CN100522998C - 抗体的稳定化方法和被稳定的溶液状抗体制剂 - Google Patents

抗体的稳定化方法和被稳定的溶液状抗体制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供在溶液中抑制抗体生成可溶性缔合物的方法、抑制抗体化学分解物生成的方法、以及抗体的稳定化方法。另外，本发明还提供抑制可溶性缔合物被生成的溶液状抗体制剂、以及抑制化学分解物生成的溶液状抗体制剂以及抑制可溶性缔合物生成、化学分解物生成和不溶性凝集物生成的溶液状抗体制剂，以及抗体的可溶性缔合物生成的抑制剂、抗体的化学分解物生成的抑制剂以及抗体稳定化剂。

Description

抗体的稳定化方法和被稳定的溶液状抗体制剂
技术领域
本发明涉及溶液中抗体的稳定化方法和被稳定的溶液状抗体制剂。
背景技术
随着生物技术的进步，使用抗体进行疾病治疗近年来急速普及。在日本国也能在医疗现场提供例如シナジス、レミケ-ド、リツキサン、ハ-セプチン等各种抗体制剂。
当将抗体在溶液中长时间保存时，会发生化学分解物的生成、不溶性凝集物的生成、可溶性缔合物的生成等。因此为了提供稳定而且安全的抗体医药，需要用于抑制这些生成物的方法。
当以溶液状态长时间保存抗体时，会发生抗体的二硫键或肽键的开裂等化学上的分解反应。结果人们担心由于品质的劣化，引起其活性下降，出现没有预期到的副作用等。
蛋白质通过振动或热应力等，高级结构被破坏的分子进行凝集，变成不可溶。当这些不溶性凝集物注入到静脉内时，容易引起过敏性休克严重的副作用(特表平10-502938号公报)。
作为抑制不溶性凝集物生成的方法，已知为了抑制重组人角质形成细胞生长因子(recombinant human kerati nocyte growth factor)水溶液由于热激引起不溶性凝集物的生成，可以向抗体溶液中添加100mmol/L或更高的柠檬酸或0.5％的肝素[Journal of PharmaceuticalScience，vol.83，No.12，1657-1661(1994)]。而作为抑制抗体水溶液由于热激引起不溶性凝集物生成的方法，已知有使用甘氨酸或组氨酸缓冲液(WO02/13860公报)、添加2％或更高的聚乙烯吡咯烷酮[Pharmaceutical Research，vol.11，No.5,624-632(1994)]、添加磷酸缓冲液和氯化钠以及麦芽糖(特表平3-504499号公报)等方法。
另外，已知由于蛋白质不同虽然没有达到不溶化，但可形成由2聚体、3聚体等少数蛋白质分子构成的可溶性缔合物。例如，蛋白质为抗体时，容易形成可溶性的2聚体[Biochemistry，vol.38，13960-13967(1999)]。而如果将抗体的2聚体投入到人体内，有引起热、恶心、低血压等副作用的危险性(特表平10-502938号公报)。
作为已知可溶性缔合物生成的方法，已知有使液体免疫球蛋白制剂含有作为稳定化剂的烟酸衍生物或具有亲油性侧链的α-氨基酸等(特表平10-502938号公报)。
如上所述，虽然期盼对于溶液中的抗体的稳定化克服化学分解物的生成、不溶性凝集物生成、可溶性缔合物生成的多个不稳定要因，提供稳定的抗体制剂的方法，但到目前为止还不了解。
发明内容
本发明的目的在于提供抑制抗体在溶液中生成可溶性缔合物的方法、化学分解物生成的抑制方法、以及抗体的稳定化方法。本发明的另一个目的是提供抑制可溶性缔合物生成的溶液状抗体制剂、以及抑制化学分解物生成的溶液状抗体制剂、此外抑制可溶性缔合物生成、化学分解物生成以及不溶性凝集物生成的溶液状抗体制剂和抗体的可溶性缔合物的生成抑制剂、抗体的化学分解物的生成抑制剂以及抗体稳定化剂。
本发明涉及到以下的(1)～(25)内容。
(1)一种使抗体在溶液中稳定的方法，其特征是对抗体添加甘氨酸和柠檬酸。
(2)上述(1)所述的方法，其中使抗体稳定的方法是在溶液中抑制抗体生成可溶性缔合物和抑制抗体生成化学分解物的方法。
(3)一种抑制抗体在溶液中生成可溶性缔合物的方法，其特征是对抗体添加甘氨酸。
