CN101004411A - 生物芯片、生物传感器以及检查系统 - Google Patents

生物芯片、生物传感器以及检查系统 Download PDF

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Abstract

本发明的生物芯片，可安装在具备喷墨头部的生物传感器上并可拆卸，具备由作用电极、参照电极和反电极构成的检测电极和薄膜晶体管而且，本发明的生物芯片呈圆形状，由作用电极、参照电极以及反电极构成的检测电极沿着圆周配置有多个。由此，能够实现轻薄短小、高性能且低成本的生物传感器件。

Description

生物芯片、生物传感器以及检查系统
技术领域
本发明涉及生物芯片、生物传感器以及检查系统，特别涉及能够实现轻薄短小、高性能且低成本的微型器件(device)的生物芯片、生物传感器以及检测系统。
背景技术
以疾患的诊断、与药物代谢相关的个人差异的检测、食品与环境监测等为目的，开发了用于进行DNA、蛋白质等的生物体关联物质检查的各种方法。
例如，提出了具有针(pin electrode)电极的遗传因子的检测用芯片(参照专利文献1)、和能够检测出电信号的蛋白质解析芯片(参照专利文献2)。
而且，提出了一种通过在规定的传感器部的表面附着从喷嘴喷出的含有规定的酶的高分子溶液，来形成并固定化酶膜，由此制造设置了酶固定化膜的生物传感器的方法(参照专利文献3)。
并且，还提出了一种利用喷墨喷嘴以微型点(microdot)将薄膜材料溶液印刷到微小电极表面上，来形成高密度微小电极的传感器件的制造方法(参照专利文献4)。
专利文献1：特开2001-242135号公报
专利文献2：特开2004-20238号公报
专利文献3：特开昭61-245051号公报
专利文献4：特开2000-33712号公报
但是，虽然如上所述提出了各种解析芯片与生物传感器，但是，没有提供能够实现高性能的检测与检查、轻薄短小、且成本低的微型器件。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于，提供能够实现轻薄短小、高性能并且低成本的生物传感器件的生物芯片、生物传感器以及检测系统。
本发明者进行了专门研究，结果发现通过采用规定的生物芯片以及/或规定的生物传感器，可实现轻薄短小、高性能且低成本的生物传感检测器件，由此实现了本发明的目的。
即，本发明提供(1)一种生物芯片，其可安装在具备喷墨头部的生物传感器上并可拆卸，具备检测电极和薄膜晶体管，该检测电极由作用电极、参照电极和反电极(counter electrode)构成；(2)前述(1)所记载的生物芯片，还具备形成了收容试样溶液(sample solution)的凹部的阱，在该凹部内设置有所述检测电极；(3)一种生物芯片，其可安装在具备喷墨头部的生物传感器上并可拆卸，该生物芯片呈圆形状，沿着圆周配置有多个由作用电极、参照电极以及反电极构成的检测电极；(4)一种生物传感器，至少具备：可安装拆卸地收容生物芯片的收容部、通过喷墨方式喷出试样溶液的喷墨头部、对来自喷嘴的液滴喷出进行控制的控制器、蓄积生物芯片的解析数据的存储器和驱动用电池，所述喷墨头部由被供给试样溶液的空腔、向该空腔供给试样溶液的供给部、和与该空腔连通且与生物芯片的各检测电极对应配置的多个喷嘴构成，并且所述喷墨头部从生物传感器主体可安装拆卸；(5)前述(4)所述的生物传感器，还具备RF标签(tag)用电路基板；(6)一种检查系统，由前述(1)～(3)中任意一项所述的生物芯片和前述(4)或(5)所述的生物传感器构成。
根据本发明，能够提供轻薄短小、高性能且低成本的生物芯片、生物传感器以及检查系统。
