的持续时间/功能来增强使用皮肤填充物和毒素的非手术医学治疗。在某些实施方案中，本发明可以与涉及瘀伤、肿胀和炎症的多种非手术美容和皮肤病学治疗（诸如化学脱皮、磨皮、痤疮治疗和激光皮肤治疗）一起使用。本文使用的非手术医学治疗可涉及多种治疗，包括但不限于出于美学原因改善身体外观的美容程序，修复伤害、疾病或功能障碍的影响的治疗（包括药物、物理治疗和放射治疗），并且本质上通常是非侵入性的，例如没有皮肤的线性切口的医学治疗。
根据本发明，通过在人类患者的非手术医学治疗之前、期间和/或之后给予一种或多种抗纤维蛋白溶解剂来增强非手术医学治疗。本文使用的术语“增强”是指使肿胀、炎症、瘀伤或其组合等最小化或降低，并且还可能涉及延长皮肤填充物和毒素的持续时间/功能。本发明的实践可以是在非手术治疗之前使用一种或多种抗纤维蛋白溶解剂，以提供更少的肿胀、炎症和/或瘀伤，同时例如通过限制在治疗区域内或在其周围的纤维蛋白溶解活性（诸如将血纤维蛋白溶酶原转化为血纤维蛋白溶酶）进一步提供快速和有效的治愈，从而增强非手术医学治疗。
可以提供抗纤维蛋白溶解剂以减轻可能与非手术医学治疗（诸如治疗的、美容的或皮肤病学的治疗的注射和/或施用）相关的肿胀、炎症、瘀伤或其组合等。抗纤维蛋白溶解剂可以是简单的水性溶液，或者其可以与药学上可接受的载体（例如凝胶、洗剂或乳膏）组合，并且可以任选地包含其他活性或非活性治疗成分和/或防腐剂。溶液和/或化合物可以在非手术医学治疗的注射或施用之前数天、数小时或数分钟，在治疗期间和/或在治疗之后，直接给予皮肤上或皮肤中，以使在治疗后的肿胀、炎症和/或瘀伤最小化。还可以在非手术医学程序中全身性地递送该药剂以提供相似的美容和/或治愈益处。在某些实施方案中，可以使用局部给药和全身给药的组合。
对于静脉内给予一种常见抗纤维蛋白溶解剂凝血酸(TA)，该药剂的最小剂量约为10 mg/kg体重。如果使用连续输注，更常见的剂量为在治疗前约10 mg/kg体重，和此后1mg/kg/小时，持续12个小时。如果不使用连续输注，则在治疗结束时或在初始剂量后约8小时后给予10 mg/kg的第二次推注。最大剂量是在治疗过程期间给予的约80 mg/kg的总量。该剂量应在治疗开始前约10-30分钟给予。对于创伤事件，应在事件后3小时内给予剂量。
对于口服给药，摄入的TA的大约一半不进入血液，因此最小和最大剂量将是静脉内给药量的两倍。对于适应症例如大量的月经出血，应大约每8小时重复给药，持续达到5天。另一种常见的抗纤维蛋白溶解剂ε-氨基己酸的剂量约为凝血酸的剂量的十倍。
为了本发明的目的，抗纤维蛋白溶解剂由于其在组织中持续的活性而可预防性地用于准备并保护用于随后的非手术医学治疗的治疗区域，以及在非手术医学治疗后促进快速和改善的治愈过程。可以以不会对治疗和/或注射材料产生负面影响的方式施用和组成该药剂。在多种实施方案中，可以在注射后递送药剂，例如以在整个程序后期间继续治疗，其中可能例如在2至7天内发生延迟的瘀伤、炎症和/或肿胀。
可以在非手术医学治疗已开始后给予抗纤维蛋白溶解剂的情况下实践本发明，而无需事先给予抗纤维蛋白溶解剂。在这样的实践中，将在非手术医学治疗期间和/或之后给予药剂。当在非手术医学治疗之后给药时，应迅速地进行这样的给药，诸如在非手术医学治疗完成后例如一个小时内。进一步地，本发明可以通过将抗纤维蛋白溶解剂与注射的治疗材料组合来实践。例如，在有或没有事先给予抗纤维蛋白溶解剂的情况下，可以将凝血酸和透明质酸组合以形成注射的材料。在一些实施方案中，抗纤维蛋白溶解剂可以是抑肽酶、凝血酸、ε-氨基己酸(EACA)、Kunitz结构域(KD1)抑制剂、AZD 6564及其类似物或衍生物。
由于抗纤维蛋白溶解剂降低血块溶解或分解的能力，抗纤维蛋白溶解剂已显示出在手术期间可改善止血过程。抗纤维蛋白溶解剂还已显示出有效减少经历拔牙的患有血友病的患者的出血和输血。另外，抗纤维蛋白溶解剂已显示出在口服给药时降低大量的月经出血。
本发明在治疗前、治疗期间和/或任选地治疗后利用抗纤维蛋白溶解剂的活性，来避免或降低非手术程序中不希望的瘀伤、炎症和/或肿胀。本发明认识到该药剂降低炎症、瘀伤和/或肿胀的活性不一定仅是抗纤维蛋白溶解功能或仅与降低出血有关，而是可以通过在非手术医学治疗区域中改善组织环境来进一步涉及保护和治愈效应，从而加快愈合，并刺激恢复到更正常的治疗前状态。
