CH646168A5

CH646168A5 - Pyrido(3,2-e)-as-triazin-derivate und ein verfahren zur herstellung derselben.

Info

Publication number: CH646168A5
Application number: CH404280A
Authority: CH
Inventors: Pal Dr Benko; Andras Dr Messmer; Gyoergy Dr Hajos; Sandor Batori; Lujza Dr Petocz; Ibolya Dr Kosoczky; Peter Dr Goeroeg
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-05-25
Filing date: 1980-05-23
Publication date: 1984-11-15
Also published as: US4320127A; CS244406B2; ES491806A0; IT8022280A0; SU982542A3; BE883355A; FR2457291A1; FR2457291B1; JPS55157585A; GB2051792B; ATA278180A; ES8106518A1; GB2051792A; AU5871180A; NL8003036A; CS365980A2; DE3020137A1; GR68491B; HU179159B; AT375371B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrido[3,2-e]-as-tri-azin-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Präparate, welche die genannten neuen Verbindungen enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind Pyrido[3,2-e]-as-triazin-Deri-vate der allgemeinen Formel I

ci)

25

worin

- worin X für Halogen, insbesondere Chlor steht - verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebin-demittels und in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10-250° C durchführt.

10. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I

35

N

R

(I)

45

worin

R1 und R2 unabhängig voneinander Q_2o Alkylkarbonyl, Halo-gen-(Ci_4alkyl)-karbonyI, Cw Alkoxykarbonyl, Benzoyl, Phenyl-(Cwalkyl)-Karbonyl, Phenyl-(C2-4alkenyl)-karbo-nyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen heterocyclischen Säurerest bedeuten, wobei der aromatische oder heterocyclische Ring der obigen Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Halogen*, CM Alkoxy-, Nitro- und/oder Hydroxy-Substituenten tragen kann und eines der Symbole R1 oder R2 auch für Wasserstoff stehen kann;

oder R1 und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-2,4-dion-Ring bilden können, welcher gegebenenfalls in der Stellung 3 eine CM Alkylgruppe tragen kann,

R3 Wasserstoff, CH0 Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1_3alkyl) oder eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische stickstoffhaltige, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische oder heterocyclische Gruppe der letzteren Gruppen gegebenen-

R1 und R2 unabhängig voneinander Cx_2o Alkylkarbonyl, Halo-gen-(C1_4alkyl)-karbonyl, CM Alkoxykarbonyl, Benzoyl, Phenyl-(Ci_4alkyl)-karbonyl,Phenyl-(C2J)alkenyl)-karbo-nyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen, gege-30 benenfalls ein oder mehrere weitere Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen heterocyclischen Säurerest, vorteilhaft eine Pyridylkarbonylgruppe bedeuten, wobei der aromatische oder heterocyclische Ring der obigen Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Halogen-, Cx_4 Alkoxy-, Nitro- und/oder Hydroxy-Substituenten tragen kann und eines der Symbole R1 oder R2 auch für Wasserstoff stehen kann;

oder R1 und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoff-40 atomen einen Pyrazol-2,4-dion-Ring bilden können, welcher gegebenenfalls in der Stellung 3 eine Cw Alkylgruppe tragen kann,

R3 Wasserstoff, C^jAlkyl, Phenyl, Phenyl-(Ci_3alkyl) oder eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische oder bicyclische stickstoffhaltige, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische oder heterocyclische Gruppe der letzteren Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-und/oder Cw Alkoxy-Substituenten tragen kann, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.

Eine vorteilhafte Gruppe bilden jene Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeignete Säureadditions-55 salze davon, in welchen

R1 Acetyl, Propionyl, Stearoyl, Chloracetyl, Benzoyl, Phenyl-acetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl oder Nikotinoyl und R2 Wasserstoff oder Acetyl bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen 60 einen Pyrazol-2,4-dion-3-n-propyl- oder Pyrazol-2,4-dion-3-n-butyl-Ring bilden und R3 für n-Hexyl, n-Nonyl, n-Tridecyl, n-Oktyl, Methyl, Benzyl, Phenyläthyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxy-phenyl, Pyridyl oder Furyl steht.

65 Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate: 3-(3',4',5'-Trimethoxy-phenyl)-l,2-diacetyl-l,2-dihydro-py-rido [3,2-e] -as-triazin ;

50

646 168

3-(4'-Methoxy-phenyl)-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin;

3-Benzyl-l-chloracetyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin;

2-n-Butyl-4-methyl-pyrazolo[l,2-a]pyrido[3,2-e]-as-triazin-l,3-dion;

3-n-Hexyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin; 3-Anisyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin; 3-(3' ,4' ,5'-Trimethoxy-phenyl)-l-propionyl-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e ]-as-triazin;

2-n-Butyl-4-phenyl-pyrazolo[l,2-a]pyrido[3,2-e]-as-triazin-l,3-dion;

3-n-Hexyl-l-benzoyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin; 3-Phenyiäthyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin; 3-n-Hexyl-l-nikotinoyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin, und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze.

Der Ausdruck «Alkylgruppe» - allein oder in Kombinationen, wie z.B. Alkoxy, Alkylkarbonyl usw. - betrifft geradkettige oder verzweigte aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen. Die C^2o Alkylkarbonylgruppe kann z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Stearoyl usw. sein. Als vorteilhafte Vertreter der Halo-gen-(CwAlkyl)-karbonylgruppen können z. B. dieChloracetyl, Bromacetyl, Chlorpropionylgruppen usw. genannt werden. Die CM Alkoxykarbonylgruppe kann z. B. die Methoxykarbonyl, Äthoxykarbonyl, n-Propoxykarbonylgruppe usw. sein. DiePhe-nyl-(Ci_4 Alkyl)-karbonylgruppe kannz. B. diePhenylacetyl, ß-Phenylpropionyl, a-Phenylpropionylgruppe sein. Als vorteilhafter Vertreter der Phenyl-(C2^t Alkenyl)-Gruppen kann z. B. die Cinnamoylgruppe genannt werden. Die 5- oder 6-gliedrige mono- oder bicyclische stickstoffhaltige und gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthaltende heterocyclische Gruppe kann z.B. Furyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyri-midinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolylgruppeusw. sein. Der aromatische bzw. heterocyclische Ring der obigen aromatischen oder heterocyclischen Säurereste kann gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten tragen. Von den Substituenten sind die Halogenatome (z.B. Chlor, Brom), Alkoxygruppen (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw.),

Nitro- und Hydroxygruppen zu erwähnen.

Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst alle vier Halogene-d. h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Der Ausdruck «C« Alkyl» bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Hexyl, n-Oktyl, n-Nonyl, n-Tridecyl usw.). Die Phenyl-(Cj_3 Alkyl)-Gruppe kann z. B. die Benzyl oder Phenyläthyl-gruppe sein. Die CM Alkoxygruppe kann z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw. sein.

Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit zur Salzbildung geeigneten üblichen anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw.) oder organischen Säuren (z. B. Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure usw.) gebildete Salze sein.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

H

(worin R3 die obige Bedeutung hat) oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III

R*-X (III)

(worin R1 die obige B edeutung hat und X für eine austretende Gruppe steht) oder der allgemeinen Formel IV

CO-X I

R4-CH (IV)

I

CO-X

(worin R4 Wasserstoff oder Ci^ Alkyl ist und X für eine austretende Gruppe steht) umsetzt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz die Base freisetzt.

Als monofunktionelle Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III können die freien Säuren (X steht für Hydroxy), Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride (X steht für Halogen, insbesondere Chlor), Ester (X steht für Alkoxy, Aryloxy oder Aralkoxy) oder Säureanhydride (X steht für Alkanoyloxy) eingesetzt werden. Diese Acylierungsmittel sind in der organischen Chemie für die Acylierung von Aminen allgemein bekannt und die Acylierung wird ebenfalls nach an sich bekannten, dem Fachmann üblichen Methoden durchgeführt.

Die Acylierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 10° C und 250° C durchgeführt. Man kann zweckmässig in einem organischen Reaktionsmedium arbeiten. Zu diesem Zweck kann entweder der Überschuss des Acylierungsmittels dienen, oder man kann auch ein inertes organisches Lösungsmit-tel(wiez. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, N,N-Dialkyl-alkyl-karboxamide, niedere Nitrile, aromatische Kohlenwasser-' stoffe oder Äther, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan usw.) verwenden.

Die mit Säurehalogeniden durchgeführte Acylierung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels verwirklicht werden. Zu diesem Zweck können Alkalimetallkarbonate (z. B. Natrium- oder Kaliumkarbonat), Alkalimetallhydrogenkarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogenkarbonat) oder organische Amine (z.B. Triäthylamin) verwendet werden. Die mit den freien Säuren der allgemeinen Formel III durchgeführte Acylierung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Dehydratisie-rungsmittels (z. B. Cyclohexylcarbodiimid) realisiert werden.

Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II kann entweder als freieBaseoderinForm eines Salzes (z. B. Hydrochlorid) eingesetzt werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Salz (z. B. Hydrochlorid) einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer äquimolaren Menge des Acylierungsmittels umgesetzt. Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Base der allgemeinen Formel II mit einem Überschuss des Acylierungsmittels in Gegenwart eines Säurebindemittels behandelt.

Die Umsetzung kann nötigenfalls unter einer inerten Gasatmosphäre (z. B. Argon, Stickstoff) durchgeführt werden.

Bei der Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem überschüssigen Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III hängt die Zahl der eintretenden Acylgruppen von den Eigenschaften des Acylierungsmittels, der Grösse des Substituenten in Stellung 3 und auch von den sterischen Hindernissen ab.

Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II oder dessen Salz mit einem bifunktionellen Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IVumgesetzt. In diesem Falle ist es

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

wichtig, einen reinen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II zu verwenden, da Verunreinigungen die Ausbeute herabsetzen können. In den meisten Fällen ist es vorteilhaft, das Acylierungsmittel in äquimolarer Menge zu verwenden. Es ist zweckmässig, das Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV in einer weniger als moläquivalenten Menge einzusetzen.

Als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV können vorteilhaft die entsprechenden Malonsäurehalogenide, insbesondere Malonsäurechloride (X steht für Halogen, insbesondere Chlor) oder Ester (X steht für Alkoxy) verwendet werden. Bei dieser Umsetzung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in welchen R1 und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-2,4-dion-Ring bilden, welcher in der Stellung 3 gegebenenfalls eine CM Alkylgruppe (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, usw., vorteilhaft n-Propyl oder n-Butyl) tragen kann. Diese Alkylgruppe entspricht dem R4 Substituenten in der allgemeinen Formel IV. Die so erhaltenen, in einer Stufe gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten das neue Pyrazolo[l,2-a]pyrido[3,2-e]-as-triazin Ringsystem.

Bei der Anwendung von den entsprechenden Malonsäurehalo-geniden als Acylierungsmittel wird die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels (z. B. Alkalimetallkarbonate, Alkalimetallhydrogenkarbonate, organische Amine, wie z. B. Natriumkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, Dimethyl-aminoderTriäthylamin) durchgeführt. Es ist vorteilhaft, das Säurebindemittel in einer Menge, die nicht höher als 75 % der äquimolaren Menge ist, zu verwenden, da unter solchen Umständen das Endprodukt binnen kürzerer Zeit und in leicht isolierbarem Zustand gebildet wird. Man kann nötigenfalls unter einem inerten Gas (wie Argon, Stickstoff) arbeiten.

Infolge ihrer chemischen Struktur können die so erhaltenen Pyrazolofl ,2-a]pyrido[3,2-e]-as-triazin-Derivate auch in Enol-form vorliegen. Nach dieser Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens können die l-Oxo-3-ol, l-Ol-3-oxo- oder 1,3-Diol-Derivate sowie ihre entsprechenden Mischungen entstehen. Die erhaltenen Verbindungen werden in der Beschreibung der Einfachheit halber stets als l-Oxo-3-ol-Derivate bezeichnet (es werden auch überwiegend diese Verbindungen gebildet),

aber die Erfindung umfasst sämtliche möglichen Isomere und die isomeren Mischungen sowie die Herstellung und Anwendung derselben.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können, wie in der ungarischen Patentschrift Nr. 168501 beschrieben, hergestellt werden. Die Acylierungsmittel der allgemeinen Formeln III und IV sind meist bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (s. Houben-Weyl: Methoden derpräp. org. Chemie 11/2,10-14,16-19, 31-34).

Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methodenz. B. durch Umsetzung einerBaseder allgemeinen Formel I mit einer äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten inerten Lösungsmittel hergestellt werden.

Die neuen Pyrido[3,2-e]-as-triazin-Derivate der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, üben insbesondere antiinflammatorische, analgetische, narkosepotenzierende und tetrabenazinantagonisierende Wirkungen aus und können in der Therapie Anwendung finden. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen neuen Verbindung ist ihre Anwendbarkeit in jeder geeigneten Form (z.B. orale, intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung).

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten. Der Wirkstoff kann z. B. in

646 168

Form von festen (z. B. Tabletten, Dragées, Suppositorienusw.) oder flüssigen (z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.) Präparaten fertiggestellt werden. Die oral verabreichbaren Präparate können vorteilhaft etwa 5-200 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten.

Die Tabletten, Dragées, Kapseln können übliche pharmazeutische Träger und/oder Zusatzmittel enthalten (z. B. Bindemittel wieTragacanth-Gummi, Stärke, Gelatine, Dikaliumphosphat; Zersetzungsmittel wie Stärke, Alginsäure ; Gleitmittel wie Magnesiumstearat; Süssstoffe wie Saccharose, Laktose, Saccharin; geschmackverbessernde Mittel wie Pfeffer usw.).

Die injizierbaren pharmazeutischen Präparate (z.B. sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen) können Lösungsmittel (z. B. Wasser, Äthanol, Polyole wie Glycerin, flüssige Polyäthylenglykole, Propylenglykol oder deren Mischungen, vegetabile Öle usw.) enthalten. Es werden in mehreren Fällen isotonische Lösungen (z. B. mit Hilfe von Zuckern oder Natriumchlorid) hergestellt. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können die in der pharmazeutischen Industrie üblichen Träger, Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe enthalten.

Die biologische Aktivität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch die folgenden, bei der Bestimmung von pharmakologischen Wirkungen üblichen standarden Test-Methoden nachgewiesen.

Die orale Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen bestimmt. Die entsprechenden LD50-Werte werden in der Tabelle I zusammengefasst.

Tabelle I

Test-Verbindung

LD50 mg/kg

Nr. des Beispiels

18

380

13

2000

1

1500

7

2000

11

2000

6

2000

5

750

Meprobamate

1100

Amitriptyline

225

Paracetamol

510

Acetylsalicylsäure

1500

Die auf Motilität von Mäusen ausgeübte Wirkung wurde nach der Methode von Borsy et al. bestimmt (Arch. Int. Pharmaco-dyn. 124,1-2, [I960]). DieED50-und therapeutische Index-Werte werden in der Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Test-Verbindung Nr. des Beispiels

EDso mg/kg

Ther. Index

1

etwa 200

etwa 7,5

7

über 400

unter 5

11

etwa 200

etwa 10

6

etwa 400

etwa 5

5

etwa 170

etwa 4,4

Meprobamate

270

4,1

Die auf die Dauer der Hexobarbitalnarkose ausgeübte Wirkung wurde oral an Mäusen nach der Methode von Kaergaard (Arch. Int. Pharmacodyn. 2,170, [1967]) geprüft. Die ED50-und therapeutische Index-Werte werden in der Tabelle III angegeben.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 168

6

Tabelle III

Test-Verbindung Nr. des Beispiels

ED5o mg/kg

Ther. Index

18

80

. 5

1

etwa 400

5

7

über 400

unter 5

11

140

14,3

6

etwa 350

etwa 5,7

5

etwa 170

4,4

Meprobamate

260

4,2

Die tetrabenazin-reserpin-antagonisierende Wirkung wurde oral an Mäusen nach der Methode von Brodie et al. (Psychophar-macologia 2,467-474 [1963]) bestimmt. Die ED50- und therapeutische Index-Werte werden in der Tabelle IV zusammengefasst.

Tabelle IV

Test-Verbin-

Tetrabenazin-

Ther.

Reserpin-An

Ther.

dung

Antagonismus

Index tagonismus

Index

Nr. des Bei

ED30 mg/kg

ED50 mg/kg

spiels

18

10

38

30

12,7

1

300

5

300

5

80

9,4

170

4,4

Amitriptyline

12

18,75

65

3,46

Die analgetische Wirkung wurde oral an Mäusen nach dem «Essigsäure-Writhing-Test» bestimmt. Die ED50- und therapeutische Index-Werte werden in der Tabelle V angegeben.

Tabelle V

Test-Verbindung Nr. des Beispiels

ED50 mg/kg

Ther. Index

18

etwa 38

etwa 10

13

über 400

unter 5

7

über 400

unter 5

11

etwa 400

etwa 5

6

215

9,3

5

52

14,4

Paracetamol

180

2,8

Die obigen Wirkungen werden von antiinflammatorischen und schwachen antikonvulsiven Eigenschaften begleitet. Die antiinflammatorische (oedemahemmende) Wirkung wurde an Ratten bestimmt. 0,1 ml einer l%igen Karrageenin-Lösung wurde in die Sohle einer der hinteren Glieder der Tiere injiziert. Das Volu-men der Sohle wurde unmittelbar vor und 3 Stunden nach der Verabreichung des oedemahervorrufenden Mittels mit einem Quecksilber-Plethysmometer gemessen. Die eine 30%ige Hemmung der Entzündung verursachenden Dosen (ED30; signifikanter Effekt) werden in der Tabelle VI angegeben.

Tabelle VI

Test-Verbindung

ED30 mg/kg

Ther. Index

Nr. des Beispiels

18

etwa 70

etwa 5,4

13

über 400

unter 5

1

200

7,5

6

etwa 155

etwa 12,9

5

75

10

Acetylsalizylsäure

180

8,33

Die tägliche orale Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt im allgemeinen etwa 50-1000 mg. Diese Werte sind jedoch bloss informativen Charakters, und die zu verabreichende Dosis kann in gegebenem Falle der ärztlichen Verordnung entsprechend auch unter bzw. über dem obigen Intervall liegen.

Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf die Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 3-n-Hexyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid 12,0 g (0,041 Mole) 3-n-Hexyl-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid und 70 ml Propionsäureanhydrid werden unter Argon bei einer Temperatur von 120-130°Cgerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und eine Stunde lang stehengelassen. Es werden 10,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 80%. F.: 147—148°C.

Analyse: berechnet N%: 18,03 gefunden N%: 18,13 Molekulargewicht: 310.

Beispiel 2

Herstellung von 3-n-Nonyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 12,0 g (0,04 Mole) 3-n-Nonyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden 9,1g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 71%. F.: 127-128°C.

Analyse: berechnet N%: 15,88 gefunden N%: 15,69 Molekulargewicht: 352.

Beispiel 3

Herstellung von 3-n-Tridecyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 12,0 g (0,034 Mole) 3-Tridecyl-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden

7.2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 57%. F.: 130-131°C.

Analyse: berechnet N%: 13,70 gefunden N%: 13,48 Molekulargewicht: 409

Beispiel 4

Herstellung von 3-Benzyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 12,0 g (0,04Mole) 3-Benzyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden

9.3 gder im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 73%. F.: 193-194°C.

Analyse: berechnet N%: 17,68 gefunden N%: 17,53 Molekulargewicht: 316

Beispiel 5

Herstellung von 3-Anisyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 12,0 g (0,039 Mole) 3-Anisyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden 9,6 g (75 % ) der im Titel genannten V erbindung erhalten.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

53

55

60

65

Ausbeute: 75%. F.: 226-227°C.

Analyse: berechnet N%: 16,83 gefunden N%: 16,47 Molekulargewicht: 332.

Beispiel 6

Herstellung von 3-(3',4',5'-Trimethoxy-phenyl)-l-propionyl-

l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3-(3' ,4' ,5'-Trimethoxy-phenyl)-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden 10,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 85%. F.: 231-232°C.

Analyse: berechnet N%: 14,22 gefunden N%: 14,67 Molekulargewicht: 393.

Aus dem obigen Salz wird die Base in alkalischem Medium freigesetzt. F.: 195-196° C. Molekulargewicht: 357.

Beispiel 7

Herstellung von 3-Phenyläthyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin Aus 4 g (0,012 Mole) 3-Phenyläthyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid wird in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 1 das 3-Phenyläthyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid (F. : 212-213° C) mit einer Ausbeute von 85 % erhalten. Die Base wird aus diesem Salz mit einer Natriumhydroxid-Lösung freigesetzt. Ausbeute: 3,0g (85%). F.: 157-158°C.

Analyse: berechnet N% 19,0 gefunden N% 19,1 Molekulargewicht: 294.

Beispiel 8

Herstellung von 3-Phenyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 5 g (0,02 Mole) 3-Phenyl-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid verwendet. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82%. F.: 257°C.

Analyse: berechnet N%: 18,5 gefunden N%: 18,7 Molekulargewicht: 302.

Beispiel 9

Herstellung von 3-n-Oktyl-l-phenylacetyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochIorid Aus 12,0 g (0,03 Mole) 3-n-Oktyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid und einem gemischten Anhydrid von Phenylessigsäure und Benzoesäure wird in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 1 die im Titel genannte Verbindung hergestellt. Ausbeute 7,7 g (64%). F.: 142-143°C.

Analyse: berechnet N%: 13,97 gefunden N % : 13,92 Molekulargewicht: 401.

Beispiel 10

Herstellung von 3-(3',4',5'-Trimethoxy-phenyl)-l,2-diacetyl-

l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Ein Gemisch von 12,0 g (0,032 Mole) 3-(3',4',5'-Trimethoxy-phenyl)-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid und ■ 40 ml Eisessig wird eine kurze Zeit zum Sieden erhitzt und danach abgekühlt. Es werden 11,5g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 85%. F.: 240-241°C.

7 646 168

Analyse: berechnet N%: 13,45 gefunden N%: 13,22 Molekulargewicht: 420.

Aus diesem Salz wird die Base in alkalischem Medium freige-5 setzt. F. : 219-220°C. Der Schmelzpunkt des entsprechenden Zitrates beträgt 199-200°C.

Beispiel 11

Herstellung von 3-n-Hexyl-l-nikotinoyl-l,2-dihydro-10 pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochIorid

12 g (0,04 Mole) 3-n-Hexyl-l ,2-dihydro-pyrido-[3,2-e]-as-tri-azin-dihydrochlorid werden mit einem Überschuss an Nikotinsäurechlorid zum Sieden erhitzt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Es werden 1,27 g der im Titel genannten Verbin-15 dung erhalten. Ausbeute 80%. F.: 197-198°C.

Analyse: berechnet N%: 17,67 gefunden N%: 17,49 Molekulargewicht: 396.

20 Beispiel 12

Herstellung von 3-Phenyläthyl-l-phenylpropionyl-1,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid 4,0 g (0,012 Mole) 3-Phenyläthyl-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-25 as-triazin-hydrochlorid werden mit einem Überschuss an Phenyl-propionsäurechlorid umgesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Ausbeute 3,6 g (74%). F.: 191-192°C.

Analyse: berechnet N%: 13,76 gefunden N%: 13,59 30 Molekulargewicht: 406.

Beispiel 13

Herstellung von 2-n-Butyl-4-phenyl-pyrazolo[l,2-a]-pyrido[3,2-e]-as-triazin-l,3-dion 35 4,0 g (0,014 Mole) 3-Phenyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-tri-azin-dihydrochlorid werden in 50 ml Dioxan unter Argon unter Umrührung mit 4,34 g (0,043 Mole) Triäthylamin umgesetzt. Der erhaltenen orangefarbigen Suspension wird binnen kurzer Zeit eine Lösung von 2,6 g (0,014 Mole) n-Butyi-malonylchlorid und 40 20 ml Dioxan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 60-70° C gerührt, der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und triäthylaminfrei gewaschen..Es werden 3,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 62 %. F. : 302-303° C.

45 Analyse: berechnet N%: 16,75 gefunden N%: 16,39 Molekulargewicht: 334.

Das auf übliche Weise hergestellte Hydrogenfumarat schmilzt bei 296-297° C.

50

Beispiel 14

Herstellung von 2-n-Butyl-4-phenyläthyl-pyrazolo[l,2-a]-pyrido[3,2-e]-as-triazin-l ,3-dion 55 Man verfährt wie im Beispiel 13 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3-Phenyläthyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 53 %. F.: 216-218°C. Analyse: berechnet N%: 15,45 60 gefunden N%: 15,27

Molekulargewicht: 362.

Beispiel 15

Herstellung von 2-n-Butyl-4-methyl-pyrazolo[l,2-a]-65 pyrido[3,2-e]-as-triazin-l ,3-dion

Man verfährt wie im Beispiel 13 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 4 g (0,018 Mole) 3-Methyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden

646 168

8

1,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 40%. F.: 218°C.

Analyse: berechnet N%: 20,57 gefunden N%: 20,36 Molekulargewicht: 272.

Beispiel 16

Herstellung von 2-n-Propyl-4-phenyl-pyrazolo[l,2-a]-pyrido[3,2-e]-as-triazin-l,3-dion Man verfährt wie im Beispiel 13 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 4g (0,014Mole) 3-Phenyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin und eine äquimolare Menge von n-Pro-pylmalonyldichlorid verwendet. Es werden 3,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 70 %. F. : 306-307° C. Analyse: berechnet N%: 17,49 gefunden N%: 17,22 Molekulargewicht: 320.

Beispiel 17

Herstellung von 2-n-Propyl-4-(3'-pyridyl)-pyrazolo[l,2-a]-

pyrido[3,2-e]-as-triazin-l ,3-dion Man verfährt wie im Beispiel 16 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 9,4 g (0,04 Mole) 3-(3-Pyridyl)-l,2-dihy-dro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden 6,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 52%. F.: 214-215°C.

Analyse: berechnet N%: 21,79 gefunden N%: 21,50 Molekulargewicht: 321.

Der Schmelzpunkt des auf übliche W eise hergestellten Ma-leinats beträgt 200-202° C.

Beispiel 18

Herstellung von 3-n-Hexyl-l-benzoyl-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid 3 g (0,01 Mol) 3-n-Hexyl-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-dihydrochlorid werden in 60 ml wasserfreiem Acetonitril unter Argon mit 2 g (0,02 Mol) Triäthylamin umgesetzt. Dem erhaltenen Gemisch werden 2,9 g (0,02 Mole) Benzoyl-chlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, danach auf Wasser gegossen, neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird aus dem Rückstand mit wasserfreier äthanolischer Salzsäure das entsprechende Salz gebildet. Es werden 2,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 67%. F.: 174-176°C.

Analyse: berechnet N%: 15,61 gefunden N%: 15,26 Molekulargewicht: 358.

Beispiel 19

Herstellung von 3-n-Hexyl-l-phenylacetyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 18 mit dem Unterschied, dass man anstatt Benzoylchlorid das Phenylacetylchlorid verwendet. Es werden 2,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 71%. F.: 205-206°C.

Analyse: berechnet N%: 15,03 gefunden N%: 15,13 Molekulargewicht: 372.

Beispiel 20

Herstellung von 3-n-Hexyl-l-cinnamoyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 18 mit dem Unterschied, dass man anstatt Benzoylchlorid das Zimtsäurechlorid verwendet. Es werden 3,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 74%. F.: 227-228°C.

Analyse: berechnet N%: 14,58 gefunden N%: 14,40 Molekulargewicht: 384.

Beispiel 21

Herstellung von 3-n-Hexyl-l-chloracetyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 18 mit dem Unterschied, dass man anstatt Benzoylchlorid das Chloracetylchlorid verwendet. Es werden 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 85%. F.: 136-137°C.

Analyse: berechnet N%: 16,91 gefunden N%: 16,78 Molekulargewicht: 331.

Beispiel 22

Herstellung von 3-Benzyl-l-stearoyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 18 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3-Benzyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin und Stearoylchlorid verwendet. Es werden 4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 89 %. F.: 167-168° C.

Analyse: berechnet N%: 10,63 gefunden N%: 10,40 Molekulargewicht: 527.

Beispiel 23

Herstellung von 3-(2-Furyl)-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3-(2-Furyl)-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-tri-azin verwendet. Ausbeute 10 g (86%). F.: 218-219°C. Analyse: berechnet N%: 19,21 gefunden N%: 19,11 Molekulargewicht: 291.

Beispiel 24

Herstellung von 3-Benzyl-l-chloracetyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 18 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3-Benzyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin und Chloracetylchlorid verwendet. Es werden 2,86 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 85 %. F. : 223-224° C.

Analyse: berechnet N%: 16,67 gefunden N%: 16,60 Molekulargewicht: 336.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

M

Claims

646 168
2-n-Butyl-4-phenyl-pyrazolo[l,2-a]pyrido[3,2-e]-as-triazin-l,3-dion;

2-n-Butyl-4-methyl-pyrazoIo[l,2-a]pyrido[3,2-e]-as-triazin-l,3-dion;

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

R1 Acetyl, Propionyl, Stearoyl, Chloracetyl, Benzoyl, Phenyl-acetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl oder Nikotinoyl und R2 Wasserstoff oder Acetyl bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-2,4-dion-3-n-propyl- oder Pyrazol-2,4-dion-3-n-butyl-Ring bilden, und R3 fürn-Hexyl, n-Nonyl-, n-Tridecyl, n-Oktyl, Methyl, Benzyl, Phenyläthyl, Phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 3,4,5-Trimethoxy-phenyl, Pyridyl oder Furyl steht.

2

patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
3-n-Hexyl-l-benzoyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin; 3-Phenyläthyl-l-propionyl-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin ;

10

R1

1Î .H

(x)

und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, 20 worin

R1 und R2 unabhängig voneinander CW|) Alkylkarbonyl, Halo-gen-(Ci_4alkyl)-karbonyl, Alkoxykarbonyl, Benzoyl, Phenyl-(Cwalkyl)-karbonyl,Phenyl-(C2_4alkenyl)-karbo-nyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltenden, mono- oder bicyclischen heterocyclischen Säurerest bedeuten, wobei der aromatische oder heterocyclische Ring der obigen Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Halogene, Cw Alkoxy-, Nitro-und/oder Hydroxy-Substituenten tragen kann und eines der Symbole R1 oder R2 auch für Wasserstoff stehen kann;

oder R1 und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-2,4-dion-Ring bilden können, welcher gegebenenfalls in der Stellung 3 eine Cw Alkylgruppe tragen kann,

R3 Wasserstoff, Ci_2o Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1_3Alkyl) oder eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische oder bicyclische stickstoffhaltige, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere 40 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische oder heterocyclische Gruppe der letzteren Gruppen gegebenenfalls einen odermehrere, identische oder verschiedene Halogen-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-und/oder CH Alkoxy-Substituenten tragen kann,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

25

30

35

45

(II)

- worin R3 die obige Bedeutung hat- oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III

60

R'-X

(III)

- worin R1 die obige Bedeutung hat und X für eine austretende Gruppe steht - oder der allgemeinen Formel IV

65

co-x

R-CH

(IV)

CO-X

646 168

- worin R4 Wasserstoff oder CM Alkyl ist und X für eine austretende Gruppe steht - umsetzt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz die Base freisetzt. 5

3-n-Hexyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin; 3-Anisyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin; 3-(3' ,4' ,5' ,-Trimethoxy-phenyl)-l-propionyl-l,2-dihydro-py-rido[3,2-e]-as-triazin;

3-Benzyl-l-chloracetyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin;

3-(4'-Methoxy-phenyl)-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin;

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und/oder R2 eine Pyridylcarbonylgruppe bedeutet.

3-n-Hexyl-l-nikotinoyl-l,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin; und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
4.3-(3 ' ,4' ,5 '-Trimethoxy-phenyl)-l ,2-diacetyl-l ,2-dihydro-pyrido[3,2-e]-as-triazin ;
5 5. Hydrochloride der in den Ansprüchen 1-4 genannten Verbindungen als Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

(i)

und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, worin R1 und R2 unabhängig voneinander CHo Alkylkarbonyl, Halo-gen-(CMalkyl)-karbonyl, Alkoxykarbonyl, Benzoyl, Phenyl-(CMalkyl)-karbonyl,Phenyl-(C2-4alkenyl)-karbo-nyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Stickstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltenden mono- oder bicycli-schen heterocyclischen Säurerest bedeuten, wobei der aromatische oder heterocyclische Ring der obigen Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Halogen, CH Alkoxy, Nitro und/oder Hydroxy-Substituenten tragen kann und eines der Symbole R1 oder R2 auch für Wasserstoff stehen kann;

oder R1 und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-2,4-dion-Ring bilden können, welcher gegebenenfalls in der Stellung 3 eine Cw Alkylgruppe tragen kann;

R3 Wasserstoff, C^o Alkyl, Phenyl, Phenyl-(Ci_3alkyl) oder eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische oder bicyclische stickstoffhaltige, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische oder heterocyclische Gruppe der letzteren Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-und/oder Q_4 Alkoxy-Substituenten tragen kann.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel III

falls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen-, Hydroxy-, Amino-, Nitro- und/oder Ci_4 Alkoxy-Substituenten tragen kann,

oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon, und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.

10

R'-X (III)

- worin X Halogen, insbesondere Chlor oder Alkanoyloxy bedeutet - verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Acylierungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

co-x . I r4-ch I

CO-X