附图说明
图1是表示第一实施方式所涉及的生物芯片与生物传感器的关系的图。
图2是第一实施方式所涉及的生物芯片的局部剖视图。
图3是第一实施方式所涉及的生物传感器的喷墨头部的概略剖视图。
图4是表示生物芯片的制造工序的一个例子的图。
图5是表示第二实施方式所涉及的生物芯片与生物传感器的关系的图。
图6是表示第三实施方式所涉及的生物芯片的图。
图7A、图7B是实施例所涉及的、表示电压与电流值的关系的图表。
图中：10、110、210-生物芯片，20、120-生物传感器，12、112、212-检测电极，75、114-薄膜晶体管，72-薄膜晶体管层，15、73-塑料基板，16-底涂层，17-源极区域/漏极区域，18-绝缘膜，19-栅电极，52-栅极绝缘膜，53-布线层，54-绝缘层，62-阱，62、162、262-布线，61、161、261-电极焊盘，81-收容部，83-生物传感器主体，82-喷墨头部，91、71-玻璃基板，85-空腔，97-振动板，92-硅空腔(cavity)基板，87-喷嘴，93-硅喷嘴基板，94-个别电极，95-通路，96-公共印墨室，86-供给部，98-公共电极。
具体实施方式
下面，对本发明的实施方式进行说明。以下的实施方式只是用于说明本发明的示例，本发明不限定于该实施方式。只在不脱离本发明主旨，能够以各种方式进行实施。
(生物芯片)
本发明的生物芯片可安装在具备喷墨头部的生物传感器上并可拆卸，具备由作用电极、参照电极以及反电极构成的检测电极和薄膜晶体管。
(第一实施方式所涉及的生物芯片)
图1是表示第一实施方式所涉及的生物芯片与生物传感器的关系的图。
如图1所示，生物芯片10可安装在生物传感器20上并可拆卸，具备塑料基板15、形成在其上的多个检测电极12和薄膜晶体管(TFT)75。
图2表示生物芯片10的局部剖视图。如图2所示，生物芯片10具备：塑料基板15、层叠于其上的底涂(undercoat)层16、由设置于其上的源极区域/漏极区域17、绝缘膜18、栅电极19、栅极绝缘膜52、布线层53以及绝缘层54构成的薄膜晶体管75。并且，生物芯片10具备：形成了收容试样溶液的凹部的多个阱62、和各凹部内所具备的多个检测电极12。
检测电极12包括：作用电极(例如金)、参照电极(例如Ag/AgCl)和反电极(例如碳)这三个布线(未图示)、和取出该布线的电极焊盘(pad)61。三根布线设置于布线层53内，与实际安装在生物芯片10上的薄膜晶体管75连通。
在电极焊盘61的表面构筑有生物化学反应场，以便高效地对生物体进行特异的反应。也可以在各电极焊盘61的表面分别固定不同种类的生物化学反应性分子，构成为能够并行监测不同的生物化学反应。
根据上述构成，能够实现轻薄短小、高性能且低成本的生物传感器件。
而且，由于本发明的生物芯片能够安装在生物传感器上并可拆卸且成本低，所以，可适用于一次性使用和再利用。
(生物传感器)
本发明的生物传感器至少具备：可安装拆卸地收容生物芯片的收容部、通过喷墨方式喷出试样溶液的喷墨头部、对来自该喷嘴的液滴的喷出进行控制的控制器、蓄积生物芯片的解析数据的存储器和驱动用电池，所述喷墨头部由被供给试样溶液的空腔、向该空腔供给试样溶液的供给部、与该空腔连通且对应于生物芯片的各检测电极而配置的多个喷嘴构成，并且，所述喷墨头部可从生物传感器主体拆卸和安装于生物传感器主体。
(第一实施方式所涉及的生物传感器)
如图1所示，生物传感器20包括：生物传感器主体83，其具有可安装拆卸地收容生物芯片10的收容部81；作为可从主体83安装拆卸的喷墨头部82；设置于主体83内，对来自喷墨头部82的液滴的喷出进行控制的控制器(未图示)；蓄积生物芯片的解析数据的存储器(未图示)；驱动用电池22；RF标签用电路基板21和试样溶液的供给部86。
驱动用电池22可以是太阳电池或氢驱动电池。存储器例如是缓冲存储器。
图3是喷墨头部82的概略剖视图。喷墨头部82是被称作SEAJet(注册商标)的头构造，通过反电极间施加电压，能够利用静电驱动方式立即响应(on demand)喷出试样溶液。
如图3所示，喷墨头部82由被供给试样溶液的空腔85、向空腔85供给试样溶液的供给部86、128个喷嘴87、玻璃基板91、具备空腔85以及振动板97的硅空腔基板92和具备喷嘴87的硅喷嘴基板93构成。各基板91、92、93通过应用所谓各向异性深度蚀刻(deep etching)、集中图案形成蚀刻的MEMS工艺进行接合而制作。
在硅空腔基板92的下部设置有振动板97，在玻璃基板91的表面与振动板97对置的部分形成有一定深度的凹部，在该凹部底面形成有个别电极94(铟锡氧化物)。个别电极94与对应的振动板97以一定的间隔对置。
128个喷嘴87与生物芯片10的各检测电极12对应配置，并且与空腔85连通。空腔85是具备振动板97的压力室，朝向头宽度方向(与图3的纸面正交的方向)相互隔着隔壁(未图示)而排列有多个。
多个各空腔85分别通过通路95与公共印墨室96连通。公共印墨室96与试样溶液的供给部86连通。
作为试样溶液，优选采用酶、抗体、功能蛋白质等的生物体关联物质通过缓冲液或乙二醇(ethylene glycol)等而溶液化的物质；血液等的体液或与固定于生物芯片10的电极焊盘61上的生物体分子相互作用的衍生物质等。
利用微量调节注射器(microsyringe)等向供给部86供给试样溶液，如果在形成于硅空腔基板92的后端部分的公共电极98与各个别电极94之间通过驱动控制电路84施加驱动电压，则基于在这些部件之间产生的静电振动板97会向个别电极94一侧变位，如果遮断驱动电压则振动板97基于弹性将返回到变位前的位置，因此在各空腔85中会发生压力变动，由此，使试样溶液从供给部86向公共印墨室96、通路95、空腔85、喷嘴87移动，从喷嘴87喷出。从喷嘴87喷出的微型液滴被喷出到生物芯片10的各电极焊盘61上。
根据上述构成，可以实现轻薄短小、高性能且低成本的生物传感器件。
而且，在本发明的生物传感器中，由于喷墨头部82可安装在芯片传感器主体83上并可拆卸，所以，可适用于一次性使用和再利用。
并且，由于生物传感器主体83具备存储器，所以，在生物芯片10上检测出的电流信号可以通过晶体管放大电路被模拟-数字转换，作为解析数据而进行蓄积。进而，由于具备RF标签用电路基板21，所以，能够逐次向主计算机(host computer)无线发送蓄积于存储器的解析数据。
(生物芯片的制造)
图4表示生物芯片10的制造工序的一个例子。在该制造例中，采用了使用转印工艺在塑料基板上形成低温多晶硅TFT的SUFTLA技术(注册商标)(Surface Free Technology by Laser Ablation/Annealing)。
首先，如图4(a)所示，在玻璃基板71上形成薄膜晶体管层72。具体而言，在石英板上顺次形成了无定形Si的牺牲层、SiO2底涂层16、薄膜晶体管层72之后，在薄膜晶体管层72之上涂敷水溶性粘接剂，形成玻璃基板71。然后，通过从石英板的下面照射XeCl准分子激光，将石英板以及牺牲层从底涂层16剥离。
接着，如图4(b)所示，在薄膜晶体管层72上隔着底涂层(未图示)形成塑料基板73。具体而言，在由PES(poly ether sulfone)构成的塑料基板73上涂敷非水溶性的粘接剂，将上述底涂层16与之粘着。
接着，如图4(c)所示，通过进行洗涤来溶解上述水溶性粘接剂，从薄膜晶体管层72将玻璃基板71剥离。
另一方面，如图4(d)和(e)所示，通过网板印刷在塑料基板15上形成由电极焊盘以及布线构成的检测电极12。在网板印刷中，以三种电极不同的材料图案为基础，作成并印刷三种印刷掩模。
接着，如图4(f)所示，通过由ACP(anisotropic conductive paste)构成的粘接用料膏，将薄膜晶体管层72的剥离面暂时接合到塑料基板15上，由此来进行校准。并且，如图4(g)所示，对暂时接合体进行压焊，得到了具备检测电极和薄膜晶体管的生物芯片10。
(第二实施方式所涉及的生物芯片)
图5是表示第二实施方式所涉及的生物芯片和生物传感器的关系的图。
如图5所示，在本实施方式中，与第一实施方式所涉及的生物芯片的不同点在于，生物芯片110呈圆形状，薄膜晶体管114被配置于中央部，并且，检测电极112沿着圆周配置有多个。
如图5所示，检测电极112由沿着生物芯片110的圆周配置了多个的电极焊盘161、和作用电极、参照电极以及反电极的三根布线162构成。
在本实施方式中，由于生物芯片110呈圆形状，薄膜晶体管114配置于中央部，且沿着圆周配置有多个检测电极112，所以，即使在从各电极焊盘电极161伸出三根布线162那样的引出布线较多的情况下，也能够将检测电极112高效、高集成度地安装到基板上。
(第二实施方式所涉及的生物传感器)
如图5所示，在本实施方式中，生物传感器120具有可安装拆卸地收容圆形状生物芯片110的收容部81，并且，其与第一实施方式所涉及的生物传感器的不同点在于，具备使生物芯片110圆盘(disk)旋转的旋转机构(未图示)、和对圆盘旋转与试样溶液从喷嘴的喷出进行时间同步控制的控制器(未图示)。
在将生物芯片110安装于收容部81之后，如果向供给部86供给试样溶液，并施加驱动电压，则基于在公共电极与各个别电极之间产生的静电，空腔内会发生压力变动，试样溶液将在短时间内从喷嘴向沿着圆周配置的电极焊盘161供给。在试样溶液的供给时，圆盘旋转和液滴喷出被时间同步控制，以使圆形盘状的生物芯片110旋转，液滴能够正确地喷出到各电极焊盘161。
在本实施方式所涉及的生物传感器中，由于圆形盘状的生物芯片110在生物传感器主体83内旋转，所以，喷嘴可以是一个，或者也可以是多个。
各电极焊盘161的直径优选为10μm～3mm。
根据上述构成，可以实现轻薄短小、高性能且低成本的微型器件。
而且，在本发明的生物传感器中，由于喷墨头部182可安装在生物传感器主体83上并可拆卸，所以，可应用于一次性使用与再利用。
另外，由于在试样溶液的供给时，生物芯片110的圆盘旋转和喷出被时间同步控制，所以，可以高效地供给、检测试样溶液。
(第三实施方式所涉及的生物芯片)
图6是表示第三实施方式所涉及的生物芯片的图。
如图6所示，在本实施方式中，与上述第二实施方式所涉及的生物芯片的不同点仅在于，生物芯片210没有安装薄膜晶体管，作用电极、参照电极和反电极的三个布线262作为从电极焊盘261朝向圆周外侧方向取出的检测电极212。
如果采用具有以适合于生物芯片210外形的形状设计的连接部，且具有晶体管电路的设备作为生物传感器，则通过将生物芯片210嵌入到连接(Connector)部，可以从连接部直接连接生物芯片主体的晶体管电路，由此进行解析。
在本实施方式中，由于生物芯片210呈圆形状，且沿着圆周配置了多个检测电极212，所以，即使在从各电极焊盘261伸出三根布线262的引出布线多的情况下，也能够高效、高集成度地将检测电极212安装于基板上。
而且，与实施方式2的情况同样，由于在向生物芯片210供给试样溶液时，生物芯片210的圆盘旋转和喷出被时间同步控制，所以，可高效地供给、检测试样溶液。
(检查系统)
本发明的检查系统由上述记载的生物芯片和上述记载的生物传感器构成。
根据上述构成，可以通过本发明的检查系统，实现轻薄短小、高性能且低成本的生物传感器件。
另外，在上述第一～三的实施方式中，对组合使用了上述特定构造的生物芯片和上述特定构造的生物传感器的情况进行了说明，但是，本发明不限定于此，仅上述特定构造的生物芯片、仅上述特定构造的生物传感器，或将其与其他构成的生物传感器与生物芯片进行组合的检查系统也包含于本发明。
(实施例)
下面，通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。除了以下所示的实施例之外，本领域人员可以施加各种变更来实施本发明，该变更也包含于本申请的范围中。
首先，由金电极构成第一实施方式的生物芯片10的多个电极焊盘61，通过具有PEG链的硫醇SAM(自组织化单分子膜)覆盖该金电极的表面。
接着，将含有葡萄糖脱氢酶分子(GDH)10单位、作为介体的二茂合铁羧酸(フェロセンカルボン)2mM、KC10.1M、PBS缓冲液10mM的50μl样品溶液，分别载置于由SAM覆盖的四个金电极上，并且，分别添加一定量(1mM、5mM、10mM、15mM、20mM)的葡萄糖溶液。
接着，将除了替代GDH10单位而含有葡萄糖氧化酶(GOx)10单位之外组成与上述相同的样品溶液，分别载置于由SAM覆盖的四个不同金电极上，并且分别添加5mM的葡萄糖溶液。
接着，检测出基于氧化反应而产生的电子所引起的反应电流。测定按照各电极独立的方式同时进行处理，在短时间内得到多个酶反应的结果作为数据。对各电极施加例如从-0.3V到0.5V的电压，以50mV/秒的速度进行扫描制作成CV曲线，通过其峰值电流值对各电极的反应进行评价。取从四个电极检测出的测定值的平均作为评价。
例如，当在GDH样品溶液中添加了1mM的葡萄糖溶液时，四个电极中相对电极面积的电流密度的平均值是2.1×102μA/cm2。
这些的测定结果显示于图7。如图7可知，随着电压值的上升，电流值会增加。
另外，测定不限定于上述方法，也可以利用脉冲伏安法(voltammetry)来计测基于时间的反应电流(施加电压一定，例如为0.5V的情况)的变化，由此进行其速度论解析。
而且，在各电极中也可以使上述组成中0.5重量％的变性BSA以及戊二醛2重量％与酶分子混合，在电极表面使其固定化。此时，电极表面由末端被氨基修饰了的SAM覆盖。

Claims (6)

1、一种生物芯片，可安装在具备喷墨头部的生物传感器上并可拆卸，
具备检测电极和薄膜晶体管，该检测电极由作用电极、参照电极和反电极构成。
2、根据权利要求1所述的生物芯片，其特征在于，
还具备形成了收容试样溶液的凹部的阱，在该凹部内设置有所述检测电极。
3、一种生物芯片，可安装在具备喷墨头部的生物传感器上并可拆卸，
该生物芯片呈圆形状，沿着圆周配置有多个由作用电极、参照电极以及反电极构成的检测电极。
4、一种生物传感器，至少具备：可安装拆卸地收容生物芯片的收容部、通过喷墨方式喷出试样溶液的喷墨头部、对来自喷嘴的液滴喷出进行控制的控制器、蓄积生物芯片的解析数据的存储器和驱动用电池，
所述喷墨头部由供给试样溶液的空腔、向该空腔供给试样溶液的供给部、和与该空腔连通且与生物芯片的各检测电极对应配置的多个喷嘴构成，并且所述喷墨头部从生物传感器主体可安装拆卸。
5、根据权利要求4所述的生物传感器，其特征在于，
还具备RF标签用电路基板。
6、一种检查系统，由权利要求1～3中任意一项所述的生物芯片和权利要求4或5所述的生物传感器构成。
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