JPS59130878A - 新規なセフアロスポリン類及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセファロスポリン、特に抗バクテリア治
療における薬剤としてのその用途及びその製造方法に関
する。

一般式Ｉのセファロスポリンが本発明によって得られる
： （１） 一般式Ｉにおいて、 Ｒ１は水素、随時置換されていてもよいアルキル、置換
されたもしくは未置換のフェニル環、多環式芳香環また
はへテロ原子１〜４個を有する随時Ｎ換されていてもよ
い複素環式５もしくは６員環を表わし、セしテＲ’　ｔ
ｔｉ’ＡＫ−Ｃｔ〜Ｃ１，−アルキル、フェニルまたは
ハロゲンｔ＃Ｉ換されたフェニルを表わす。加えて、 Ｒ２は水素、ｃ、−ｃ、−アルキル、ＣＩ〜Ｃ４−アル
ケニル、ハロゲノ、０１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ８〜Ｃ
４−アルキルチオ、−１３− ヒドロキシメチル、ホル・ミルオキシメチル、０１〜Ｃ
４−アルキルカルボニルオキシメチル、アミノカルがニ
ルオキシメチル、ピリジニウムメチル、４−カルーバモ
イルビリジニウムメチル、４−スルホニルエチルピリジ
ニウムメチル、４−カルボキシメチルピリｔジニウムメ
チルまたはへテロシクリルチオメチルを表わも、ヘテロ
シクリルは好ましくは式 Ｍｅ の基を表わし、ここに Ｒ８Ｂ水素、メチル、２−ジメチルアミンエチル、カル
ボキシメチル、スルホメチル、カルボキシエチルまたは
スルホエチルを表わし、そし−Ｃ Ｒ９Ｆｉ水素またはメチルを表わす。

式ｌの化合物はＪ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｔｔｍ、Ｓｏｃ。

！１，５０９　（１９６８）に記載されたＥ／Ｚ命名法
に従えばＺ立体配０Ｉｋｆｔ有する。

式Ｉの化付物は遊離酸、エステルとして、内沸塩として
または嶋″カルボキシル基の無電性の製薬学的に許察し
得る塩例えば丈トリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、アルミニウム及ヒアンモニウム塩として、並
びにアミン例えばジー及びトリー低級アルキルアミン、
プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジル
アミンジアばン、Ｎ−ベンジル−β−フェニルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン及ＩｊＮ−エチルモルホリ
ン、１−エフエ六ミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ
、Ｎ’−ビス−デヒドロアビエチルエチレンジアミン、
Ｎ−低級アルキルビベリジン並びにペニシリンまたはセ
ファロスポリンの塩を生成するために便用し得る他のア
ミンによる無毒性の置換されたアンモニウム塩として存
在することができる。

Ｚ立体配置における化合物は、 Ｒ２が基 Ｈ，Ｃ１，０ＣＥ５、−Ｃ１ｉ、ＯＣＯＣＨ３、Ｈ３ を表わし、そして Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルを表わす、 ものが好ましい。

式■の化合物は、Ｒ４が通常用いられる保護基を表わす
式■の噴を弐■の混成無水物に転化し、このものを式■
の化合物と反応させ、次に生ずる式Ｖの化合物から保護
基Ｒ４を開裂させることによって坐られる。

ｃｏ、ｎ ■ −一−−→　　　　Ｉ この方法に対して、Ｒ４として咳−不安定保膿基、例え
ばｔ−ブチルオキシカルボニル、トリチルまたはホルミ
ルに：用いること、そして例えばトリフルオロ酢酸捷た
はギ酸によって式ＶにおけるＲ４を開裂させることが廟
利である。

またＲ５＝ＣＥｓ　を選ぶことが有利である。

化合物■及び■はド紀の反応式に従って製造することが
できる： １ …　α 一保饅基を例えばトリフルオロ酢酸によって開裂させる
ことによって得られる。

ＩＩ１ 式中、Ｒ４はＲ７−０−ＣＯを表わし、そして Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであることが
でき、随時藺、換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルクニル、シクロアルクニル、アリールマタ
ハへテロシクリル基ヲ表わし、該基の置換基としてのへ
テロ原子並びにアルクニル及びシクロアルクニル基にお
ける二重結合は少なくとも１個のＣ原子によってオキシ
カルボニル基から分離されている。

殊にＲ６及びＲ７はＣ原子１〜１５個を有する随時置換
されていてもよいアルキル基、Ｃ原子３〜１５個を有す
る随時置換されていてもよいアルケニル基、Ｃ原子３〜
ｌＯ個を有する随時置換されていてもよいシクロアルキ
ル基、Ｃ原子５〜１０個′５ｃ弔する随時置換されてい
てもよいシクロアルクニル基、１〜３壌を有する随時置
換されていてもよいアリール基またｔ／ｉ５個までの窒
素、硫黄または酸素原子を含んでいてもよい１〜３環會
Ｍする随時置換されていてもよいヘテロシクリル基であ
る。

上記のアルキル、アルクニル、シクロアルキル及びシク
ロアルクニル基はＣ原子１〜４個を有するアルキルＨ１
ｃ原子１〜４個を有するＯ−アルキル基、・・ロケ”ン
、好ましくは塩素、随時置換されていてもよいフェニル
％、Ｃ＝Ｎ及びＣ１〜Ｃ６−トリアルキルシリルで置換
されていてもよい。

全てのアリール及びヘテロシクリル基は、上記のフェニ
ル基を含めて、アルキル、０−アルキル、Ｓ−アルキル
、アルキルオキシカルボニル、ノ１０ｒン及びフェニル
基で置換されていてもよく、全てのアルキル基はＣ原子
１〜４個を有し、そしてニトロ及びＣ−Ｎで置換するこ
とができる。

基Ｒ６及びＲ７が好ましくは上記の置換基で置換されて
いる場合、該基（ｄ１〜５個、好ましくは１個または２
個の置換基をもつことができる。

Ｒ４が塩基中で安定であり且つ酸中で開裂される保循基
、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、そ
して Ｒ６が塩基によって加水分解される基、例えばメチルま
たはエチルである場合、本方歩に殊に有利である。

式Ｘの化合物は式■の化合物を適当な溶媒中で式Ｒ７−
０−ＣＯ−０−ＣＯ−０−Ｒ７のピロ炭酸エステルと反
応させることによって得られる。

殊に適当な溶媒は非プロトン性の有極性溶媒、例えばア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドまたはジメチルスルホキシド、殊に後者
の２つである。この反応は室温または低温、例えば１０
〜−５０℃で有利に起こり、成分を共に１〜７日間反応
させる。ピロ炭酸を一般に２〜２５モル当量で用いる。

式Ｘ！の化合物を製造するために、塩基１〜１．１尚量
を低温で適当な溶媒中の式Ｘの化合物に加え、次に式Ｒ
１−ＣＨ０のアルデヒド１〜１．２当ｉｔを加える。

この反応に対して使用し得る溶媒の例はジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランｔｆｃはトルエン、好ましくはテトラ
ヒドロフランであり、塩基の例はアルコレート、水素化
物、アミドまたは有機金属化合物、好ましくはカリウム
ｔ−ブチレート、リチウムジイソグロビルアミド及びブ
チルリチウムである。反応を行うために、塩基を−５０
〜−８０℃で式Ｘの溶液に加え、次に−５０〜−６０℃
で′アルデヒドを加え、この混合物を−５０〜−６０℃
で約１２時間攪拌する。この混合物を中オロし、処理し
て式ＸＩの生成物を単離する。

式ＸＩの化合物において、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７はすでに
計測に不した倉味を有し、Ｒ１は最初に示した倉味を肩
する。

式ｌの化合物の製造方法を行うために、式Ｘｔの化合物
を単離する必要はない。これに対して、仁のものをその
場で面接式ＸＩｌの化合物に転化することが有利である
。この目的のために一般に混合物を、アルデヒドＲ１−
ＣＨＤの添加後、室温に加温し、これを室温で一夜攪拌
する。式ｘｉの化合物消去（ｅｌｉｔｎｉｎａｔｉｏｎ
　）による式ｘｎの化合物の生成が完全でない場合には
、１〜１．２当量の塩基、例えば水素化物、アルコレー
トまたげアミド、殊にカリウムｔ・ｅｒｔ−ブチレート
を加の化合物を生成させる際に述べた溶媒及び墳泰、好
ましくはテトラヒドロフラン及びカリウムｔａｒｔ−プ
チレートを用いることができる。

弐ＸＨの化合物はＥ及びＺＪＡ性体の混合物として得ら
れ、このものを例えは再結晶によって或いはシリカグル
上でのカラムクロマトグラフィーによって分離すること
ができる。

式ｘＩＩの化合物において、８１％Ｒ４及びＲ６は式Ｘ
Ｉの化合物におけ・る如き意味を有する。

式■のＺカルぎン酸を製造するために、式ｘ■のエステ
ルのＥ及び表異性体の混合物を分に、てｘｘｘｘｘ得る
ことができるＺエステルを加水分解することができる。

しかしながら、式■の化合物の製造方法を行うために、
式Ｘ［ｌのエステルのＥ及びＺ異性体混合物を温和な条
件下で、まずＥエステルを式ＴｉａのＥカルボン酸に転
化し、そして分離し、次にエステル基が大きな立体保護
を受ける残りのＺエステルを強烈な条件下で加水分解し
て式■のＺカルボン酸を生成させるような方法で選択的
に加水分解する。

Ｅカルボン酸ｕａを計導する温和な加水分解条件の例は
、エタノール／２Ｎ水酸化ナトリウム溶液／室温／２４
時間である。加水分解は、式ｘｉの化合物を式ｘｎの化
合物に転化した後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を直ちに
反応混合物に加え、これを室温でまたは温和に加熱しな
からＥエステルが加水分解されるまで攪婦する方法で有
利に竹われる。次にＺエステルをアルカリ性条件下で抽
出によって混合物から除去し、そしてこのものを更に強
烈な条件下で加水分解する。

より強烈な加水分解条件の例は、エタノール７２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液／２４時間還流、そして必要に応じて
更に高濃度の水酸化ナトリウム溶液まｆｃＦｉ高沸点溶
媒例えばジオキサンである。

所望の弐ｎのＺカルボン酸及び式ＵαのＥカルボン酸が
この方法で得られる。

カルボン酸■及び璽αのＥ及びＺ異性体の混合物が得ら
れる場合には、式■のＺカルボン酸全例えば結晶化また
はイオン交換体上での分離によって純粋な型で単離する
ことができる。イオン交換体を用いる分離は簡単であり
、その理由は式■のＺカルボン酸が式■αのＥカルボン
酸より極めて強酸であるためである。かくして式■αの
Ｅカルボン酸は弱塩基性イオン交換体からメタノールに
よってさえ溶離され、一方式■のＺカルボン酸は電解質
、例えば２Ｎ水酸化ナトリウム溶欣の添加後にのみ溶ト
される。弱塩基性イオン交換体は第三級アミ７基を含む
固体または液体状のイオン交換体、例えばレワチット（
Ｌｇｗａｔｉｔ　）ＭＰ６２であると理解場れよう。

式■及び■αの化合物において、Ｒ１及びＲ４は式ｘｉ
の化合物に対するものと１０１−の意味を有する。加え
て、加水分哨前に、式ｘｎの化付物におけるＲ４がアル
カリによって加水分解され得る保■基、例えばメチルオ
キシカルボニルである場合、Ｒ４はＨであることができ
る。しかしながら、−ブチルオキシカルビニル基である
場合がより有利である。

また式■のカルボン酸はそれ自体公知の式Ｘ■ＩＶ 式中、Ｒ４及びＲ６Ｖｉ上記の意味を有する、の化合物
（ヨーロッ・ぞ特許第Ａ２２，２４５号）を温和な塩基
、例えば酢酸す）　ＩＪウムの存在下において式Ｒ１−
Ｃｌｌ０［但しＲ１は上記の意味を有する〕のアルデヒ
ドと反応させて一般式の化合物を生成させ、次にこのも
のを水を開裂する８薬、例えばアセチルクロライド捷た
はチオニルクロライドによって一般式ｘ■の化合物に転
化し、このものから式■及びＩＩａの化合物’ｉ　ＩＱ
択的加水分解によって得ろう〉、或いはその混合物を非
選択的加水分解によって得ることによって得ることがで
きる。

史に式■のカルボン酸は式■αのカルボン酸から、無水
の非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド″１′
ｆＣはジメチルスルホキシド中で強塩基例えばカリウム
ｔ−ブチレートで異性化し、次にこれによって生ずるＥ
／Ｚ混合物中に未だ存在する式■αのカルボン酸を結晶
化、クロマトグラフィーまたは液／欣分配によって分離
することによって得ることができる。

セファロスポリン化学においてカルがン酸′（＋−７−
アミ／セファロスポラン酸にカッブリングさせる多数の
方法が公知であり、これらの方法は最終分析においてペ
プチド化学から誘導される。しかしながら、式■のＺカ
ルボン酸及び弐■のセファロスポラン酸間にアミド結合
を形成させることを試みた除、殊にＲ１がアルキル基で
ある場合に、この方法は失敗するか或いは極めて乏しい
収量のみによって誘導する。これに対する理由は、基Ｒ
１によって式■のカルボン酸におけるカルボキシル基の
大きな立体障害であり、そしてカルボキシル官能基の活
性化後、例えば酸塩化物に転化後、基Ｒ１のＥ型に異性
化される顕著な傾向のためである。

しかしながら、式■のＺカルボ／酸は簡単な、すること
ができる。

かかる弐■の混合無水物はカルボン酸■及び適当なアミ
ンを等モル量において適当な溶媒に溶解し、このものを
式■のスルホン酸誘導体１〜１．０５当量と反応させて
製造することができる。

反応条沖下で安定である全ての溶媒が溶媒として適当で
あり、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホル
ムまたはジメチルホルムアミドである。

適当なアミンは第三級アミン、例えばトリエチき、低温
は二重結合上の１１ｔ、換基の異性化を防止する。この
反応は１０分乃至１０時間の反応時間をもって−２０〜
−５０℃で宿料に行われる。

弐ｍの化合物はクロえば溶媒としてテトラヒドロフラン
中で塩基としてトリエチルアミンで処理し、生じたトリ
エチルアミン塩酸塩を吸引ＩＦ　？＋し、溶媒を真空下
で蒸留して単離することができる。しかしながら、弐ｍ
の化合物の得られた溶液を式■のセファロスポリンと直
接反応させることがより肩利である。この目的のために
、式■のセファロスポリンまたはその塩をアミン１〜４
当量を含む適当な溶媒に溶解し、この溶液を続いての反
応のために所望の１都度に温冷却し、この温度で溶液を
弐ｍの化合物の上記溶液に加える。式■の反応生成物に
おける基Ｒ１の異性化を防止するために、反応ｆニー６
０〜−３０℃で行うことが宿料であり、そして混合’ｌ
ａ　ｆ−夜装置して室温にする。

式■の化合物の製造に対して述べた溶媒を式■の化合物
を溶解するために用いることができ、そして塩基として
上に述べたアミンを用いることができる。

（７かしながら、これらの溶媒に式■の化合物の溶解度
が限定きれる場合には、有利にはそれ自体公知の方法に
おいてシリル化するか、或いは溶媒として水を用いて処
理することができる。

Ｘｌｄ　Ｃ１、Ｂｒ　ｉたｎｏＳＯ，Ｒ”を表わし、そ
ｌ−て Ｒ５はＣ原子１〜１０個を有するアルキル基、該基は随
時フッ素、塩素、ＣＮ、−ｙエニル、アルコキシカルボ
ニル、アルキル炭オキシまたにアルキルで匈°換されて
いてもよく、後者のアルキル基はＣＪＱ子１〜４（ＩＮ
をもつこ々かできる、フェニル基、該基は随時フッ素、
塩素、臭素、ＣＮ、アルキル、ア）レキルオキシ、アル
キルチオ、アルキルオキシカルボニルで置換されていて
もよく、後者のアルキル基はＣ原子１〜４個をもつこと
ができる、ニトロ、トリフルオロメチル及びフェニルを
表わす。

Ｒｓは殊に極めて好１しくはメチルまたはｐ−トリル基
金表わす。

保饅基をもたぬカルボン酸■をスルホン酸誘尋体■によ
って式■の混合無水物に転化し、該無水物を直接式Ｖの
化合物と反加」させて式ｌの化合物を生成させることが
殊に有利である。

■ ＶＷ＋ｗ　　塩基 □　Ｉ 化合物■及び■において、Ｒ１１Ｊｄ上記の意味を有す
る。

式■の混合無水物は弐■の無水物と同様にして、式■の
カルボン酸及びアミン１〜１．４当量を溶液に溶解し、
このもの全式■のスルホンｆｌ導体１〜１．２当僧、と
反応させて＃遺される。

溶媒として反応条件下で安定である任意の溶媒が適当で
あり、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホル
ムまたはジメチルホルムアミドである。

アミンとして第三級アミン例えばトリエチルアミンまた
はトリブチルアミンが適当であるが、また立体的に障害
された第二級アミン例えばジイングロビルアミンも適当
である。

この反応は一８０℃乃全室温間の温度で行うことができ
、低温は二重結合上の賑換基の異性化全防止する。

して塩基として上記のアミンを用いることができる。

これらの溶媒に式ｙの化合物の溶解度が限定される場合
には、有利にはそれ自体公知の方法においてシリル化す
るか、或いは溶媒として水を用いて処理することができ
る。

式■の化合物は式■の化合物から保護基Ｒ４を開裂させ
ることによって得られる。

本発明による化合物は殊にダラム陰性及びグラム陽性バ
クテリアに対して強力な且つ広い殺菌剤効力を示す。こ
れらの特性が医薬におけるイヒ字療法用の活性化合物と
しての用途を可能にする。本化合物を用いて、ダラム陰
性及びグラム陽性バクテリア並びにバクテリア様倣生物
に起因する病気を予防、回復及び／または治癒すること
力Ｓできる、本発明における化合物ｋまＡクチリブ及び
／々クチリア微生物に対しで殊に有効である。従って本
イし合啼は医架及び獣医薬としてこれらの病原体に起因
する局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に対しで
殊に適する。

例えば上記の病原体または下肥の病原体またそれらの混
合４７＋によって引き起こされる局部内反（メ／またに
全林的病気を処置及び／または予防することができる。

球菌糾（Ａｉ　ｉ　ｃ　ｒ　ｏ　ｃ　ｏ　ｃ　ｃ　ａ　
ｃ　ｅ　ａ　ｅ　）例えばフ゛ドつ球菌（５ｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｉ　）例えば角色フ゛ドつ球内（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｗｓ　ａｕｒｅｗｓ　）、表皮ブドウ
球に！　（５ｔａｐｈ　、　　’ｅｐｉｄｅＰｔｎｉｄ
ｉｓ　）、スタフィロコッカス・アエロケ謄ス（Ｓｔα
ｐｈ。

ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）及び四連球ｍ　（Ｇａｆｆｋｖ
αｔｇｔｒａｇｅｎａ　）（’　５ｔａｐｈ、’＝Ｓｔ
ａｐｈｙ−１ｏｃｏｃｃｒｂｓ　）； 乳威菌科（Ｌａｃｔｏｂａｃｔｅｒｓａｃｅａｅ　）例
えば連鎖球菌属（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ　）　１ｆ
ｊｌえば化１１ａ連鎖球ｆｊ４　（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｌＬｓ　　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　）。

α−及びβ−溶血性連卸球７（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｉ　）、非−（γ）−溶血性連鎖球菌（ｎｏｎ−（７）
−ｔｂａｅｍｏｔｙ−ｔｉｃ　　５ｔｒｅ７ｙｔｏｃｏ
ｃｃｉ）、緑色連鎖球゛菌（Ｓｔｒ、ｖｉｒｉｄａｎｓ
）、大便連鎖球菌（Ｓｔｒ。

ｆａｅｃａＬｉｓ　）（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ　）及
び肺炎双球菌（Ｄｉｐｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ｐｎｅｗｍ
ｏｎｉａｅ　）（ｐｎｔｔｒｂｍｏｃｏｃｃｉ　）　（
’　Ｓｔｒ、”＝Ｓｔｒｅ−ｐｔｏｃｏｃｃ）Ｌ８）； 腸内菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｅｔｅｒｉａｃｅａｅ　）
、ｙｕえばコリイ（ＣｏＬｉ）群のエシェリヒア族ノ９
クチリア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｅ　ｂａｃｔｅｒｉ
ａ　）例え大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉα　ｃｏＬｉ
　）、エンテロバクチル・バクテリア（Ｅｎｔｅｒｏｂ
ａｃｔｅγｂａｃｔｅｒｉα）例、ｔばエンテロハクチ
ル・アエロｒネス（Ｅ、ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）及びエ
ンテロバクチル°クロアカニ（Ｅ、ｃＬｏａｃａｅ　）
（Ｅ、＝Ｅ′ｒＬｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　）、クレブシ
ェラ鵬バクテリア（ＫｌｅｂｓｉｅＬｌａ　　ｂａｃｔ
ｅｒｉａ　）例えば肺炎桿凶（Ｋ、ｐｎｔｔｔｂｎｏｎ
ｉａｅ　）　（ｚ、　＝ＫＬｅｂｓｉ−ｅｌＬａ）、セ
ラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ　）例えば霊７　（５ｅｒ
ｒａｔ　ｉａ　ｍａｒｃｅｓ菖ｓ　）、プロテウス群の
グロテウス族（ｐｒｏｔｅａｅ）バクテリア：ｆロチウ
ス叫（Ｐｒｏ　ｔ　ｅｕｓ　）　ｙｌＪえば綽常変形明
（ｐｒ、ｕｕＬｇａｒｉｓ　）　、モルガン変形ｍ＜ｐ
ｒ。

ｍｏｒｇａｎｉｉ　）、レノトグル変形１＃（７’ｒ。

ｒｅｔｔｇｅｒｉ　）及び奇怪変形ｍ　（Ｐｒ　、　ｔ
ｎｉｒａ’　−ｂｉｌｉｓ　）（ｐｒ、＝ｐｒｏｔｅｕ
ｓ　）、シンイドモナス料（ｐｓｅｒｂｄｏｍｏｎａｄ
ａｃｔｔａｅ　）、例えばプソイドモナス（Ｐｓｅｒｂ
ｄｏｍｏｎａｓ　）バクテリアｌ＋１１えば＆−ニア１
１Ｍ菌（ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓα）（ｐｓ　、＝　
Ｐｓｅｓｄｏｍｏｎａａ　）；バクテロイド科（Ｂａｃ
ｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ　）、例えはバクテロイド属（
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　）バクテリア例えばバクテロ
イデス・フラギリス（Ｂ、ｆｒａｇｉＬｉｓ　）（Ｂ、
＝Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　）。

上記の病原体は単なる例示であり、決してこれに拘束さ
れるものと解釈すべきではない。

本発明の化合物によって予防、軽減及び／またに治療し
得る疾患の例として次のものを挙けることができる： 気道及び咽頭壁側の病気：耳炎；咽頭炎：肺炎τ腹膜炎
：腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染；気管支炎；
関節炎；局所感染。

本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製楽学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。

物が含まれる。これｋｉ　ＩＭ　実物が個個の部分の形
態、例えば錠剤、扱挟された錠剤、カプセル剤、丸剤、
生薬及びアンプル剤であること′（ｌｌ−意味し、その
活性化合物の含有酸は個々の投薬量の分？）！または倍
１名または１／４　を含有することができる。個々の投
薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そし
て通常１日当りの投薬量の全部、半分、’／３または１
４に対応する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体またに液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる嬶棟類
の調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい＃薬学的調製物として錠剤、被糧された錠剤、
カプセル剤、丸剤、粒剤、生薬、溶液、懸ン賞１赦及び
乳液、塗布剤、軟骨、ケ゛ル、クリーム、ローション、
粉剤並ひにスグレーを挙けることができる。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤には
活性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含
ませることができる：例えば（（Ｚ）充填剤及び伸展剤
、例えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、
マンニトール及びシリカ、（ｂ）バインター、例エバカ
ルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及
ヒポリビニルビロリドン、（Ｃ）と二一メクタント、例
えばグリセリン、（ｄ′）崩解剤、例えば寒天、炭酸カ
ルシウム及び炭酸ナトリウム、（ｇ）溶解遅延剤、例え
ばノセラフイン、ω吸収促進剤、例えば第四級アンモニ
ウム化合物、　　　　□（σ）湿潤剤、例えばエチルア
ルコール゛またはグリセリンモノステアレート、（ル）
吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト並びに（ｊ）
湿潤剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウムもしく
にステアリン酸マグネシウム及び固体のポリエチレング
リコール、或いは（α）〜（ｊ）に示した物質の混合物
。

錠剤、被柑された錠剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることかで微、また活性化＠物またはその複数のみを、
或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出する
ような組成物であることができ、１吏用し得る埋め込み
組成物に重合体状物質及びロウである。

また活性化合物凍たはその複数２ｉｑａ時上記の１棟ま
たはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につく
ることができる。

生薬には活性化合物またはその複数に加えて、普通の水
浴性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えはココア脂肪及び高級エステル（例え
ば（１’ｔｓ−脂肪酸によるＣ１４−アルコール）或い
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。

非峠口投与に対しては、また溶液及び乳液は血液と等張
な無菌の形態であることができる。

治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の約０．１
〜９９．５重量％、好ましくは約０，５〜９５重量％の
一度で上記の製薬学的調製物中に存在すべきである。

また、上記の製薬学的調製物には本発明による化合物に
加えて他の桑剤的に活性な化合物を含ませることができ
る。

上記の製薬学的調製物は普通の公知の方法に従って、例
えば活性化合物またはその祷数を賦形剤またはその複数
を混合することによって製造される。

活性化会ｖＩまたは製薬学的調製物は局所的、経目的、
非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、好ましくは縫
目的または非経口的、例えば静脈内または筋肉内に投与
することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、活性化合物またはその複数を随時数回に分け
て約１〜約１０００、奸まｔ、　＜　ｔｃｔ１〜２００
ｗＰ？／ｋｇ体重／２４時間の合計量で投与することが
４１利であることがわかった。個々の投与物は好ましく
に約１〜約２５０、特に１〜６０■／に！？体重の棚で
油性化合一またはその複数を含有する。しかしながら、
上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処＊’ｉ受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び重
さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点
または間隔に依存するであろう。かくして成る場合には
活性化合物の上記の最少投薬量より少ない量を用いて十
分であり、一方他の場合には活性化合物の上記量を超え
なければならないこともある。科定の必要な最適投薬量
及び活性化合物の投与タイプは当該分野に稍通せる者に
とってはその専門知降に基づ′き容易に決定することが
できる。

本発明による化合物は、作用のスペクトルを広げる目的
で、他のβ−ラクタム抑制剤またはアミノグリコシド抗
生物質、例えばケ゛ンタマイシン、シソマイシン、カナ
マイシン、アミカシンまたはトブラマイシンと縮み合わ
せることができる。

実施列２１の化合物を試験管内においてセフォタキシン
と比較した〔ＭＩＣ−等感作試験（ｌ５ｏｓｅｎｓｉｔ
ｅｓｔ　）寒天において比較〕：実施例　１ エチル５−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルがニルイミノ−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，４−チアジ
アゾル−５−イン−３−イルアセテートエチル５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イルアセテート１
８６ｇ（１モル）、ジメチルスルホキシド３０〇−及び
純度９８％のシーｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネートｓ
ｏｏ、ｗ　（Ｚ３モル）を室温で７時間攪拌した。次に
水中で取部２０℃に冷却した際、氷水＆５Ａｔを加え、
この混合物＋ｉ３０分１ｉｊＩｗ、拌し、沈殿物を吸引
戸別し、水２１で洗浄し、塩化メチン／２１に採り入れ
た。

水を分離し、塩化メチレン相ｆＮα２ＳＯ４上で乾燥し
、回転蒸・ブる機で蒸発させた。

実施例　２ ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルがニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−１−（Ｚ）−プロ
ペンカルがン酸 エチル５−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，４−チアジ
アゾル−５−イン−３−イルアセデート０、１４５モル
及び無水テトラヒドロフラン４００ｍ１をます♀素工に
て導入し、−６０〜−５０℃でヘキサン中のｎ−ブチル
リチウム０．１６モル（１５％、１００ｒｎｌ）を滴下
した。次にアセトアルデヒド９．５５　ｍｌ　（０，１
７モル）を直ちに加え、この混合物ケ−６０℃で１０分
間、次に室温で一夜攪拌し２だ。次いで２Ｎ水酸化ナト
リウム浴液２５０ｔｎｌを加え、この２相混合物を案添
で２４１晴間はげしく攪拌した。テトラヒドロフフンを
貞、伊下にて室温で留去し、アルカリ性用ヲ塩化メチレ
キシカルーにルアミノ−１，２，４−チアジアゾル−３
−イル）−１（Ｅ）−グロペンカルポン酸が得られた。

塩化メチレン相を真空ドで蒸発させ、残渣をエタノール
２５０−に採り入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５０
飯を加え、この混合物を６０℃に２４時間加熱した。

エタノールを蒸留によって除去しｆＣ後、アルカリ性用
を塩化メチレンｌＸ１００−で抽出し、抽出液をすて、
アルカリ性用をｐＨ値２〜３の酸性にし、所望の１−（
５−ｔｇｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４
−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚ）−プロペンカル
ボン酸を塩化メチレンで抽出した。

実施例　３ １−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（、？’）−ブ
テンカルボン酸 アセトアルデヒドの代りにデロノぞナールを用いて実施
例２と同様にして製造。

実施例　４ ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚ）−ペンテ
ンカルボン酸 アセトアルデヒドの代りにブタナールヲ用いて実施例２
と同様にして製造。

実施例　５ １−　（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ＝１
．２．４−チアジアゾルー：３−イル）−１（Ｚ）−ヘ
キセンカルボンｆ貸 アセトアルデヒドの代りにペンタナールを用いて実施例
２と同様にして製造。

実施例　６ ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚ）−へブテ
ンカルボン酸 アセトアルデヒドの代りにヘキサナールを用いて実施例
２と同様にして製造。

実施例　７ ｌ−（５−ｓｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚ）−オクテ
ンカルボン酸 アセトアルデヒドの代りにヘキサナールを用いて実施例
２と同様にして製造。

実施例　８ ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ＝１．
２．４−テアジアゾル−３−イル）−３−メチル−１（
Ｚ）−ブテンカル？ン酸 アセトアルデヒドの代りにインブチルアルデヒドを用い
て実施例２と同様にして製造。

実施例　９ １−　（５−ｔｅ’ｒｔ−プトキシカルポニルアミノー
１．２．４−チアデアゾル−３−イル）−４−メチル−
１（７ｊ−−２ンテンカルボン酸アセトアルテヒドの代
りにイ２ソパレルアルテヒドを用いて実施例２と同様に
して製造。

実施例　１０ １−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−３−シクロへキシ
ル−（Ｚ）−アクリル酸 アセトアルデヒドの代りにシクロヘキシルアルデヒドを
用いて実施例２と同様にしてｌ１１８！造。

実施例　１１ ７−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−
３−イル）−１（Ｚ）−ｆロペンカルボキシアミド−３
−アセトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 １−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚ）−グロペ
ンカルボン酸０．００５モル（１，４２１）及びトリエ
チルアミン０．００５５モル（０，７６−）全無水塩化
メチレン２０−に溶解し、この溶Ｂｙ−５ｏ°Ｃに冷却
し、メタンスルホニルクロライド０．００５１モル（０
，４０ｍ／）をカロえ、このイ昆合物を−５０〜−４０
℃で２ｗ間攪拌した。

無水項化メチレン２〇−中の３−アセトキシメチル−７
−アミ７−３−セフェム−４−カルボン酸０．００６モ
ル（１，６３，ｉ？）及びトリエチルアミン０．０１３
モル（１，５ｏｙ）の−５０℃に過冷却した溶液を加え
、この混合物ケ放１にシて１２時間以内に室温に加温し
、ｆＣ。

処理するために、この混合物をＨ，０各１０ｍで２回洗
浄し、頃化メチレン相上にＥ、０４０ｍを入れ、攪拌し
且つ氷で冷却しながら、ＩＮＨＣｔでｐＨ値２〜３のへ
性にした。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ相を塩化メチレン２
Ｘ２０ｄて抽出し、合発させた。ｔ−ブトキシカルボニ
ル−保−されたセファロスポリンがほとんど定置的収量
で得られた、 トリフルオロ酢酸１０ｒｄｆ：ＢＯｃ−保縛されたセフ
ァロスポリンに加え、この混合物を室温で３０分間攪拌
した。次にトリフルオロ酢酸を真壁下にて室温で除去し
、残渣にメタノール／Ｈ２Ｏ１Ｏ：１の２０ｒｎｔを加
え、次ＶＣｐＨ＜ｉｆ６〜７の透明な溶液が生じるまで
、１０％ＩＶａＨＣ０３溶欣を加えた。次にｌＮＭＣＩ
によって徐々にｐＨ値３にし、メタノールを真空下にて
徐々ｒ（除去し、必要に応じてｐＪＩ値會再び３に調節
した。沈殿した生成物を吸引炉別（７た。

実施例　１２ ？−（１−（ｓ−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−
３−イル）−１（Ｚ）−プロペンカルがキシアミド）−
ａ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾｆｉｖ−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボンＩｆｆ、１−
　（５−ｔ　ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（２’）−グロ
ペンカルボン酸及び７−アミン−３−（１−メチル−１
Ｂ−テトラゾルー５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸から実施例１１と同様にして製造。

実施例　１３ ７−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−
３−イル）−１（Ｚ）−ブタンカルボキシアミド）−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 １−（５−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚ）−ブテン
カルボン酸層び３−アセトキシメチル−７−アミノ−３
−セフェム−４−カルボン酸から実施例１１と同様にし
て製造。

実施例 ？−（１−（５−アミノ−１，２，５−チアジアゾル−
３−イル）−１（Ｚ）−ブテンカルがキシアミド）−３
−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオメ
チル−３−セフェ−４−カルボン酸 Ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１゜２．４
−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚｌブテンカルがン
酸及び７−アミノ−ａ−（４−メチル−ＩＢ−テトラゾ
ルー５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン鹸カラ’夷Ｍｊ？１１１ｔと同様にして製造。

実施例　１５ ？−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−
３−イル）　−１（Ｚ）−ペンテンカルボキシアミド）
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，
４−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚ）　−一へ１テ
ンカルボン酸及び３−アセトキシメチル−７−アミノ−
３−セフェム−４−カルがン鍍カら実施例１１と同様に
して製造。

実施例　１６ ？−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアシア７’ル
ー　３−（ル）　−１（Ｚ）−へブテンカルボキシアミ
ド）−ａ−（ｌ−メチル−１Ｈ−テトラゾルー　’５−
　イル）チオメチル−３−セフェム−４＝カルゲン酸 １−（５−ｔｔｔｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
，２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚ）−へブ
テンカルボン酸及び７−アミノ−３（ｌ−メチルテトラ
ゾルー５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸カラ実施例１１と同様にして製造。

実施例　１７ ？−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−
３−イル）−３−メチル−１（Ｚ）−ブテンカルボキシ
アミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸 １−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルがニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−３−メチル−１（
Ｚ）−ブテンカルボン酸及び３−アセトキシメチル−７
−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸から実施例１
１と同様にして製造。

実施例　１８ ？−（ｌ−（５−アミノ−１，２，４−４７ジアゾルー
３−イル）　−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド）
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 １−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２、４−チアジアゾル−３−イル）＝１（Ｚ）−グロベ
ンカルがン酸及び７−アミノ−３＝メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸カラ実施例１１と同様にして製造。

実施例１１とは異なり、７−アミノ−３−セフェム−４
−カルボン酸ヲ、トリエチルアミンの代りに、塩化メチ
レン中の等モル量のジイソグロピルアミンで溶解した。

実施例　１９ ？−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−
３−イル）　−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド）
−３−アミノカルボニルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 １−　（５−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
、２、，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−グロ
ベンカルボン酸及び７−アミノ−３−アミノカルボニル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸から実施
例１１と同様にして製造。実施例１１と（ｄ異なり、７
−アミノ−３−カルボニルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸を塩化メチレン中のトリエチルアミン
で溶解せずに、但し無水ジメチルホルムアミド中の等モ
ル量のジイソ１０ビルアミンで溶解し、生じた溶液を塩
化メチレン中の混成カルボン成−スルホン酸無水物に加
えた。

処理するために、混合物を真空下にて０℃で蒸発させ、
残渣を水に採り入れ、塩化メチレンで抽出し、水相上に
酢酸エチルを入れ、ｐｕ値２〜３の酸性にした。

実施例　２０ ７−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−ａ−イ
ル）−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 １−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルがニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（′Ｚ）−プロ
ペンカルボン酸及び７−アミノ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸から実施例１１と同様にして製造、 実施例　２１ ？−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−
３−イル）　−１＜Ｚ＞−プロペンカルボキシアミド）
−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート １−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚ）−テロ
ペンカルボン喰５ミリモル及ヒドリエチルアミン５．５
ミリモル（ｏ、ｒｅ−）？無水ジメチルホルムアミド３
（ｌＷｔに溶解し、−５５℃に冷却し、メタンスルホニ
ルクロライド５．１ミリモル（Ｏ，ａ−）を加え、この
混合物を一５５℃で３０分間攪拌した。

かくして薬量した溶液を水２ｔｄ中の７−アミノ−３−
ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カル？キシレ
ート４ミリモル（１，１６＃　）及びトリエチルアミン
４ｘミリモル（ｔ＋、　５５　ｔｕｔ！　）の溶液に一
５５℃で全て一敗に注ぎ、混合物を放置して室温にし、
この１川、トリエチルアミンによ“ンてｐＲ値會８〜９
．５に保持した。

３０分後、混合・吻を真空下にて回転蒸発機で蒸発させ
、残′＆を少量の水に溶解し、ｐＨ値を３〜４に〜Ｍ節
し、この溶液を酢酸エチルで抽出し、そして水溶液を神
結乾燥した。

かくして得られたＢＯＣ−保護された生成物をトリフル
オロ酸＃１２０−と共に室温で２時間攪拌し、混合物を
真空下にて回転蒸発機で蒸発はせ、残ｍをエーテルと共
に砕解し、トリエチルアミンを含む塩化メチレン、塩化
メチレン及びアセトンで洗浄し、実施例２２に示した如
くして精製した。

実施例　２２ ？−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−
３−イル）−１（Ｚ）−プロペンカルボキシアミド）−
３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ｌ−（′″５５−アミノー１２．４−チアジアゾル−３
−イル）−１（Ｚ）−７”ロベンカルがン酸４１ミリモ
ル（７，５、？　）及びトリエチルアミン４５ミリモル
（６，３ｄ）ｉ無水ジメチルホルムアミド２００−に溶
解し、−５５℃に冷却し、メタンスルホニルクロライ）
’　４２　ミＩＪモル（３，３ｖｔ、　）を加え、この
混合物を一５５℃で３０分間攪拌した。

次にこの溶液を一５５℃で水２０ｔｄ中の７−アミノ−
３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート３１ミリモル（ｖｔ２，９）及びトリエチルア
ミン３１ミリモル（４，３ｍｆりの溶液に一度加え、こ
の混合物をはけしく攪拌しながら室温に加温し、ｐＨ値
をトリエチルアミンによって８〜９．５に保持した。

処理するために、この混合物を真空Ｆにて回転蒸発機で
Ｍ光させ、残渣をエーテルと共に砕解し、塩化メチレン
及びアセトンで数回洗浄した。

残っている塩及び不純物を除去するために、生成物をセ
ルロース上でアセトニトリル／水５：１を用いてりａマ
ドグラフィーによって、或いは例えばダイアイオン（Ｄ
ｉａｉ６ｎ）ＨＦ２０もしくはＸＡＤ７に吸看させ、そ
して水／アセトン９０：１０を用いて解着略せることに
よって絹製した。

実施例　２３ ７−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−
３−イル）−１（Ｚ）−ブテンカルボキシアミド）−３
−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート １−　（５−ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２，４−チアシアツルー３−イル）−１（Ｚ）〜ブ
テンカルボン酸から実施例２１と同様にして製造を行っ
た。

実施例　２４ アミド）−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−　（５−ｔｅｒｔ−））キシカルボニルアミノ−１
，２，４−チアジアゾル−３−イルシン−１（Ｚ）−ペ
ンテンカルボン酸がち実施例２１と同様にして製造を行
った。

実施例　２５ ７−　、（１”　（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾル−３−イル）−１（、？’）−へブテンカルボキシ
アミド）−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−　（５−１ｅｒｔ−ブトキシ、カルボニルアミノ−
１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（１−−”
ブテンカルボン酸から実施（ｙｌＪ２１と同様にして製
造を行った。

′ＡＩ：施例　２６ ７、−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアンル
ー３−イル）−１（Ｚ）−グロペン力ルポキシアミト）
−３−（４−アミ７カルポニルビリジニウムンメチル−
３−セフェム・−４−カルボキシレート １−　（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
，２，４−チアシアツルー３−イル）−１（Ｚ）−７’
ロペンカルボン虐及び７−アミノ−ｊ−（４−アミンカ
ルボニルピリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カ
ルがキシレートから実施例２１と同様にして製造を行っ
た。

実施例　２７ １−（５−アミ／−１，２，４−チアジアゾル−３−イ
ル）−１（Ｚ）−グロペ／カルゴン酸１−（５−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チアジア
ゾル−３−イル）−１（Ｚ）−７”ロペンカルデン１０
．１７６モル及ヒトリフルオロ酢酸３５０關を０℃で混
合し、室温で３時間攪拌した。トリフルオロ酢Ｃ’ｌ真
孕下で除ＫＨＣＯ３水溶故を加えでｐＨ佃３．５〜４．
５にした。沈殿物を吸引炉別【７、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ
５上で乾燥（−た。

実施例　２８ エチルα−（５−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）アセテート エタノールｔｓ１７１Ｊ’ｐ−トルエンスルホン酸５ｇ
中のα−（５１−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，
４−チアジアゾル−３−イル）酢酸（ヨーロノノぐ特許
巣２２，２４５号）　６４　ｇ（０，２５モル）を、分
子ふるい（３Ａ）を充填した水分離器に連結して、２時
間加熱油−騰させた。溶媒を真空下で蒸発によって除去
し、！Ａｒｋ全シリカゲル８００ｙ上で、トルエン／酢
咳１：１を用いてクロマトグラフィーにかけ、同時に生
じたアミノチアジアゾリル酢酸エステルの少量全分離し
た。

収率〉９０％、融点約９０℃。

ＮＭＲシグナル：δ＝１０．５（ＩＨ）、４．３（２Ｂ
）、３．９５（２７７）、１．６（９Ｂ）及び１・３７
）７）’ｎｉ　（’３ＪＩ’　）。

実施例　２９ エチルα−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ／
−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−β−ヒトａ
キシブチレート 無水エタノール２００　ｍｌ中の実施例２８による生成
物１５．９ｇ（５５ミｌＪモル）並びに無水酢酸ナトリ
ウム９．２．？（１１０ミリモル）及びアセトアルテヒ
ド６．４　ｍｅ　（ｓ　ｉ　）を窒素下にて３日間撹拌
した。エタノールを真空Ｆで除去し、残渭ヲ酢酸エチル
に採り入れ、この溶液を水で洗浄し、Ｍ’ＱＳＯ，上で
乾燥し、溶媒全回転蓋＠機で蒸発させて除去した。残渣
をシリカダルｓｏｏｇ上で、トルエン／酢酸エチル２：
１を用いてクロマトグラフィーＶこかけ、エリスロ及び
スレオ型のジアステレオマー混合物に相当する２つのフ
ラクションを捕集した８ １：トルエン／酢酸エチル１：１におけるシリカケ゛ル
ＴＬＣプレートによるＲＪ価＝　０．４０゜収量３．７
３μ（２０，４％）。

ＮＭＲシグナル（ＣＩ）Ｃ１，）”、　　δ＝１０．８
（ＩＨ）、５．１３（１７７）、４．６１（ＩＨ）、４
．２１（１／）、４．０（［７）、１．６（９Ｂ）、１
．３３（３Ｈ）及び１．２５　ｐ　ｐ　ｍ　（３ＩＩ　
）。

■：トルエン／　ｆｆ！ｉｆ：　（ｉ’Ｆｔエチル１　
：　Ｉ　ＩＣおけるＲｆｆｉ自＝　０．３３゜収量６．
０９．？（３３，２％）。

Ａ’ＭＲシグナル：δ＝１０．３４　（１＃）、４．５
７（ＩＨ）、４．３−４．１５　（３１１）、４１１（
ＩＨ）、１．６（９７／）、１．２８及び１．２５ｐ　
ｐ　ｍ　（６ＩＩ　）。

実施例　３０ エチル１−　（５−ｔｅｒｔ＝ブトキシカルボニルアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イルシンプロペン
−１−カルボキシレート Ｍ Ｅ３ チオニルクロライド２００−を０℃で実施例２９による
生成物Ｉｆ　２０．３　ｇに加え、この混合物を室温に
加温し、４５分間攪拌した。チオニルクロライドを真空
下で除去し、残漬を少量の塩化メチレンで２回溶解し、
各々の場合に塩化メチレンを真空ドで除去し、残渣をシ
リカゲル７００　、？上で、トルエン／酢酸エチル（４
：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた。エチルＺ
−ｔ　−（５−ｔｅｒｔ−プトキシカルデニルアミンー
１，２゜４−チアジアゾル−３−イル）ｆロイン−１−
カル？キシレートｚ５４ｇ（理論量の１３％）〔トルエ
ン／酢酸エチル２：１におけるＲｆ値＝０．４８；ＮＭ
Ｒシグナル：δ＝ｃ＋、ｔ（ｔＨ）、７．０（ＩＢ）、
４．４（２Ｈ）、ｚｏ（ａＲ）、１．５（９７／）及び
１、３　ｐ　ｐ淋（３Ｈ）〕並びにエエチル−１−（５
−１ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２゜４−
チアジアゾル−３−イル）プロペン−１−カル？キシレ
ート６．８．９（理論量の３５％）〔トルエン／酢酸エ
チル２；１におけるＲ　ｆ値＝＝Ｑ、６５ＨＮＭＲシグ
ナル：δ＝９．９（ＩＨ）、７．３（Ｌ＃）、１．９（
３７７）、１．５（９＃）及び１．１５７）７）？ＦＬ
（３Ｈ））が得られた。

実施例　３１ Ｅ　−１−（５−ｔｅｒｔ　−７’　トキ”力に？ニル
７ミノー１．２．４−チアンアゾルー３−イル）プロペ
ン−１−カルボン酸 Ｈ ／ Ｅ３ テトラヒドロフラン８４ｄ及び２ＮＮａＯＨ４２−中の
実施例３０によるＥエステル１１．５．ｌｉ’（３８ミ
ＩＪモル）を５０℃でＺり時間攪拌し、水２００−を加
え、ｐＨ値を５ＮＩＩＣ１で２に調節し、この混合物を
酢酸エチル３ｘ１００ｆｆ１７！で抽出した。合液した
有機相を水で洗浄し、ｌｄｇｓ０４上で乾燥し、そして
蒸発させた。融点１６８℃（分解）の黄色結晶８．３７
？（８７％）が残った。

ＮＭＲシグナル：δ＝７．３（ＩＨ）、１．９（３Ｈ）
及び１．５ｓｐｐｍ（９Ｈ）。

実施例　３２ Ｚ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルブニルアミ／−
１，２，４−チアジアゾル−３−イル）１０ペン−１−
カルボン酸 実施例３０のＺエステル３．３３．９（１１ミリモル）
並びにＴＥＦ２’ｌ−及び２　Ｎ　　Ｎａ　Ｏｌｌ　１
３．５　ｍｌを５０℃に１１時間加熱した。水６０−を
加え、液ｑＭｇｓ０４上で乾燥し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上でクロロホルム／メタノール（９５
：５）によってクロマトグラフィーにかけ、Ｚ陳０，２
ｕ（６６％）ｌ：ＣＨＣｌ　、／ＣＥ３０Ｈ（３：１）
におけるＲｆ値＝　０．４４、Ｎ　Ｍ　Ｒ−／　ｙナル
：δ＝７．ｔ（ｔＲ’）、ＺＯ３（３Ｈ）及びｔ、ｓｓ
ｐｐｍ（９Ｂ））並びにＥ／Ｚｌ！＃混合物１．４．９
（４６％）が得られた。

実施例　３３ Ｚ−１−（５−ｔａｒｔ　−ブト＃シカｓｙ＝ルアミノ
−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）プロイン−１
−カルボン酸 Ｅ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカル＆　：　ルアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）プロペン−
１−カルボン酸＆３ｇ（２９ミリモル）ｆＤＭＦ４０ｔ
ｄ［溶解し、ｊ＋７）溶液ｆＤＭＦ３０―中のカリウム
ｔａｒｔ−ブチレートｌｏｇの溶液に０℃で加え、その
際に内部温度が３０℃に上昇した。この混合物を１５分
間憶押し、水３００づを注ぎ、ｐＭ値をＩＮ　ＥＣＩ　
によって２に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出
し、合液し＊肩ｍ相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、そして真空下で蒸発させた。収−酸：Ｅ／Ｚ混合物
〜１：２　８．０．９（９６％）。

このＥ及びＺ酸″’＆’　ｐ７７　ｆｉｌ、　６．６で
酢酸エチル及び京間の自流分配によって分離し、Ｚは水
相に移行し、Ｅ酸は酢酸エチル相に移行した。

実施例　３４ Ｚ−１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３
−イル）７ｕ口ペン−１−カルぎン酸Ｚ−１−（５−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チア
ジアゾル−３−イル）１０ペン−１−カルボン酸３４０
　ｒｒ９（１，２ミリモル）を０℃でトリフルオロ酢酸
４−に溶解し、０℃で２時間攪拌した。トリフルオロ酢
酸を真空下で除去し、残渣をＣＨ，Ｃ１，に２回溶解し
、各々の場合に真空下で再除去した。残渣を水５−に溶
解し、ｐＨ値ｆＩＮ　　ＮａＯＨで４に調節し、この混
合物を酢酸エチル３×２０−で抽出し、これはすてた。

蒸発させた水相をシリカゲル２−５Ｈ忙通して、ｃＢｃ
ｔ３／ｃｎ、ｏｎ　（ａ　：　１　）を用いて濾過し、
溶液を蒸発させた。

牧童１２０即＝５４％。

ＮＭＲシグナル：δ＝６．９（ＩＨ）及び１．９５ｐｐ
ｍ＜３Ｈ）。

実施例　３５ エチルα−（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−β−ヒドロ
キシバレレート 実施例２８による生成物１．０．９　（３，５ミＩＪモ
ル）を実施例２９に述べた方法でグロ・ぐナール０．７
６−（〜１０ミリモル）と５日間反応させ、次にシリカ
ゲル上でトルエン／酢酸エチル４：１を用いてクロマト
グラフィーによって、エリスロ及びスレオ型に分離した
。

生成物Ｉ〔トルエン／酢酸エチル１：１１ＣおけるＲ１
　イｉｌｉ、＝　　０．６　２　　：ＮＭＲシグナル（
ＤＭＦ−ｄ、）：δ＝９．３（ＩＢ）、４．４（ＩＢ）
、４．２８　（Ｉ　Ｂ　）、４．１７（２Ｈ）、４．０
１（ＩＨ）、１．５７（９Ｂ）、１．４８（２Ｈ）、１
．２４（３４）及び１．００ｐｐ惧（３Ｂ）〕；２３０
■に理論量の１９％。

生成物ＩＩＩ）ルエン／酢酸エチルｌ：１におけるＲｊ
　ｉｉ＊、＝　０．　ｓ　ａ　。

ＮＭＲシｌ”ｔル（ＤＭＦ−ｄ７　）：δ＝９．０（Ｉ
Ｈ）、４．２（３Ｈ）、＋、ｏａ（ｔ＃）、＆８（ＩＢ
）、ｔ、ｓ？（９Ｈ）、１．５４（２Ｈ）、１．２５（
３Ｈ）及びｔ、００ｐｐｍ（３Ｈ）］　：３２０■＝理
論量の２６％。

実施例　３６ エチル１−（５−ｔａｒｔ〜ブトキシカル？ニルアミノ
−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−１−ブテン
−１−カルがキシレート ｌ１ １ ＣＭ、ＣＭ、。

実施例３５による生成物１１．１．１ｊ’　（３，２ミ
ＩＪモル）をＣＨ，Ｃ１，１１ｄ中のチオニルクロライ
ド０．４４制と共に３０分間２４℃に加温した。溶媒を
１ｔｅ空下で除去し、ＣＭ、Ｃ１，ｆ更に２回加え、各
々の場合に真墾下で蒸留した。残渣をシリカケ。

ル４０ｇ上でトルエン／酢酸エチル（４：１）”！ｚ用
いてクロマトグラフィーにかけた。表題化合物０、４９
．９及び表題化合物のＥ型３７０■が得られた。

ＮＭＲシグナル（ＣＤＣｔ、）：　δ＝９．５７（ＩＢ
）、７．ｔ４（１／）、４．１５（２Ｈ）、？−３（２
Ｅ）、ｔ、５ｓ（９Ｈ）、ｘ、２（３Ｈ）及び１．　ｏ
　ｓ　ｐ　ｐ　ｍ　（ａ　Ｈ）。

実施上クリ　　３７ エチル１−（５−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）＝１−ブテン
−１−カルボキシレート Ｅ ＣＭ、０Ｍ３ 実施例３５による生成物ｎ１．９５ｇ（５，６ミリモル
）を実施例３６に述べた方法でチオニルクロライドと反
応させ、そしてシリカグル上でクロマトグラフィーにか
けた。表題のＺエステル０，６３、？（３４％）〔シリ
カグル上のトルエン／酢酸エチル２：１におけるＲ１値
二０．６８：ＮＭＲシグナル（（１’　ＤＣｌ　ｓ　）
　：δ＝８．８（ＩＢ）、６．９（ＩＨ）、４．３４（
２Ｂ）、ｌ４　（２Ｈ）、１．５７（９Ｈ）、ｘ、２ｓ
（ａＨ）及び１．ｏ４ｐｐｍ（３Ｈ）〕及びシリカｒル
上でトルエン／酢酸エチル２：１におけるＲ１値０，５
６の表題のＥエステル０．６１．９（３５％）が得られ
た。

実施例３８ 工ｆ　Ａ／α−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１，２，４−チアゾアゾルー３−イル）−β−ヒ
ドロキシカプロエート 実施例２８による生成物１．０ｆ（３，５ミリモル）を
実施例２９に述べた方法でｎ−ブタナール０．９ｍｌ　
（〜１０ミリモル）と５日間反応させ、次にシリカケ゛
ル上でクロマトグラフィーによって精製した。収量ｏ、
　１７　ｆ　（理論量の１４％）。

ＮＭＲシグナル（ＣＤＣｌ、）：　δ＝１０．０（１）
ｌ）、４、３４　（Ｌ　Ｈ）、４．１８（２Ｂ＞、４．
０８（ＩＢ）、３．９８（ｌＨｊ、１．５７（９Ｈ）、
１．６−１．３　（４１１）、１．２２（３＃）及び０
．９ｐｐｍ（３Ｒ）。

実施例３９ エチルα−（ｓ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１，２，４−チアノアゾル−３−イル）−β−ヒド
ロキシヘキサン−１−カルボキシレート実施例２８によ
る生成物１．０ｒ（３，５ミリモル少を実施例２９に述
べた方法でｎ−ペンタナール１、１　ｔ　（〜ｌＯミリ
モル）と９日間反応させ、水処理後、生成物を酢酸エチ
ル抽出液から単離した。

エリスロ及びスレオ型のｌ：ｌ混合物を生じた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝９．ｓ（ｘ＃）、４，３４
（１１り、ｔ２（３／７）、４．０５（１＃）、１．７
−１．３　（９Ｂ）、１．５８　（９Ｂ）及び０−９’
ｌ）’Ｉ）ｍ（３Ｂ）。

実施例４０ エチルα−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１、２’＋　４−チアジアゾル−３−イルフーβ−ヒ
ドロキシカプリレート 実施例２８による生成物１．　Ｏｆ　（３，５ミリモル
）を実施例２９に述べた方法でｎ−ヘキサナール１、２
６　ｍ　（〜１０ミリモル）と９日間反応させた。

表題化合物のエリメロ／スレオ混合物の収量：１、１　
？　（〜８０％）。

ＮＭＲシグナル（ＣＤＣ１，）：δ＝９．９（［７）、
４．３３（ＩＨ）、４．２（２＃）、４．０４（ｌＢ）
、１．８−１．１　（ｌ１１／）、１．５８（９Ｈ）及
び０．９’ｌ）ｐｍ（３Ｅ）。

実施例４１ エチルα−（５−ｔｔｔｒｔ−ブトキシカルブニルアミ
ノ−１，２，４−チアノアゾル−３−イル）−β−ヒド
ロキシオクタンカルボキシレート実施例２８による生成
物１．ｏｙ（３，ｓミリモル）を実施例２９に述べた方
法でｎ−ヘプタナール１．４６７（〜１０ミリモル）と
反応させた。表題化合物のエリスロ／′スレオ混合物の
収量：１．４ｒＯＮＭＲシグナル（ＣＤＣＩ、）：δ＝
１０．０（ＩＢ）、４、３７　（１、Ｉｉ　）、４．２
２（２Ｈ）、４０８（ＩＨ）、１．８−１．２（１ａ＃
）、１．６（９Ｈ）及び０．９　ｐ　ｐｍ　（ａＲ）。

実施例４２ エチルα−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ）
　−１１２１４−チアジアゾル−３−イル）−β−ヒド
ロキシ−δ−フェニルバレレート実施例２８による生成
物１．Ｏｆ　（３，ｊミＩＪモル）を実施例２９に述べ
た方法でソヒドロシンナムアルデヒド１．４　ｍ　（〜
１０ミリモル）と５日間反応させ、水性抽出によって処
理した後、生成物をシリカケ゛ル２５ｙ上でトルエン／
酢岐エチル（４：１）を用いてクロマドグ２フイーにか
け、エリスロ及びスレオ型に分離した。生成物１〔トル
エン／酢酸エチル１：１におけるＲｆ値＝　０．７６、
Ｎ　Ｍ　Ｒシグナル（ｃｎｃｔ３）”、δ＝１０．２６
　（１［）、７．３５−７．１　（５Ｂ）、４．８（１
，Ｚ／）、４．４３（ＩＢ）、４．２（２Ｂ）、４．１
（ＩＪＪ）、２．９５−２．６　（１／）、１．７６（
２，／ｌ／）、１．５５（９＃）及び１．２ｐｐｍ（３
Ｈ）：］　：０．１３Ｆ＝理論量の９％。

生成物■〔トルエン／酢酸エチル１：１におけるＲｆ値
＝　０．６９、 Ｎ）１ツノ？シグナル（ＣＤＣｌ、　）　：δ＝９．７
（ＩＨ）、７．１（５７７）、４．５−３．８　（５，
７７）、３．０−２．４５（２Ｂ）、２．０−１６（２
Ｈ）、１．５（９ｕ）及び１．ｘ７ｐｐ？７Ｌ（ａＲ）
）：ｏ、ｔ７ｆ（理論量の１１％） 実施例４３ エチルα−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１，２，４−チアノアゾル−３−イル）−β−ヒドロ
キシ−β−（２−フリル）ブローオネート 実施例２８による生成物１．　Ｏｆ　（３，５ミリモル
）を実施例２９に述べた方法でフルフラール０，８７ｔ
ｎｅ　（〜１０ミリモル）と５日間反応させ、水性抽出
によって処理した。

収量：１ｆ（理論量の７５％）。エリスロ及びスレオ型
の混合物。

ＮＭＲシグナル（ＣＤＣＸｓ）　”δ＝１０（１＃）、
７．２５（ＩＨ）、６．２（２Ｅ）、５．５（ＩＢ）、
４．５（ｘＨ）、４．１８（２Ｂ）、１．５７（９Ｈ）
及び１．２２　ｐ７）常（３Ｈ）。全てのシグナルは異
性体の比（５：４）に対して適当に分かれていた。

実施例４４ Ｅ　−１−（５−ｔｔｒｒｔ−））キシカルホ＝ルア　
ミノ−１，２，４−チアノアゾル−３−イル）−１−ブ
テン−１−カルボン酸 実施例３７によるＥエステル４８０ｒｎｇを実ｍ例３１
に述べた方法で反応させた。

収量４２０〜＝９５％。

ＮＭＲシグナル（ＣＩ）３０ＩＪ）：δ＝７．ｔ６（ｘ
Ｂ）、２．２（２／７）、１．５（９／：／）及び１．
０２　ｐｐｍ（３Ｂ）。

実施例４５ Ｚ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２，４−チアノアゾル−３−イル）−１−ブテン−
１−７ｊルポン酸 実施例４４によるＥ酸４１０ダを実施例３３に述べた方
法でカリウムｔ−ブチレートで異性化し、Ｚ及びＥ酸の
９：ｌ混合物（３４０ｒｎ９）が４られた。

純粋なＺ酸１５０ダ（３７％）及びＥ／Ｚ混合物（１：
９）１１０ｍｙがシリカｙル２０を上でＣＢＣｌ３／Ｃ
Ｍ３０１１６　：　１を用いてクロマトグラフィーによ
って得られた。

ＮＭＲシグナル（ＣＤ、ＯＤ）：　＋５＝６．９７　（
１，＆）、２．４（２Ｍ）、ｒ、５（９Ｂ）及び１．ｘ
ｐｐｍ（３Ｈ）。

実施例４６ ７−（１−（５−６ｅｒｔ−ブトキシカルがニルアミノ
−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−１（Ｚ）−
プロペンカルゲキシアミド）−ａ−ビリゾニウムメチル
−３−セフェム−４−カル？キシレート エチルソイソゾロビルアミン６７２μｌ（３，９ミリモ
ル）をＮ２下でツメチルホルムアルデヒドＱ　ｍｅ中の
実施例３３によるＺ酸１ｆ（３，５ミリモル）に加え、
この混合物を一５５℃に冷却した。

メシルクロライド２８２μ／（３，６ミリモルフを攪拌
しながら加え、混合物を一５５℃で３分間攪拌した。次
に水１．１−（ｐＢ値をトリエチルアミンによって７に
調節）中の３７−ゾアセトキシビリソニウムメチル７−
アミノセフアロスポラネート塩酸塩水和物９７０　タ（
２，７ミリモル）の溶液を加え、ｐＨ値をトリエチルア
ミンの添加によって９．３に保持した。混合物を室温に
し、２０分間攪拌した。このものをアセトン１３０ｍ／
に注ぎ、１時間攪拌し、固体分を吸引炉別し、ＣＥ２Ｃ
１２中で攪拌し、吸引炉別し、ＣＤ２Ｃ，１２及びエー
テルで洗浄した。

収率：理論量の１７％＝２７　Ｃ１ｍ＆。

合液した有機相に等量のエーテルを加え、沈殿した油を
無水エーテルで砕解して粉末状に変えた。

収量１．２７Ｆ（理論量の８３％）。生成物はＴＬＣに
よれば均質であった。

ＮＭＲシグナル（Ｖ２Ｏ＞：δ＝９．０（２Ｂ）、８．
６（１＃）、８．１３（２／７）、７．０７（ＩＢ）、
５．９４（ＩＨ）、５．５９（ＩＨ）、５．３９（１／
／）　　、　　５．３３（ＩＥ　　ン　、　　３、７　
（ＩＢ）、３．３（ＩＢ）、１．９８（３Ｈ）及び１、
．５４　ｐ　ｐｍ　（９Ｂ　）。

実施例４７ ７−（１−（５−アミノ−１，２，４−チア、ジアゾル
−３−イル）−１（Ｚ）−ゾロペンカルテキシアミドク
ー３−ピリソニウムメチＡ／−３−セフェム−４−カル
ボン１１１２１Ｊフルオロアセテート実施例４６による
セファロスポリン１．２Ｆ（〜２ミリモル）をトリフル
オロ酢酸（４，７ミリモル）に０℃で溶解し、この溶液
を１時間放置して室温にしだ。トリフルオロ酢酸を真空
下で除去し、塩化メチレン３Ｘ１０ｍを加え、各々の場
合匠塩化メチレンを真空下で除去した。残液を数回無水
エーテルと十分に混合し、残った粉末を′シリカケ゛ル
１５１上でＣ１１３ＣＮ／Ｈ２０３：　２を用いて精製
した。

収量：ｏ、９ｙ＝理論量の６９３１６．１’　Ｌ　Ｃに
よれば均質。

ＪＲ吸収帯（ヌソヨール）：３６００−２５００゜１７
６５．１６６０．１６２０．１１９５及び７２０ｃｎ１
−’Ｏ ＮＭＲシグナル（ｎｔｏ＞：ζ＝９．０（２Ｅ）、８．
６２（ＩＢ）、８．１３（２Ｈ）、６．９４（ＩＨ）、
５．９４（ＩＨ）、５．６８（ＩＨ）、５．４０（１７
７）、５．３３（１１１）、３．７（ＩＨ）、３．３（
ＩＥ）及び１．９６　ｐ’Ｉ）　？ＪＬ　（３Ｂ）。

実施例４８ ７−〔１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１，２，４−チアノアゾル−３−イル）−（Ｚ）−１
−ブテン−１−カルボキンアミドクー３−ビリソニウム
メチル−３−セフェム−４−カルポキシレート 実施例４５によるＺ酸１５０〜（０，５ミリモル）を実
施例４６に述べた方法で３′−デアセトキシヒリソニウ
ムメチル７−アミノセファロスボリン塩酸塩水和物と反
応させた。

収量：４１叩（理論量の１８％）。

ＮｋｆＲシグナル（１）２０）”、δ＝９．０（２＃）
、８．６（ＩＨ）、８．１５（２Ｈ）、７．０（ＩＢ）
、５．９（１／ｌ／）、５．６（１，１！（）、５．４
（ＩＢ）、５．３（１１７）、３．７（ＩＢ）、３．３
（ＩＢ）、２．４（２７７）、１．５５（９Ｂｌ及び１
．１７）７）ｍ（３Ｈ）。

実施例４９ ？−（１−（５−アミノ−ｔ、２．４−チアノアゾル−
３−イル）−＜Ｚｌｌ−ブテン−１−カルボキシアミド
〕−３−ビリソニウムメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸トリ゛フルオロアセテート 実施例４８によるセファロスポリン２６０■（０，４５
ミリモル）を実施例４７に述べた方法でトリフルオロ酢
酸と反応させた。

収量：１３０■−理論量の５０％。

ＮＭＲシグナル（Ｄ２０）：δ＝９．ｏ（２／Ｊ）、８
．６’（ＬＨ）、８．１（２Ｈ）、６．９（１７７）、
５．９　（１＃）、５．７　（１，／７）、５．４（Ｉ
Ｂ）、ｓ、ａ（ＩＢ）、３．７（−１Ｂ）、３，３（Ｉ
Ｈ）、２．４（２□Ｅ）及び１．１ｐｐｍ（３Ｂ）。

第１頁の続き ０発　明　者　ミヒヤエル・ボベルク ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１ウンテレベルガー ハイデ４７ ０発　明　者　ギュンター・キナスト ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１アムエツクプツシ ュ３５ ０発　明　者　カルル・ゲオルク・メツツガ−ドイツ連
邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１パールケシユトラ ーセ１５′ ０発　明　者　ビルフリート・シュレツクドイツ連邦共
和国デー５６００ブツ ペルタール１パールケシュトラ ーセ３３ ０発　明　者　ハンスーヨアヒム・ツアイラードイツ連
邦共和国デー５６０４ネフ イゲス・エルスベーカーシュト ラーセ４６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式！ 式中、Ｒ１は水素、随時置換されていてもよいアルキル
   、置換されたまたは未置換のフェニル環、多環式芳香環
   或いは随時置換されていてもよい１〜４個のへテロ原子
   を有する複素環式５−または６−員環を表わし、 Ｒ２Ｕ水Ｘ、Ｃ１〜Ｃ４−フルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アル
   クニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、０１〜Ｃ
   ４−アルキルチオ、ヒドロキシメチル、ホルミルオキシ
   メチル、Ｃ１＾０４−丁ルキルカルボニルオキシメチル
   、アミノカルゲニルオキシメチル、ピリジニウムメチル
   、４−カルバモイルピリジニウムメチル、４−スルホニ
   ルエチルピリジニウムメチル、４−カルボキシルメチル
   ピリジニウムメチルまたはへテロシクリルチオメチルを
   表わし、該ヘテロシクリルは式 ＣＨ３ ■ ｅ の基を表わし、ここに Ｒ１１に水素、メチル、２−ジメチルアミノエチル、カ
   ルボキシエチル、スルホメチル、カルボキシエチルまた
   はスルホエチルを表わし、そして ステル。 Ｚ、Ｒ’がＣ１へ”ＩＩ＆−アルキル、フェニルまたは
   ハロゲン置換されたフェニルを表わす特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３、Ｒ２が Ｈ％　Ｃ１、ＯＣＨ３、−ＣＨ，０ｃＯＣＨ３、を表わ
   す特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４、式■ 式中、Ｒ’は特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   意味を崩し、そして ７？’［水素または通常用いられるアミノ保護基を表わ
   す、 の化合物。 ５、Ｒ４が水素、ホルミル、トリクロロアセチル、トリ
   フルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチル
   オキシカルボニル′またｔｒｌｔ、ｅｒｔ−ブトキシカ
   ルボニルを表わす特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、ａ）　　式■ 式中、Ｒ６は随時置換されていてもよいアルキル、シク
   ロアルキル、アルケニル、アリールまたはへテロシクリ
   ル基を表わし、該基の置換基としてのへテロ原子並びに
   アルケニル及びシクロアルキル基における二重結合は少
   なくとも１個のＣ原子によってオキシカルボニル基から
   分離されている、の化合物を式 ％式％ 式中、Ｒ７はＲ６に対して示した意味を有し、セしてＲ
   ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであることがで
   きる、 のピロ炭酸エステルと反応させ、 ｂ）　かくして得られる生成物Ｘ ■ ０ ８丁 式中、Ｒ４は基ＲＴ−０−ＣＯ−を表わす、全最初に適
   当な塩基と、そして次に式７＜１−ＣＨＯのアルデヒド
   と反応させて化合物Ｘｔ 式中、Ｒ１は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する
   、 を生成させ； Ｃ）　化合物ＸＩを塩基と反応させて化合物ｘｎ を生成させ、 ｄ）　式ｘｎからＺ及びＥ異性体の分離により、次に加
   水分解または選択的加水分解によってＺ酸■ を生成させ、 ｅ）　式ｎｆ化合物Ｚ−５ｏ２−Ｒ１１と反応させて化
   合物■ 式中、ＲＩ′は随時置換されていてもよいアルキル、ア
   ルケニル、シクロアルキル、シクロアルクニル、炭素環
   式または複素環式アリールまたはヘテロシクリル基を表
   わし、そして ＺｔｄＣ１％　Ｂｒまたは一〇−５Ｏ，−Ｒ’を表わす
   、 を生成させ、 ｆ）　弐■の化付物を式Ｗ ＣＯ，Ｈ 式中、Ｒ２、特許請求の範囲第１項記載の意味を有する
   、 のセファロスポラン酸とカップリングさせ、そして ｇ）　保睦基Ｒ４を開裂させる ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物の
   製造方法。 ７、α）式ＸＩＶ Ｘ■ 式中、Ｒ６は随時置換されていてもよいアルキル、シク
   ロアルキル、アルクニル、シクロアルキル、アリールま
   たはへテロシクリル基を表わし、該基の置換基としての
   へテロ原子並びにアルクニル及びシクロアルキル基にお
   ける二重結合は少なくとも１個のＣ原子によってオキシ
   カルボニル基から分離されており、そして Ｒ４は通常用いられる保論基を表わす、の化合物を温和
   な塩基の存在下において弐Ｒ１−ＣＨ０［但しＲ′は特
   許請求の範囲第１項記載の意味を有する〕のアルデヒド
   と反応させて一般式ＸＶ ｖ の化合物を生成させ、次にこのものを水を開裂させる試
   薬を用いて一般式ｘｉ Ｉ の化合物に転化し、そしてこのものを特許請求の範囲第
   ６項記載の工程ｄ）〜ｇ）に付すことを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ＆　工程ｄ）に対する別法として、無水の非プロトン性
   溶媒中にて強塩基によって異性化して関連するＥ異性体
   から式■のカルボン酸を生成させ、次いでかくして製造
   されるＥ／Ｚ混合物中に未だ存在するＥ異性体を結晶化
   、クロマトグラフィーまｆｃは液／液分配によって分離
   すること全特徴とする特許請求の範囲第６項または第７
   項記載の方法。 ９、特許請求の範囲第１〜５項記載の化合物の少なくと
   も１種を含有する組成物。 １０、病気の処葛における特許請求の範囲第１〜５唄の
   いずれかに記載の化合物の使用。