CN100543011C - 制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备酰化氨基化合物的新工艺，尤其是一种以丙二酸二乙酯为原料制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工艺，首先以丙二酸二乙酯、亚硝酸钠为原料制备亚硝基丙二酸二乙酯，亚硝基丙二酸二乙酯和酰化剂、溶剂按摩尔比1∶1-2∶1-2的比例混合，控制温度加入还原剂，待还原反应完全后，继续保温搅拌，酰化完全后过滤除去废催化剂，滤液经减压蒸馏回收醋酸，待有大量晶体析出且醋酸基本回收完时，停止蒸馏，冷却、过滤，滤液套用，滤饼用少量冷水洗涤、干燥后即得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。该工艺乙酰氨基丙二酸二乙酯收率相对于亚硝基丙二酸二乙酯为95%以上。该工艺同样适合大批量工业化生产。
Description
技术领域
本发明是一种制备酰氨基化合物的新工艺，尤其是一种以丙二酸二乙酯为原料制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工艺。
背景技术
乙酰氨基丙二酸二乙酯是一种重要的有机合成和药物合成原料及中间体，尤其在非天然氨基酸的合成中至关重要。随着氨基酸和多肽产业的发展，其需求量逐年递增，但是由于受技术水平限制，该产品生产一直不能满足需求，仅我国需求缺口就达近千吨。
国内外已经开发的乙酰氨基丙二酸二乙酯合成工艺路线包括以氯乙酸、氰化钠为原料的合成路线和以丙二酸二乙酯为主要原料的合成路线。前者由于用到剧毒原料，且合成路线长、“三废”污染严重、综合效益差，目前已经淘汰。国内外均将以丙二酸二乙酯为原料的合成路线作为重点研究方向。
经检索，现有的以丙二酸二乙酯为原料的合成工艺和方法，普遍存在原辅材料消耗高、产品收率低等缺点，导致生产成本高、“三废”产生量大且处理困难，无法实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高、原辅材料消耗少、生产成本低、“三废”污染少的利用亚硝化、还原和酰化方法制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工艺。
制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工艺，该工艺包括以下步骤：
首先以丙二酸二乙酯、亚硝酸钠为原料制备亚硝基丙二酸二乙酯，将亚硝基丙二酸二乙酯和酰化剂、溶剂按摩尔比1：1-2：1-2的比例混合，控制温度30-60℃向混合液内加入还原剂，控制还原剂的加入速度以免反应过于激烈或局部反应过于激烈；
待还原反应完全后，在50℃-70℃继续保温搅拌0.5-3小时，酰化完全后过滤除去废催化剂；
滤液经减压蒸馏回收醋酸，待有大量晶体析出且醋酸基本回收完时，停止蒸馏，冷却、过滤，滤液套用，滤饼用少量冷水洗涤、干燥后即得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。
还原工艺为锌粉还原或镍催化加氢还原或钯碳催化加氢还原工艺，在酰化过程中所用的酰化剂为醋酐，还原和酰化在同一个反应器内连续完成，省却了还原和酰化反应的中间处理过程，反应所用的溶剂为醋酸。
本发明提出了由丙二酸二乙酯制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的亚硝化、还原、酰化相结合的新工艺，将产品收率从70％提高到85％以上，简化了工艺步骤，提高了产品收率，大大降低了生产成本，并通过减少原辅材料用量和避免使用溶剂而直接分离，减少了“三废”的产生。还原和酰化反应在同一个反应器内连续完成，不需要分离和转移，还原工艺可以采用大宗原料锌粉为还原剂，也可以采用镍催化加氢或钯碳催化加氢还原，产品综合收率达到85％以上。
综上所述，本发明解决了由丙二酸二乙酯制备乙酰氨基丙二酸二乙酯工艺中原辅材料消耗高、产品收率低、生产成本高、“三废”产生量大且处理困难及无法实现工业化生产等问题。由此可见，由丙二酸二乙酯制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的亚硝化、还原、酰化新工艺可用于中小规模和大批量工业化生产。
具体实施方案
在催化剂作用下，有机化合物中的亚硝基可通过典型的还原反应转化成氨基；有机化合物中活泼碳原子上的氢与酰化试剂在一定的条件下发生酰化取代反应，生成酰基化合物。在本发明中，还原反应和酰化反应在同一个反应器内连续完成，首先亚硝基丙二酸二乙酯一定的反应条件通过金属还原或催化加氢还原生成氨基丙二酸二乙酯，再经过乙酰化得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
步骤1 亚硝基丙二酸二乙酯的制备
将130ml丙二酸二乙酯(0.8mol)，35g(0.8mol)亚硝酸钠，水6ml及甲苯190ml加入1000ml三口瓶中，在5℃以下滴加80ml冰醋酸。滴加完毕后，缓慢升温至40-50℃，反应6小时，然后加水溶解未反应的完的盐，倒入分液漏斗中，有机层用5％的NaCl水溶液洗，弃去水层，蒸出有机层的甲苯溶剂，的淡黄色油状液体145.2g，纯度98.5％，收率96.0％(以丙二酸二乙酯计)。
步骤2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备
取以上76g亚硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，60g醋酐(0.6mol)，36g冰醋酸(0.6mol)，混合均匀，缓慢加入65g锌粉，加料温度控制在40-50℃。加完后在50-60℃反应1小时，趁热过滤，滤饼用40g热醋酸洗涤2次。合并滤液，减压蒸馏回收醋酸。当有晶体析出时，停止蒸馏，加入100ml蒸馏水加热溶解，然后在冰水浴冷却并剧烈搅拌，静置2小时过滤，滤饼用冷的蒸馏水洗涤，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末状结晶83.05g，熔点96.8-97.5℃，还原、酰化总收率为95.7％。
实施例2
步骤1 亚硝基丙二酸二乙酯的制备
同实例1步骤1
步骤2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备
取76g亚硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，60g醋酐(0.6mol)，36g(0.6mol)冰醋酸，混合均匀，加入2g Rany Ni催化剂，用氮气和氢气先后置换反应系统内空气，通氢气，搅拌加热，温度控制在60-70℃，氢气压力控制在1.2MPa，反应2-3小时，停止通氢气，趁热过滤，滤饼用40g热醋酸洗涤2次。合并滤液，减压蒸馏回收醋酸。当有晶体析出时，停止蒸馏，加入100ml蒸馏水加热溶解，然后在冰水浴冷却并剧烈搅拌，静置2小时过滤，滤饼用冷的蒸馏水洗涤，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末状结晶82.7g，熔点96.8-97.5℃，还原、酰化总收率为95.3％。
实施例3
步骤1 亚硝基丙二酸二乙酯的制备
同实例1步骤1
步骤2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备
取以上76g亚硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，81.6g醋酐(0.8mol)，36g冰醋酸(0.6mol)，混合均匀，缓慢加入65g锌粉，加料温度控制在40-50℃。加完后在50-60℃反应1小时，趁热过滤，滤饼用40g热醋酸洗涤2次。合并滤液，减压蒸馏回收醋酸。当有晶体析出时，停止蒸馏，加入100ml蒸馏水加热溶解，然后在冰水浴冷却并剧烈搅拌，静置2小时过滤，滤饼用冷的蒸馏水洗涤，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末状结晶80.5g，熔点96.0-98.5℃，还原、酰化总收率为92.7％。
实施例4
步骤1 亚硝基丙二酸二乙酯的制备
同实例1步骤1
步骤2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备
取以上76g亚硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，40.8g醋酐(0.4mol)，24g冰醋酸(0.4mol)，混合均匀，缓慢加入65g锌粉，加料温度控制在40-50℃。加完后在50-60℃反应1小时，趁热过滤，滤饼用40g热醋酸洗涤2次。合并滤液，减压蒸馏回收醋酸。当有晶体析出时，停止蒸馏，加入100ml蒸馏水加热溶解，然后在冰水浴冷却并剧烈搅拌，静置2小时过滤，滤饼用冷的蒸馏水洗涤，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末状结晶75.5g，熔点95.5-96.5℃，还原、酰化总收率为86.9％。
实施例5
步骤1 亚硝基丙二酸二乙酯的制备
同实例1步骤1
步骤2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备
取以上76g亚硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，81.6g醋酐(0.8mol)，48g冰醋酸(0.8mol)，混合均匀，缓慢加入65g锌粉，加料温度控制在40-50℃左右。加完后在50-60℃反应1小时，趁热过滤，滤饼用40g热醋酸洗涤2次。合并滤液，减压蒸馏回收醋酸。当有晶体析出时，停止蒸馏，加入100ml蒸馏水加热溶解，然后在冰水浴冷却并剧烈搅拌，静置2小时过滤，滤饼用冷的蒸馏水洗涤，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末状结晶82.6g，熔点96.0-97.5℃，还原、酰化总收率为95.2％。
实施例6
步骤1 亚硝基丙二酸二乙酯的制备
同实例1步骤1
步骤2 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备
取以上76g亚硝基丙二酸二乙酯(0.4mol)，81.6g醋酐(0.8mol)，24g冰醋酸(0.4mol)，混合均匀，缓慢加入65g锌粉，加料温度控制在40-50℃左右。加完后在50-60℃反应1小时，趁热过滤，滤饼用40g热醋酸洗涤2次。合并滤液，减压蒸馏回收醋酸。当有晶体析出时，停止蒸馏，加入100ml蒸馏水加热溶解，然后在冰水浴冷却并剧烈搅拌，静置2小时过滤，滤饼用冷的蒸馏水洗涤，干燥，加上母液回收，共得到白色粉末状结晶82.8g，熔点96.5-97.0℃，还原、酰化总收率为95.4％。
Claims (5)
1、一种制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的工艺，该工艺包括以下步骤：
首先以丙二酸二乙酯、亚硝酸钠为原料制备亚硝基丙二酸二乙酯，将亚硝基丙二酸二乙酯和酰化剂、溶剂按摩尔比1：1-2：1-2的比例混合，控制温度30-60℃向混合液内加入还原剂，控制还原剂的加入速度以免反应过于激烈或局部反应过于激烈；
待还原反应完全后，在50℃-70℃继续保温搅拌0.5-3小时，酰化完全后过滤除去废催化剂；
滤液经减压蒸馏回收醋酸，待有大量晶体析出且醋酸基本回收完时，停止蒸馏，冷却、过滤，滤液套用，滤饼用少量冷水洗涤、干燥后即得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。
2、根据权利要求1所述的制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的工艺，其特征在于：还原工艺为锌粉还原或镍催化加氢还原或钯碳催化加氢还原。
3、根据权利要求1所述的制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的工艺，其特征在于：在还原和酰化过程中所用的溶剂为醋酸。
4、根据权利要求1所述的制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的工艺，其特征在于：在酰化过程中所用的酰化剂为醋酐。
5、根据权利要求1所述的制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的工艺，其特征在于：还原和酰化在同一个反应器内连续完成。
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