(4)一种抑制抗体在溶液中生成化学分解物的方法，其特征是对抗体添加柠檬酸。
(5)上述(1)～(4)中任一项所述的方法，其中抗体浓度为0.01～150mg/mL。
(6)上述(1)～(3)中任一项所述的方法，其中甘氨酸浓度为10～30mg/mL。
(7)上述(1)、(2)和(4)中任一项所述的方法，其中柠檬酸浓度为0.1～50mmol/L。
(8)上述(1)～(7)中任一项所述的方法，其中还含有非离子性表面活性剂。
(9)上述(1)～(8)中任一项所述的方法，其中溶液的pH处于4～7范围内。
(10)上述(1)～(9)中任一项所述的方法，其中抗体为人源化抗体或人抗体。
(11)上述(1)～(10)中任一项所述的方法，其中抗体是抗神经节苷脂抗体GD3和抗CC趋化细胞激素(chemokine)受体4(以下称为CCR4)抗体中的任一种抗体。
(12)一种可抑制抗体的可溶性缔合物生成的溶液状抗体制剂，其特征是含有甘氨酸和抗体。
(13)一种可抑制抗体的化学分解物生成的溶液状抗体制剂，其特征是含有柠檬酸和抗体。
(14)一种可抑制抗体的可溶性缔合物生成、化学分解物生成以及不溶性凝集物生成的溶液状抗体制剂，其特征是含有甘氨酸、柠檬酸和抗体。
(15)上述(12)～(14)中任一项所述的制剂，其中抗体浓度为0.01～150mg/mL。
(16)上述(12)、(14)和(15)中任一项所述的制剂，其中甘氨酸浓度为10～30mg/mL。
(17)上述(13)～(15)中任一项所述的制剂，其中柠檬酸浓度为0.1～50mmol/L。
(18)上述(12)～(17)中任一项所述的制剂，其中还含有非离子性表面活性剂。
(19)上述(12)～(18)中任一项所述的制剂，其中溶液的pH处于4～7范围内。
(20)上述(12)～(19)中任一项所述的制剂，其中抗体为人源化抗体或人抗体。
(21)上述(12)～(20)中任一项所述的制剂，其中抗体是抗神经节苷脂抗体GD3和抗CCR4抗体中的任一种抗体。
(22)一种抑制抗体在溶液中生成可溶性缔合物的抑制剂，其特征是作为有效成分含有甘氨酸。
(23)一种抑制抗体在溶液中生成化学分解物的抑制剂，其特征是作为有效成分含有柠檬酸。
(24)抗体的稳定化剂，其特征是作为有效成分含有甘氨酸和柠檬酸。
(25)上述(24)的抗体稳定化剂，其中抗体的稳定化是在溶液中抑制抗体生成可溶性缔合物、抑制抗体生成化学分解物以及抑制抗体生成不溶性凝集物。
在本发明中使用的抗体中也包括抗体片段。这些抗体和抗体片段可以是多克隆抗体或单克隆抗体中的任一种，优选单克隆抗体。
另外，在上述抗体或抗体片段中也包括人以外的动物的抗体、基因重组抗体以及它们的抗体片段。
作为基因重组抗体，如人源化抗体、人抗体等，而作为人源化抗体如人型嵌合抗体、人型CDR移植抗体等。
作为人型嵌合抗体指的是由人以外的动物抗体的VH和VL以及人抗体的CH和CL构成的抗体。作为人型嵌合抗体的CH，只要是属于人免疫球蛋白(以下表记为hIg)，哪一种都可以，其中hIgG型更好，而且可以使用属于hIgG型中的hIgGl、hIgG2、hIgG3、hIgG4亚型中的任一种。作为人型嵌合抗体的CL，只要是属于hIg的，哪一种都可以，可以使用κ型的或λ型的。
另外，作为人以外的动物，如小鼠、大鼠、仓鼠和家兔等。
作为人型CDR移植抗体指的是在人抗体的VH和VL的合适的位置移植了人以外的动物抗体的VH和VL的CDR的抗体。
本发明的人型CDR移植抗体可以通过设计、构建编码将人以外动物的抗体的VH和VL的CDR与任意的人抗体的VH和VL的构架区(以下表记为FR)连接的V区的cDNA，分别插入到含有编码人抗体的CH和CL的cDNA的动物细胞用表达载体后构建人型CDR移植抗体表达载体，导入动物细胞使其表达，进行制造。
作为人型CDR移植抗体的CH，只要是属于hIg的，哪一种都可以，其中hIgG型更好，而且可以使用属于hIgG型中的hIgGl、hIgG2、hIgG3、hIgG4亚型中的任一种。作为人型CDR移植抗体的CL，只要是属于hIg的，哪一种都可以，可以使用κ型的或λ型的。
