CN100417383C - 一种含有头孢克肟的泡腾片及制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含有头孢克肟的泡腾片及其制法。它含有头孢克肟25至400毫克和药学上可接受的酸碱对，还可加入药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂和矫味剂等。本发明的头孢克肟泡腾片具有比上市片剂、胶囊剂和干混悬剂药物作用速度快，又具有使用方便，服用时口感好，更适合于儿童、老年人和不能吞服固体药剂的患者来使用的优点。

Description

一种含有头孢克肟的泡腾片及制法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含有头孢克肟的泡腾片及制备方法。

背景技术

头孢克肟为第三代口服头孢菌素，临床适用于敏感菌所致的咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作、中耳炎、尿路感染、单纯性淋病(宫颈炎或尿道炎)等的治疗。

根据美国的Physician’s Desk Reference(PDR57)版，口服头孢克肟片剂及干混悬剂后，绝对生物利用度为40％～50％，口服后血药浓度达峰时间为2～6小时。头孢克肟固体制剂的生物利用度较低，起效速度较缓慢。

头孢克肟目前临床应用剂型有片剂、胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂、分散片。片剂、胶囊剂、分散片均具有一定的体积，需要患者用水吞服，对于儿童、老年人和不能吞服固体药剂的患者来说存在困难；而干混悬剂和颗粒剂在使用时均需加水搅拌，否则难以均匀分散。

发明内容

本发明的目的就在于研制出一种能迅速起效，又具有普通头孢克肟片剂便于存放、运输、携带、适合于儿童、老年人和不能吞服固体药剂的患者来使用的头孢克肟泡腾片。

本发明的另一个目的是研究出制备上述头孢克肟泡腾片的方法。

所说的泡腾片是指利用适宜比例的酸源和碱源遇水后发生化学反应释放出二氧化碳而使片剂崩解、分散、溶解而产生二氧化碳气体的片剂。

本发明的一种含有头孢克肟的泡腾片，它含有头孢克肟和药剂学上可接受的酸碱对，所说的酸碱对是至少一种其水溶液呈酸性的酸性化合物与至少一种用酸中和时能释放出二氧化碳的碱性化合物。

头孢克肟泡腾片的每片载量为10-400毫克，优选25-200毫克为佳。

所说的泡腾片溶解后所生成的溶液的pH值以3.0-9.0为好，又以其pH为4.0-7.0更佳。

所说的酸碱对中的酸性化合物，可以是酒石酸、柠檬酸、酒石酸氢钾、富马酸、己二酸、苹果酸、抗坏血酸、硼酸、谷氨酸、天门冬氨酸、或其组合。优选酒石酸、柠檬酸、或其组合。酸性化合物在每一头孢克肟泡腾片中的含量为每片泡腾片重的10-60％，优选为每片重的15-40％。

所说的酸碱对中的碱性化合物，可以是精氨酸、赖氨酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、或其组合。优选碳酸氢钠、精氨酸、碳酸钠、或其组合。碱性化合物在每一头孢克肟泡腾片的含量为每片泡腾片重的10-60％，优选为每片片重的20-40％。

为了便于泡腾片的成型，在本发明的头孢克肟泡腾片中还可含有填充剂。填充剂可以是蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、糊精、麦芽糖糊精、淀粉、或其组合。填充剂在每一头孢克肟泡腾片中的含量为每片泡腾片片重的5-70％，优选为每片重的10-40％。

为了利于泡腾片中各成份的结合，在本发明的头孢克肟泡腾片中还应加入粘合剂，粘合剂可以是不同浓度的乙醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮、糖浆、或其组合。粘合剂在每一头孢克肟泡腾片中的含量为每片泡腾片片重的0.01-10％，优选为0.1-5％。

为了进一步加速泡腾片的崩解速度，使泡腾片崩解后无聚集的颗粒，在本发明的头孢克肟泡腾片中还可含有崩解剂。崩解剂可以是交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、或其组合。崩解剂在每一头孢克肟泡腾片中的含量为每片泡腾片片重的0-8％，优选为每片重的0-2％。

