CN104610082A - 乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，包括：将丙二酸二乙酯和亚硝酸钠加入至有机溶剂中，0~5℃滴加醋酸，加完后反应体系在35~45℃保温10~15h，反应结束后滤掉固体，滤液经浓缩后回收有机溶剂得到亚硝基丙二酸二乙酯，将亚硝基丙二酸二乙酯加入醋酸和醋酐，缓慢加入锌粉进行还原酰化反应，加完锌粉后料液在50~60℃保温2小时，还原酰化反应结束后过滤掉反应生成的醋酸锌，滤液经浓缩后回收醋酸，浓缩物用纯化水重结晶，经干燥后得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。本发明生产成本低，亚硝酸钠可反应完全，亚硝化反应产生的副产品醋酸钠中不含亚硝酸钠，方便后续处理。

Description

乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种乙酰氨基丙二酸二乙酯的工业化制备方法。

背景技术

乙酰氨基丙二酸二乙酯（1）是有机合成的重要中间体，是抗胃肠溃疡药瑞巴派特（Rebamipide）的重要中间体；也用于合成盐酸去甲基氯林可霉素（Lincomycin U-21729A）、林可霉素（Lincomycin）、戊基林可霉素（Mirincarmycin）和林可霉素磷酸酯等系列产品；还用于α-氨基酸尤其是非天然氨基酸的合成，如作为色氨酸和消痛芥等的中间体。乙酰氨基丙二酸二乙酯目前需求量大，近年来国内已实现大规模的工业化生产。

目前有关乙酰氨基丙二酸二乙酯的报道，文献报道的合成方法主要有以下几种：

（1）以丙二酸二乙酯为原料，以亚硝酸钠溶液和醋酸为亚硝化剂在相转移催化剂下进行两相反应，反应完用二氯甲烷提取，浓缩得到亚硝基丙二酸二乙酯，再以醋酸为溶剂用锌粉/醋酐进行还原酰化得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。

工业化生产主要用这种方法，这种方法的优点是亚硝化和还原乙酰化反应稳定，溶剂二氯甲烷和醋酸可以套用；副产品醋酸锌可以出售。缺点是亚硝化反应会产生大量含盐废水，废水浓缩后每1吨产品得到1.2~2吨的固废，固废为含20%左右亚硝酸钠的醋酸钠，进一步处理困难。

（2）还有报道用丙二酸二乙酯和醋酸、亚硝酸钠和醋酐进行亚硝化反应，再用5%钯碳还原乙酰化。由于钯碳价格贵，且再生困难，生产成本高，不适合工业化生产。

（3）用氨基丙二酸二乙酯盐酸盐进行酰化，原料成本高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，主要解决现有工业化生产技术中亚硝化产生的副产品醋酸钠中含大量亚硝酸钠，无法进一步处理的问题。本发明产品生产成本低，亚硝酸钠可反应完全，亚硝化反应产生的副产品醋酸钠中不含亚硝酸钠，方便后续处理，可解决现有规模工业化生产中的固废问题。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，包括以下步骤：

第一步，将丙二酸二乙酯和亚硝酸钠加入至有机溶剂中，0~5℃滴加醋酸，加完后反应体系在35~45℃保温10~15h，反应结束后滤掉固体，滤液经浓缩后回收有机溶剂得到亚硝基丙二酸二乙酯。

第二步，将所述第一步得到的亚硝基丙二酸二乙酯加入醋酸和醋酐，缓慢加入锌粉进行还原酰化反应，加完锌粉后料液在50~60℃保温2小时，还原酰化反应结束后过滤掉反应生成的醋酸锌，滤液经浓缩后回收醋酸，浓缩物用纯化水重结晶，经干燥后得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。

本发明的进一步改进在于：在所述第一步中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。

本发明的进一步改进在于：在所述第一步中，所述丙二酸二乙酯、亚硝酸钠和醋酸的摩尔比为1:1.5~2:2~2.5。

本发明的进一步改进在于：在所述第二步中，所述亚硝基丙二酸二乙酯、锌粉、醋酐和醋酸的摩尔比为1:2~2.5:2~2.5:8~10。

本发明的进一步改进在于：在所述第二步中，所述加锌粉的温度为30~60℃，优选40~50℃。

本发明与现有技术相比具有以下优点：制备得到的乙酰氨基丙二酸二乙酯收率80~85%，产品含量高，生产成本低，环境污染小；避免了现生产工艺中用相转移催化剂带来的废水处理和过滤等过程中产生大量泡沫的问题；亚硝酸钠反应完全，亚硝化反应产生的副产品醋酸钠中不含亚硝酸钠，方便后续处理。

具体实施方式：

    为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

实施例1

亚硝基丙二酸二乙酯的制备：将三氯甲烷500g，丙二酸二乙酯140g，亚硝酸钠90g加入至1000ml四口烧瓶中，搅拌，降温至0℃，在0~5℃滴加醋酸105g，滴加完后升温至40～45℃，保温搅拌15小时，反应结束后，过滤掉反应生成的醋酸钠，滤饼用三氯甲烷200g漂洗，合并滤液，减压浓缩蒸出有机溶剂，得到浅黄色油状物，直接用于下一步反应。