在多种实施方案中，可以使用在非手术医学治疗之前用抗纤维蛋白溶解剂治疗人类的方法，来降低治疗后的炎症、瘀伤和/或肿胀。在某些实施方案中，该方法包括利用包含抗纤维蛋白溶解剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物是具有至多30％ (w/v)的抗纤维蛋白溶解剂的浓度的溶液，并且可以任选地在药学上可接受的载体中，在所述药学上可接受的载体中该溶液可以适于在人类皮肤上使用。在多种实施方案中，该浓度可以是至多60％ (w/v)的抗纤维蛋白溶解剂。
在某些实施方案中，药物组合物抗纤维蛋白溶解剂是凝血酸，其也可以任选地在可以适应人类皮肤的药学上可接受的载体中。在其他实施方案中，可以在非手术医学治疗的注射之前给予抗纤维蛋白溶解剂，来降低注射后炎症、瘀伤和/或肿胀。在其他实施方案中，可以以不会对随后的治疗产生负面影响的方式施用和组成该药剂。
在多种实施方案中，可以使用在非手术医学治疗之前、期间和/或之后用抗纤维蛋白溶解剂治疗人类的方法，以降低炎症、瘀伤和/或肿胀。在某些实施方案中，可以通过抗纤维蛋白溶解剂增强非手术医学治疗，从而提供延长皮肤填充物和毒素的持续时间/功能的益处。在多种实施方案中，可以使用包含抗纤维蛋白溶解剂的溶液以降低炎症、瘀伤和/或肿胀，并且可以具有有限的施用时间，例如3分钟。在其他实施方案中，溶液可具有从约2至5分钟范围的施用时间。在某些实施方案中，溶液施用时间可以是从3至10分钟的范围。
在美容的/皮肤病学的治疗中使用的皮肤填充物（例如JUVEDERM®和RESTYLANE®）通常包含透明质酸。皮肤填充物通常被注射在皮肤中（例如，脸颊中中层至深层的真皮、眼睛周围或嘴唇/口周区域），并起到为注射的区域提供体积的作用，留下更加年轻的外貌。皮肤填充物的治疗效果通常持续6至12个月。在美容的/皮肤病学的治疗中使用的毒素通常包含神经毒素，例如BOTOX®。这些毒素通常被注射在皮肤中（例如眉间区域），并起到放松面部肌肉的作用，从而减少被注射区域周围的线和皱纹，并且效果通常持续3至6个月。
可以预期，通过抑制血纤维蛋白溶酶原向分解多种物质（诸如血纤蛋白和胶原蛋白）的血纤维蛋白溶酶的转化，抗纤维蛋白溶解剂可延长人体分解注射的物质（例如透明质酸和/或多种神经毒素）所需的时间。通过延长人体分解注射的物质所需的时间，本发明试图改善注射的药剂的性能。在某些实施方案中，可以在非手术医学治疗（例如皮肤填充物注射）之前使用抗纤维蛋白溶解剂（诸如凝血酸），以降低通常由治疗引起的肿胀和瘀伤。在其他实施方案中，抗纤维蛋白溶解剂诸如凝血酸可以在治疗后（例如在注射皮肤填充物之后）使用，以降低治疗区域的瘀伤。
为了进一步研究抗纤维蛋白溶解剂在非手术医学治疗中的作用，对凝血酸和包含透明质酸(即，透明质烷)的载体进行了高效液相色谱(HPLC)分析，来观察与凝血酸混合时，每种形式的透明质酸是否发生变化，透明质酸是用于在局部地施用至皮肤的产品中产生凝胶状稠度的常见物质，并且在非手术医学治疗以及常见的透明质酸皮肤填充物中可以是抗纤维蛋白溶解剂的可能的载体，所述透明质酸皮肤填充物包含交联的透明质酸聚合物以提供其更长的寿命。首先，测试了包含1％ (w/v)透明质酸聚合物和防腐剂的来自ERACLEA®Skin Care的护肤产品。建立了凝血酸和ERACLEA®产品的HPLC概况后，将一定量的凝血酸加入到ERACLEA®产品中，得到3％ (w/v)的凝血酸浓度。用混合并立即注射进HPLC系统以供分析的新鲜样品制备物，以及混合并允许静置20分钟时间然后注射的样品制备物进行分析。
在几周前已添加0.5％ (w/v)凝血酸和3％ (w/v)凝血酸的浓度的相同ERACLEA®产品的样品上通过HPLC进一步地进行凝血酸和透明质酸聚合物之间的相互作用研究。通过将3％ (w/v)凝血酸添加至透明质酸皮肤填充物以及更具体地，JUVEDERM®填充物，进一步地进行HPLC分析。与上述研究相似，用立即注射以供分析的新鲜样品制备物，以及允许静置20分钟时间然后注射的样品制备物进行JUVEDERM®的分析。这些分析均未显示凝血酸与每种形式的透明质酸聚合物之间存在任何相互作用。
进一步地，当与人类血纤维蛋白溶酶和与生理盐水混合时，对透明质酸填充物，特别是JUVEDERM®进行HPLC分析。这些分析的目的是证明在用人类血纤维蛋白溶酶处理后的样品中透明质酸填充物的降解，并且特别是透明质酸填充物的完全降解，其中当与生理盐水混合时没有影响。现在将在下面对于每个分析更详细地描述前述分析。
对凝血酸的HPLC方法开发
