CH661502A5

CH661502A5 - Process for preparing gamma-glutamyltaurine

Info

Publication number: CH661502A5
Application number: CH1573/84A
Authority: CH
Inventors: Arpad Dr Furka; Jozsef Dr Gulyas; Ferenc Dr Sebestyen
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1981-03-27
Filing date: 1984-03-28
Publication date: 1987-07-31
Also published as: ATA86484A; JPS60204754A; JPH0637456B2; AT379588B; HU185632B; HU32056A

Description

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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von y-Glutamyl-taurin der Formel I
EMI1.1
und pharmazeutisch anwendbaren Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man Taurin der Formel II H2N - CH2- CH2 - S020H (11) mit Phtalyl-glutaminsäure-anhydrid der Formel III
EMI1.2
umsetzt und die Phtalyl-Schutzgruppe in dem gebildeten Phtalyl-y-glutamyl-taurin der Formel IV
EMI1.3
entfernt und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I ins Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion der Verbindungen der Formel II und III in Lösung in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt und die Schutzgruppe bevorzugt mit Hydrazin-hydrat entfernt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des biologisch aktiven 7 - L-Glutamyl-taurins der Formel I
EMI1.4
dessen Enantiomers. des racemischen Gemisches und von pharmakologisch anwendbaren Salzen derselben. Die neue Synthese ist einfacher und effektiver als die bekannten Verfahren.

In einer früheren Patentschrift (HU-PS 174 114 = DOS 2 518 160.0) von Chinoin wurden mehrere Synthesen zur Herstellung von y-Glutamyl-taurin beschrieben. Gemeinsam in diesen Synthesen ist die acylierende Verbindung des Taurins nach der Umwandlung in das aktive Derivat z. B. in Aktivester-Derivat. Diese Verbindung ist ein auf der Aminogruppe der Glutaminsäure geschütztes a-Halbester-Derivat der Glutaminsäure z. B. Benzyloxycarbonyl-glutaminsäureu-benzylester.

Der Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist ein synthetisches Verfahren wodurch das y-Glutamyl-taurin im Vergleich mit den bekannten Verfahren einfacher, in kürzerer Zeit und mit weniger Chemikalien und mit besserer Ausbeute hergestellt werden kann.

Gemäss der Erfindung wird das Taurin der Formel II H2N - CH2 - CH2 - SO2OH (11) mit Phtalyl-glutaminsäure-anhydrid der Formel III
EMI1.5
acyliert. Die Schutzgruppe wird aus dem so erhaltenen Phtalyl-y-glutamyl-taurin der Formel IV
EMI1.6
entfernt und man erhält so die gewünsechte Verbindung der Formel (I).

Das erfindungsgemässe Verfahren wird so ausgeführt, dass man das Phtalyl-glutaminsäure-anhydrid der Formel (III) (F.E. King, D.A.A. Kidd, J. Chem. Soc. 1949, 3315) in einer Lösung mit Taurin der Formel (II) umsetzt. Als Lösungsmittel verwendet man bevorzugt ein organisches Lösungsmittel. Durch Zugabe einer Base als Säurebindemittel läuft die Reaktion besser ab. Das gebildete Phtalyl-yglutamyl-taurin der Formel (IV) wird mit einem für die Entfernung der Phtalylgruppe geeigneten Mittel, zweckmässig mit Hydrazin-hydrat umgesetzt (Chem. Ber. 83, 246), und man erhält y-Glutamyl-taurin (I). Das Produkt wird umkristallisiert und/oder durch Ionenaustausch-chromatographie gereinigt und erwünschtenfalls ins Salz übergeführt.

Untenstehend werden die Vorteile des neuen Verfahrens im Vergleich mit den bekannten Verfahren aufgezählt:
Aus Glutaminsäure erhält man durch eine kurze 4-stufige Synthese y-Glutamyl-taurin. Die früheren Verfahren waren 6-stufige oder noch mehr-stufige Synthesen.

Die aus Glutaminsäure ausgehende Synthese besteht

etwa aus halb so vielen Operationen und dauert etwa halb so viele Arbeitsstunden als das einfachste frühere Verfahren.

Man verwendet wesentlich weniger Chemikalien als das am meisten ökonomische frühere Verfahren.

Gemäss dem neuen synthetischen Verfahren erhält man aus Glutaminsäure das y-Glutamyl-taurin mit einer Totalausbeute von 32%. Diese Ausbeute ist im allgemeinen viel höher als bei den früheren Verfahren auf die Glutaminsäure bezogen.

Weitere Einzelheiten sind den folgenden Beispielen zu entnehmen ohne den Schutzumfang auf die Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1
Zu 3,05 g (11 mM) Phtalyl-L-glutaminsäure-anhydrid gibt man 15 ml wasserfreies Acetonitril. Die gebildete Suspension wird auf 0 C abgekühlt und man tropft unter Rühren eine Lösung von 1,25 g (10 mM) Taurin in 2,56 ml (20 mM) Tetramethyl-guanidin und 5 ml Acetonitril dazu.

Die Lösung wird dann 30 Minuten bei 0 C und weitere 30 Minuten bei 20 C gerührt. Nach Beendigung des Rührens wird die Suspension klar. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 1,4 ml (20 mM) 70%-iges Hydrazin-hydrat und 10 ml Ethanol. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgelöst und man gibt 1,2 ml Eisessig zu. Das ausgeschiedene Phtalyl-hydrazin wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt. Der pH der reinen Lösung wird durch die Zugabe von Ameisensäure auf 2,5 eingestellt. Die Lösung wird auf eine vorher mit einem 1:4:45 Vol. Verhältnis Gemisch von Ameisensäure: Es sigsäure : Wasser (ca. pH = 2,1) equilibrierte 2,2 > < x 40 40 cm Do- wex 50W x 2 (l00-200mesh) Säule in dem H+-Zyclus, aufgetragen.

Mit der gleichen Ameisensäure-Essigsäure-Lösung wird eluiert. Am Anfang des Musterauftragens wird das Eluat schon gesammelt und man hört nach der Beendigung des Musterauftragens nach Auslaufen von 160 ml Eluat auf.

Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wird in einem Exsiccator über Lauge getrocknet und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser = 8:2 Vol. Verhältnis umkristallisiert. Die Mutterlauge wird eingeengt und der so erhaltene Rückstand wird auch umkristallisiert. Die zwei kristallinen Produkte werden vereinigt. Man erhält 1,85 g y-L-Glutamyltaurin (73%).

Schmelzpunkt: 222-223 C. [a]D25 = +20.3 (Wasser. c 3.6).

Papierelektrophoretische Mobilität bei pH = 6,5 auf Cysteinsäure bezogen: 0,73, bei pH = 7 0,53. Papierchromatographischer R°Wert: 0,19 (Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser = 15:10:3:12) Analyse auf die Formel C7H,4N206S (954.26) berechnet: C 33,07%, H 5.55%. N 11.0?oo
O 37,75%. S 17.61% gefunden: C 33.11%, H 5,710/0, N 10. 97%
O 37,58%, S 12.760/0.

Beispiel 2
3,05 g (11 mM) Phtalyl-D-glutaminsäure-anhydrid werden mit 1,25 g (10 mM) Taurin gemäss Beispiel 1 umgesetzt.

Man erhält 1,80 gy-D-Glutamyl-taurin (710/0). Schmelzpunkt: 220-222 C.

[am25 = 20,4- (Wasser, c 5,1).

Beispiel 3
3,05 g (11 mM) Phtalyl-DL-glutaminsäure-anhydrid werden gemäss Beispiel 1 mit 1,25 g (10 mM) Taurin umgesetzt. Man erhält 1,88 g y-DL-Glutamyl-taurin (74%).

Schmelzpunkt: 209-212 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von y-Glutamyl-taurin der Formel I EMI1.1 und pharmazeutisch anwendbaren Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man Taurin der Formel II H2N - CH2- CH2 - S020H (11) mit Phtalyl-glutaminsäure-anhydrid der Formel III EMI1.2 umsetzt und die Phtalyl-Schutzgruppe in dem gebildeten Phtalyl-y-glutamyl-taurin der Formel IV EMI1.3 entfernt und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I ins Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion der Verbindungen der Formel II und III in Lösung in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt und die Schutzgruppe bevorzugt mit Hydrazin-hydrat entfernt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des biologisch aktiven 7 - L-Glutamyl-taurins der Formel I EMI1.4 dessen Enantiomers. des racemischen Gemisches und von pharmakologisch anwendbaren Salzen derselben. Die neue Synthese ist einfacher und effektiver als die bekannten Verfahren.

In einer früheren Patentschrift (HU-PS 174 114 = DOS 2 518 160.0) von Chinoin wurden mehrere Synthesen zur Herstellung von y-Glutamyl-taurin beschrieben. Gemeinsam in diesen Synthesen ist die acylierende Verbindung des Taurins nach der Umwandlung in das aktive Derivat z. B. in Aktivester-Derivat. Diese Verbindung ist ein auf der Aminogruppe der Glutaminsäure geschütztes a-Halbester-Derivat der Glutaminsäure z. B. Benzyloxycarbonyl-glutaminsäureu-benzylester.

Der Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist ein synthetisches Verfahren wodurch das y-Glutamyl-taurin im Vergleich mit den bekannten Verfahren einfacher, in kürzerer Zeit und mit weniger Chemikalien und mit besserer Ausbeute hergestellt werden kann.

Gemäss der Erfindung wird das Taurin der Formel II H2N - CH2 - CH2 - SO2OH (11) mit Phtalyl-glutaminsäure-anhydrid der Formel III EMI1.5 acyliert. Die Schutzgruppe wird aus dem so erhaltenen Phtalyl-y-glutamyl-taurin der Formel IV EMI1.6 entfernt und man erhält so die gewünsechte Verbindung der Formel (I).

Das erfindungsgemässe Verfahren wird so ausgeführt, dass man das Phtalyl-glutaminsäure-anhydrid der Formel (III) (F.E. King, D.A.A. Kidd, J. Chem. Soc. 1949, 3315) in einer Lösung mit Taurin der Formel (II) umsetzt. Als Lösungsmittel verwendet man bevorzugt ein organisches Lösungsmittel. Durch Zugabe einer Base als Säurebindemittel läuft die Reaktion besser ab. Das gebildete Phtalyl-yglutamyl-taurin der Formel (IV) wird mit einem für die Entfernung der Phtalylgruppe geeigneten Mittel, zweckmässig mit Hydrazin-hydrat umgesetzt (Chem. Ber. 83, 246), und man erhält y-Glutamyl-taurin (I). Das Produkt wird umkristallisiert und/oder durch Ionenaustausch-chromatographie gereinigt und erwünschtenfalls ins Salz übergeführt.

Untenstehend werden die Vorteile des neuen Verfahrens im Vergleich mit den bekannten Verfahren aufgezählt: Aus Glutaminsäure erhält man durch eine kurze 4-stufige Synthese y-Glutamyl-taurin. Die früheren Verfahren waren 6-stufige oder noch mehr-stufige Synthesen. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.