为了保证头孢克肟泡腾片制备过程的顺利性，在本发明的头孢克肟泡腾片中还应加入润滑剂。所说的润滑剂可以是分子量4000-6000的聚乙二醇(PEG)、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、氯化钠、或其组合。优选PEG6000、十二烷基硫酸钠、氯化钠、或其组合。润滑剂在每一头孢克肟泡腾片中的含量为每片泡腾片片重的0.1-5％，优选为1-3％。

为了使头孢克肟泡腾片在服用时有甜味，在本发明的头孢克肟泡腾片中还可加入甜味剂。所说的甜味剂可以是阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、甜密素、糖精钠、蛋白糖、或其组合。甜味剂在每一头孢克肟泡腾片中的含量为每片泡腾片片重的0.01-5％。

为了使头孢克肟泡腾片的味道更佳，在本发明的头孢克肟泡腾片中还可加入矫味剂，所说的矫味剂可以是食用香精、薄荷油、果味香精、或其组合，在每一头孢克肟泡腾片中的含量为每片泡腾片片重的0.1-2％。

泡腾片的制备方法有多种。本发明的一种含有头孢克肟的泡腾片的制法有三种。

第一种是将所各原辅料置于容器中混合10-40分钟，转移至干式造粒机上制粒，混合，压片。

第二种是将所各原辅料置于容器中混合10-40分钟，加入无水粘合剂制成软材，过筛制粒，干燥，再加入润滑剂、矫味剂和/或甜味剂混合均匀，压片。

第三种是取头孢克肟、碱性化合物和填充剂混匀，加入粘合剂制成软材，过筛制粒，干燥；再取酸性化合物和填充剂混匀，加入粘合剂，过筛制粒，干燥；将两部分颗粒、润滑剂、矫味剂和/或甜味剂混合均匀，压片。

为了在制备过程中防止水份吸收，在制粒与压片车间要控制空气的温度与湿度。温度控制在18-25度，相对湿度控制在20-40％为宜。由于泡腾片对湿气敏感，应贮存在密闭、防潮的包装材料中；或贮存于衬以双层聚乙烯的普通容器中，另放硅胶袋。

服用本发明的头孢克肟泡腾片的方法，是将头孢克肟泡腾片放入适量饮用温水中，头孢克肟泡腾片遇水能迅速崩解、分散或溶解，同时产生二氧化碳；或者直接用水吞服；或者在口腔中咀嚼服用。服用方便，口感良好，更适用于在旅途中服用。

中国药典2005年版二部附录X A中规定了泡腾片的崩解时间测定方法：取1片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温为15-25度，有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止溢出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。

为了比较本发明的头孢克肟泡腾片和头孢克肟片剂在体内达到最大血药浓度的时间及最大血药浓度，分别测定了服用上述两种制剂后的家兔的体内血药浓度。方法是：将6只家兔随机分为两组，每组三只，分别单剂量口服本发明的头孢克肟泡腾片和头孢克肟片剂。两种制剂单剂量均含有50mg头孢克肟。在0～12小时内，每隔一定时间取家兔耳缘静脉血2ml，分离出血浆，并加入乙腈沉淀处理后制备出供试品溶液。取供试品溶液20μl注入高效液相色谱仪进行峰面积测定。高效液相色谱条件为：色谱柱：Shimadzu VP-ODS C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相为乙腈-0.05mol/L四丁基氢氧化铵溶液(32∶68)，用磷酸调节pH为7.0；柱温：30度；检测波长：286nm；流速：1ml/min。所用仪器为Shimadzu高效液相色谱仪。试验结果表明，灌胃给予一片头孢克肟泡腾片崩解形成的溶液后在2.22小时时达到最大血药浓度(8.79μg/ml)，而灌胃给予一片头孢克肟普通片剂的粉末后在3.79小时时达到最大血药浓度(5.47μg/ml)。这表明了本发明的头孢克肟泡腾片作用速度快于普通片剂，且较普通片剂有更高的血药浓度。

本发明的一种含有头孢克肟的泡腾片及其制备方法的优点在于：

1、本发明的一种含有头孢克肟的泡腾片在水中能形成均匀的溶液，具有很高的药物分散度，起效速度快，血药浓度高，同时兼具普通片剂便于存放和携带的优点。

2、本发明的一种含有头孢克肟的泡腾片中含有甜味剂和矫味剂，因此泡腾完成后所得溶液服用时口感好，令人有愉快感，尤其适用于儿童、老年人和不能吞服固体药剂的患者。

具体实施方式

实施例1

头孢克肟    50克

酒石酸      150克

碳酸氢钠        100克

蔗糖            170克

5％PVP水溶液    5克

PEG6000         10克

阿司帕坦        15克

橘子香精        10克

将头孢克肟50克、碳酸氢钠和70克蔗糖置于容器中混合30分钟，一边加入5％PVP水溶液一边过20目筛，40度干燥45分钟；另外将酒石酸和100克蔗糖置于容器中混合30分钟，一边加5％PVP水溶液一边过20目筛，50度干燥40分钟。将两部分颗粒、阿司帕坦、橘子香精和PEG6000混合10分钟，转移至装有直径11mm浅凹冲的压片机上，压制成1000片。

取1片按上述实施例1制备的头孢克肟泡腾片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温为23度，发现有许多气泡放出，泡腾片在90秒内泡腾崩解完全。当片剂或碎片周围的气体停止溢出时，片剂均匀分散在水中，无聚集颗粒剩留。所产生的水溶液pH值为3.5。

实施例2

头孢克肟        100克

酒石酸          130克

碳酸氢钠        100克

蔗糖            170克

PEG6000         5克

乙酰磺胺酸钾    15克

橘子香精        10克

将头孢克肟、酒石酸、碳酸氢钠、蔗糖、橘子香精、阿司帕坦置于容器中混合30分钟，转移至干式造粒机上制粒，加入PEG6000混合10分钟，再转移至装有直径11mm浅凹冲的压片机上，压制成1000片。

取1片按上述实施例2制备的头孢克肟泡腾片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温为24度，发现有许多气泡放出，泡腾片在2分钟内泡腾崩解完全。当片剂或碎片周围的气体停止溢出时，片剂均匀分散在水中，无聚集颗粒剩留。所产生的水溶液pH值为4.5。

实施例3

头孢克肟          50克

酒石酸            100克

酒石酸氢钾        40克

碳酸氢钠          100克

碳酸钠            20克

甘露醇            200克

薄荷香精          6克

阿司帕坦          10克

5％PVP乙醇溶液    50克

十二烷基硫酸钠    10克

将头孢克肟、酒石酸、酒石酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、蔗糖、阿司帕坦置于容器中混合30分钟，一边加入5％PVP乙醇溶液，一边过20目筛，40度干燥45分钟。将干颗粒、薄荷香精和PEG6000混合10分钟，转移至装有直径12mm浅凹冲的压片机上，压制成1000片。

取1片按上述实施例3制备的头孢克肟泡腾片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温为22度，发现有许多气泡放出，泡腾片在2分钟内泡腾崩解完全。当片剂或碎片周围的气体停止溢出时，片剂溶解在水中，无聚集颗粒剩留。所产生的水溶液pH值为5.0。

实施例4

头孢克肟        50克

酒石酸          140克

碳酸氢钠        100克

精氨酸          100克

糖粉            100克

5％PVP水溶液    10克

乙酰磺胺酸钾    10克

氯化钠          5克

聚乙二醇6000    5克

将头孢克肟、碳酸氢钠、精氨酸和50克蔗糖置于容器中混合30分钟，一边加入5％PVP水溶液一边过20目筛，40度干燥45分钟；另外将酒石酸和50克蔗糖置于容器中混合30分钟，一边加入5％PVP水溶液一边过20目筛，50度干燥40分钟。将两部分颗粒、乙酰磺胺酸钾、氯化钠和PEG6000混合10分钟，转移至装有直径11mm浅凹冲的压片机上，压制成1000片。

取1片按上述实施例4制备的头孢克肟泡腾片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温为22度，发现有许多气泡放出，泡腾片在3分钟内泡腾崩解完全。当片剂或碎片周围的气体停止溢出时，片剂溶解于水中，无聚集颗粒剩留。所产生的水溶液pH值为4.2。

实施例5

头孢克肟    200克

抗坏血酸    60克

柠檬酸      80克

碳酸钠      100克

精氨酸      100克

甘露醇      150克

PEG6000     10克

氯化钠      10克

糖精钠      10克

草莓香精    10克

将头孢克肟、抗坏血酸、碳酸钠、精氨酸、柠檬酸、甘露醇、糖精钠、草莓香精置于容器中混合30分钟，转移至干式造粒机上制粒，加入PEG6000和氯化钠混合10分钟，再转移至装有直径12mm浅凹冲的压片机上，压制成1000片。

取1片按上述实施例5制备的头孢克肟泡腾片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温为21度，发现有许多气泡放出，3分钟内泡腾崩解完全。当片剂或碎片周围的气体停止溢出时，片剂溶解于水中，无聚集颗粒剩留。所产生的水溶液pH值为6.5。

Claims (8)

1. 一种含有头孢克肟的泡腾片，其特征是，它含有头孢克肟和药剂学上可接受的酸碱对，所说的酸碱对至少是一种其水溶液呈酸性的酸性化合物与至少一种用酸中和时能释放出二氧化碳的碱性化合物，头孢克肟的每片的载量为25-400毫克。

2. 根据权利要求1的一种含有头孢克肟的泡腾片，其特征在于，所说的泡腾片溶解后所生成的溶液的pH值为3.0-9.0。

3. 根据权利要求2的一种含有头孢克肟的泡腾片，其特征在于，pH值为4.0-7.0。

4. 根据权利要求1的一种含有头孢克肟的泡腾片，其特征在于，所说的酸性化合物为酒石酸、柠檬酸X、酒石酸氢钾、富马酸、己二酸、苹果酸、抗坏血酸、硼酸、谷氨酸、天门冬氨酸、或其组合，酸性化合物在每一头孢克肟泡腾片中的含量为每片泡腾片片重的10-60％。

5. 根据权利要求1的一种含有头孢克肟的泡腾片，其特征在于，所说的碱性化合物为精氨酸、赖氨酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、或其组合，碱性化合物在每一头孢克肟泡腾片的含量为每片泡腾片片重的10-60％。

6. 根据权利要求1的一种含头孢克肟的泡腾片，其特征在于，还含有填充剂，所使用的填充剂为蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、糊精、麦芽糖糊精、淀粉、或其组合，填充剂在每一头孢克肟泡腾片中的含量为每片泡腾片片重的5-70％。

7. 根据权利要求1的一种含有头孢克肟的泡腾片，其特征在于，还含有润滑剂，所说的润滑剂为分子量4000-6000的聚乙二醇、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、氯化钠、或其组合，润滑剂在每一头孢克肟泡腾片中的含量为每片泡腾片片重的0.1-5％。

8. 根据权利要求1的一种含有头孢克肟的泡腾片的制法，其特征在于，一种是取头孢克肟、碱性化合物和填充剂混匀，加入粘合剂，过筛制粒，干燥，再取酸性化合物、填充剂混匀，加入粘合剂，过筛制粒，干燥，将两部分颗粒、润滑剂、矫味剂和/或甜味剂混合均匀，压片；或将各原辅料置于容器中混合，加入粘合剂，过筛制粒，干燥，将颗粒与润滑剂、矫味剂和/或甜味剂混合均匀，压片；或将各原辅料置于容器中混合10-40分钟，转移至干式造粒机上制粒，混合，压片。