所谓人抗体，原来指的是天然存在于人体内的抗体，也包括由由于最近基因工程、细胞工程、发育工程技术上的进步而制造的人抗体噬菌体文库以及从产生人抗体的转基因动物得到的抗体等。存在于人体内的抗体，例如可以通过对人末梢血淋巴细胞进行分离，使EB病毒等感染，进行不断繁殖，克隆，取得产生该抗体的淋巴细胞，对该细胞进行培养，由培养上清可以纯化该抗体。人抗体噬菌体文库是通过将由人B细胞制备的抗体基因插入噬菌体基因中，使Fab、scFv等抗体片段在噬菌体表面表达的文库。以对固定了抗原的基质的结合活性作为指标，由该文库回收在表面表达具有所期望的抗原结合活性的抗体片段的噬菌体。该抗体片段还可以通过基因工程手法变换为由2条完全的H链和2条完全的L链构成的人抗体分子。产生人抗体的转基因动物指的是基因整合到细胞内的动物。具体来说，例如向小鼠ES细胞导入人抗体基因，将该ES细胞移植到小鼠初期胚胎后，通过使其发育可以制作产生人抗体的转基因小鼠。由产生人抗体的转基因动物制作人抗体的制作方法是通过通常的在人以外的动物中进行的杂交瘤制作方法取得产生人抗体的杂交瘤，通过进行培养使人抗体在培养上清中生成蓄积的方法。
作为在本发明中使用的抗体片段如包括Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、diabody、dsFv和CDR的肽等。
Fab是在用蛋白质水解酶木瓜蛋白酶对IgG型抗体分子进行处理后得到的片段中(在H链的第224位氨基酸残基切断)，H链的N末端侧约一半与整个L链通过二硫键结合的分子量约5万的具有抗原结合活性的抗体片段。
本发明中使用的Fab可以用蛋白质水解酶木瓜蛋白酶对抗体进行处理后获得。或者将编码该抗体的Fab的DNA插入到原核生物用表达载体或真核生物用表达载体，通过将该载体导入原核生物或真核生物使其表达，可以制造Fab。
F(ab’)2在用蛋白质水解酶木瓜蛋白酶对IgG型抗体分子进行处理后得到的片段中(H链在第234位氨基酸残基被切断)，比Fab通过铰链区的二硫键结合的产物稍大的分子量约10万的具有抗原结合活性的抗体片段。
本发明中使用的F(ab’)2可以用蛋白质水解酶木瓜蛋白酶对抗体进行处理后获得。或者是使下述的Fab’形成硫醚键或二硫键可以制作。
Fab’是上述F(ab’)2铰链区的二硫键被切断后的分子量约5万的具有抗原结合活性的抗体片段。
本发明中使用的Fab’可以通过用还原剂二硫苏糖醇对F(ab’)2进行处理后得到。或将编码该抗体的Fab’片段的DNA插入到原核生物用表达载体或真核生物用表达载体，通过将该载体导入原核生物或真核生物使其表达，进行制造。
scFv是1条VH和1条VL用适当的连接肽(以下表记为P)连接的VH-P-VL或VL-P-VH多肽、具有抗原结合活性的抗体片段。
本发明中使用的scFv可以通过取得编码抗体的VH和VL的cDNA，构建编码scFv的DNA，将该DNA插入到原核生物用表达载体或真核生物用表达载体，通过将该载体导入原核生物或真核生物使其表达，进行制造。
Diabody是scFv二聚体化的抗体片段，是具有二价抗原结合活性的抗体片段。二价的抗原结合活性可以是同一的，也可以做成一方不同的抗原结合活性。本发明中使用的diabody可以通过取得编码抗体的VH和VL的cDNA，将编码scFv的DNA按照连接肽氨基酸序列的长度在8个残基或更少那样进行构建，将该DNA插入到原核生物用表达载体或真核生物用表达载体，通过将该载体导入原核生物或真核生物使其表达，进行制造。
dsFv指的是使VH和VL中的各1个氨基酸残基置换为半胱氨酸后的多肽借助于该半胱氨酸残基间的二硫键结合的产物。置换为半胱氨酸的氨基酸残基可以根据Reiter等人给出的方法(ProteinEngineering，7,697-704，1994)，根据抗体的空间结构预测进行选择。本发明中使用的dsFv可以通过取得编码抗体的VH和VL的cDNA，构建编码dsFv的DNA，将该DNA插入到原核生物用表达载体或真核生物用表达载体，通过将该载体导入原核生物或真核生物使其表达，进行制造。
含有CDR的肽构成中含有VH或VL中的至少1个区域或多个区域的CDR。含有多个CDR的肽可以直接或借助于适当的连接肽结合。本发明中使用的含有CDR的肽可以通过构建编码抗体的VH和VL的CDR的DNA，将该DNA插入到原核生物用表达载体或真核生物用表达载体，将该载体导入原核生物或真核生物使其表达，可以制造。另外，含有CDR的肽也可以通过Fmoc法(笏基甲氧羰基法)、tBoc法(t-丁氧羰基法)等化学合成法进行制造。
适用于本发明的抗体哪一种都可以，作为具体例子，如抗神经节苷脂抗体GD3的单克隆抗体、抗CCR4的单克隆抗体等。作为抗神经节苷脂抗体GD3的单克隆抗体，可举出如小鼠单克隆抗体KM-641(专利3006943号)、人型嵌合抗体KM-871(特开平5-304989)、人型CDR移植抗体KM-8871(WO01/23432)等。作为抗CCR4的单克隆抗体，可举出如抗人型嵌合抗体KM2760(WO01/64754)、抗CCR4人型CDR移植抗体KM8760(WO03/18635)等。
在本发明中所谓化学分解物指的是抗体的二硫键或肽键开裂后的产物。具体来说，如单克隆抗体的H链或L链的一部分或整个脱落的产物。另外也包含上述的Fab片段、Fab片段的H链和L链进一步开裂的产物。
在本发明中所谓不溶性凝集物指的是由于高级结构变化等引起分子表面的疏水性增大，水溶性显著降低的分子进行集合，造成不溶化的产物。因此通过不溶性凝集物的生成，溶液状抗体制剂的浊度增大。
在本发明中所谓可溶性缔合物指的是虽然抗体分子之间进行缔合，但抗体分子高级结构没有变化，或高级结构变化比较轻微，在水溶液中没有析出的程度下维持该缔合物的水溶性的产物。因此可溶性缔合物的生成不会使制剂的浊度增大。通常进行缔合的抗体分子数比较少，一般为2～4聚体。
本发明的溶液状抗体制剂的制造法只要是按照一般的溶液状制剂的制造进行的方法，并没有特别限定，具体来说，可以预先制备抗体和添加剂的溶液，通过将它们混合进行制造。另外将抗体或添加剂原料直接添加到溶剂中，通过使它们溶解也可以制造。
本发明的抗体在溶液中的稳定化方法、抑制溶液中的可溶性缔合物生成的方法以及抑制溶液中的化学分解物生成的方法中，作为抗体浓度只要是在0.01～150mg/mL范围内都可以，优选0.1～50mg/mL、更优选1～20mg/mL。
本发明的抗体在溶液中的稳定化方法、抑制溶液中的可溶性缔合物生成的方法中，添加的甘氨酸的含量，作为甘氨酸浓度只要是在10～30mg/mL范围内都可以，优选20～25mg/mL、更优选22～23mg/mL。作为添加的甘氨酸的形态如甘氨酸、甘氨酸盐酸盐等药学上容许的甘氨酸的盐类等。
本发明的抗体在溶液中的稳定化方法、抑制溶液中的可溶性缔合物生成的方法中，添加的柠檬酸的含量，作为柠檬酸浓度只要是在0.1～50mmol/L范围内都可以，优选0.5～20mmol/L、更优选1～10mmol/L。作为添加的柠檬酸的形态如柠檬酸、柠檬酸钠等药学上容许的柠檬酸的盐类等。
本发明的抗体在抗体溶液中的稳定化方法起到了抑制抗体在溶液中的可溶性缔合物生成以及抑制抗体在溶液中的化学分解物生成以及抑制抗体在溶液中的不溶性凝集物的效果。
作为本发明制剂中抗体的浓度，只要是在0.01～150mg/mL范围内都可以，优选0.1～50mg/mL、更优选1～20mg/mL。
本发明中甘氨酸的含量，作为甘氨酸浓度只要是在10～30mg/mL范围内都可以，优选20～25mg/mL、更优选22～23mg/mL。作为添加的甘氨酸的形态如甘氨酸、甘氨酸盐酸盐等药学上容许的甘氨酸的盐类等。
本发明中柠檬酸的含量，作为柠檬酸浓度只要是在0.1～50mmol/L范围内都可以，优选0.5～20mmol/L、更优选1～10mmol/L。作为添加的柠檬酸的形态如柠檬酸、柠檬酸钠等药学上容许的柠檬酸的盐类等。