如下制备样品制备物：通过注射器从小瓶中取出100μL凝血酸（来源：AUROMEDICS®，浓度为100 mg/mL的无菌溶液），并通过添加体积比为60:40的蒸馏水/乙腈的水性溶液稀释至1000μL体积。多次将该储备溶液用于开发HPLC方法，以与透明质酸聚合物、填充物和人类血纤维蛋白溶酶进行比较。如下所示，表1显示了经过HPLC的凝血酸的紫外(UV)结果，HPLC具有1 mL/min的流速、10 mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系。如下所示，凝血酸的保留时间是2.280 min。
表1
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 2.280 | 31220907 | 100.00 | 4825881 | 100.00 |
| 总计 | 31220907 | 100.00 | 4825881 | 100.00 |
对透明质酸聚合物的HPLC方法开发
如下制备样品制备物：在2.5mL自动进样瓶中称量10mg透明质酸聚合物（来源：ERACLEA®，纯水合），并通过添加体积比为60:40的蒸馏水/乙腈的水性溶液稀释至1000μL体积，并用作标准储备溶液。如下所示，表2显示了经过HPLC的透明质酸聚合物的UV结果，HPLC具有1 mL/min的流速、10 mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系。如下所示，透明质酸聚合物的保留时间是7.467 min。
表2
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 7.467 | 6537978 | 100.00 | 795794 | 100.00 |
| 总计 | 6537978 | 100.00 | 795794 | 100.00 |
利用凝血酸的保留时间为2.280 min和透明质酸聚合物的保留时间为7.467 min，计算得出的凝血酸和透明质酸聚合物之间保留时间的差是5.187 min。
检测凝血酸与透明质酸聚合物的任何结合相互作用的HPLC研究
如下所示，表3显示了立即注射以经过HPLC的新鲜制备的透明质酸聚合物中的3% (w/v)凝血酸的UV结果，HPLC具有1 mL/min的流速、10 mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系。如下所示，凝血酸和透明质酸聚合物的保留时间分别是2.217 min和7.577 min。
表3
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 2.217 | 1727195 | 19.92 | 190499 | 18.53 |
| 7.577 | 6942792 | 80.08 | 837835 | 81.47 |
| 总计 | 8669987 | 100.00 | 1028334 | 100.00 |
如下所示，表4显示了新鲜制备的在注射以经过HPLC前允许静置20分钟的透明质酸聚合物中的3% (w/v)凝血酸的UV结果，HPLC具有1 mL/min的流速、10 mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系。如下所示，凝血酸和透明质酸聚合物的保留时间分别是2.217 min和7.577 min。
表4
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 2.217 | 1727195 | 19.92 | 190499 | 18.53 |
| 7.577 | 6942792 | 80.08 | 837835 | 81.47 |
| 总计 | 8669987 | 100.00 | 1028334 | 100.00 |
根据从立即注射以经过HPLC的透明质酸聚合物样品和在注射以经过HPLC前允许静置20分钟的样品中的凝血酸收集的数据，在20分钟的时间内，凝血酸与透明质酸聚合物之间不存在相互作用。为了进一步说明凝血酸与透明质酸聚合物之间不存在相互作用，将进一步的样品和变化的浓度进行了HPLC分析。
如下所示，表5显示了在经过HPLC分析前几周，由Hylaco, LLC.提供的包含1％(w/v)透明质酸聚合物的溶液中3％ (w/v)凝血酸的UV结果。HPLC在1 mL/min的流速、10mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系下进行。如下所示，凝血酸和透明质酸聚合物的保留时间分别是2.210 min和7.520min。相似地，下面显示的数据表明，当在溶液中混合时，凝血酸和该透明质酸聚合物之间不存在相互作用。