实施例2

乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备：取上一步所得的亚硝基丙二酸二乙酯，醋酐178g，醋酸525g依次加入至1000ml四口烧瓶中，搅拌下缓慢加入锌粉115g，加锌粉时料液温度控制在40～50℃，加完后料液在50～60℃保温2小时，反应结束后过趁热滤掉反应生成的醋酸锌，滤饼用热醋酸100g洗涤2次，合并滤液，减压浓缩回收醋酸，当有白色固体析出时，浓缩结束，加入纯化水500g，加热至回流，固体溶解后降温至0℃搅拌10小时，过滤，用纯化水100g洗涤，60℃真空干燥，得白色晶状粉末156g，收率82.1%。HPLC面积归一化法99.62%；GC面积归一化法99.86%；熔点96.2~97.4℃。元素分析：实测值（计算值），C 49.68（49.76），H 6.99（6.96），N 6.42（6.45），O 36.91（36.83）。

实施例3

亚硝基丙二酸二乙酯的制备：将二氯甲烷500g，丙二酸二乙酯140g，亚硝酸钠120g加入至1000ml四口烧瓶中，搅拌，降温至0℃，在0~5℃滴加醋酸131g，滴加完后升温至35～40℃，保温搅拌12小时，反应结束后，过滤掉反应生成的醋酸钠，滤饼用二氯甲烷200g漂洗，合并滤液，减压浓缩蒸出有机溶剂，得到浅黄色油状物，直接用于下一步反应。

实施例4

乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备：取上一步所得的亚硝基丙二酸二乙酯，醋酐223g，醋酸420g依次加入至1000ml四口烧瓶中，搅拌下缓慢加入锌粉125g，加锌粉时料液温度控制在40～50℃，加完后料液在50~60℃保温2小时，反应结束后过趁热滤掉反应生成的醋酸锌，滤饼用热醋酸100g洗涤2次，合并滤液，减压浓缩回收醋酸，当有白色固体析出时，浓缩结束，加入纯化水500g，加热至回流，固体溶解后降温至0℃搅拌10小时，过滤，用纯化水100g洗涤，60℃真空干燥，得白色晶状粉末158g，收率83.2%。HPLC面积归一化法99.75%；GC面积归一化法99.93%；熔点96.6~97.6℃。

实施例5

亚硝基丙二酸二乙酯的制备：将二氯乙烷500g，丙二酸二乙酯140g，亚硝酸钠120g加入至1000ml四口烧瓶中，搅拌，降温至0℃，在0~5℃滴加醋酸131g，滴加完后升温至40～45℃，保温搅拌15小时，反应结束后，过滤掉反应生成的醋酸钠，滤饼用二氯乙烷200g漂洗，合并滤液，减压浓缩蒸出有机溶剂，得到浅黄色油状物，直接用于下一步反应。

实施例6

乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备：取上一步所得的亚硝基丙二酸二乙酯，醋酐178g，醋酸525g依次加入至1000ml四口烧瓶中，搅拌下缓慢加入锌粉128g，加锌粉时料液温度控制在40～50℃，加完后料液在50～60℃保温2小时，反应结束后过趁热滤掉反应生成的醋酸锌，滤饼用热醋酸100g洗涤2次，合并滤液，减压浓缩回收醋酸，当有白色固体析出时，浓缩结束，加入纯化水500g，加热至回流，固体溶解后降温至0℃搅拌10小时，过滤，用纯化水100g洗涤，60℃真空干燥，得白色晶状粉末161g，收率84.8%。HPLC面积归一化法99.92%；GC面积归一化法99.80%；熔点96.5～97.5℃。

Claims (6)

1.一种乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步，将丙二酸二乙酯和亚硝酸钠加入至有机溶剂中，0~5℃滴加醋酸，加完后反应体系在35~45℃保温10~15h，反应结束后滤掉固体，滤液经浓缩后回收有机溶剂得到亚硝基丙二酸二乙酯；

第二步，将所述第一步得到的亚硝基丙二酸二乙酯加入醋酸和醋酐，缓慢加入锌粉进行还原酰化反应，加完锌粉后料液在50~60℃保温2小时，还原酰化反应结束后过滤掉反应生成的醋酸锌，滤液经浓缩后回收醋酸，浓缩物用纯化水重结晶、干燥后得到乙酰氨基丙二酸二乙酯。

2.根据权利要求1所述的乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于：在所述第一步中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。

3.根据权利要求2所述的乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于：在所述第一步中，所述丙二酸二乙酯、亚硝酸钠和醋酸的摩尔比为1:1.5~2：2~2.5。

4.根据权利要求1所述的乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于：在所述第二步中，所述亚硝基丙二酸二乙酯、锌粉、醋酐和醋酸的摩尔比为1:2~2.5:2~2.5:8~10。

5.根据权利要求4所述的乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于：在所述第二步中，所述加锌粉的温度为30~60℃。

6.根据权利要求5所述的乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于：在所述第二步中，所述加锌粉的温度为40~50℃。