本发明的制剂除了上述的抗体、甘氨酸、柠檬酸之外，还可以含有非离子性表面活性剂，合适的表面活性剂如山梨糖醇酐脂肪酸酯类、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙二醇类、聚氧乙烯固化蓖麻油类、聚乙二醇脂肪酸醚类、甘油脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯类等。特别合适的如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)等。作为非离子性表面活性剂的浓度，只要是药学上容许的范围没有特别限制，优选0.01～10mg/mL范围内，更优选0.05～1mg/mL、最优选0.1～0.3mg/mL。
本发明的制剂希望将pH控制在合适的值内。作为合适的pH值，优选pH4～7，更优选pH5～6。对于pH，可以使用例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾等作为医药品容许的各种pH调节剂。
另外在本发明的制剂中也可以添加象以下例举的作为医药品容许的添加剂。
作为等渗剂，如氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等无机盐类，葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖和糖醇类，甘油、葡聚糖、丙二醇、聚乙二醇、尼克酰胺等。
作为镇痛剂，如肌醇、三氯叔丁醇、丙二醇、苯甲醇、利多卡因、硫酸镁等。
作为保存剂，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸、乙醇、依地酸四钠、柠檬酸、水杨酸、山梨糖醇、山梨酸、甘油、三氯叔丁醇、苯酚、丙二醇、苯甲醇等。
作为粘稠剂，海藻酸钠、黄胶原树胶、甘油、明胶、葡聚糖、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素烷基醚类、聚乙二醇、聚乙烯醇等。
作为抗氧化剂，如异抗坏血酸、二丁基羟甲苯、丁基羟茴香醚、巯基乙酸钠、α-生育酚、乙酸生育酚、L-抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、依地酸钠等。
本发明的制剂的理想给予方式是注射，也可以使用经皮、经粘膜、经鼻、经肺、经口等给予方式。作为特别理想的注射给予方法，如向静脉内、皮下组织内或肌肉内注射的方法。另外使用合适的给予装置可以向例如肿瘤、炎症等病变部位直接给药。
另外本发明的制剂可以在使用时将制剂稀释后使用。作为稀释液如生理盐水、糖液等输液等。被稀释的制剂可以通过点滴、注射器泵等一边控制速度一边向生体内给药。
本发明的溶液状抗体制剂可以通过例如无菌过滤等一般的手法进行灭菌后，在无菌环境下封入到安瓶、小玻璃瓶、注射器等注射剂容器中，作为注射剂使用。另外当将溶液状抗体组合物封入容器中时，也可以使用氮气或氩气等惰性气体对容器空间部的气体进行置换。
以下给出实施例，对本发明进行具体说明。但本发明并不受这些实施例限定。
具体实施方式
实施例1 样品制剂的制备
分别制备第1表所示的处方1～5的溶液组合物，无菌过滤后，注入玻璃小瓶中，用橡皮塞、铝盖密封，做成样品制剂。这些操作都是在无菌环境下进行的。抗体使用特开平5-304989所述方法制造的抗神经节苷脂GD3的人型嵌合抗体KM-871。
第1表
 
抗体浓度(mg/mL) 添加物 pH
处方1 2 磷酸：10mmol/L 6
处方2 2 柠檬酸：10mmol/L 6
处方3 2 柠檬酸：10mmol/L甘露醇：50mg/mL 6
处方4 2 柠檬酸：10mmol/L甘氨酸：23mg/mL 6
处方5 2 柠檬酸：10mmol/L甘氨酸：23mg/mL聚山梨醇酯80：0.1mg/mL 6
实施例2 稳定性试验
将实施例1制备的各个样品制剂于40℃下保存1个月后，就以下的试验项目进行稳定性试验。
(1)内容液的目视观察
在白色荧光灯下对各样品制剂的内容液边缓慢搅拌边用目视进行观察，判定有无混浊。
(2)浊度测定
将样品制剂的内容液采集到石英微量杯中，通过紫外分光光度计(日立U-3300型)测定波长400nm的吸光度(0.D.400)。
(3)凝胶过滤HPLC
就样品制剂的内容液在以下条件下通过HPLC进行分析。
(HPLC条件)
柱子：TSKgel G3000SWXL(东曹)
移动相：含有0.3mo l/L氯化钠的0.5mo l/L磷酸盐缓冲液
测定波长：280nm
流速：1mL/min
注入量：40μL
装置：LC-10A系统(岛津制作所)
在HPLC图上，从未变化物峰开始洗脱到高分子量侧的成分的峰面积的总和作为可溶性缔合物峰面积，通过以下式(1)算出可溶性缔合物含量。
Figure C200480027187D00161
在HPLC图上，从未变化物峰开始洗脱到低分子量侧的成分的峰面积的总和作为化学分解物峰面积，通过以下式(2)算出化学分解物含量。
Figure C200480027187D00162
第2表给出了(1)内容液的目视观察和(2)浊度(0.D.400)测定的结果。
在第2表中，浊度(0.D.400)的值表示从测定值减去初期值，表示保存期间(40℃、1个月)中的增加量。
第2表
Figure C200480027187D00163
在所有的处方(处方1～5)中，内容液的目视观察结果没有看到混浊。另外在所有的处方中几乎看不到浊度(0.D.400)的增大。
在第3表示出凝胶过滤HPLC的结果。第3表的值表示从测定值减去初期值，表示保存期间(40℃、1个月)中的增加量。
第3表
Figure C200480027187D00171
对处方1(磷酸)与处方2和3(柠檬酸)进行比较，化学分解物的增加量与处方2和处方3比处方1少。以上表明通过向溶液中添加柠檬酸，可以降低化学分解物的增加。
另外对处方2和处方4进行比较，可溶性缔合物的增加量处方4比处方2少，表明通过向溶液中添加甘氨酸，可以降低可溶性缔合物的增加。
另外在处方4中再添加了聚山梨醇酯80的处方5中，也可维持溶液的稳定性。
实施例3 不溶性凝集物抑制效果的确认1(样品调制)
分别制备第4表所示的处方7～11的溶液组合物，用孔径0.2μm的过滤膜过滤，注入玻璃制试管中。将试管口用硅树脂制的塞进行密封，作为样品制剂。抗体使用特开平5-304989中公开的抗神经节苷脂GD3的人型嵌合抗体KM-871。
第4表
 
抗体浓度(mg/mL) 添加物 pH
处方7 2 磷酸：50mmol/L 6
处方8 2 柠檬酸：0.1mmol/L甘氨酸：10mg/mL 6
处方9 2 柠檬酸：0.1mmol/L甘氨酸：30mg/mL 6
处方10 2 柠檬酸：50mmol/L甘氨酸：10mg/mL 6
处方11 2 柠檬酸：50mmol/L甘氨酸：30mg/mL 6
实施例4 不溶性凝集物抑制效果的确认1(稳定性试验)
将实施例3制备的各个样品制剂于70℃下保存270秒后，就以下的试验项目进行稳定性试验。
(1)内容液的目视观察
在白色荧光灯下对各样品制剂的内容液边缓慢搅拌边用目视进行观察，判定有无混浊。
(2)浊度测定
将样品制剂的内容液采集到石英微量杯中，通过紫外分光光度计(日立U-3300型)测定波长400nm的吸光度(0.D.400)。
(1)内容液的目视和(2)浊度(0.D.400)测定的结果如第5表所示。
第5表
Figure C200480027187D00191
处方7目视观察结果有明显白浊，浊度(0.D.400)也表现出高值。而对在处方8、处方9、处方10和处方11中内容液的目视观察结果没有看到混浊，确认浊度(0.D.400)值也比处方7显著低。
实施例5 不溶性凝集物抑制效果的确认2(样品制剂)
分别制备第6表所示的处方12～16的溶液组合物，用孔径0.2μm的过滤膜过滤，注入玻璃制试管中。将试管口用硅树脂制的塞进行密封，作为样品制剂。抗体使用WO03/18635公开的抗CCR4人型CDR移植抗体KM8760。
第6表
 
抗体浓度(mg/mL) 添加物 pH
处方12 2 磷酸：50mmol/L 6
处方13 2 柠檬酸：0.1mmol/L甘氨酸：10mg/mL 6
处方14 2 柠檬酸：0.1mmol/L甘氨酸：30mg/mL 6
处方15 2 柠檬酸：50mmol/L甘氨酸：10mg/mL 6
处方16 2 柠檬酸：50mmol/L甘氨酸：30mg/mL 6
实施例6 不溶性凝集物抑制效果的确认2(稳定性试验)
将实施例5制备的各个样品制剂于70℃下保存210秒后，就以下的试验项目进行稳定性试验。
(1)内容液的目视观察
在白色荧光灯下对各样品制剂的内容液边缓慢搅拌边用目视进行观察，判定有无混浊。
(2)浊度测定
将样品制剂的内容液采集到石英微量杯中，通过紫外分光光度计(日立U-3300型)测定波长400nm的吸光度(0.D.400)。
(1)内容液的目视和(2)浊度(0.D.400)测定的结果如第7表所示。
第7表
Figure C200480027187D00201
处方12目视观察结果有明显白浊，浊度(0.D.400)也表现出高值。而对在处方13、处方14、处方15和处方16中内容液的目视观察结果没有看到混浊，确认浊度(0.D.400)值也比处方12显著低。
实施例7 可溶性缔合物以及化学分解物抑制效果的确认(样品调制)
分别制备第8表所示的处方17～21的溶液组合物，无菌过滤后，注入玻璃小瓶中，用橡皮塞、铝盖密封，做成样品制剂。这些操作都是在无菌环境下进行的。体使用WO03/18635公开的抗CCR4人型CDR移植抗体KM8760。
第8表
 
抗体浓度(mg/mL) 添加物 pH
处方17 2 磷酸：50mmol/L 6
处方18 2 柠檬酸：0.1mmol/L甘氨酸：10mg/mL 6
处方19 2 柠檬酸：0.1mmol/L甘氨酸：30mg/mL 6
处方20 2 柠檬酸：50mmol/L甘氨酸：10mg/mL 6
处方21 2 柠檬酸：50mmol/L甘氨酸：30mg/mL 6
实施例8 可溶性缔合物以及化学分解物抑制效果的确认(稳定性试验)
将实施例8制备的各样品制剂于40℃下保存1个月后，就内容液在以下条件下通过凝胶过滤HPLC进行分析，评价稳定性。
(HPLC条件)
柱子：TSKgel G3000SWXL(东曹)
移动相：含有0.3mol/L氯化钠的0.05mol/L磷酸盐缓冲液
测定波长：280nm
流速：1mL/min
注入量：40μL
装置：LC-10A系统(岛津制作所)
在HPLC图上，从未变化物峰开始洗脱到高分子量侧的成分的峰面积的总和作为可溶性缔合物峰面积，通过以下式(1)算出可溶性缔合物含量。
Figure C200480027187D00221
在HPLC图上，从未变化物峰开始洗脱到低分子量侧的成分的峰面积的总和作为化学分解物峰面积，通过以下式(2)算出化学分解物含量。
第9表给出了凝胶过滤HPLC的结果。结果表示从测定值减去初期值，表示保存期间(40℃、1个月)中的增加量。
第9表
Figure C200480027187D00223
可溶性缔合物以及化学分解物的任一个中，对处方17、处方18、处方19、处方20以及处方21比较的结果可知具有优异的稳定性。
实施例9 制剂的稳定性确认(样品调制)
分别制备第10表所示的处方22的溶液组合物，实施无菌过滤后，注入玻璃制小瓶中，用橡皮塞、铝盖进行密封，作为样品制剂。这些操作全部在无菌的环境下进行。抗体使用WO03/18635公开的抗CCR4人型CDR移植抗体KM8760。
第10表
 
抗体浓度(mg/mL) 添加物 pH
处方22 4 柠檬酸：2mmol/L甘氨酸：22.5mg/mL聚山梨醇酯80：0.2mg/mL 5.5
实施例10 制剂的稳定性确认(40℃保存)
将实施例9制备的各样品制剂于40℃下保存1个月后，就内容液在以下条件下通过滤胶过滤HPLC进行分析，评价稳定性。
(HPLC条件)
柱子：TSKgel G3000SWxL(东曹)
移动相：含有0.3mol/L氯化钠的0.05mol/L磷酸盐缓冲液
测定波长：280nm
流速：1mL/min
注入量：40μL
装置：LC-10A系统(岛津制作所)
在HPLC图上，从未变化物峰开始洗脱到高分子量侧的成分的峰面积的总和作为可溶性缔合物峰面积，通过以下式(1)算出可溶性缔合物含量。
Figure C200480027187D00231
在HPLC图上，从未变化物峰开始洗脱到低分子量侧的成分的峰面积的总和作为化学分解物峰面积，通过以下式(2)算出化学分解物含量。
Figure C200480027187D00241
第11表给出了凝胶过滤HPLC的结果。结果表示从测定值减去初期值，表示保存期间(40℃、1个月)中的增加量。
第11表
Figure C200480027187D00242
确认含有柠檬酸和甘氨酸的处方22在可溶性缔合物和化学分解物任一方面都具有优越的稳定性。
实施例11制剂的稳定性确认(70℃保存)
将实施例9制备的制剂的内容液用孔径0.2μm的过滤膜过滤，注入玻璃制试管中。将试管口用栓塞进行密封，作为样品。于70℃下保存210秒后就以下试验项目进行稳定性试验。
(1)内容液的目视观察
在白色荧光灯下对各样品制剂的内容液边缓慢搅拌边用目视进行观察，判定有无混浊。
(2)浊度测定
将样品制剂的内容液采集到石英微量杯中，通过紫外分光光度计(日立U-3300型)测定波长400nm的吸光度(0.D.400)。
(1)内容液的目视和(2)浊度(0.D.400)测定的结果如第12表所示。
第12表
Figure C200480027187D00251
确认含有柠檬酸和甘氨酸的处方22在不溶性凝集物方面具有优越的稳定性。
产业上利用的可能性
本发明可以提供抗体在溶液中的稳定化方法和稳定的溶液状抗体制剂。

Claims (24)

1.一种通过抑制抗体生成可溶性缔合物和抑制抗体生成化学分解物使抗体在溶液中稳定的方法，其特征是对抗体添加甘氨酸和柠檬酸。
2.一种抑制抗体在溶液中生成可溶性缔合物的方法，其特征是对抗体添加甘氨酸。
3.一种抑制抗体在溶液中生成化学分解物的方法，其特征是对抗体添加柠檬酸。
4.权利要求1～3中任一项所述的方法，其中抗体浓度为0.01～150mg/mL。
5.权利要求1或2所述的方法，其中甘氨酸浓度为10～30mg/mL。
6.权利要求1或3所述的方法，其中柠檬酸浓度为0.1～50mmol/L。
7.权利要求1～3中任一项所述的方法，其中还含有非离子性表面活性剂。
8.权利要求1～3中任一项所述的方法，其中溶液的pH处于4～7范围内。
9.权利要求1～3中任一项所述的方法，其中抗体为人源化抗体或人抗体。
10.权利要求1～3中任一项所述的方法，其中抗体是抗神经节苷脂GD3抗体和抗CC趋化细胞激素受体4抗体中的任一种抗体。
11.一种可抑制抗体可溶性缔合物生成的溶液状抗体制剂，其特征是含有甘氨酸和抗体，但不含有明胶。
12.一种可抑制抗体化学分解物生成的溶液状抗体制剂，其特征是含有柠檬酸和抗体，但不含有明胶。
13.一种可抑制抗体可溶性缔合物生成、化学分解物生成以及不溶性凝集物生成的溶液状抗体制剂，其特征是含有甘氨酸、柠檬酸和抗体，但不含有明胶。
14.权利要求11～13中任一项所述的制剂，其中抗体浓度为0.01～150mg/mL。
15.权利要求11或13所述的制剂，其中甘氨酸浓度为10～30mg/mL。
16.权利要求12或13所述的制剂，其中柠檬酸浓度为0.1～50mmol/L。
17.权利要求11～13中任一项所述的制剂，其中还含有非离子性表面活性剂。
18.权利要求11～13中任一项所述的制剂，其中溶液的pH处于4～7范围内。
19.权利要求11～13中任一项所述的制剂，其中抗体为人源化抗体或人抗体。
20.权利要求11～13中任一项所述的制剂，其中抗体是抗神经节苷脂抗体GD3和抗CC趋化细胞激素受体4抗体中的任一种抗体。
21.一种抑制抗体在溶液中生成可溶性缔合物的抑制剂，其特征是作为有效成分含有甘氨酸。
22.一种抑制抗体在溶液中生成化学分解物的抑制剂，其特征是作为有效成分含有柠檬酸。
23.抗体的稳定化剂，其特征是作为有效成分含有甘氨酸和柠檬酸。
24.权利要求23的抗体的稳定化剂，其中抗体的稳定化是在溶液中抑制抗体生成可溶性缔合物、抑制抗体生成化学分解物以及抑制抗体生成不溶性凝集物。
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