CN100378062C - 制备氟苯基亚烷基酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备氟苯基亚烷基酸衍生物的新方法。

Description

制备氟苯基亚烷基酸衍生物的方法
背景技术
苯乙酸及其酯以及它们的衍生物，特别是在苯环上含有一个或多于一个取代基的那些是用于药物和农药中的活性组分的有趣的原料化合物。备有证明文件的是苯乙酸例如用于制备如在DE 1593314中所述的二苯并环庚三烯型药物中的应用，和用于“伐草克”型和“芬布芬(fenbufen)”型止痛药中的应用。
已知有各种用于制备未取代和芳基取代的苯乙酸及其衍生物的方法。A.Burger和S.Avakian描述了通过相应的α-重氮甲酮由4-甲氧基苯甲酸制备(4-甲氧苯基)乙酸及其经过重氮甲酮重排成为苯乙酸。A.McKillop等在J.Am.Chem.Soc 95，3340(1973)中描述了由在Montmorillonit-K10上的T l(NO3)3介导的，许多芳基取代的苯乙酮氧化重排为相应的苯乙酸酯。其它众所周知的方法是苄基腈的水解，苄基镁化卤与二氧化碳的反应和Willgerodt-Kindler反应，其中苯乙酮与元素硫首先在仲胺，优选吗啉的存在下转变成为硫代酰胺，然后硫代酰胺水解成为相应的苯乙酸。所有这些方法在经济和生态方面都有严重的缺点，如使用有毒的试剂，需要多步反应，产生相当大数量的有毒的非生物降解废物，并且对于所需要的苯乙酸或其原始衍生物的形成和收率而言，大部分反应取决于电子性质和芳基取代基的位置。
由于对于工艺上、经济上和生态上更有利的苯乙酸的制备方法存在紧迫的需要，因此，许多专利要求了除上面所述的方法之外的途径。GB 820083描述了通过格利雅化合物与α-卤代羧酸衍生物类酸、酯或盐反应进行的取代的羧酸、酯或盐的制备。该反应是在回流下没有任何催化剂的条件下进行的。由于原料含有羰基，副反应是可能的。有机锌化合物允许大量的官能团，特别是羰基官能团，其不应当参与偶联过程(Diederich，Stang，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH 1998，第18页)。Klingstedt和Frejd获取了这一事实(Nickel-catalyzed Synthesis ofArylacetic Esters from Arylzinc Chlorides and Ethyl Bromoacetate，Klingstedt，T.；Frejd，T.；Organometallics 1983，2，第598页)。在此文章中描述的第一种方法(芳基卤与锂化酯反应)对于更大规模是不实际的，原因在于必须是化学计量的镍。
其中描述的第二种方法涉及雷佛马茨基型偶联，其中芳基卤与溴-2-(乙基乙酸)锌(II)，溴代乙酸乙酯的雷佛马茨基试剂反应。此方法可以在催化量的镍(O)存在下进行。因此存在下面的要求：使用非常毒的HMPA和预先形成镍(0)催化剂，原因在于雷佛马茨基试剂不能将镍(II)(催化活性物种的前体)还原为镍(0)。后者通过额外的还原剂或简单地通过使用通常对空气很敏感的镍(0)复合物而实现。
第三种方法基于芳基锌化卤在镍(II)催化剂的存在下与溴代乙酸乙酯的偶联。该催化剂是通过一当量的二(乙酰丙酮)镍(II)与一当量的膦配体(PPh3或CyPh2P)的加成而在原位制备的。然而，存在相对低的收率和副产物如联芳的问题。
US 2002/0062041 A1描述了在伯醇R-OH的存在下，通过取代的苄基氯的羰基化来制备芳基乙酸酯，然而R是酯官能团的引入基团。此方法在20-30巴的CO和130-150℃下，在偶极非质子溶剂(如N-甲基吡咯烷酮)中进行，并且需要含有第8族金属(优选钌)的过渡金属催化剂。
EP-A-1191008和EP-A-1201632描述了苯乙酸作为原料用于制备新型液晶，特别是在芳环上含有一个或多个氟代取代基的那些液晶中的使用。起源于上面所述的现有技术，本发明的一个目的在于提供一种直接一锅法对这些酸、它们相应的酯的制备，其仅仅利用容易获得的离析物，特别是各种卤代-氟代芳基和α-和β-卤代乙酸酯，其通过Ni-催化的Zn-介导的反应在高收率和纯度下偶联在一起。因此，本发明旨在实现一种简单的反应顺序，短的反应时间，良好的收率和选择性，容易的产品离析与更少量的废物，商用原料的使用和对于芳基取代基的广泛的通用性。
发明内容
本发明涉及一种氟苯基亚烷基羧酸衍生物(4-1)至(4-3)的制备方法：
Figure C20041004573700071
Figure C20041004573700072
Figure C20041004573700073
其中Ra至Rc为H，F，烷基，烷氧基，氟代烷基，环烷基，氟代环烷基，芳基，氟代芳基，链烯基，链炔基，
R，R1和R2为氢原子或可以被烷基和烷氧基取代的烷基，环烷基，芳基，链烯基和链炔基，
n为0至10，
Y为烷基，芳基，Li，Na，K或第II族金属(Ra除外)，
ArR为被H，F，烷基，氟代烷基，环烷基，氟代环烷基，芳基，氟代芳基，链烯基，链炔基取代的芳基；
其中氟代芳基金属卤化物(ArRMa，bX)y·nS(1-1)或(ArRMa，hMc)y·nS(1-2)：
Figure C20041004573700074
(1-1)               (1-2)
其中Ra，Rh，Rc，Rd和Rc定义同上，其中在(1-1)中，Ma和Mb为Li，Mg，Zn，Cu(II)，而在(1-2)中，Ma和Mb为Li，Mg或Zn，X为Cl，Br或I，S为任选取代的二烷基或脂环醚，
与羧酸衍生物RpZ(3-p)(CH2)nCOOY(2-1)～(2-3)：
Figure C20041004573700081
(2-1)           (2-2)           (2-3)
其中Z，Z1，Z2和Z3为Cl，Br或I，n和Y定义同上，p为0至3，
在至少一种选自(3-1)～(3-7)中的过渡金属催化剂LnTMX1X2的存在下反应：
Figure C20041004573700082
(3-1)         (3-2)         (3-3)                (3-4)          (3-5)         (3-6)
LnTMXm
(3-7)
其中TM为二价或零价的镍，钯或铂，
Rr，Rg，Rh，R1，Rf’，Rg’，Rh’和Ri’为氢，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，链烯基，链炔基或卤素(At除外)，
Rj，Rk和R1为烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，环烷基，环烷氧基，全氟环烷基和全氟环烷氧基，
Rm，Rn，Ro，Rp和Rq为氢，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，链烯基，链炔基或卤素(At除外)，
且其中，当TM为二价时，X1和X2为无机离子配位体，
且当TM为零价时，X1和X2为无机或有机给体配位体，
并且其中在(3-7)中，m和n为1至6的整数，配位体L为烷基膦，芳基膦，烷基芳基膦，联吡啶或菲咯啉，其被下列基团取代：氢，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，环烷基，环烷氧基，全氟环烷基，全氟烷氧基和全氟环烷基，链烯基，链炔基，氯，溴或碘；
可以由取代或未取代的烷基，芳基和二茂铁桥连所述的配位体；
在TM为二价金属的情况下，X为无机离子配位体，如氯离子，溴离子，碘离子，氢负离子，硫酸根离子，亚硫酸根离子，硝酸根离子，酰胺或被下列基团取代的酰胺：烷基，环烷基，芳基，或有机羧酸根；
X为烷基，环烷基，芳基或离子螯合配位体的一部分；
在TM为零价金属的情况下，X可以为无机或有机给体配位体。
如上所述，由通式(1)描述氟代芳基金属化合物：
Figure C20041004573700091
(1-1)                       (1-2)
其中在(1-1)中，Ma和Mb为Li，Mg，Zn，Cu(II)。在Li的情况下，金属是没有X-取代的。在(1-2)中，Ma和Mb为Li，Mg或Zn，Mc为Cu(I)。X为Cl，Br或I。Ra至Rc为H，F，烷基，氟代烷基，环烷基，氟代环烷基，芳基，氟代芳基，链烯基，链炔基。S为二烷基或脂环醚。环醚是由碳原子和一个氧原子组成的5或6元环。在6元环的情况下，在4位的碳原子可以被氮原子代替，其可以被氢，烷基，氟代烷基，环烷基，氟代环烷基，芳基，氟代芳基，链烯基，链炔基所取代。环上的碳原子可以被烷基，烷氧基，芳基，芳氧基所取代。
此处所用的术语“烷基”涉及含有1至25个碳原子的烷基。
此处所用的术语“链烯基”描述含有2至25个碳原子的不饱和烃基，其中对双键的位置不进行任何限制。
此处所用的术语“链炔基”涉及含有2至25个碳原子的一个或多个三键的烃基，其中对三键的位置不进行任何限制。
此处所用的术语“环烷基”涉及含有3至8个碳原子的环烷基。
此处所用的术语“芳基”涉及芳香基，如苯基和萘基。
在-80℃至260℃的温度下，在作为反应介质的S中进行反应，反应温度取决于S的熔点和沸点。除S之外，可以将饱和环烃、芳烃或非环烃及它们的混合物用作反应介质。
有机金属的芳基金属化合物通过相应的芳基卤ArX和Ma(Ma＝Mg，Li；(2)，反应式I)反应而生成。在Cu和Zn的情况下，使用金属卤化物WbX(Mb＝Cu(II)，Zn：(2)，反应式II)，通过ArMaX金属转移作用而得到该化合物。此方法当Ma为Li时，对于Mb＝Mg也可适用。
(2)    I
II
III
所描述的方法也对于二芳基金属化物在Ma和Mb分别为Li和Mg，且Mc为Cu(I)时是有效的((2)，反应式III)。显然的是，当金属具有不同的价态，必须对公式进行修改至相符。原位制备的芳基金属卤化物必须在-80℃至溶剂的回流温度下处理，所述的温度取决于有机金属种类的稳定性。正常的工作温度为-80℃至200℃，优选为20℃至70℃。
由通式(3)描述羧酸偶联组分：
Figure C20041004573700105
       (2-1)            (2-2)               (2-3)
其中Z，Z1，Z2和Z3为除氟和砹之外的卤素原子(其相互可以不同)。优选R，R1和R2为氢原子，但也可以为烷基，环烷基，芳基，链烯基和链炔基，其可以被烷基和烷氧基取代。Y为烷基，芳基，碱金属(除Rb，Cs和Fr外)或第II族金属(Ra除外)。n为0至10的整数，优选为0和1。
由于通过金属卤化物的热消去形成所需要的产品是无选择性的，并且伴随着副产物的形成，偶联方法转变为过渡金属催化的交叉偶联。适宜条件的选择使副产物的形成最小化。此处所述的方法的优点是对于所需要的芳基亚烷基羧酸衍生物非常高的转化度和选择性。完全避免了联苯的形成，所述的联苯通常是由采用所建立的方法形成的。此外，该方法可以应用于广泛的底物。所使用的催化剂容易制备并且非常便宜。由于所使用的催化剂具有高的活性，该方法可以在室温下高性能地进行，这意味着对于回流反应混合物不需要额外的能量作用。此催化剂体系由通式(3-1)至(3-7)描述：
Figure C20041004573700111
(3-1)            (3-2)               (3-3)              (3-4)        (3-5)         (3-6)
LnTMXm
(3-7)
其中TM(“过渡金属”)为二价或零价的镍，钯或铂。在二价TM的情况下，X1和X2为无机离子配位体，如氯离子，氢负离子，硫酸根离子，亚硫酸根离子，硝酸根离子，亚硝酸根离子，取代的酰胺(H，烷基、环烷基、芳基)或有机羧酸根如乙酸根离子和丙酸根离子。此外，X1和X2可以为：烷基，环烷基，芳基。供电子原子X1和X2可以是离子螯合配位体的一部分如二酮化物(diketonate)，例如戊-2，4-二酮化物(penta-2，4-dionate)，其可以被烷基，环烷基，芳基和氟取代。显然，两者的组合是可以的。在零价TM的情况下，X1和X2为无机或有机给体配位体，如一氧化碳，胺(被H，烷基，环烷基，芳基取代)，膦(被H，烷基，环烷基，全氟烷基，芳基，全氟芳基，芳基磺酸盐取代)，醚(非环，脂环族，芳香族)，单配位基的烯烃，双配位基的烯烃(丁二烯，环辛二烯)或多配位基的烯烃(芳族/杂芳族化合物，环辛四烯)。Rf，Rg，Rh，Ri，Rr，Rg’，Rh’和Ri’为氢，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，链烯基，链炔基或卤素(At除外)。Rj，Rk和R1为烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，环烷基，环烷氧基，全氟环烷基和全氟环烷氧基。Rm，Rn，Ro，Rp和Rq为氢，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，链烯基，链炔基或卤素(At除外)。
在上面所述的式(3-7)中，TM为过渡金属并且具有与式(3-1)至(3-6)中相同的含义。此外，m和n为1至6的整数，配位体L为烷基膦，芳基膦，烷基芳基膦，联吡啶或菲咯啉，其被下列基团取代：氢，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，环烷基，环烷氧基，全氟环烷基，全氟烷氧基和全氟环烷基，链烯基，链炔基，氯，溴或碘；
可以由取代或未取代的烷基，芳基和二茂铁桥连所述的配位体；
在TM为二价金属的情况下，X为无机离子配位体，如氯离子，溴离子，碘离子，氢负离子，硫酸根离子，亚硫酸根离子，硝酸根离子，酰胺或被下列基团取代的酰胺：烷基，环烷基，芳基，或有机羧酸根；
X为烷基，环烷基，芳基或离子螯合配位体的一部分；
在TM为零价金属的情况下，X可以为无机或有机给体配位体。
在制备氟取代的苯基乙酸酯的情况下，无膦的复合物二(乙酰丙酮)-2，2’-联吡啶镍(II)代表高效和高选择性的催化剂，其避免了联芳的形成。所使用的原料、催化剂和最终产物的组合是新颖的。来自于该组合的意外效果在于反应是温和的并且是容易处理的。
此外所述的催化偶联方法可以由一般方程式(5)描述：
Figure C20041004573700131
其中所有的取代基/基团定义同上。
二卤代和三卤代酯的使用可以分别向酯基引入两个和三个的芳香族取代基。取代基ArR涉及上面所述的芳香族基团，其被上面所述含义的Ra，Rb，Rc，Rd和Rc所取代。
Figure C20041004573700132
在-80℃至200℃，优选-20℃至150℃，并且最优选20℃至70℃的温度范围内，可优选以一锅法进行本发明方法。
卤-氟代芳基和卤乙酸酯之间的比率可以为1∶1至2∶1，优选为1.2∶1至1.5∶1。
参与金属转移作用的两种金属之间的比率为2∶1至1∶2，优选为1∶1。
Ni(II)催化剂的浓度可以为0.01摩尔％至5摩尔％，优选为0.05摩尔％至1摩尔％。
用于稳定Ni(II)催化剂的优选配位体是来自于α，β-二酮和联吡啶的那些配位体，因为它们对于以中等至良好收率形成的所需要的苯乙酸酯具有优异的选择性，其中不希望的联芳的形成被减少了或可忽略，而那些含有膦配位体的Ni(II)催化剂导致苯乙酸酯的低选择性和收率并增加了不希望的联芳的形成。可以以优选的浓度将最优选的Ni催化剂作为所规定的复合物加入至反应混合物中，Ni催化剂还可以通过下面的方法在原位由Ni(II)盐和优选的配位体以适宜的化学计量关系形成：在金属转移步骤之后和卤乙酸酯加入之前，向反应混合物中加入这些组分。
本发明方法的优选实施方案描述于后附的权利要求2至9中。
具体实施方式
实施例1
向在THF中的镁(0.132摩尔，3.2g)悬浮液中滴加在THF中的1-溴-3，4，5-三氟代苯(0.132摩尔，27.8g)溶液。在放热反应逐渐消失之后，将反应混合物回流30分钟。向冷却至0℃的在THF中的无水氯化锌(0.132摩尔，18g)的搅拌溶液中滴加格利雅溶液。当滴加完成之后，再在室温下搅拌溶液30分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入溴代乙酸乙酯(0.11摩尔，18.4g)和催化剂二(乙酰丙酮)-2，2’-联吡啶镍(II)(0.4毫摩尔，219mg，0.5摩尔％)。保持反应于5℃过夜。用冰/水骤冷溶液，并且用乙醚萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂。通过蒸馏纯化粗产物，分离后的产量：19.1g，80％，沸点(10-2毫巴)：110℃。
GC(纯化)：100％的3，4，5-三氟苯乙酸乙酯
GPC：(RI)100％的3，4，5-三氟苯乙酸乙酯
MS：[m/z]218(M+，C10H9F3O2)；145(基峰，M+-C3H5O2)；125(M+-C3H6FO2)；29(M+-C8H4F3O2)
IR：[cm-1]3459/2v(C＝O)；3081/v(CH-Ar)；2987；2942/v(CH2/CH3)；1738/v(C＝0)；1622；1532/v(C＝C)；1451/δ(CH-Alk)；1259/v(CF-Ar)；1263/vas，(COO)；1046/vHS，(OCHR)；876；854/γoop(隔离的H-Ar)
1H-NMR[ppm]1.22(CH3-Et，t，3H)；3.7(CH2-COO，s，2H)；4.14(CH2-Et，q，2H)；7.17(CH-Ar，s，2H)(丙酮-d6，25℃，300MHz)
13C-NMR[ppm]14.4(CH3-Et)；40.2(CH2-COO)；61.4(CH2-Et)；112.3；112.6(副产物)；114.6；114.7；114.8；114.9(C2-Ar，2J(C，F)＝15Hz)；133(Cl-Ar)；137.7；141(C3/C5-Ar，1J(C，F)＝248Hz)；149.8；153.1(C4-Ar，1J(C，F)＝247Hz)；170.8(Cl-Ar)(丙酮-d6，25℃，75.43MHz)
19F-NMR[ppm]-146(F-C3/C5-Ar)；-174.2(F-C4-Ar)(丙酮-d6，25℃，282.26MHz)
皂化：
将0.06摩尔，13.1g的3，4，5-三氟苯乙酸乙酯和100ml 1.35M的NaOH水溶液(5.4g，0.135摩尔，2当量)的乳液回流3小时。在冷却至室温后，加入4当量的HCl(稀释的水溶液)。过滤出3，4，5-三氟苯乙酸的白色沉淀物(8.7g)，并且从己烷(7.7g)中再结晶(熔点：100℃)。
GC：100％的3，4，5-三氟苯乙酸
GPC：RI UV 100％的3，4，5-三氟苯乙酸
MS：(m/z)190(M+，C8H5F3O2)；145(基峰，M+-CHO2)；125(M+-CH2FO2)
IR(液体石蜡)：[cm-1]～3000/v(OH)；3084；3061/v(CH-Ar)；1717/v(C＝O)；1624；1531/v(C＝C)；1326/δ(CH2)；1249/v(C-F-Ar)；1232/vns(COO)；920/δoop，(OH)；857/γ(隔离的H-Ar)；722/δ(CH2)
1H-NMR[ppm]2.1(CH2-COO，s，2H)；7.19(CH-Ar，m，2H)(丙酮-d6，25℃，300MHz)
13C-NMR[ppm]39.9(CH2-COO)；114.8(C2-Ar，2J(C，F)＝15Hz)；133(Cl-Ar，3J(C，F)＝5Hz)；137.6；140.9(C3/C5-Ar，1J(C，F)＝248Hz)；149.8；153.1(C4-Ar，1J(C，F)＝249Hz)；171.8(Cl-Ar)(丙酮-d6，25℃，75.43MHz)
19F-NMR[ppm]-146(F-C3/C5-Ar)；-174.5(F-C4-Ar)(丙酮-d6，25℃，282.26MHz)
实施例2
向冷却至-78℃的在THF中的1，2-二氟代苯的搅拌溶液中滴加在己烷中的正丁基锂(1.3毫摩尔)溶液。于-78℃搅拌1小时之后，滴加在THF中的无水氯化锌(1.3毫摩尔)溶液，并且将混合物温热至室温。在室温下搅拌溶液1小时并且冷却至0℃。加入溴代乙酸乙酯(1.3毫摩尔)和催化剂二(乙酰丙酮)-2，2’-联吡啶镍(II)(0.4毫摩尔/0.5摩尔％)，然后，保持反应于室温过夜。用冰/水骤冷溶液，并且用乙醚萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂。通过蒸馏纯化粗产物。收率为77％。
实施例3
按照实施例2的方法，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1，反应时间为1小时。收率为74％。
实施例4
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-4，4’-二甲氧基-2，2’-联吡啶镍(II)，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。收率为60％。
实施例5
按照实施例2的方法，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1，且反应温度为50℃。收率为65％。
实施例6
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。收率为18％。
实施例7
按照实施例4的方法，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯，反应温度为5℃。收率为46％。
实施例8
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-二(全氟三苯膦)-镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为10％。
实施例9
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-二(三苯膦)-镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为61％。
实施例10
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-二[三-(邻-甲苯基)膦]-镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为10％。
实施例11
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-二[三-(对-甲氧苯基)膦]-镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为45％。
实施例12
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-二[三-(2，6-二甲氧苯基)膦]-镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为8％。
实施例13
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-二(二苯膦)-镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为57％。
实施例14
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-二(二环己基苯膦)-镍(II)作为催化剂。由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为60％。
实施例15
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-二(三环己基膦)-镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为20％。
实施例16
按照实施例2的方法，使用二氯-二[1，2-(二苯基膦基)乙烷]镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为20％。
实施例17
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-[1，1’-(二苯基膦基)二茂铁]-镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为40％。
实施例18
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)-1，10-(菲咯啉)镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为45％。
实施例19
按照实施例2的方法，使用二(乙酰丙酮)镍(II)作为催化剂，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例2的是，芳基化合物和酯的摩尔比率为1.5∶1。收率为14％。
实施例20
按照实施例1的方法，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例1的是，反应温度为室温。收率为92％。
实施例21
按照实施例1的方法，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例1的是，反应时间为45分钟。收率为92％。
实施例22
按照实施例1的方法，使用二氯-[1，1’-(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)作为催化剂，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。收率为20％。
实施例23
按照实施例1的方法，使用二氯-二(三苯膦)镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例1的是，反应时间为1小时。收率为10％。
实施例24
按照实施例1的方法，使用二氯-二[1，2-(二苯基膦基)乙烷]镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例1的是，反应温度为室温。收率为29％。
实施例25
按照实施例1的方法，使用二(乙酰丙酮)-[1，1’-(二苯基膦基)二茂铁]-镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2--(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例1的是，反应时间为1小时。收率为44％。
实施例26
按照实施例1的方法，使用二(乙酰丙酮)-2，2’-二噁唑啉-镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例1的是，反应温度为室温。收率为50％。
实施例27
按照实施例1的方法，使用二(乙酰丙酮)-2，2’-二噁唑啉-镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例1的是，反应时间为1小时。收率为51％。
实施例28
按照实施例1的方法，使用二(乙酰丙酮)-[1，1’-(二苯基膦基)二茂铁]-镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例1的是，反应温度为室温。收率为45％。
实施例29
按照实施例1的方法，使用二(乙酰丙酮)-二(三苯基亚磷酸)镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同于实施例1的是，反应温度为室温。收率为60％。
实施例30
按照实施例24的方法，使用二氯-1，2-二(二苯基膦基)乙烷镍(II)作为催化剂，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率为28％。
实施例31
按照实施例24的方法，使用二(乙酰丙酮)-1，10-菲咯啉镍(II)作为催化剂，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率为57％。
实施例32
按照实施例24的方法，使用二氯-1，2-二(二苯基膦基)乙烷钯(II)作为催化剂，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率为27％。
实施例33
按照实施例24的方法，使用二(乙酰丙酮)-2，2’-联吡啶镍(II)作为催化剂，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率为85％。
实施例34
按照实施例24的方法，使用二(乙酰丙酮)-2，2’-联吡啶镍(II)作为催化剂，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。不同于实施例24的是，反应温度为50℃。收率为52％。
实施例35
按照实施例24的方法，使用二(乙酰丙酮)-4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶镍(II)作为催化剂，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率为57％。
实施例36
按照实施例24的方法，使用二(乙酰丙酮)-4，4’-二甲氧基-2，2’-联吡啶镍(II)作为催化剂，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率为60％。
实施例37
按照实施例24的方法，使用二(乙酰丙酮)-2，2’-联吡啶镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，5-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，5-二氟代苯基)乙酸乙酯。收率为94％。
实施例38
按照实施例37的方法，由1-溴-3，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4-二氟代苯基)乙酸乙酯。收率为87％。
实施例39
按照实施例37的方法，由1-溴-3-氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3-氟代苯基)乙酸乙酯。收率为72％。
实施例40
按照实施例37的方法，由1-溴-4-氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(4-氟代苯基)乙酸乙酯。收率为74％。
实施例41
按照实施例37的方法，使用二(乙酰丙酮)-2，2’-二噁唑啉-镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-溴代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率为11％。
实施例42
按照实施例41的方法，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-碘代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率为55％。
实施例43
按照实施例35的方法，使用二(乙酰丙酮)-2，2’-联吡啶镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-碘代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率为45％。
实施例44
按照实施例35的方法，使用二(乙酰丙酮)-2，2’-二噁唑啉镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-碘代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率为55％。
实施例45
按照实施例35的方法，使用二(乙酰丙酮)二(三环己基)镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-碘代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率为10％。
实施例46
按照实施例35的方法，使用二(乙酰丙酮)二(三正辛基)镍(II)作为催化剂，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-碘代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率为28％。

Claims (8)

1.一种氟苯基亚烷基羧酸衍生物(4-1)的制备方法：
其中Ra至Re为H，F，烷基，烷氧基，氟代烷基，环烷基，氟代环烷基，芳基，氟代芳基，链烯基，或链炔基，
R1和R2为氢原子，烷基，环烷基，链烯基，或链炔基，
n为0至10，
Y为烷基，芳基，Li，Na，K或除Ra以外的第II族金属，
其中氟代芳基金属卤化物(1-1)：
Figure C2004100457370002C2
其中Ra，Rb，Rc，Rd和Re定义同上，其中在(1-1)中，Ma和Mb为Li，Mg，Zn，或Cu(II)，X为C1，Br或I，前提条件是，如果Ma或Mb为Li，则Ma或Mb不是X-取代的；S为任选取代的二烷基醚或脂环醚，所述脂环醚由5元环或6元环组成，其中所述的5元环是由碳原子和一个氧原子组成的，所述的6元碳环在4位上携带代替碳原子的氮原子，所述的二烷基醚和脂环醚可以被氢，烷基，氟代烷基，环烷基，氟代环烷基，芳基，氟代芳基，链烯基，链炔基所取代；
与羧酸衍生物(2-1)：
其中Z为Cl，Br或I，R1和R2如上所定义，n和Y定义同上，
在至少一种选自(3-1)～(3-6)中的过渡金属催化剂存在下反应：
Figure C2004100457370003C1
其中TM为二价或零价的镍，钯或铂，
Rf，Rg，Rh，Ri，Rf’，Rg’，Rh’和Ri’为氢，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，链烯基，链炔基或除At以外的卤素，
Rj，Rk和Rl为烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，环烷基，环烷氧基，全氟环烷基或全氟环烷氧基，
Rm，Rn，Ro，Rp和Rq为氢，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，链烯基，链炔基或除At以外的卤素，
且其中，当TM为二价时，X1和X2为选自下组的无机离子配位体：Cl-，Br-，I-，氢负离子，硫酸根离子，亚硫酸根离子，硝酸根离子，亚硝酸根离子，被下列基团取代的酰胺：H、烷基、环烷基和芳基，或选自下组的有机羧酸根：乙酸根和丙酸根，或者选自烷基、环烷基和芳基中的两种，
且当TM为零价时，X1和X2为选自下组的无机或有机给体配位体：一氧化碳，被下列基团取代的胺：H、烷基、环烷基、或芳基，被下列基团取代的膦：H、烷基、环烷基、全氟烷基、芳基、全氟芳基、或芳基磺酸盐，非环醚，脂环族醚，芳香族醚，单配位基的烯烃，双配位基的丁二烯烯烃，双配位基的环辛二烯烯烃，多配位基的芳族烯烃，多配位基的杂芳族烯烃，和多配位基的环辛四烯烯烃，
其中烷基具有1至25个碳原子，
链烯基具有2至25个碳原子，
链炔基具有2至25个碳原子，
环烷基具有3至8个碳原子，
芳基为苯基或萘基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在氟代芳基金属卤化物(1-1)中：
Ra，Rb，Rc，Rd和Re为H或F；
Ma为Li、Mg，前提条件是如果Ma为Li，Ma不是X-取代的；
在(1-1)中，Mb为Mg，而当Ma为Mg时除外，Zn，或Cu(II)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在羧酸衍生物(2-1)中，
R1和R2为H，
Y为乙基；
n是0或1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在(3-1)～(3-6)的过渡金属催化剂中：
Rf，Rg，Rh，Ri，Rf’，Rg’，Rh’和Ri’为氢，甲基，或甲氧基，
Rj，Rk和Rl为环己基，
Rm，Rn，Ro，Rp和Rq为H，F，甲基，或甲氧基，
X1和X2为Cl或乙酰丙酮酸根。
5.根据权利要求1至4所述的方法，其中将THF用作反应介质。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在氟代芳基金属卤化物(1-1)的制备中，所有的金属转移步骤和催化偶联反应以一锅法进行。
7.根据权利要求1所述的方法，其是在20℃至70℃的温度下进行的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属催化剂的浓度为0.01摩尔％至5摩尔％。
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