表5
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 2.210 | 1551176 | 20.08 | 183071 | 19.62 |
| 7.520 | 6175358 | 79.92 | 750126 | 80.38 |
| 总计 | 7726534 | 100.00 | 933197 | 100.00 |
如下所示，表6显示了在经过HPLC分析前几周，由Hylaco, LLC.提供的包含1％ (w/v)透明质酸聚合物的溶液中0.5％ (w/v)凝血酸的UV结果。HPLC在1 mL/min的流速、12.0 mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为60:40的乙腈/蒸馏水的溶剂体系下进行。如下所示，凝血酸和透明质酸聚合物的保留时间分别是2.197 min和7.593 min。
表6
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 2.197 | 1222461 | 11.87 | 197696 | 15.40 |
| 7.593 | 9077617 | 88.13 | 1085696 | 84.60 |
| 总计 | 10300078 | 100.00 | 1283392 | 100.00 |
如下所示，表7显示了在经过HPLC分析前几周，由Hylaco, LLC.提供的透明质酸聚合物（粗样）中0.5％ (w/v)凝血酸的UV结果。HPLC在1 mL/min的流速、11.6 mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系下进行。如下所示，凝血酸和透明质酸聚合物的保留时间分别是2.170 min和7.497 min。
表7
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 2.170 | 1829993 | 13.60 | 250210 | 15.06 |
| 7.497 | 11626123 | 86.40 | 1411177 | 84.94 |
| 总计 | 13456116 | 100.00 | 1661387 | 100.00 |
上述数据表明，凝血酸似乎在具有易于局部施用的凝胶状稠度的水性溶液中不与这种形式的透明质酸聚合物相互作用。因此显示出凝血酸与用于局部制剂中的载体相容。进行了进一步的分析来确定凝血酸是否会与用于皮肤填充物，特别是JUVEDERM®家族填充物中的一种的交联形式的透明质酸相互作用，并因此当非手术医学治疗使用透明质酸皮肤填充物时，可适于在非手术医学治疗之前和之后使用，以降低炎症、瘀伤和/或肿胀。
对透明质酸填充物的HPLC方法开发
如下制备样品制备物：在2.5mL小瓶中称量13mg填充物（来源：JUVEDERM® VollereXC），并通过添加体积比为60:40的蒸馏水/乙腈的水性溶液稀释至1000μL体积。如下所示，表8显示经过HPLC的JUVEDERM® Vollere XC的UV结果，HPLC具有1 mL/min的流速、13 mg/mL的样品浓度（来自注射器）和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系。如下所示，填充物的保留时间是2.167 min、3.420 min和9.953 min，其中3.420 min的保留时间显示出最大的面积。
表8
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 2.167 | 993958 | 13.62 | 81482 | 10.56 |
| 3.420 | 6304189 | 86.38 | 690337 | 89.43 |
| 9.953 | 117 | 0.00 | 88 | 0.01 |
| 总计 | 7298264 | 100.00 | 771907 | 100.00 |
如下所示，表9显示了新鲜制备的立即注射以经过HPLC的JUVEDERM®填充物中的3％(w/v)凝血酸的UV结果，HPLC具有1 mL/min的流速、10 mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系。如下所示，凝血酸和JUVEDERM®填充物的保留时间分别是2.327 min和3.143 min。
表9
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 2.327 | 1818080 | 25.45 | 208612 | 21.59 |
| 3.143 | 5326600 | 74.55 | 757587 | 78.41 |
| 总计 | 7144680 | 100.00 | 966199 | 100.00 |
如下所示，表10显示了新鲜制备的在注射以经过HPLC前允许静置20 min的JUVEDERM®填充物中的3% (w/v)凝血酸的UV结果，HPLC具有1 mL/min的流速、10 mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系。如下所示，凝血酸和JUVEDERM®填充物的保留时间分别是2.327 min和3.143 min。
表10
根据从立即注射以经过HPLC的JUVEDERM®填充物和在注射以经过HPLC前允许静置20分钟的样品中的凝血酸收集的数据，在20分钟的时间内，凝血酸与填充物之间不存在相互作用。数据表明，如果凝血酸和皮肤填充物材料之间存在任何相互作用，这将在20分钟内它们的直接接触期间被证明，特别是因为在接触数周时凝胶溶液中凝血酸和透明质酸之间不存在相互作用。
为了研究由人类血纤维蛋白溶酶引起的透明质酸填充物的可能降解，使用HPLC分析了透明质酸填充物，其中透明质酸填充物与人类血纤维蛋白溶酶接触，以及在生理盐水中浸泡。
测量与人类血纤维蛋白溶酶接触的透明质酸填充物的降解的HPLC研究
如下制备样品制备物：在2.5 mL小瓶中称量13 mg填充物（来源：JUVEDERM® VollereXC），并通过添加体积比为60:40的蒸馏水/乙腈的水性溶液稀释至1000μL体积。从该储备溶液中取出100μL并将其与100μL的5U （0.5mL）人类血纤维蛋白溶酶（来源：Sigma Aldrich,Lot＃17148421）混合，并缓慢摇动15 min，过滤并注射到HPLC系统中。如下所示，表11显示了经过HPLC的样品的UV结果，HPLC具有1 mL/min的流速、13 mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系。以下数据表明，在人类血纤维蛋白溶酶的处理后，填充物透明质酸聚合物被完全降解，因为在3.14 min处不存在保留峰（即填充物峰）。
表11
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 3.003 | 20274447 | 55.69 | 662692 | 25.27 |
| 3.900 | 16133924 | 44.31 | 1960052 | 74.73 |
| 总计 | 36408371 | 100.00 | 2622744 | 100.00 |
3.003 min和3.900 min的保留时间在上文显示，其中在3.14 min处显著地缺少保留峰。表11证明了在人类血纤维蛋白溶酶的处理后，由于在3.14 min不存在保留峰（如果存在填充物，则该峰会出现），填充物透明质酸聚合物被完全降解。
填充物数据与人类血纤维蛋白溶酶处理过的填充物数据的比较表明，在人类血纤维蛋白溶酶处理过的填充物中不存在3.14的保留峰，而在填充物中明显观察到了该保留峰。数据证明在人类血纤维蛋白溶酶的处理后，填充物透明质酸聚合物被完全降解。
测量生理盐水浸泡后透明质酸填充物的降解的HPLC研究
如下制备样品制备物：在2.5mL小瓶中称量10 mg填充物（来源：JUVEDERM® VollereXC），并通过添加体积比为60:40的蒸馏水/乙腈的水性溶液稀释至1000 μL体积。从该储备溶液中取出100 μL，并将其与100μL生理盐水（来源：Hospira, Inc., Lot 64-154-DK）混合，并缓慢摇动15分钟，过滤并注射到HPLC系统中。如下所示，表12显示了经过HPLC的样品的UV结果，HPLC具有1 mL/min的流速、10 mg/mL的样品浓度和10μL的进样体积、205 nm的波长和体积比为40:60的乙腈/蒸馏水的溶剂体系。如下所示，保留时间是2.353 min和3.120min。
表12
| UV结果 | ||||
| 保留时间 | 面积 | 面积% | 高度 | 高度% |
| 2.353 | 5281424 | 54.39 | 714706 | 56.82 |
| 3.120 | 4428834 | 45.61 | 543064 | 43.18 |
| 总计 | 9710258 | 100.00 | 1257770 | 100.00 |
结果概述
如以上在前面的讨论中所示，凝血酸似乎与无论是以凝胶形式或以交联形式用作皮肤填充物的透明质酸都没有相互作用，并因此当非手术医学治疗涉及基于透明质酸的皮肤填充物时，可适于在非手术医学治疗之前和之后使用，以降低炎症、瘀伤和/或肿胀。
如上所示，允许凝血酸和JUVEDERM®的混合物静置20分钟，这表明凝血酸和皮肤填充物材料之间不存在相互作用。另外，当接触数周时，凝血酸和ERACLEA®产品中的透明质酸之间不存在相互作用，并且皮肤填充物中交联的透明质酸通常与尚未交联的透明质酸相比坚固更多。在皮肤填充物程序中，凝血酸通常将在凝血酸被身体代谢之前不超过约18小时与皮肤中的透明质酸材料接触。
此外，数据表明在体内使用凝血酸实际上可能增加填充物治疗的持续时间和功效，因为填充物透明质酸聚合物被人类血纤维蛋白溶酶完全降解，而抗纤维蛋白溶解剂（诸如凝血酸）抑制血纤维蛋白溶酶原转化为血纤维蛋白溶酶。
另外，如下文将要讨论的，临床研究表明，与在不使用抗纤维蛋白溶解剂（诸如凝血酸）的情况下进行的临床研究相比，将凝血酸添加到非手术治疗已证明了降低瘀伤和肿胀。
临床研究
在两周的时间内对鼻唇沟中的JUVEDERM® Ultra XC进行了随机、对照、临床评估（由Allergan进行），并通过严重程度和持续时间展现了常见的治疗部位反应。JUVEDERM®Ultra XC最常见的注射部位反应是发红、肿胀、压痛、坚硬、结块/肿块、变色和瘀伤。根据该研究，总体而言，86％的受试者报告了肿胀，以及59％的受试者报告了瘀伤。
在进行了大约1年时间的非手术使用中，在注射透明质酸皮肤填充物之前和之后，318例患者经受了浓度为3％ (w/v)的凝血酸溶液。少于1％的患者报告了瘀伤和肿胀的情况，当与不使用凝血酸的透明质酸填充物治疗相比，这是指数且意料之外的下降。318例患者中有3例报告了瘀伤或肿胀的情况。
如以上在临床使用中所示，凝血酸在抑制瘀伤和肿胀中发挥着至关重要的作用。这可以归因于抗纤维蛋白溶解剂在非手术医学治疗的注射部位的活性。进一步，基于上述实验室数据，抗纤维蛋白溶解剂可通过抑制血纤维蛋白溶酶原转化为血纤维蛋白溶酶，在减缓注射的透明质酸皮肤填充物的分解中发挥着至关重要的作用。
在多种实施方案中，抗纤维蛋白溶解剂可以是抑肽酶、凝血酸、ε-氨基己酸(EACA)、Kunitz结构域(KD1)抑制剂、AZD 6564及其类似物或衍生物。在多种实施方案中，Kunitz结构域抑制剂可以是类似于KD1的Kunitz型抑制剂。
在某些实施方案中，EACA可以在至多60％ (w/v) EACA的溶液中用作抗纤维蛋白溶解剂。在一些实施方案中，EACA的浓度可在从约7％ (w/v)至约60％ (w/v)的范围内。
在其他实施方案中，凝血酸可以在至多30％ (w/v)凝血酸的溶液中用作抗纤维蛋白溶解剂。在多种实施方案中，凝血酸的浓度可在从约0.7％ (w/v)至约30％ (w/v)的范围内。
在进一步的实施方案中，抑肽酶可以在至少0.1％ (w/v)抑肽酶的溶液中用作抗纤维蛋白溶解剂。
在更进一步的实施方案中，KD1可以在至少0.1％ (w/v) KD1的溶液中用作抗纤维蛋白溶解剂。
在某些实施方案中，AZD 6564可以在至多15％ (w/v)的溶液中用作抗纤维蛋白溶解剂。在进一步的实施方案中，AZD 6564的浓度可在从约0.35％ (w/v)至约15％ (w/v)的范围内。
尽管已经在附表和附图中说明了本公开的方法和组合物的多种实施方案，并且在以上的说明书中进行了描述，但是应当理解，本发明不限于被公开的实施方案，而是能够在不脱离如本文阐述的本发明的精神和范围的情况下，进行多种重新排列、修改和替换。意图说明书和实例仅被认为是说明性的。
Claims (57)
1.一种增强非手术医学治疗的方法，所述方法包括：
在所述非手术医学治疗之前，将抗纤维蛋白溶解剂施用至用于非手术医学治疗的皮肤区域；
开始对所述皮肤区域进行所述非手术医学治疗；和
继续所述非手术医学治疗，直到完成所述非手术医学治疗为止。
2.权利要求1所述的方法，其包括在所述非手术医学治疗期间施用所述抗纤维蛋白溶解剂。
3.权利要求1所述的方法，其包括在所述非手术医学治疗之后施用所述抗纤维蛋白溶解剂。
4.权利要求1所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是溶液的一部分。
5.权利要求4所述的方法，其中所述溶液具有至多60％ (w/v)的所述抗纤维蛋白溶解剂的浓度。
6.权利要求4所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是凝血酸、抑肽酶、ε-氨基己酸(EACA)、Kunitz结构域(KD1)抑制剂或AZD 6564。
7.权利要求6所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至多30％ (w/v)凝血酸浓度的凝血酸。
8.权利要求6所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至少0.1％ (w/v)抑肽酶浓度的抑肽酶。
9.权利要求6所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至多60％ (w/v) EACA浓度的EACA。
10.权利要求6所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至少0.1% (w/v) KD1浓度的KD1。
11.权利要求6所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至多15％ (w/v) AZD6564浓度的AZD 6564。
12.权利要求4所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂作为使所述溶液适应人类皮肤的药学上可接受的载体的一部分来施用。
13.权利要求1所述的方法，其中所述非手术医学治疗是美容的、皮肤病学的或其他的化合物的注射或施用。
14.权利要求13所述的方法，其中在所述非手术医学治疗的注射或施用之前、期间或之后，将所述抗纤维蛋白溶解剂直接给予人类皮肤上或人类皮肤中。
15.权利要求13所述的方法，其包括：
在注射或施用治疗材料之前，将所述抗纤维蛋白溶解剂与所述治疗材料组合以形成组合材料；和
将所述组合材料注射或施用至正在治疗的皮肤区域。
16.权利要求1所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂的所述施用使肿胀、炎症或瘀伤最小化。
17.权利要求1所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是全身递送的。
18.权利要求1所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂延长所述非手术医学治疗的持续时间/功能。
19.权利要求18所述的方法，其中所述非手术医学治疗是皮肤填充物或神经毒素的注射。
20.一种增强非手术医学治疗的组合物，所述组合物包含抗纤维蛋白溶解剂。
21.权利要求20所述的组合物，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是溶液的一部分。
22.权利要求21所述的组合物，其中所述抗纤维蛋白溶解剂作为使所述溶液适应人类皮肤的药学上可接受的载体的一部分局部地施用。
23.权利要求22所述的组合物，其中所述溶液具有至多60％ (w/v)的所述抗纤维蛋白溶解剂的浓度。
24.权利要求21所述的组合物，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是凝血酸、抑肽酶、ε肽氨基己酸(EACA)、Kunitz结构域(KD1)抑制剂或AZD 6564。
25.权利要求22所述的组合物，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至多30％ (w/v)凝血酸浓度的凝血酸。
26.权利要求22所述的组合物，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至少0.1％ (w/v)抑肽酶浓度的抑肽酶。
27.权利要求22所述的组合物，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至多60％ (w/v)EACA浓度的EACA。
28.权利要求22所述的组合物，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至少0.1％ (w/v)KD1浓度的KD1。
29.权利要求22所述的组合物，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至多15％ (w/v)AZD 6564浓度的AZD 6564。
30.权利要求20所述的组合物，其包含活性成分。
31.权利要求20所述的组合物，其包含非活性成分。
32.权利要求20所述的组合物，其包含治疗材料。
33.权利要求32所述的组合物，其中所述治疗材料是皮肤填充物或神经毒素。
34.权利要求32所述的组合物，其中所述治疗材料是透明质酸聚合物。
35.权利要求20所述的组合物，其中所述组合物与所述非手术医学治疗一起使用；并且
所述非手术医学治疗包含美容的、皮肤病学的或其他的程序的注射或施用。
36.权利要求20所述的组合物，其中所述组合物的施用使肿胀、炎症或瘀伤最小化。
37.权利要求20所述的组合物，其中在所述非手术医学治疗的注射或施用之前、期间或之后，将所述组合物直接给予人类皮肤上或人类皮肤中。
38.权利要求20所述的组合物，其中所述组合物与药学上可接受的载体组合。
39.权利要求38所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体是凝胶、洗剂或乳膏。
40.权利要求20所述的组合物，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是凝血酸、抑肽酶、ε-氨基己酸(EACA)、Kunitz结构域(KD1)抑制剂或AZD 6564的类似物或衍生物。
41.一种增强非手术医学治疗的治疗的方法，所述方法包括：
开始对皮肤区域进行所述非手术医学治疗；
继续所述非手术医学治疗，直到完成所述非手术医学治疗为止；和
将抗纤维蛋白溶解剂施用至所述皮肤区域，其中所述施用在以下至少一个时间进行：所述非手术医学治疗已开始之前、期间和之后。
42.权利要求41所述的方法，其中在所述非手术医学治疗之前施用所述抗纤维蛋白溶解剂。
43.权利要求41所述的方法，其中在所述非手术医学治疗期间施用所述抗纤维蛋白溶解剂。
44.权利要求41所述的方法，其中在所述非手术医学治疗之后施用所述抗纤维蛋白溶解剂。
45.权利要求41所述的方法，其中通过使肿胀、炎症或瘀伤最小化来增强所述非手术医学治疗。
46.权利要求41所述的方法，其中通过延长所述非手术医学治疗的持续时间/功能来增强所述非手术医学治疗；并且
其中所述非手术医学治疗涉及皮肤填充物或毒素。
47.权利要求41所述的方法，其包括：
将所述抗纤维蛋白溶解剂与治疗材料组合以形成组合材料；和
将所述组合材料注射到正在治疗的皮肤区域。
48.权利要求41所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是局部施用的溶液的一部分。
49.权利要求48所述的方法，其中所述溶液具有至多60％ (w/v)的所述抗纤维蛋白溶解剂的浓度。
50.权利要求48所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是凝血酸、抑肽酶、ε-氨基己酸(EACA)、Kunitz结构域(KD1)抑制剂或AZD 6564。
51.权利要求50所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至多30％ (w/v)凝血酸浓度的凝血酸。
52.权利要求50所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至少0.1％ (w/v)抑肽酶浓度的抑肽酶。
53.权利要求50所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至多60％ (w/v) EACA浓度的EACA。
54.权利要求50所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至少0.1％ (w/v) KD1浓度的KD1。
55.权利要求50所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂是具有至多15％ (w/v) AZD6564浓度的AZD 6564。
56.权利要求48所述的方法，其中所述抗纤维蛋白溶解剂作为使所述溶液适应人类皮肤的药学上可接受的载体的一部分来施用。
57.权利要求41所述的方法，其中所述非手术医学治疗是美容的、皮肤病学的或其他的化合物的注射或施用。
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| REG | Reference to a national code |
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