CH639097A5

CH639097A5 - Cephalosporin-antibiotika.

Info

Publication number: CH639097A5
Application number: CH857178A
Authority: CH
Inventors: Cynthia Hilda O'callaghan; Michael Gregson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1977-08-12
Filing date: 1978-08-11
Publication date: 1983-10-31
Also published as: DE2835288A1; US4385054A; NL7808394A; IT7850729A0; BE869687A; IT1106877B; FR2400025B1; JPS5448790A; GB1602736A; FR2400025A1

Description

Die Erfindung betrifft ein biologisch annehmbares Esterderivat der (6R,7R)-3-N-Methyl-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) bzw. des entsprechenden 3-N-(2-Chloräthyl)-carbamoyloxymethyl-analogen.

Die (6R,7R)-3-N-Methyl-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure und deren 3-N-(2-Chloräthyl)-carbamoyloxymethyl-analoges, wie sie in den belgischen Patentschriften 832 651 bzw. 832 435 beschrieben werden, sind wertvolle Breitbandantibiotika, die in Gegenwart von menschlichem Serum stabil sind und die auch eine hohe Stabilität gegenüber von zahlreichen Organismen gebildeten ß-Lactamasen besitzen.

Diese Verbindungen sind hauptsächlich als injizierbare Antibiotika wertvoll, da sie von dem Gastro-intestinal-Trakt kaum absorbiert werden und daher in den Seren und im Urin lediglich in niedrigen Konzentrationen nach oraler Verabreichung vorliegen. Die Anmelderin hat daher die mögliche Aktivität bei der oralen Verabreichung von verschiedenen Derivaten dieser Verbindungen untersucht, da die Entwicklung von Derivaten, die durch den Gastro-intestinal-Trakt absorbiert werden und nach der oralen Verabreichung eine gute antibakterielle Aktivität zeigen, die wertvolle therapeutische Einsatzmöglichkeit der Stammverbindungen erweitern würde.

Aus der ß-Lactamantibiotika betreffenden Literatur ist es bekannt, dass die Absorption von bestimmten Penicillin- und

Cephalosporinantibiotika nach der oralen Verabreichung durch den Gastro-intestinal-Trakt verbessert werden kann (im Vergleich zu dem Stammantibiotikum), indem man die freie 3-Carboxygruppe im Fall von Penicillinverbindungen oder die freie 4-Carboxygruppe im Fall von Cephalosporin-verbindungen in spezielle veresterte Carboxygruppen überführt. So kann z.B. Penicillin G in dessen Acetoxymethylester übergeführt werden, um eine Verbindung mit verbesserter Absorption durch den Gastro-intestinal-Trakt nach der oralen Verabreichung im Vergleich zum Penicillin G selbst zu ergeben. Man nimmt an, dass die Anwesenheit einer geeigneten veresternden Gruppe die Absorption des Stammantibiotikums durch den Gastro-intestinal-Trakt erhöht, wobei die veresternde Gruppe nach der Absorption durch Enzyme, die beispielsweise im Serum und in den Körpergeweben vorliegen, hydrolysiert wird, um die antibiotisch wirksame Stammsäure zu ergeben. Ersichtlicherweise ist die exakte Natur der veresternden Gruppe kritisch, da es erforderlich ist, dass der Ester ausreichend stabil ist, damit dieser den Ort der Absorption ohne merklichen Abbau z.B. in dem Magen erreicht, während andererseits der Ester ausreichend einer Umwandlung in die antibiotisch wirksame Stammsäure innerhalb einer kurzen Zeit nach seiner Absorption zugänglich sein muss.

Überdies ist das Ausmass, in dem die spezielle Estergruppe die orale Absorption des ß-Lactamantibiotikums erhöht, zufällig und nicht verhersehbar und hängt von der Natur der gewählten Stammsäure ab. Beispielsweise bringt eine veresternde Gruppe, die sich als wirksam erwiesen hat bei der Verbesserung der Verwendbarkeit eines Penicillinantibiotikums nicht notwendigerweise analoge Vorteile bei einem Antibiotikum der Cephalosporinreihen und man stellt innerhalb jeder dieser speziellen Reihen der ß-Lactamantibiotika Widersprüche fest. Es wurde gefunden, dass die Acetoxy-äthylester der vorstehenden Ceph-3-em-4-carbonsäuren der Formel

40

45

50

55

60

639 097

Cl c

II

N

CONH

4

h n -

j ^-s\

OCH.

0

i-

• N

ch2oconhr

(I)

C0~CH0.C0.CH-l\ ó

CH„

(worin R eine Methyl- oder 2-Chloräthylgruppe bedeutet und das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet) Eigenschaften besitzen, die diese Verbindungen als oral verabreichbare Antibiotika mit einem signifikanten potentiellen Wert versehen. Die Erfindung umfasst individuelle Diastereomere sowie deren Mischungen.

Die Ester der Formel I besitzen eine merkliche Stabilität, die sich in der Tatsache äussert, dass sie in vitro im Vergleich zu den Stammsäuren eine niedrige antibakterielle Aktivität zeigen (dies zeigt an, dass ein hoher Anteil der Ester während des in-vitro-Tests unverändert verbleibt, und bestätigt so die Stabilität der Ester).

H H

Die in-vivo-Untersuchung an Ratten bestätigt, dass die orale Verabreichung der Ester der Formel I zu einer signifi-ls kant stärkeren Absorption der Stammcarbonsäuren führt, wie es aus einer erhöhten Gewinnung aus dem Urin hervorgeht, als dies bei oraler Verabreichung der Stammcarbonsäuren selbst der Fall ist.

Die Ester der Formel I werden nach einem Verfahren wie 20 es nachstehend beschrieben wird, hergestellt.

Somit ist gemäss der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (wie vorstehend definiert) vorgesehen, das umfasst (A) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

CONH

OCH,

(II)

CH2OCONHR

(worin R wie vorstehend definiert ist) oder eines Salzes derselben (z.B. eines Alkalimetallsalzes wie das Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Oniumsalz, z.B. ein Ammoniumsalz wie ein quaternäres Ammoniumsalz) mit einem Halogenester der Formel

X-CHO-CO-CHa

(worin R wie vorstehend definiert ist) oder eines Säureadditionssalzes oder eines N-Silylderivats derselben mit einem der Säure der Formel

40

(III)

CH3

(worin X Halogen wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet); (B) 45 die Acylierung einer Verbindung der Formel

H H

»2^—f "1 av>

-N ^<JCH„0C0NHR

C0oCH0.CO.CH_ 21 ó

CH-,

il

0^\C II

N

-CO H

(V)

\

50

OCH,

ss entsprechenden Acylierungsmittel oder (C) die Carbamoylie-rung einer Verbindung der Formel

H H

Co 1

CO.NH

C II N

OCH.

(VI)

CH_0H z.

C0oCH.0.C0.CH,

2 I CH~

5

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Die Umsetzung der Stammcarbonsäure der Formel II mit dem Halogenester der Formel III wird geeigneterweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. einem N,N-disubstituierten Amid, wie N,N-Dimethylform-amid oder N,N-dimethylacetamid; einem Keton, wie Aceton; einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid; einem Nitrii, wie Ace-tonitril; Hexamethylphosphortrisamid; oder flüssigem Schwefeldioxid) bei einer Temperatur im Bereich von — 50°C bis +150°C, z.B. -10 bis + 50°C, geeigneterweiser zwischen — 10°C und Raumtemperatur durchgeführt. Wird die Stammcarbonsäure in Form eines Salzes, beispielsweise des Kaliumsalzes, verwendet, und die Raktion in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Nitrillösungsmittel, durchgeführt, kann gewünschtenfalls ein Kronenäther, wie 18-Kronen-6 verwendet werden. Wird die Stammcarbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet, so kann es vorteilhaft sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Base, z.B. einer schwachen anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, durchzuführen; es ist zweckmässig die Base zu dem Cephalosporin enthaltenden Reaktionssystem vor der Zugabe des Halogenesters III zuzugeben. Die Verwendung von Kaliumcarbonat als Base in Verbindung mit einer Verbindung III, in der X Brom oder Jod bedeutet, erwies sich insoweit als vorteilhaft, als unter diesen Bedingungen die Bildung eines Ceph-2-em-esterprodukts minimal gehalten wird. Es ist zweckmässig im wesentlichen äquivalente Mengen der Ceph-3-em-4-carbonsäure und der Base zu verwenden, z.B. ca. 0,5 Mol einer disauren Base, wie Kaliumcarbonat, je Mol Carbonsäure. Der Halogenester III wird geeigneterweise in geringem Überschuss, z.B. in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol je Mol Carbonsäure verwendet.

Der Reaktions verlauf kann ohne weiteres durch Dünnschichtchromatographie überwacht werden, da das Verfahren die Umwandlung eines polaren Säure- oder Salzausgangsmaterials in ein neutrales Esterprodukt umfasst.

Die Verbindungen der Formel I können zweckmässigerweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einem Acylierungsmittel, das ein Säurehalo-genid, insbesondere ein Säurechlorid oder Bromid dieser Säure umfasst, acyliert. Eine derartige Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +50°C, vorzugsweise -20 bis +30°C, durchgeführt werden. Die Acylierung kann in wäss-rigen oder nicht wässrigen Medien erfolgen.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels (z.B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbi-carbonat, oder eines Oxirans, vorzugsweise eines Niedrig-1,2-alkylenoxids wie Äthylenoxid oder D,L-2-Methyloxiran) durchgeführt werden, das dazu dient, bei der Acylierungsre-aktion freigesetzten Halogen wasserstoff zu binden.

Die freie Säure der Formel V selbst kann also Acylierungsmittel verwendet werden. Derartige Acylierungen werden wünschenswerterweise in Anwesenheit beispielsweise eines Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliniumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat oder N-t-Butyl-5-methylisoxazoliniumper-chlorat, durchgeführt. Die Kondensationsreaktion wird wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid bildenden Derivaten der freien Säure, wie beispielsweise einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z.B. mit Pivalinsäure oder gebildet mit einem Halogenformiat, wie einem Niedrigalkylhalogenformiat, durchgeführt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. So kann z.B. ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin gebildet werden. Gemischte Anhydride können auch mit Säuren des Phosphors (z.B. Phosphor- oder phosphorigen Säuren), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. p-Toluolsulfonsäure), gebildet werden.

Die vorstehend beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel IV können in herkömmlicher Weise, beispielsweise unter Verwendung der in VS-PS 3905 963 und den GB-PSen 1 041 985 und 1 350 772 beschriebenen Techniken, hergestellt werden.

Die Carbamoylierung der Verbindung der Formel VI kann z.B. in einer Weise durchgeführt werden, die der in den genannten belgischen Patentschriften 832 651 und 832 435 beschriebenen analog ist.

Ist das gewünschte Esterprodukt merklich durch das entsprechende Ceph-2-em-isomere verunreinigt, so kann das Produkt (z.B. durch Behandlung mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit t-Butyl-hypochlorit in Anwesenheit einer schwachen Base, wie Pyridin) oxidiert werden, um den Ceph-3-em-l-oxidester zu ergeben, der dann reduziert werden kann (z.B. durch Behandlung mit Acetyl-chlorid und Kaliumjodid), um den im wesentlichen reinen Ceph-3-em-ester zu ergeben.

Die individuellen Diastereomeren können durch Umkri-stallisation aus der Isomerenmischung isoliert werden.

Die Ester der Formel I sind zur Behandlung von zahlreichen Krankheiten, die von pathogenen Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Atmungssystems und des Harnsystems, verwendbar.

Die Ester der Formel I können als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Excipienten formuliert werden. Die Zusammensetzungen werden zweckmässigerweise als Tabletten, Kapseln oder Sachets, vorteilhafterweise in der Einheitsdosisform hergestellt und können übliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, den Zerfall begünstigende Mittel und Benetzungsmittel enthalten. Die aktiven Verbindungen können weiterhin in Form von rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können 0,1% und mehr, z.B. 0,1 bis 99%, geeigneterweise 10 bis 60% des aktiven Bestandteils I in Abhängigkeit der Verabreichungsmethode enthalten. Zusammensetzungen in der Einheitsdosierungsform enthalten zweckmässigerweise 50 bis 500 mg des aktiven Bestandteils (berechnet als Stamm-ceph-3-em-4-carbon-säure). Die zur Behandlung des erwachsenen Menschen verwendeten Dosen liegen typischerweise im Bereich von 500 bis 5000 mg je Tag, z.B. 1500 mg je Tag (berechnet als Stamm-ceph-3-em-4-carbonsäure), obgleich die exakte Dosis unter anderem von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden in Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert. Sie wurden an einer Mettler-Apparatur gemessen und besitzen die Formel MJ, worin x die Geschwindigkeit des Erhitzens (in °C je Min.) und y die Temperatur des Einbringens bedeuten. D.s.c. bedeutet die Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von zuvor beschichteten Platten (Merck F254, Dicke der Schicht 0,25 mm), die unter UV-Licht bei 254 nm untersucht wurden und durch Besprühen mit einer Lösung von Ninhydrin in n-Butanol und Erhitzen auf ca. 140°C entwickelt wurden. Das N,N-Dimethylformamid wurde durch Hindurchleiten durch eine Kolonne von saurem Aluminiumoxid getrocknet.

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Die folgenden Beispiele 1 und 2 erläutern die Herstellung von Verbindungen gemäss der Erfindung.

Beispiel 1

(R und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-N-methylcarbamoyl-oxy-methyI-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man behandelte eine Lösung von 0,682 g (1,56 mMol) (6R,7R)-3-N-Methylcarbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäurein 10 ml N,N-Dimethylformamid nacheinander bei 0°C mit 0,107 g (0,78 mMol) trockenem Kaliumcarbonat und einer Lösung von 0,286 g (1,71 mMol) (R,S)-l-Acetoxyäthyl-bromid in 5 ml N,N-Diemthylformamid. Man rührt die Reaktionsmischung 50 Min. bei 0°C und verteilte zwischen 40 ml Äthylacetat und 40 ml 2-N-Salzsäure. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat (40 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 40 ml Wasser, 40 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Triturierung des Rückstands (0,63 g) mit wasserfreiem Äther ergab 0,45 g Titelester in Form eines Feststoffs, [ö]d + 49,6° (c 1,07, DMSO), Vmax (Nujol) 3500 bis 3100 (2 x NH), 1790 (ß-Lactam), 1766 (O.CO.CH3), 1725 (CChR), 1680 (O.CO.NHCHa und 1680 und 1534 cm-1 (CONH).

Beispiel 2

(R und

S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-(2-chloräthylcarbamoyl-oxy-

methyl)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-

amido]-ceph-3-em-4-carboxylat

(a) (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-(2-chloräthyl-carba-moyloxymethyl)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-ceph-2- und 3-em-4-carboxylat

Man behandelt eine Lösung von 1,336 g (2,74 mMol) (6R,7R)-3-(2-Chloräthylcarbamoyloxymethyl)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 15 ml N,N-Dimethylformamid mit 0,190 g (1,37 mMol) fein vermahlenem Kaliumcarbonat und rührte die Mischung 10 Min., währenddessen sich der Feststoff fast vollständig gelöst hatte. Man fügte 0,70 g (4,2 mMol) (R,S)-l-Acetoxy-äthylbromid zu und rührte die Reaktionsmischung 75 Min. bei 21 °C. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2N-Salzsäure verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat (2 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 150 ml Wasser, 2 x 150 ml 3%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 3 x 150 ml Wasser und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das rohe Produkt in Form von 1,390 g eines gelben viskosen Öls zu ergeben.

(b) (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(lS,6R,7R)-3-(2-chloräthyl-carbamoyloxymethyI)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimmo-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid

Man behandelte 1,390 g rohes Sulfid der vorangegangenen Stufe in 7 ml Methylenchlorid mit einer Lösung von 0,48 g (2,8 mMol) m-chlorperbenzoesäure in 8 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmischung wurde 20 Min. gerührt, wonach die D.s.c. zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 80 ml Äther tritutiert, um das Titeloxid in Form von

1,335 g weissem Feststoff, F. (Mjj0) 149°C (Zers.), [ajD + 48° (c 0,44, DMSO) zu ergeben.

(c) (R und s S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-(2-chloräthyl-carbamoyloxy-methyl)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino-acet-amido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man kühlt eine Lösung von 0,885 g ( 1,5 mMol) (R und io S)-1 -Acetoxyäthyl-( 1 S,6R,7R)-3-(2-chloräthylcarbamoyl-oxymethyl)-7-[(Z)-2-(fur-2-yI)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxidin 10 ml N,N-Dimethylform-amid auf 0°C ab und behandelte mit 1,0 g (6,0 mMol) Kaliumjodid und anschliessend mit 0,22 ml (0,24 g, 3,0 mMol) 15 Acetylchlorid. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stdn. bei 0°C gerührt, wonach die D.s.c. anzeigte, dass die Reduktion vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2N-Salzsäure verteilt und die wässrige Schicht mit weiterem Äthylacetat (2 x 100 ml) extra-20 hiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 150 ml 2N-Salzsäure, 2 x 150 ml Wasser, 150 ml Natriummetabisulfitlösung, 4 x 150 ml Wasser und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel im 25 Vakuum entfernt, um einen gelben Schaum zu ergeben, der mit 40 ml Äther trituiert wurde, um den Titelester in Form von 0,429 g lederfarbenem Feststoff zu erhalten. F (M^0) 103,5°C (Zers.), [a]d + 20° (c 0,53, DMSO).

30 Die folgenden Beispiele A bis D erläutern erfindungsge-mässe pharmazeutische Zusammensetzungen.

Beispiel A

35 Tabletten Je Tablette

Verdichtetes (R und 303,70 mg

S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-N-methylcarba-moyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-40 iminoacet-amido]-ceph-3-em-4-carboxylat als Säure mit 1% Magnesiumstearat

Natriumstärkeglykolat 9,00 mg

Natriumlaurylsulfat 4,50 mg

Mikrokristalline Cellulose, ausreichend, um ein 45 Tablettenkernkompressionsgewichtzu ergeben von 450,00 mg

Methode

Mischen des Antibiotikums mit Magnesiumstearat in einem Mischer und Komprimieren in «Rohlinge» unter Verwendung einer hochleistungsfähigen Tablettiermaschine. 55 Passieren der Rohlinge durch eine Reihe von Sieben

(Maschenweite: 1,68,1,40,1,00 oder0,78 mm (10,12,16 oder 20 mesh)), um frei fliessende Granulate zu erhalten. Alternativ kann ein Walzen Verdichter zur Verdichtung des Antibiotikums verwendet werden. Zugabe der weiteren Bestand-60 teile zu den Körnchen und sorgfältiges Mischen in einer geeigneten Mischvorrichtung und Komprimieren unter Verwendung von normalen oder tiefen konkaven Stempeln zu Tabletten mit geeignetem Durchmesser (9 bis 12 mm).

Überziehen der Tabletten mit einem Film, wenn erfor-65 derlich, unter Verwendung einer wässrigen oder nicht wäss-rigen Lösung eines Cellulosematerials mit Weichmachern, zu der Überzugslösung kann auch ein Farbstoff zugegeben werden.

7

639097

Beispiel B

Tabletten

Je Tablette

(R und

S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-N-methyl-N-met-

hylcarbamoyIoxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-

methoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbo-

xylat als Säure

Maisstärke

Natriumstärkeglykolat Natriumlaurylsulfat M agnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose, ausreichend, um ein Tablettenkernkompressionsgewicht zu ergeben von

300,70 mg

22,50 mg 9,00 mg 4,50 mg 4,50 mg

450,0 mg

Methode

Herstellung einer 10%igen Stärkepaste und Zugabe zu dem Antibiotikum, um eine für die Granulierung geeignete feuchte Masse zu ergeben. Herstellung der Körnchen unter Verwendung eines geeigneten Mischers. Trocknen der Körnchen in einem Boden- oder Fluidbettrockner. Mischen der weiteren Bestandteile und Komprimieren und erforderlichenfalls Überziehen der Tablettenkerne mit einem Film wie in Beispiel A beschrieben.

Beispiel C

Kapseln

Je Kapsel

Verdichtetes (R und

S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-N-methylcarba-moyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyi-minoacet-amido]-ceph-3-em-4-carboxylat als Säure mit 1% Magnesiumstearat Natriumstärkeglykolat fein verteiltes Siliciumdioxid

303,70

6,00 3,00

Methode

Herstellung der frei fliessenden Granulate des verdichteten Antibiotikums wie in Beispiel A beschrieben, Mischen der weiteren Bestandteile unter Verwendung einer Mischvorrichtung und Abfüllen in zweiteilige, sich selbst verschliessenden Kapseln (0 oder 1) auf einer automatischen Kapselfüllmaschine.

10

Beispiel D

Pulver für die orale Suspension

Je Sachet

(Rund

S)-1 -Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-N-methylcarba-moyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyi-minoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat als 20 Säure 250 mg

Natriumcarboxymethylcellulose (niedrige Viskosität) 90 mg

«Sunset»-gelb 5 mg

Sprühgetrocknetes Orangenaroma 150 mg

25 Puderzucker 2,2 g

30

312,70

Methode

Inniges Vermischen des vermahlenen Esters mit der Natriumcarboxymethylcellulose, dem Aroma und dem Farbstoff. 35 Weiteres Mischen mit dem Puderzucker, wobei dieser in zwei Stufen zugegeben wurde. Auftragen des geeigneten Gewichts auf ein Papier/Aluminium/Polythen-Sachet und Ver-schliessen durch Wärme.

Der Inhalt eines jeden Sachets ist für die Aufbereitung in 40 ca. 15 ml Wasser kurz vor der Verabreichung bestimmt.

B

Claims

639097 2

PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel

H

a I I

OCH.

H

i l i

rf

J nn

CH2OCONHR ».

co2cho.coch3

(I)

CH.

worin R eine Methyl- oder 2-Chloräthylgruppe bedeutet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet.
2. (Rund

S)-1 -AcetoxyäthyI-(6R,7R)-3-N-methylcarbamoyl-oxyme-thyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-ceph-3-em-4-carboxylat als Verbindungen nach Anspruch 1.
3

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(V)

entsprechenden Acylierungsmittel acyliert.

3. (R und

ONH

OCH.

S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-(2-chloräthyl-carbamoyloxy-methyl)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-20 ceph-3-em-4-carboxylat als Verbindungen nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivats der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 25 dass man eine Verbindung der Formel

CH2OCONHR

(II)

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt oder ein Salz derselben mit einem Halogenester der Formel

40

X-CHO-CO-CHî

CHa

(III)

worin X ein Halogenatom bedeutet und * wie in Anspruch 1

definiert ist, umsetzt.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderi-vates der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

H

I

H

h2N.

(IV)

-N^ ^J-CH2OCONKR

CO^CHO. CO. CH., 2 | 3

CH„

worin R und *die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung der Aminogruppe derselben mit einem der Säure der Formel:

besitzen oder ein Säureadditionssalz oder ein Silylderivat an
7. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderi-

vates der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

C

Ii

N

CO.NH'

H

X

OCH.

H I

I S

N-

CH2OH

COnCH.O.CO.CH-,

2I . 3

CH-,

(VI)

worin* wie in Anspruch 1 definiert ist, carbamoyliert.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 zusammen mit zumindest einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten.