CH659471A5 - Zwischenverbindungen zur herstellung von cephalosporinen. - Google Patents
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- CH659471A5 CH659471A5 CH2107/86A CH210786A CH659471A5 CH 659471 A5 CH659471 A5 CH 659471A5 CH 2107/86 A CH2107/86 A CH 2107/86A CH 210786 A CH210786 A CH 210786A CH 659471 A5 CH659471 A5 CH 659471A5
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Description
Die Erfindung betrifft neue Zwischenverbindungen, die zur Herstellung neuer Cephalosporine eingesetzt werden können, sowie Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
(XIV)
r4-nh
30
(ii)
(XV)
ho r b) diese anschliessend mit einem wasserabspaltenden Mittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel XII überführt in der R1 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylring, einen polycyclischen aromatischen Ring oder einen gegebenenfalls 35 substituierten heterocyclischen 5- oder 6-Ring mit 1-4 Hete-roatomen bedeutet und R4 Wasserstoff oder eine Amino-schutzgruppe darstellt.
Verbindungen der Formel II, in welchen R4 Wasserstoff, Formyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzyloxycarbonyl, 4o Methyloxycarbonyl oder tertl.-Butoxycarbonyl ist, sind bevorzugt.
Ebenfalls sind neue Verbindungen der Formel II bevorzugt, in welchen R1 für Ci-Ci2-Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl steht. 45 Das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) Verbindungen der Formel XIV
--N
50
r'nk—^ u kt —
, coor
(XIV)
(XII)
und c) aus der Verbindung der Formel XII durch Trennung von Z- und E-Isomeren und anschliessende Verseifung oder durch selektive Verseifung die Z-Säure II
55
60
in der R6 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloal-kyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclylrest bedeutet, wobei Heteroatome als Substituenten der Reste sowie Doppelbindungen in den Alkenyl- und Cycloalkenylre-sten mindestens durch ein C-Atom von der Oxycarbonyl-gruppe getrennt sind, und R4 eine Schutzgruppe darstellt mit einem Aldehyd der Formel R'-CHO in der R1 die weiter oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer milden Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel XV
* -, /S~-N
r —na—£ i|
(in
65
gewinnt.
« / "-N
jf N—
ko coor6
(XV)
~ 1
x\
3
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b) diese anschliessend mit einem wasserabspaltenden Mittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel XII überführt
,S-N
"-N
R4NH
(xxi)
, s ^ ,
r7o-c-o r1
COiR*
(xi)
und c) aus der Verbindung der Formel XII durch Trennung von Z- und E-IsOmeren und anschliessende Verseifung oder durch selektive Verseifung die Z-Säure II
umsetzt, wobei R1 die weiter oben angegebene Bedeutung hat;
l0 c) die Verbindung XI mit einer Base zur Verbindung XII umsetzt
R* -NH
(ii)
S
R*NH-4 Ii <
(XII)
und
Nach einem anderen Verfahren werden die erfindungsge-mässen Verbindungen der Formel II hergestellt, indem man nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren, Stufen (a) bis (c), die E-Säuren der Formel d) aus XII durch Trennung von Z- und E-Isomeren und 20 anschliessende Verseifung oder durch selektive Verseifung die Z-Säure II
-N
25
R,-NKA-Cco,
h
(II)
(IIa)
herstellt, diese mit starken Basen in einem wasserfreien apro-tischen Lösungsmittel isomerisiert, und dann aus dem dabei entstehenden E/Z-Gemisch noch vorhandene E-Isomere mittels Kristallisation, Chromatographie oder Flüssig/Flüssig-Verteilung abtrennt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II können auch erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel IX
gewinnt.
Wie schon weiter oben erwähnt, sind die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II Zwischenprodukte zur 30 Herstellung neuer Cephalosporine der Formel
(I)
35
co i h h,nAjL.co>r*
(IX)
in der R6 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloal-kyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclylrest bedeutet, wobei Heteroatome als Substituenten der Reste sowie Doppelbindungen in den Alkenyl- und Cycloalkenylre-sten mindestens durch ein C-Atom von der Oxycarbonyl-gruppe getrennt sind, mit einem Pyrokohlensäureester der Formel R'-O-CO-O-CO-O-R7 in der R7 die für R6 angegebene Bedeutung hat und wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sein können, umsetzt;
b) das so erhaltene Produkt X
In dieser Formel I bedeutet R1 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, einen substituierten oder unsubstitu-40 ierten Phenylring, einen polycyclischen aromatischen Ring oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5-oder 6-Ring mit 1-4 Heteroatomen und besonders bedeutet R1 Ci-ci2-Alkyl, Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl.
Weiterhin bedeutet R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, 45 Ci-C4-Alkenyl, Halogen, Ci-C»-Alkoxy, Ci-CVAlkylthio, Hydroxymethyl, Formyloxymethyl, Ci-Ct-Alkylcarbonyl-oxymethyl, Aminocarbonyloxymethyl, Pyridiniummethyl, 4-Carbamoylpyridiniummethyl, 4-Sulfonylethylpyridinium-methyl, 4-Carboxylmethylpyridiniummethyl oder Heterocy-50 clylthiomethyl, wobei Heterocyclyl vorzugsweise für einen Rest der Formel
N-N
4 n
55
1.
■N
N-N
JI \\
CHj
N-N N—/
/ Ü /
Me
I
c=o
COjR'
(x)
<!> R7
in dem R4 den Rest R7-0-C0- darstellt zunächst mit einer geeigneten Base und dann mit einem Aldehyd der Formel R'-CHO zu der Verbindung XI
65
n-N^OH
^nXs
J. '
CH j JÎ-N
I
Me
Me
•N-
■ n
co2h ,
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4
steht, worin R8 Wasserstoff, Methyl, 2-Dimethylaminoethyl, Carboxymethyl, Sulfomethyl, Carboxyethyl oder Sulfoethyl und R® Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I liegen in der Z-Konfigu-ration gemäss der in J. Amer. Chem. Soc. 90, 509 (1968) beschriebenen E/Z-Nomenklatur vor.
,•*->1 VII
R4-NH-/ ,, _ „
\A J»aH
Die Cephalosporine der Formel I können erhalten werden, indem man die neuen Säuren der Formel II, worin R4 eine Schutzgruppe darstellt, in die gemischten Anhydride der Formel III überführt und diese mit den Verbindungen der 5 Formel IV umsetzt und anschliessend von den erhaltenen Verbindungen der Formel V die Schutzgruppe R4 abspaltet.
\-^\^C0-0-S02
II
III
III + HjN-i
COîH
IV
Ii
R1 O I
CO, H
Für das Verfahren ist es vorteilhaft, als R4 eine säurelabile Schutzgruppe wie z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Trityl oder Formyl zu verwenden und die Abspaltung von R4 in V mit z.B. Trifluoressigsäure oder Ameisensäure vorzunehmen.
(R7-0-C0) jO
IX
30
Weiterhin ist es vorteilhaft, Rs = CH3 zu wählen. In dem nachfolgenden Schema ist die Herstellung der Verbindungen II und III dargestellt:
»-ÖU-
I
C=0
À
R7
1. Base
2. R'-CHO
0
R70-£-0 R1 XI
XII
selektive
--m j / N selektive l*HN—£ m c Base R NH—ii t
^^jJJ^^COaR ► Verseifung
S^M
R4-HH-4 II
\X^co2H
X
II
1. Base
II
2. XSOjR5
VII
•4-NiK A
N^^s^COif
T.1 ^
R1 II a h
R4—NH—^
III
5
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Die Verbindungen der Formel IX erhält man z.B. aus den bekannten Verbindungen der Formel XIII (EP 22 245) durch Veresterung und Abspaltung der N-Schutzgruppe mit z.B. Trifluoressigsäure.
4- o-co-nh-^7|N
C02 K XIII
Es bedeutet R4 R7-0-C0, R6 und R7 können verschieden oder gleich sein und einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclylrest bedeuten, wobei Heteroatome als Substituenten der Reste sowie Doppelbindungen in den Alkenyl- und Cycloalkenylresten mindestens durch ein C-Atom von der Oxycarbonylgruppe getrennt sind.
Besonders sind R6 und R7 ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1-15 C-Atomen, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest mit 3-15 C-Atomen, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest mit 5-10 C-Atomen, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest mit 1-3 Ringen oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest mit 1 -3 Ringen, die bis zu 5 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthalten können.
Die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloal-kenylreste können durch AlkyIreste mit 1-4 C-Atomen, O-Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, Halogen, vorzugsweise Chlor, gegebenenfalls substituierte Phenylreste, C = N und Ci-Cs-Trialkylsilyl substituiert sein.
Alle Aryl- und Heterocyclylreste einschliesslich der genannten Phenylreste können durch Alkyl-, O-Alkyl-, S-Alkyl-, Alkyloxycarbonyl-, Halogen- und Phenylreste substituiert sein, wobei alle Alkylreste 1-4 C-Atome haben können, sowie durch Nitro und C s N.
Wenn die Reste R6 und R7 substituiert sind, vorzugsweise durch die obengenannten Substituenten, so können sie 1-5, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen.
Besonders vorteilhaft für das Verfahren ist es, wenn R4 eine basenstabile, im sauren abspaltbare Schutzgruppe wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl ist, und wenn R6 ein basisch verseifbarer Rest wie z.B. Methyl oder Ethyl ist.
Die Verbindungen der Formel X kann man erhalten,
indem man die Verbindungen der Formel IX in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Pyrokohlensäureester der Formel R7-0-C0-0-C0-0-R7 reagieren lässt.
Als Lösungsmittel eignen sich besonders aprotische,
polare Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril, Dimethylforma-mid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulf-oxid, besonders die beiden letzten. Die Reaktion läuft besonders vorteilhaft bei Zimmertemperatur oder bei niedrigeren Temperaturen z.B. 10 bis - 50 °C ab, wobei man die Komponenten 1-7 Tage miteinander reagieren lässt. Der Pyrokohlensäureester wird im allgemeinen mit 2-2,5 Moläquivalenten eingesetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel XI versetzt man gewöhnlich die Verbindungen der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen mit 1 bis 1,1 Äquivalenten einer Base und anschliessend kann man 1 bis 1,2 Äquivalente eines Aldehyds der Formel R'-CHO hinzugeben.
Als bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion können z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol - bevorzugt Tetrahydrofuran -und als Base Alkoholate, Hydride, Amide oder Metallorgan-yle - bevorzugt Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiisopropylamid und Butyllithium - verwendet werden. Zur Durchführung der Reaktion gibt man vorzugsweise die Base bei — 50 bis
— 80 °C zu einer Lösung von X und fügt anschliessend bei
— 50 bis — 60 °C den Aldehyd hinzu und rührt ca. 12 Stunden bei —50 bis — 60 °C. Zur Isolierung der Produkte der Formel XI kann der Ansatz neutralisiert und aufgearbeitet werden.
In den Verbindungen der Formel XI haben R4, R6 und R7 die zuvor aufgeführten Bedeutungen und R' hat die eingangs genannte Bedeutung.
Zur Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist es nicht notwendig, die Verbindungen der Formel XI zu isolieren. Man kann sie in situ direkt in die Verbindungen der Formel XII umwandeln. Hierzu reicht es im allgemeinen aus, den Ansatz nach Zugabe des Aldehyds R'-CHO auf Raumtemperatur erwärmen zu lassen und über Nacht bei Raumtemperatur zu rühren. Sollte bis dahin die Eliminierung von XI zu XII nicht vollständig sein, kann man 1 bis 1,2 Äquivalente einer Base - wie z.B. ein Hydrid, ein Alkoholat oder ein Amid - besonders Kalium-tert.-butylat hinzugeben und rührt bevorzugt 10 h bei Raumtemperatur.
Hat man dagegen die Verbindung der Formel XI zuvor isoliert, so kann man zur Herstellung der Verbindungen der Formel XII zu einer Lösung der Verbindungen der Formel XI in einem geeigneten Lösungsmittel 1,1 bis 2,2 Äquivalente einer Base geben. Als Lösungsmittel und als Base können die bei der Umsetzung von X nach XI genannten Verwendung finden, bevorzugt Tetrahydrofuran und Kalium-tert.-butylat.
Man erhält die Verbindungen der Formel XII gewöhnlich als E/Z-Isomerengemische, die sich z.B. durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatographie an Kieselgel trennen lassen.
In den Verbindungen der Formel XII haben R1, R4 und R6 die gleiche Bedeutung wie in den Verbindungen der Formel XI.
Zur Herstellung der Z-Carbonsäuren der Formel II verseift man die Z-Ester, die man durch Trennung des E/Z-Iso-merengemisches der Ester der Formel XII erhalten kann.
Es ist aber für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I günstiger, das E/Z-Isomerengemisch der Ester der Formel XII in der Weise selektiv zu verseifen, dass man unter milden Bedingungen erst die E-Ester in die E-Carbonsäuren der Formel IIa überführt und abtrennt und anschliessend die verbleibenden Z-Ester, in denen die Estergruppe sterisch stärker abgeschirmt ist, unter drastischen Bedingungen zu den Z-Carbonsäuren der Formel II verseift.
Die milden Verseifungsbedingungen, die zu den E-Car-bonsäuren IIa führen, sind z.B. Ethanol/2 N Natronlauge/ Raumtemperatur/24 h. Zweckmässigerweise führt man die Verseifung in der Art durch, dass man nach der Überführung der Verbindungen der Formel XI in die Verbindungen der Formel XII direkt zu dem Reaktionsansatz 2N Natronlauge gibt, und bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen so lange rührt, bis die E-Ester verseift sind. Dann trennt man durch Extraktion im Alkalischen die Z-Ester von dem Ansatz ab und verseift sie unter drastischeren Bedingungen.
Drastischere Verseifungsbedingungen sind z.B. Etha-nol/2N Natronlauge/24 h Rückfluss, evtl. auch stärkere Natronlauge oder höher siedende Lösungsmittel wie z.B. Dio-xan.
Auf diese Weise erhält man die gewünschten Z-Carbonsäuren der Formel II und die E-Carbonsäuren der Formel IIa.
Hat man das E/Z-Isomerengemisch der Carbonsäuren II und IIa vorliegen, so lassen sich die Z-Carbonsäuren der Formel II z.B. durch Kristallisation oder durch Trennung an einem Ionenaustauscher rein isolieren. Die Trennung mit Hilfe von Ionenaustauschern ist einfach, da die Z-Carbonsäuren der Formel II sehr viel stärker sauer sind als die E-Car-
5
io
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bonsäuren der Formel IIa. So werden z.B. die E-Carbonsäuren der Formel IIa bereits mit Methanol von schwach-basischen Ionenaustauschern eluiert, die Z-Carbonsäuren der Formel II dagegen erst nach Zusatz von Elektrolyten, z.B. 2N Natronlauge. Unter schwach basischen Ionenaustauschern sind solche Ionenaustauscher in fester oder flüssiger Form zu verstehen, die tertiäre Aminogruppen enthalten wie z.B. Lewatit MP 62.
In den Verbindungen der Formel II und IIa haben R1 und R4 die gleiche Bedeutung wie bei den Verbindungen der Formel XII. Zusätzlich kann R4 = H sein, wenn vor der Verseifung in den Verbindungen der Formel XII R4 eine alkalisch verseifbare Schutzgruppe wie z.B. Methyloxycarbonyl war. Für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist es aber zweckmässiger, wenn R4 eine Schutzgruppe ist, die unter den Verseifungsbedingungen stabil ist - bevorzugt tert.-Butyloxycarbonyl.
Die Carbonsäuren der Formel II werden erfindungsge-mäss dadurch erhalten, dass man die an sich bekannten Verbindungen der Formel XIV (EP-A 22 245),
S
in denen R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel R'-CHO, in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer milden Base, wie z.B. Natriumacetat, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XV
« _/
R NH—4lj COOR4
À,
HO R1
umsetzt und diese anschliessend mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie Acetylchlorid oder Thionylchlorid, in die Verbindungen der allgemeinen Formel XII überführt, aus denen dann durch selektive Verseifung die Verbindungen der Formel II und IIa oder deren Gemische durch nichtselektive Verseifung erhalten werden.
Ferner werden die Carbonsäuren der Formel II aus den Carbonsäuren der Formel IIa durch Isomerisierung mit starken Basen, wie z.B. Kalium-t-butylat, vorzugsweise in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethyl-formamid oder Dimethylsulfoxid, und nachfolgende Abtrennung der im dabei entstehenden E/Z-Gemisch noch vorhandenen Carbonsäuren der Formel IIa mittels Kristallisation, Chromatographie oder Flüssig/Flüssig-Verteilung erhalten.
Beispiel 1
5-tert.-Butoxycarbonylimino-4-tert.-butoxycarbonyl-1,2,4-thiadiazol-5-in-3-yl-essigsäureethylester
186 g (1 Mol) 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl-essigsäure-ethylester, 300 ml Dimethylsulfoxid und 500 g (2,3 Mol) 98%iges Di-tert.-butyl-pyrocarbonat werden 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man unter Eiskühlung bei max. 20 °C 3,5 1 Eiswasser hinzu, rührt 30 min., saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit 21 Wasser und nimmt ihn in 21 Methylenchlorid auf. Das Wasser wird abgetrennt, die Methylenchloridphase über Na2SÜ4 getrocknet und einrotiert.
Beispiel 2
1 -(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1 (Z)-propencarbonsäure
0,145 Mol 5-tert.-Butoxycarbonylimino-4-tert.-butoxycar-bonyl-1,2,4-thiadiazol-5-in-3-yl-essigsäureethylester und 400 ml wasserfreies Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff vorgelegt und bei -60 bis - 50 °C 0,16 Mol n-Butyllithium in Hexan ( 15%ig, 100 ml) zugetropft. Anschliessend gibt man sofort 9,55 ml (0,17 Mol) Acetaldehyd hinzu, rührt 10 min. bei — 60 0 C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur.
Dann gibt man 250 ml 2 N Natronlauge hinzu und rührt das Zweiphasengemisch intensiv 24 h bei Raumtemperatur. Anschliessend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum bei Raumtemperatur abdestilliert, die alkalische Phase zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Aus der wässrigen Phase erhält man durch Ansäuern auf pH 2-3 und Extraktion die l-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-l,2,4- thiadiazol-3-yl) -1 (E)-propencarbonsäure.
Die Methylenchlorid-Phase wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 250 ml Ethanol aufgenommen, mit 250 ml 2 N Natronlauge versetzt und 24 h auf 60 °C erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des Ethanols wird die alkalische Phase einmal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt verworfen, die alkalische Phase auf pH 2-3 angesäuert und die gewünschte l-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-l(Z)-propencarbonsäure mit Methylenchlorid extrahiert.
Beispiel 3
1 -(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yI)-l (Z)-butencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Propanal statt Acetaldehyd.
Beispiel 4
1 -(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 1(Z)-pentencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Butanal statt Acetaldehyd.
Beispiel 5
1 -(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1 (Z)-hexencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Pentanal statt Acetaldehyd.
Beispiel 6
1 -(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1 (Z)-heptencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Hexanal statt Acetaldehyd.
Beispiel 7
1 -(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-1 (Z)-octencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Heptanal statt Acetaldehyd.
Beispiel 8
1 -(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-
3-methyl-l(Z)-butencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit iso-Butyraldehyd statt Acetaldehyd.
Beispiel 9
1 -(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-
4-methyl-1 (Z)-pentencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit iso-Valeraldehyd statt Acetaldehyd.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
659 471
Beispiel 10
2-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-
3-cyclohexyl-(Z)-acrylsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Cyclohexylaldehyd statt Acetaldehyd.
Beispiel 11
1 -(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1 (Z)-propencarbonsäure
0,176 Mol l-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadia-zol-3- yl)-l(Z)-propencarbonsäure und 350 ml Trifluoressig-säure werden bei 0 0 C zusammengegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand unter Rühren und Eiskühlung mit gesättigter wässriger NaHCCb-Lösung bei pH 2 und anschliessend mit gesättigter wässriger KHCCb-Lösung bis pH 3,5-4,5 versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 im Vakuum getrocknet.
Beispiel 12
a-(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-essigsäu-reethylester
—I— OCONH—^ il
1 \Jjv^,COOCjH5
64 g (0,25 Mol) a-(5-t-Butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadia-zol-3-yl)-essigsäure (EP 22245) werden in 1,8 1 Ethanol und 5 g p-Toluolsulfonsäure an einem mit Molekularsieb (3 À) gefüllten Wasserabscheider 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und chromato-graphiert den Rückstand mit Toluol/Essigester 1:1 an 800 g Kieselgel, um von geringen Mengen Aminothiadiazolylessig-ester abzutrennen, der gleichzeitig gebildet wurde.
Ausbeute ä 90%, Fp. ca. 90 °C.
NMR-Signale bei 5 = 10.5 (1H), 4.3 (2H), 3.95 (2H), 1.6 (9H) und' 1.3 ppm (3 H).
Beispiel 13
a-(5-t-Butoxycarbonylamino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl) -ß-hydroxy-buttersäureethylester
[-OCONH—cOOC,H5
/C
HO CHj
15,9 g (55 mMol) Produkt von Beispiel 12 werden in 200 ml wasserfreiem Ethanol mit 9,2 g (110 mMol) wasserfreiem Natriumacetat und 6,4 ml (5 g) Acetaldehyd unter Stickstoff drei Tage gerührt. Man zieht das Ethanol im Vakuum ab, nimmt in Essigester auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über MgSCU und dampft das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel mit Toluol/Essigester 2:1 chromatographiert, wobei zwei Fraktionen gesammelt werden, die den diastereomeren Gemischen der Erythro- und der Threoform entsprechen.
I : Rf-Wert auf Kieselgel DC-Platten in Toluol/Essigester 1:1 = 0.40. Ausbeute: 3,73 g (20,4%).
NMR-Signale bei 5 (in CDCb) = 10.8 (1H), 5.13 (1H), 4.61 (1H), 4.21 (2H), 4.0 (1H), 1.6 (9H), 1.33 (3H) und 1.25 ppm (3H).
II: Rf-Wert in Toluol/Essigester 1:1 = 0.33. Ausbeute: 6,09 g (33,2%).
NMR-Signale bei 8 = 10.34 (1H), 4.57 (1H), 4.3-4.15 (3H), 4.11 (1H), 1.6 (9H), 1.28 und 1.25 ppm (6H).
Beispiel 14
1 -(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl )- propen-1-carbonsäureethylester
[- OCONH ^ cOOCHjCHj
N v
T-
chj
20,3 g Produkt II aus Beispiel 13 wurden bei 0 °C mit 200 ml Thionylchlorid versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und 45 Min. gerührt. Man zog nun das Thionylchlorid im Vakuum ab, löste zweimal mit etwas Methylenchlorid, das jeweils im Vakuum abgezogen wurde und chromatographierte den Rückstand mit Toluol/Essigester (4:1) an 700 g Kieselgel.
Man erhielt 2,45 g (13% d.Th.) Z-l-(5-t-Butoxycarbonyl-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-propen-1 -carbonsäureethylester [Rf in Toluol/Essigester 2:1 = 0.48: NMR-Signale bei S = 9.1 (IH), 7.0 (IH), 4.4 (2H), 2.0 (3H), 1.5 (9H) und 1.3 ppm (3H)] und 6,8 g (35% d.Th.) E-l-(5-t-Butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-propen-l-carbonsäureethylester [Rf in Toluol/Essigester 2:1 = 0.65; NMR-Signale bei 5 = 9.9 (1H), 7.3 (1H), 4.15 (2H), 1.9 (3H), 1.5 (9H) und 1.15 ppm (3H)].
Beispiel 15
E-l-(5-t-Butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-propen-1-carbonsäure
Th
11,5 g (38 mMol) E-Ester von Beispiel 14 in 84 ml Tetrahydrofuran wurden mit 42 ml 2 n NaOH 2,5 h bei 50 °C gerührt, mit 200 ml Wasser versetzt, mit 5 n HCl auf pH = 2 gestellt und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und eingedampft. Es blieben
8.3 g (87%) gelbe Kristalle vom Fp. = 168 °C (Zers.) zurück. NMR-Signale bei 5 = 7.3 (1H), 1.9 (3H) und 1.55 ppm
(9H).
Beispiel 16
Z-l-(5-t-Butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-propen-1-carbonsäure
H-ocosh-^)" 0h
X
ch3
3,33 g (11 mMol) Z-Ester von Beispiel 14 in 27 ml THF wurden mit 13,5 ml 2n NaOH 11 h auf 50 °C erhitzt. Man fügte 60 ml Wasser zu, stellte pH = 2 mit 5n HCl ein und extrahierte dreimal mit je 30 ml Essigester. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über MgSC>4 getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographierte man mit Chloroform/Methanol (95:5) an 120 g Kieselgel, wobei 0,2 g (6,6%) Z-Säure [Rf = 0.44 in CHCh/CHiOH (3:1), NMR-Signale bei e = 7.1 (IH), 2.03 (3H) und 1.55 ppm (9H)] und
1.4 g (46%) E/Z-Säure-Gemisch erhalten wurden.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
659 471
8
Beispiel 17
Z-1 -(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-propen-1-carbonsäure
^CH,
8,3 g (29 mMol) E-l-(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thia-diazol- 3-yl)-propen-l-carbonsäure wurden in 40 ml DMF gelöst und zu einer 0 °C kalten Lösung von 10 g Kalium-t-butylat in 30 ml DMF gegeben, wobei die Innentemperatur auf 30 °C anstieg. Man rührte 15 Min. nach, goss 300 ml Wasser zu und stellte auf pH = 2 mit In HCl. Man extrahierte zweimal mit Essigester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknete über MgSC>4 und dampfte im Vakuum ein.
8,0 g (96%) E/Z-Gemisch ~ 1:2.
Die Trennung von E- und Z-Säure erfolgte durch Gegenstromverteilung zwischèn Essigester und Wasser bei pH = 6.6, wobei die Z-Säure mit der wässrigen und die E-Säure mit der Essigesterphase wanderte. Ausbeute prakt. quantitativ.
Beispiel 18
Z-1 -(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-propen-1 -carbonsäure
ß
h^n j| cooh n
340 mg (1,2 mMol) Z-l-(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-propen-l-carbonsäure wurden in 4 ml Trifluoressigsäure bei 0 °C gelöst und 2 h bei 0 °C gerührt. Die Trifluoressigsäure zog man nun im Vakuum ab, löste den Rückstand zweimal in CH2CI2, das jeweils wieder im Vakuum abgezogen wurde. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst, mit In NaOH auf pH = 4 gestellt und dreimal mit je 20 ml Essigester extrahiert, der verworfen wurde. Die eingedampfte wässrige Phase wurde über 25 g Kieselgel mit CHCI3/CH3OH (3:1) filtriert und das Lösungsmittel verdampft.
Ausbeute 120 mg = 54%.
NMR-Signale bei Ô = 6.9 (1H) und 1.95 ppm (3H). Beispiel 19
a-(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)--ß-hydroxy-valeriansäureethylester
H- ocom-ÇE „oc,«, ho^h'
1,0 g (3,5 mMol) Produkt von Beispiel 12 wurden in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise mit 0,76 ml (~ 10 mMol) Propanol 5 Tage umgesetzt und anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester 4:1 in Erythro-und Threoform getrennt.
Produkt I [Rf = 0.62 in Toluol/Essigester 1:1; NMR-Signale (DMF di) bei 5 = 9.3 (1H), 4.4 (1H), 4.28 (1H), 4.17 (2H), 4.01 (1H), 1.57 (9H), 1.48 (2H), 1.24 (3H) und 1.00 ppm (3H)]: 230 mg = 19% d.Th.
Produkt II [Rf = 0.53 in Toluol/Essigester 1:1; NMR-Signale (DMF d7) bei S = 9.0 (IH), 4.2 (3H), 4.03 (IH), 3.8 (IH), 1.57 (9H), 1.54 (2H), 1.25 (3H) und 1.00 ppm3H]: 320 mg = 26% d.Th.
Beispiel 20
1 -(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-but-1 -en-1 -carbonsäureethylester
"+ OCO™-CCcOOCH,CH,
T ?H
chjch,
1,1 g (3,2 mMol) Produkt I von Beispiel 19 wurden mit 0,44 ml Thionylchlorid in 11 ml CH2CI2 30 Min. auf 24 °C erwärmt. Man zog nun das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzte noch zweimal mit CH2CI2, das jeweils im Vakuum abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde mit Toluol/Essigester (4:1) an 40 g Kieselgel chromatographiert. Es wurden 0,49 g E/Z-Gemisch der Titelverbindung und 370 mg E-Form der Titelverbindung erhalten.
NMR-Signale (in CDCb) bei 5 (E-Form) = 9.57 (1H), 7.14 (1H), 4.15 (2H), 2.3 (2H), 1.55 (9H), 1.2 (3H) und 1.05 ppm (3H).
Beispiel 21
1 -(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -but-1 -en-1 -carbonsäureethylester
S-N
-)-ocora-< J 0CHiCH)
II
ch I
chjchj
1,95 g (5,6 mMol) Produkt II von Beispiel 19 wurden in der in Beispiel 20 beschriebenen Weise mit Thionylchlorid umgesetzt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 0,63 g (34%).
Z-Titelester [Rf-Wert in Toluol/Essigester 2:1 auf Kieselgel 0,68; NMR-Signale (in CDCb) bei 8 = 8.8 (1H), 6.9 (1H), 4.34 (2H), 2.4 (2H) 1.57 (9H), 1.25 (3 H) und 1.04 ppm (3H)] und 0,61 g (33%) E-Titelester vom RF-Wert 0,56 in Toluol/ Essigester 2:1 auf Kieselgel.
Beispiel 22
a-(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-ß-hydroxy-capronsäureethylester
—i— oconh—^ 1
1 \-A^COOCjHs ho ch3
1,0 g (3,5 mMol) Produkt von Beispiel 12 wurden in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise mit 0,9 ml (~ 10 mMol) n-Butanal 5 Tage umgesetzt und anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Ausbeute 0,17 g (14% d.Th.).
NMR-Signale (in CDCb) bei 8 = 10.0 (1H), 4.34 (1H), 4.18 (2H), 4.08 (1H), 3.98 (1H), 1.57 (9H), 1.6-1.3 (4H), 1.22 (3H) und 0.9 ppm (3H).
Beispiel 23
a-(5-t-Butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-ß-hy droxy-hexan-1 -carbonsäureethylester
5
io
15
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50
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65
9
659 471
H-OCONH—<Q| .ooc 2 H 5
HO
CHj
1,0 g (3,5 mMol) Produkt von Beispiel 12 wurden in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise mit 1,1 g (~ 10 mMol) n-Pentanal 9 Tage umgesetzt und nach wässriger Aufarbeitung aus dem Essigesterextrakt isoliert. Es lag ein 1:1-Gemisch der erythro- und der threo-Form vor.
NMR-Signale (in CDCb) bei S = 9.8 (IH), 4.34 (IH), 4.2 (3H), 4.05 (IH), 1.7-1.3 (9H), 1.58 (9H) und 0.9 ppm (3H).
Beispiel 24
a-(5-t-ButoxycarbonyIamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-ß-hydroxy-caprylsäure-ethylester
/ N
OCONH—<( II
N^\x-COOCjl ho chj
1,0 g (3,5 mMol) Produkt von Beispiel 12 wurden in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise mit 1,26 ml (~ 10 mMol) n-Hexanal 9 Tage umgesetzt. Ausbeute an erythro-threo-Gemisch derTitelverbindung: 1,1 g(~ 80%).
NMR-Signale (in CDCb) bei 8 = 9.9 (1H), 4.33 (1H), 4.2 (2H), 4.04 (1H), 1.8-1.1 (11H), 1.58 (9H) und 0.9 ppm (3H).
Beispiel 25
a-(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-ß-hydroxy-octan-carbonsäure-ethylester
(1H), 4.43 (1H), 4.2 (2H), 4.1 (1H), 2.95-2.6 (2H), 1.76 (2H), 1.55 (9H) und 1.2 ppm (3H)]: 0,13 g = 9% d.Th.
Produkt II [Rf = 0.69 in Toluol/Essigester 1:1; NMR-Signale (in CDCb) bei 8 = 9.7 (1H), 7.1 (5H), 4.5-3.8 (5H), 5 3.0-2.45 (2H), 2.0-1.6 (2H), 1.5 (9H) und 1.17 ppm (3H)]: 0,17 g (11% d.Th.).
Beispiel 27
a-(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-ß-hydroxy-io ß-(2-furyl)-propionsäure-ethylester
H-CCOHH^l COOC„1CH,
1,0 g (3,5 mMol) Produkt von Beispiel 12 wurden in der 20 im Beispiel 13 beschriebenen Weise mit 0,87 ml (~ 10 mMol) Furfural 5 Tage umgesetzt und wässrig-extraktiv aufgearbeitet.
Ausbeute: 1 g (75% d.Th.). Gemisch der erythro- und der threo-Form.
25 NMR-Signale (in CDCb) bei 8 = 10 (1H), 7.25 (1H), 6.2 (2H), 5.5 (1H), 4.5 (1H), 4.18 (2H), 1.57 (9H) und 1.22 ppm (3H). Alle Signale entsprechend dem Isomeren-Verhältnis (5:4) aufgespalten.
3Q Beispiel 28
E-1 -(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-but-1 -en-1 -carbonsäure s
| OCONH ^ Jj COOH
chj
1,0 g (3,5 mMol) Produkt von Beispiel 12 wurden in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise mit 1,46 ml (~ 10 mMol) n-Heptanal umgesetzt. Ausbeute an erythro-threo-Gemisch derTitelverbindung: 1,4 g.
NMR-Signale (in CDCb) bei 8 = 10.0 (1H), 4.37 (1H), 4.22 (2H), 4.08 (1H), 1.8-1.2 (13H), 1.6 (9H) und 0.9 ppm (3H).
Beispiel 26
a-(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-ß-hydroxy-S-phenyl-valeriansäure-ethylester
—f—OCONH
COOC j H 5
480 mg E-Ester von Beispiel 21 wurden in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise umgesetzt.
Ausbeute 420 mg = 95%.
45 NMR-Signale (in CDjOD) bei 8 = 7.16 ( 1H), 2.2 (2H), 1.5 (9H) und 1.02 ppm (3H).
Beispiel 29
Z-1 -(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-but-,n 1-en-1-carbonsäure
1,0 g (3,5 mMol) Produkt von Beispiel 12 wurden in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise mit 1,4 ml (~ 10 mMol) Dihydrozimtaldehyd 5 Tage umgesetzt und nach wässrig-extraktiver Aufarbeitung an 25 g Kieselgel mit Toluol/Essigester (4:1) chromatographiert und in erythro- und threo-Form getrennt.
Produkt I [Rf = 0.76 in Toluol/Essigester 1:1 ; NMR-Signale (in CDCb) bei 8 = 10.26 (1H), 7.35-7.1 (5H), 4.8
65
/ N OCONH—k II N-^
X
COOH
chj
410 mg E-Säure von Beispiel 28 wurden in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise mit Kalium-t-butylat isomerisiert, wobei ein 9:1-Gemisch aus Z- und E-Säure erhalten wurde (340 mg).
Durch Chromatographie an 20 g Kieselgel mit CHCI3/CH3OH 6:1 wurden 150 mg (37%) reine Z-Säure sowie 110 mg eines E/Z-Gemisches (1:9) erhalten.
Z-Säure: NMR-Signale (in CD3OD) bei 8 = 6.97 (1H), 2.4 (2H), 1.5 (9H) und 1.1 ppm (3H).
Claims (5)
- 659 471
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R4 Wasserstoff, Formyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzyloxycarbo-nyl, Methyloxycarbonyl oder ter.-Butoxycarbonyl ist.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel IIr4-nh in der R1 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylring, einen polycyclischen aromatischen Ring oder einen gegebenenfalls sub*:".vierten heterocyclischen 5- oder 6-Ring mit 1-4 Hete-roatomen bedeutet, R4 Wasserstoff oder eine Aminoschutz-gruppe darstellt.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Rl für Ci-Ci2-Alkyl, Phenyl oder halogensubstituiertes Phenyl steht.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Verbindungen der Formel XIVR<NH~< j n -j-.coor*in der R6 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloal-kyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclylrest bedeutet, wobei Heteroatome als Substituenten der Reste sowie Doppelbindungen in den Alkenyl- und Cycloalkenylre-sten mindestens durch ein C-Atom von der Oxycarbonyl-gruppe getrennt sind, und R4 eine Schutzgruppe darstellt mit einem Aldehyd der Formel R'-CHO in der R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer milden Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel XVr'nh-NJ.coor'
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss den Verfahrensschritten (a) bis (c) von Anspruch 4 E-säuren der Formel(ii) 5(IIa)worin R1 und R4 in Anspruch 1 definiert sind, herstellt, diese mit starken Basen in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel isomerisiert und dann aus dem dabei entstehenden E/Z-Gemisch noch vorhandenen E-Isomeren mittels Kristallisation, Chromatographie oder Flüssig/Flüssig-Vertei-lung abtrennt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |