CS244406B2

CS244406B2 - Method of pyrido (3,2-a)-as-triazine derivatives preparation

Info

Publication number: CS244406B2
Application number: CS803659A
Authority: CS
Inventors: Pal Benko; Andras Messmer; Gyoergy Hajos; Sandor Batori; Lujza Petoecz; Ibolya Kosoczky; Peter Goeroeg
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-05-25
Filing date: 1980-05-23
Publication date: 1986-07-17
Also published as: IT8022280A0; CH646168A5; HU179159B; BE883355A; YU135780A; FR2457291B1; FR2457291A1; AT375371B; GB2051792A; JPS55157585A; GB2051792B; CS365980A2; GR68491B; DE3020137A1; AU534540B2; US4320127A; ES491806A0; DD154489A5; IT1212416B; NL8003036A

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových pyrÍdo-^£3,2-a]-as-triazlnových derivátů a jejich farmaceuticky vhodných edičních aoOÍ i kyselinami.

Vynález se tedy týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I kde

(I),

R znamená ilkylk8гbonylovnu skupinu s 1 až 20 atomy Uhlíku v alkylové části, chLoracetylovcu skupinu, benzoylovou skupinu, fenylaltyiaaromylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové dássi, cinnвnnylnvnu skupinu nebo pfridylkarroдylovnu skupinu, ^R2 znamená vodík, nebo v případě, že R znamená eceeyl, ^R2 znamená acetyl,

R znamená alkylovou skupinu s 1 ež 20 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, trlmnthnχfrnlyllovou, benzylovou, fenethylovou, methojqfrenilovou, pyridylovou nebo fuzylovou skupinu.

Z nových sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště výhodnými tyto sloučeniny:

3-/3,* 4 J^trirnettotyfenyll-1^,2-diecetyl-L , 2-dⁱ^^hydro^p^rⁱ^^do ^[3,2-63-88^^^1,^

3-/4 '-metho^fen^/-1 -poo^piny^fl-1 ^TdUhrddO^Hdo- °3,3-e] -a^triezin^,

3-Г(П1Уу1- 1 -c^orec e tyl-1, ^Ο^Ομ^^^ ^[3^,2-eJ-βs^ttrⁱiziy^,3-y-^hee^χf-L^-pon^pinr^nf-1 ^^ih^ropyr^o

3-пп^у1- L-^prn^p1o^nf-1, 2-^dihydrop3yi^do- ^[3,2^tn]·^aiβ-^^,tol^izl^y^,

3-/3 ' 4^,z 5 '-trimetto^fen^/^-1 -propim^-i ^,2^-0ⁱh^fOo>n^pf⁰ⁱo^n-3^{3 2}-^-e--e^ttt^O1aziy^,

3-У-^hnι^χfLa1^-rnnz<^nf-1, ^Oih^ropyrMo £3 ²-β^e-ae^etriazly^,

3-feyyleth^f.-^L-pгnpinn^yf-1 ^-^h^roprrito- [3 í²“⁶ -M-triM¹^

3-У-^hee^χl-1^-У^ilntiyn^fl-1 ^^tydropyrito- [l^-ej-as-trtaz^ a jejcch farmaceuticky vhodné adiční soU s kyselinami, zvláště jejich hfOxonCh.onO10y.

Jakožto výhodné illylkarlonylnvé skupiny a 1 ež 20 atomy uhlíku se uvádOjí například skupina acstylové, propionylová a a^^alová skupina. Jakožto příklady fnnflillylkirtoyllových skupin e 1 až 4 atomy uhlíku v al^ky^>^^'é<^m prádlu se uzádOjí benzylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednolité symtoly naj shora uvedený význam, ae připravují podle vynálezu tak, že se nechává reagovat OihfdГОipfOdOneistO’iaznn>vý derivát obecného vzorce II

(II), kde

má shora uvedený význam, nebo jeho sůl, s monofunkčním acylačním činidlem obecného vzorce III

R^n - X (III), kde

Rj má shora uvedený význam а X znamená atom halogenu, a popřípadě se volná zásada obecného vzorce I převádí na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo se případně získaná sůl převádí na volnou zásadu obecného vzorce I.

Při způsobu podle vynálezu se může použít věech vhodných alifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových kyselin, a to jak volných kyselin tak také jejich halogenidů, anhydridů, esterů a podobných sloučenin, jakých se běžně používá v organické chemii к асуláci aminů.

Ve většině případů se acylačních činidel může použít také jakožto reakčního prostředí. V těchto případech se acylační činidlo zavádí v nadbytku a nadbytek acylačního činidla se z reakční směsi po ukončení reakce odstraňuje. Reakce se však také může provádět v inertním prostředí rozpouštědla. V tomto případě není zapotřebí nadbytku acylačního činidla.

Při acylaci dihydropyrido-as-triazinového derivátu obecného vzorce II nadbytkem monofunkčního acylačního činidla obecného vzorce III, závisí počet acylových substituentů v konečném produktu na kvalitě acylačního činidla a také na kvalitě a objemu subatituentu v poloze 3 a dále na stereochemických zábranách.

Vhodnými rozpouštědly jsou například halogenované uhlovodíky, N,N-dialkyl-alkyl-karboxamidy, nižší nitrily a aromatické uhlovodíky; dioxan a acetonitril jsou jakožto rozpouštědla nejvýhodnější·

Reakce ae provádí a výhodou v přítomnosti zásady a v širokém rozmezí teplot od 10 do 250 °C.

Při zvlášt výhodném provedení způsobu podle vynálezu se sůl dihydropyrido-as-triazinu nechává reagovat a ekvimolovým množstvím acylačního prostředku nebo se nechává reagovat sůl dihydropyrido-as-triazinu s velkým nadbytkem acylačního prostředku v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.

Je také výhodné vycházet z volné dihydropyrido-as-triazinové zásady obecného vzorce II a provádět reakci v prostředí inertního plynu·

Dihydropyrido-as-triaziny obecného vzorce II se mohou připravit způsobem popsaným v maďarském patentovém spise Číslo 168 501. Acylační činidla obecného vzorce III jsou většinou známé sloučeniny a mohou se připravit o sobě známými způsoby (například podle publikace Houben-Weyl: Methoden der prap. Org. Chemie - Způsoby preparativní organické chemie - 1ϊΖ2_Γ 10 až 14, 16 až 19, 31 až 34).

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu jsou organickými zásadami, takže mohou vytvářet adiční soli s kyselinami jak organickými tak anorganickými.

Pro přípravu edičních solí s kyselinami, jako je kyselina například sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, sulfaminová, citrónová, maleinová, fumarová, vinná, octová, benzoová, glúkonová, askorbová se volná zásada a většinou dvě ekvimolová množství kyseliny, vztaženo na jeden mol volné zásady - smísí s výhodou ve vhodném inertním rozpouštědle.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich terapeuticky vhodné ediční soli s kyselinami mají hodnotné biologické působení. Tyto sloučeniny mají kromě jiného působení antlflogixtické, analgetické, narkotické potenciační a tetrebenezinové antagonizační působení, takže se jich může použít jakožto aktivních složek farmaceutických přípravků majících shora uvedené půuabení. Další výhodou sloučenin podle vynálezu je, Že se mohou ve vhodné formě podávat jakýmkoli běžným způsobem, například orálně, lntravenozně, intramuakulárně nebo sukutanně- Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou připravovat v pevných formách, deko jeou například tablety rozpadájící se v ústech nebo v žaludku, povlečené tablety, kapsle, pilulky a čípky, nebo v kapalných formách, jeko jsou například elixíry, roztoky, suspenze nebo sirupy· Výhodnými jsou orálně podávané přípravky obsahující asi 5 až 200 mg účinné látky podle vynálezu.

Tablety, povlečené pilulky a kapsle mohou obsahovat dále nosiče a/nebo přísady, používané obecně ve farmaceutickém průmyslu pro takové účely, jako jsou například pojidle například tragakant, arabská guma, kukuřičný škrob, želatina; speciální pojidla například dikělciumfosfát; desintegrační přísady jeko je například kukuřičný nebo bramborový škrob, alginová kyselina; kluzné přísady například stearát hořečnatý; sladidla například sacharózu, laktózu, sochařin nebo chutové přísady, jako je například máta, viěňový džem a libavková silice.

Kapalné farmaceutické přípravky, kterých se má používat pro vstřikování, například sterilní vodné roztoky nebo disperze, mohou obsahovat rozpouštědla nebo diapergační prostředky, jako je například voda, ethanol, polyoly,,například glycerin, pólyethylenglykoly v kapalné formě, propylenglykol nebo jejich vhodné směsi nebo rostlinné oleje; dále mohou obsahovat antibakteriální a/nebo antifugální činidle, například chlorobutanol, fenol nebo sorbovou kyselinu. V mnoha případech se připravují isotonické roztoky, například pomocí chloridu sodného. Proto se výrazem nosič a/nebo pomocná látka obecně používaná ve farmaceutickém průmyslu míní vždy jakékoliv vhodné rozpouštědlo, dispergační prostředek, povlakový prostředek, konzervační prostředek, antibakteriální a antifugální prostředek a podobné látky.

Biologickou účinnost nových sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, objasňují následující farmskologické zkoušky:

Toxicita nových sloučenin obecného vzorce I ae stanoví na myěích po orálním podání. Pozorované hodnoty LD^₀ jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Sloučenina podle příkladu číslo LD^₀ mg/kg

13 1	360 1 500
7	2 000
11	2 OC0
6	2 000
5	750
meprobamét	1 100
amitriptylin	225
paracetamol	5Ю
acetylselicylová kyselina	1 500

Vliv sloučenin obecného vzorce I na motání myši byl zkouěen orálně v aparatuře Dewa způsobem podle Borsy a kol. (Arch. Int. Pharmacodyn. 124. ’ až 2 (l960)). Hodnoty a terapeutické indexy ^sou uvedeny v tabulce II.

Tabulka XX
Sloučenina podle příkladu číslo	ED₅₀ ng/kg	Terapeutický index
1	kolem	200	7.5
7	nad	400	pod 5
11	kolem	200	kole· 10
6	kolem	400	kolen 5
5	kolem	170	4.4
meprobemát		270	4,1

Vliv sloučenin obecného vzorce X na trvání hexobarbitélní narkózy byl zkoušen orálně na myši způsobem podle Kaergaarda (Arch. Int. Pharmacodyn. Z 170 (1967))· Hodnoty ERq a terapeutické indexy jsou uvedeny v tabulce III.

Tabulka IXI

Sloudenlna podle příkladu fialo	И>₅0 “S/bg	Terapeutický index
13		80	5
1	kolem	400	kolem 5
7	nad	400	pod 5
11		140	14,3
6	kolem	350	5.7
5	kolem	170	4,4
eprobamát		260	4,2

Tetrabenazinreaerpinový antagonistický vliv zkoumán na myši při orálním podání způsobem podle Brodie a kol. (Psychopharmacologia 2, 467 až 474 (1963))· Hodnoty ER_Q a terapeutické indexy jsou uvedeny v tabulce XV.

Tabulka XV

Sloučenina podle příkladu číslo	Tetrabenazinový antago nizaus Ю₅₀ mg/kg	Terapeutický index	Re šerplnový antagonismus ED₅₀ ng/kg	Terapeutický index
13	Ю	38	30	12,7
1	300	5	300	5
5	80	9,4	170	4,4
eaitriptylin	12	18,75	65	3,46

Analogické působení nových sloučenin obecného vzorce X se zjišiuje na myších při orálním podání zkouškou svíjení kyselinou octovou. Hodnoty SR_Q a terapeutické indexy jsou uvedeny v tabulce V.

Tabulka- V kolem 38 10 kolem 400 5

Sloučenina podle ED_4rt mg/kg Terapeutický příkladu číslo ⁵⁰ index nad 400 pod 5

Tabulka V - pokračování

Sloučenina podle příkladu číslo	ED5₀ mg/kg	Terapeutický index
6	215	9,3
5	52	14,4
pa Tacet amol	160	2,8

Shora doložené působení se protOoOoOov^m působením a slabě anticonvulzlvnía působením. Protiotokové působení se zkouší na krysách: 0,1 ml 1% keriagenínového roztoku se vstřikuje do bříška jedné zadní pacty* Objem packy se měří těsně před vstř linutím a 3 'diny po zavedení činidla vyvolávajícího oto^k rtuíoiým plothymometrem. Μν1°Γι která inhibuj zánět z 30 % (ΕΟ^θ; výrazné působení) jsou uvedeny v tabulce VI.

Tabulka

VI Sloučenina podle ED.-_n mg^kg Terapeutický příkladu číslo index

13	kolem 70	5,4
1	200	7,5
6	kolem 155	12,9
5	75	10
acetylsalicylová kyselina	180	8,33

Dexrní orální dávka sloučeniny obecného vzorce I je přibližně asi 50 až i 000 mg Tento číselný údaj má však toliko informativní charakter a skutečná dávka závisí na okolnostech daného případu a na lékařském předpisu a může být pod uvedeným rozmezím 1 nad ním.

Způsob podle vynálezu objasňují následdjící příklady, které věak vynálěz njak nnomnzuUÍ*

Přikladl

Ktfprava З-п-Ь.о^^-ргпрХо^ЬЧ ^-d^ydro^rido- ^[3^|2-e]-oa-trisi^íhydxnchloridu

Směs 12,^{0 g (0},°41 mo^ou⁾ 3-hoeyl-1 ^-^hydrop^ido-p.S-eJ-aa-tria^ddih^iocWoridu e 70 - ml an^hydí^ihu kyseliny propionové se míchá v prostředí argonu při teplotě 120 až 130 °C. Wi chlazení ma^kční směsi se v ^pr^ůběhu je^dn^é 'di^ vyloučí totyaťalidý ^prodidct·

Výtěžek: - 10,3 g (80 %) Teplota tání: 147 a^ž 148 *C

Annlýza: vypočteno 18,0? % dusíku nalezeno 18,13 % duSíku

Molekulová haoonoot: 3'0

Příklad 2

KHprava 3-п^п^п1-1-рг^]^1ох^п^¹-1 ^-di^drojtyyido-^^-e] -οβ-ΐΓίοζ^^άΜοΜοΗάπ

12^ ^{g (0,}04 o®^ou⁾ 3-íon^íli1^|2-dii^hdrop^phldo-[3>2-e]-es-tгiai^índⁱhd^rociⁱoridu se zpracovává způsobem popsaným v příkladu 1.

Výtěžek: 9,1 g (71 «)

Teplota tání: 127 až 128 *C

Analýze: vypočtena 15,88 % duaíku nalezeno 15,69 % duaíku

MeleloULová haetnest: 352

Příklad 3

Příprava 3-tridekwnrli· 1 -ргер1ипУ>~1,2-dihydrojprrldo- [3,2-e] -aa-triazijhydrechLeridu

12,0 g (0,034 mely) 3-tri^dek^in^li^,1,2-dihyd]r^jp^ri^d--[^,:^-eJ-^aa-1^ra^«n^<^hy^drechLerl^du ee zpracovává způsoben popsaný! v příkladu l.

Výtěžek: 7,2 g (57 «)

Teplota tání: 130 až 131 *C

Analýze: vypočteno 13,70 % duaíku nalezeno 13,48 * duaíku

MnoeHnuiová hnoonest: 409

Příklad 4

Příprava 3-benizl- 1 -pr^j^i^^^J^j^li- 1, 2-dihydrepyrido- [3,2-eJ-aa-triziiriyrdrechloridu

12,0 g (0,04 noly 3-benzyl-1,2-dihydroprгide-[3L2-e]-a8-tгaaladdhlyrdieehleiidu se zpracovává způsoben popaanýn v příkladu 1.

Výtěžek: 9,3 g (73 *)

Teplota tání: 193 až 194 °C.

Andým: vypočteno 17,68 % duiíku nalezeno 17,53 % duaíku

Mooetauiová hmotnost: 316

Příklad 5

Přerova 3-anl.az¹-1 -proploujl-1^, 2-^dihydrop^rrl^do- £3^,^e^es-trⁿaz^ihy^dioc^hleri^du

12,^{0 g (}0,°39 nol^ 3-anÍ8^sli1^,2-d^ihrdrop^prⁱdd-^[3,2-eJ-an-trⁿazⁱn^dhrdrochlOiⁱdu ie zpracovává způsoben popsaný! v příkladu 1.

Výtěžek: 6,9 g (75 «)

Teplota tání: 226 až 227 °C

АмП^жп: vypočteno 16,83 % duaíku nalezeno 16,47 % duaíku

Mooeenuiová haoonaot: 332

Příklad 6

Pří^ava З—/З9 4,* 5' -trlnethex^rΓcizl/1-pieplon^il-1,²-^dihrdxi>p^pУ^iddo[з,²-^áJaastrisziI^hrdiochloridu

12,0 ^g X0^,032 nolu) 3-(3»* 4,* 5* -trUetoo^aiv¹-) bWlhdrooyridd-^^ee-e^tyi^- szindihydrochloridu se zpracovává způsoben popsaný! v příkladu 1.

Výtěžek: 10,8 g (85 «)

Teplota táaí: 231 až 232 °C

244406 8

Aiolýza: vypočteno 14,22 * dusíku nelezeno 14,67 * dusíku

MoOekiULová hmotnost: 393

Teplota tání zásady uvolněné v alkalickém prostředí: 195 až 196 °C

MelekuLová hnoonost: 357

Příklad 7

Pří^prava 3-fenetyl-1 -propionyl-1^,2-^1Ъ^горуу^о-^[3,2-e] -as-triazinu g (0,012 molu) 3-ftУ·tyl-1,2-dih;ydΣr)opliddop,22ee-ae-triaziíúyrdrocЫoridu se zpracovává způsoben popsaný· v příkladu 1, přičemž se získá hydrocdorid připravované sloučeniny ve výtěžku 85 *· Volná zásada ee uvolní pdaobtmíit hydroxidu sodného.

Výtěžek: 3,0 g (85 «) Teplota tání: 157 až 158 °C Anlýza: vypočteno 12,0 % dusíku nalezeno 19,1 * dusíku

MooelnuLová haotaost: 294

Teplota tání hydroehloridu připravované sloučeniny: 212—713 °C.

PP íklad 8 ^pří^prava 3-feoy¹-1 — propl опзг¹— 1^{, 2}-^dihydro^pyri^do- ^[3^,2-e^J ^{g (0,0}2 aol^y) 3-^ftm¹1^,2·^0ihy0гopy^г01^0oÍЗ,^--eJ-ls-tl1iaz^íI^hl^1Oooc^hlorⁱ⁰u se zpracovává způsoben popsaný v příkladu 1

Výtěžek: 5 g (82 »)

Teplota tání: 257 °C

Au^Il^^i: vypočteno 13,5 % dusíku , nalezeno 18,7 * dusíku

Mooelkilová hmoUiost: 302

Příklad 9 _%

Příprava 3-oktyl-1 -f eoy láce e,y 1-1,2-dihidir)ppiidooía^-tri^azííh^idroch^Lori^du

12,0 g (0,03 aoly) 3-oktyl-1, 2—0ih1droppyido- £), --e]-ls—trlιaí5Índil·ydoюchloriOu se nechá reagovat se saěsnýa lnlh1dri0en feniloct^ové kyseliny a benzoové kyseliny způsoben popsaný» v příkladu 1.

Výtěžek: 7,7 g (64 «) Teplotastání: 142 až 143 °C

Andýma: vypočteno 13,97 % dusíku nalezeno 13,92 % dusíku

Mooekdlová tasoonoot: 401

Příklad 10

Wíprava 3-(3^ 4,* ⁵,'-^trintí^ho^χyΓeny¹)-1, 2-4180^^-1^, 2-⁰¹^^ι0ιγορχι·1Λο- £з, --t]-l8-toⁱlzií— hydro dhLoridu

12,° ^{g (}0,032 aoiy 3-⁽3,' ⁴ 5^-^Наеиюху^оу¹-)! ,2- dh^oo^ido-fb^-ej-eestri^- azinhydíoochloridu se vaří ve 40 al lidové octové kyseliny krátkou chvíli. Reakční směs se ochladí a oddělený produkt se oddiLti-uje.

V/tílek: 11,5 g (85 «)

Teplota téní: 240 ai 241 °C Analýze: vypočteno 13,45 % dusíku nalezeno 13,22 % dusíku

Molekulová hmotnost: 420

Teplota tání zásady uvolněné v alkalickém prostředí: 219 až 220 °C

Teplota tání aoli zásady vytvořené působením kyseliny citrónové: 199 až 200 °C Příklad 11

Příprava 3-n-hexyl-1-nikotinoyl-1,2-dihydropyrido-[з,2-eJ-as-triazindihydrochloridu g (0,04 molu) 3-n-hexyl-1,2-dihydropyrido-(3>2-eJ aa-triazindihydrochloridu se vaří s nadbytkem chloridu kyseliny nikotinové. Reakční směs se ochladí a oddělený produkt se odfiltruje.

Výtěžek: 12,7 g (80 Teplota tání: 197 až 198 °C Analýza: vypočteno 17,67 % dusíku nalezeno 17,49 % dusíku

Molekulová hmotnost: 396

Příklad 12

Příprava 3-fenethyl-1-fenylpropionyl-1,2Tdihydropyrido (3,2-eJ-as-triazinhydrochloridu

4' g (0,012 molu) 3-fenethyl-i ,2-dihydropyrido-(3,2-eJ-as-triazinhyrochloridu se nechá reagovat a nadbytkem chloridu fenylpropionové kyseliny. Reakční směs se ochladí a oddělený produkt se odfiltruje.

Výtěžek: 3,6 g (74 %)

Teplota tání: 191 až 192 °C Analýza: vypočteno 13,76 % dusíku nelezeno 13,59 % dusíku

Molekulová hmotnost: 406

Příklad 13

Příprava 3-hexyl-1-benzoyl-1,2-dihydropyrido-[3,2-eJ-as-triezinhydrochloridu g (0,01 molu) 3-hexyl-1,2-dihydropyrido-£3,2-eJ-aa-triazindihydrochloridu ae nechá reagovat a 2 g (0,02 moly) triethylaminu v 60 ml bezvodého acetonitrilu v prostředí argonu, načež se přidá 2,9 g (0,02 moly) benzoylchloridu do reakční aměai a vaří ae po dobu jedné hodiny. Pak ae aměa ochladí, nalije ae do vody, neutralizuje ae a extrahuje ae chloroformem. Rozpouštědlo ae odpaří a zbytek ae nechá reagovat s bezvodým hydrochlorethenolem ze vzniku aoli.

Výtěžek: 2,4 g (67 *) Teplota tání: 174 až 176 °C

Analýza: vypočteno 15,61 % dusíku nalezeno 15,26 % dusíku

Molekulová hmotnost: 358

Příklad 14

Příprava 3-hexyl-*-fenylacetyl-i,2-dihydropyrido-Г?,2-e -яа-triazinhydrochloridu

Postupuje se způsoben popsaným v příkladu 18 s tín rozdílen, že se použije fenylacetylchlorldu místo bennooichloridu.

Výtěžek: 2,7 g (71 «)

Teplota tání: ²⁰⁵ a^ž 2⁰⁶ °C

Analýze: vypočteno 15,03 % dusíku nalezeno 15,13 % dusíku

Molekulová hrnoonoot: 372

Příklad 15 ^pří^px^ava 3-^^1-1-^1^^0^1-1 ^-^h^rowrrMo- ^£3,2-eJ-as-tr^aaz^niyrd^roc^hloridu

Postupuje se způsoben popsaným v příkladu 18 s tín rozdílem, že se poulije cinnaooylchlorldu místo becnoolchlorldu.

Výtěžek: 3,0 g _(74 «)

Tepl^ot^a tání: 227 až 228 °C

Analýza: vypočteno 14,58 % dusíku nalezeno 14,40 % dusíku

Molekulová hrnoonoot: 384

Příklad 16

Příprava 3-1«χ1-1 -chloiac otyl-1,2-dlhydropyrido- [3,2-eJ as-trasinhydrochloridu

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 18 s tm rozdílem, že ae pjiUje cHoracetylchloridu místo bennzfycHoridu.

Výtěžek: 3 g (85 «)

Teplom tání: 136 až 137 °C

Analýza: vypočteno 16,91 % dusíku nalezeno 16,78 % dusíku

Molekulová hmoonost: 331

PPíklad 17 .

^přípi^ava 1 -ateero^oy.-1^,2-dⁱl^ydro][^ρyidoojΓ^3,2-eJ as-triazArttydxocHoridu ³-be!ny¹-^1,2-d^llydroρ^p1ido-^£3,2-a]-aa-tri8zⁱn e rteai^^l^ULorid se neclMa* reagovat způsobem popsaný* v příkladu 18.

Výtěžek: 4,5 g (89 %)

T^eplot^a tání: 167 ^až 168 °C

Anaaýza: vypočteno 10,63 % dusíku nalezeno 10,40 % dusíku

Molekulová hmotnoot: 527

Příklad 18

Poprava 3-(2--^^^1. )-1-^pro pí zx^H ^-dUtydxo ^pУ^rLdz-^[3,2-e]-e8-ti^eazilhdrt>ch^loridu

3-⁽2-fur^yl)-1^,2-d^il1dIЧ)o^p1iⁱO^o-3,2-ee“^aes-гiezⁱд a erttydrm propanové kyselý se nechá reagovat způsoben popsaznýi v příkladu 1.

Výtěžek: 10 g (86 «) _ч

Teplota tání: 218 ^až 219 °C

Analýza: vypočteno 19,21 X dusíku nelezeno 19,11 X dusíku

Molekulová hmotnost: 291

Příprava 3-benzyl-1-chloracetyl-1,2-dihydropyrido-^3,2-eJ-as-triazinhydrochloridu

Příklad 19

3-benzyl-l,2-dihydropyrido-£3,2-eJ-as-triazln a chlorid chloroctové kyseliny se nechají reagovat způsoben popsaným v příkladu 18·

Výtěžek: 2,86 g (85 X)

Teplota tání: 223 až 224 °C

Analýza: vypočteno 16,67 X dusíku nalezeno 16,60 % dusíku Molekulová hmotnost: 336

Claims

Způsob přípravy pyrido-£3,2-eJ-as-triezinových derivátů obecného vzorce I kde *1 »2 ^B3 (I)» znamená alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovou skupinu a my uhlíku v alkylové části, cinnamoylovou skupinu nebo pyridylkarbonylovou skupinu, znamená vodík, nebo v případě, že Rjznamená acetyl, Rg znamená acetyl, znamená alkylovou skupinu β 1 až 20 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, trimethoxyfenylovou skupinu, benzylovou, fenethylovou, methoxyfenylovou, pyridylovou nebo furylovou skupinu, ehlor1 až 4 atoa jejich farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami, vyznačený tím, Že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II), kde

Rj má shora uvedený význam, nebo její sůl, s monofunkčním acylačním činidlem obecného vzorce III

Rj - X (III), kde

Rj má shora uvedený význam в X znamená atom halogenu, a popřípadě ae volná zásada obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se volná zásada obecného vzorce I uvolní ze své soli.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu pyrido-[3,2-0^-as-triazinových derivátů obecného vzorce I, kde Rj a Rg mají význam uvedený v bodě 1 a Rj znamená alkylovou skupinu a 1 až 20 atomy uhlíku, fenylovou, trimethoxyfenylovou, benzylovou, fenethylovou, methoxyfenylovou nebo pyridylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R^ ná shora uvedený význam, nebo její sůl, s monofunkčním acylačním činidlem obecného vzorce III, kde R, a X boCÍ význam uvedený v bodě 1, a popřípadě ae volná zásada obecného vzorce I převede na faraaeeuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou ncbo sc volná zásada obecného vzorce I uvolní zc své soli.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, žc sc acylacc provádí v organickém rozpouštědle v p:^řť‘^loшnol^al prostřcdta vázajícího kyseltou a při teplot 1⁰ ež 25⁰ °C.