CH636599A5 - Process for preparing novel pentapeptides and their derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pentapeptiden und von deren C-terminalen Estern und Amiden der Formel I
Tyr-A-Gly-Phe-B-X-Y (I),
worin
A für eine D-Alanyl-, D-Methionyl- oder D-Norleucyl-gruppe steht,
B eine L-Isoleucyl-, L-Norleucyl- oder L-Prolylgruppe bedeutet,
X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe bedeutet und
Y für ein Wasserstoffatom oder für eine niedere Alkylgruppe steht - sowie ihrer Salze.
Die in der vorliegenden Beschreibung zur Bezeichnung der Aminosäuren, Peptide, ihrer Derivate und Substituenten sowie der Stellung der in den Peptiden befindlichen Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen den Empfehlungen der IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (Biochemistry 5, 2485 / 1966/; 6, 322 /1967/; J. Biol. Chem. 241,2491 /1966/; 242, 555 / 1967/; 247, 977 / 1972/).
Die dreibuchstabigen Abkürzungen der Aminosäuren sind folgende:
Ala = Alanin Met = Methionin
Gly = Glycin Phe = Phenylalanin
Ile = Isoleucin Pro = Prolin
Leu = Leucin Tyr = Tyrosin
Nie = Norleucin = 2-Aminohexansäure. Die alleinstehende Abkürzung bedeutet die Aminosäure in L-Konfiguration (mit Ausnahme des inaktiven Gly); im Falle einer D-Aminosäure wird dies separat angegeben, z. B. D-Met = D-Methionin.
Ein vor oder nach der Abkürzung gesetzter Bindestrich bedeutet, dass von der a-Amino- oder Iminogruppe ein Wasserstoffatom fehlt, bzw. von der a-Carboxylgruppe eine Hydroxylgruppe fehlt. Dementsprechend ist Alanin = Ala = H-Ala-OH; Carbobenzoxyalanin = Z-Ala, da Z = Car-bobenzoxy ist, und Alaninmethylester = Ala-OMe, da Me = Methyl ist.
Aus dem angewandten Bezeichnungssystem folgt, dass Gly-Phe-Nle oder H-Gly-Phe-Nle-OH das Glycyl-L-phenyl-alanyl-L-norleucin bedeutet. Die Aminosäurekomponenten werden bei der N-terminalen beginnend numeriert. Der mittlere Teil des Tripeptids Tyr-Gly-Gly ist Gly2, und der Gly-Teil am Carboxyl-Terminal ist Gly3.
Ausser den obigen werden noch folgende Abkürzungen verwendet:
Z = Benzyloxycarbonyl = Carbobenzoxy
Boc = tert-Butyloxycarbonyl
OTCP = 2,4,5-Trichlorphenoxy
OPCP = Pentachlorphenoxy
ONP = 4-Nitrophenoxy
Me = Methyl
Et = Äthyl
Bekanntlich verfügen das natürlich vorkommende Met-Encephalin (II) und das Leu-Encephalin (III), unter denen das Pentapeptid der Formel II dem Fragment 61-65 des ß-Lipotropins entspricht, über eine morphinartige Wirkung (J. Hughes und Mitarb.: Nature 258, 577 /1975/).
Die morphinartige Wirkung der Verbindungen der Formel II
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (II)
und III
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH (III)
offenbart sich darin, dass sie sich in vitro an Opiat-Recep-toren binden. Ihre in vivo Wirksamkeit dagegen ist bereits strittig, die für das Morphin charakteristische analgetische Wirkung konnte nur im Falle von ß-Lipotropinfragmenten mit höherer Gliedzahl, z. B. bei den Fragmenten 61-67 und 61-91 eindeutig nachgewiesen werden (L. Graf und Mitarb.: Nature /1976/, im Druck). Bislang ist es nicht gelungen, irgendein Pentapeptidderivat oder -analogen herzustellen, dessen in vitro Aktivität diejenige des Met-Encephalins, oder sogar nur des weniger wirksamen Leu-Encephalins übertroffen hätte (L. Terentius und Mitarb.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 71, 175 /1976/), bzw. deren analgetische Wirkung eindeutig nachgewiesen werden konnte.
Das Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Pen-tapeptide und Pentapeptidderivate, deren morphinartige Wirkung sich auch in vivo offenbart.
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Es wurde nun gefunden, dass durch Modifizierung des Moleküls der Encephaline der Formeln II und III, durch Substitution der Aminosäuregruppen Gly2 und Leu5 bzw. Met5 Pentapeptide und Pentapeptidderivate hergestellt werden können, die über eine mit derjenigen des Morphins vergleichbare analgetische Wirkung verfügen. Es erwies sich als vorteilhaft, wenn an Stelle des Gly2 eine D-Aminosäuregruppe mit niederer Alkyl- oder niederer Thioalkylseitenket-te eingebaut und der Leu5 bzw. Met5 Teil mit einer Aminosäuregruppe mit niederer Alkylseitenkette oder mit einer cyclischen Iminosäuregruppe mit niederer Alkylseitenkette, bzw. mit ihren Ester- oder Amidderivaten substituiert wird.
Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Pentapeptiden und deren C-ter-minalen Estern und Amiden der Formel I, worin die Bedeutung von A, B, X und Y die obige ist, sowie ihrer Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
B-X-Y
auf eine in der Peptidchemie bekannte Weise, entsprechend der Sequenz der Formel I, nacheinander mit den aktiven Estern von am endständigen Stickstoffatom eine abspaltbare Schutzgruppe aufweisenden Aminosäuren und/oder mit aus diesen Aminosäuren gebildeten Peptidfragmenten kondensiert, gegebenenfalls das am N-Terminal geschützte Kondensationsprodukt in ein Ester- oder Amidderivat umwandelt und nach dem Entfernen der Schutzgruppe gewünschtenfalls ein Salz bildet.
Die in vivo morphinartige Wirkung der Verbindungen der Formel I ist, mit dem Met-Encephalin bzw. mit dem Morphin verglichen, in Tabelle I zusammengestellt.
Die Untersuchungen wurden mit der Methode von D'Amour und Smith (J. Pharm. Ther. 72, 74/1941) bzw. Chermat und Simon (J. Pharmacol., Paris, 6,489,1975) durchgeführt. In der Tabelle wird die Aktivität des Morphins also 100 angegeben.
Aus den Untersuchungsergebnissen ist es ersichtlich, dass im Gegensatz zum Met-Encephalin der Formel II die morphinartige Wirkung der Verbindungen der Formel I auch in vivo zur Geltung kommt und dass die Aktivität mehrerer unter ihnen sogar diejenige des als Kontrollsubstanz dienenden Morphins übertrifft.
Tabelle I
Morphinartige Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Verbindung
Tyr-A-Gly-Phe-B-X-Y (I)
Aktivität nach Beispiel
-A-
-B-X-Y
in vivo
1
-D-Ala-
-Nle-O-H
2
2
-D-Ala-
-Nle-O-Me
2
3
-D-Met-
-Nle-O-H
2
4
-D-Ala-
-Ile-Q-H
2
5
-D-Ala-
-Pro-O-H
24
8
-D-Nle-
-Pro-O-H
100
7
-D-Met-
-Pro-O-H
133
11
-D-Ala-
-Pro-NH-H
390
6
-D-Ala-
-Pro-NH-Et
1690
9
-D-Met-
-Pro-NH-Et
1690
10
-D-Met-
-Pro-NH-H
5000
Kontrollversuch:
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (II)
0
Kontrollversuch:
Morphin
100
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Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
In den Beispielen sind die Temperaturen in °C angegeben. Die Rf-Werte wurden mit Silikagel-(Kieselgel G, REANAL, Budapest) Dünnschichtchromatographie in folgenden Lösungsmitteln bestimmt:
1. Chloroform-Methanol
2. Äthylacetat-Pyridin-Essigsäure-Wasser (240:20:6:11)
3. Äthylacetat-Pyridin-Essigsäure-Wasser (120:20:6:11)
4. Äthylacetat-Pyridin-Essigsäure-Wasser (60:20:6:11)
5. Äthylacetat-Pyridin-Essigsäure-Wasser (30:20:6:11).
Die Lösungen wurden unter vermindertem Druck in einem Wasserbad von 40° eingeengt. Die Aminosäureanalyse der Peptide wurde im Analysator JLC-5AH nach vollkommener Hydrolyse (6 n HCl, 24 Stunden, 110°) durchgeführt.
Beispiel 1
Herstellung von L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylala-nyl-L-norleucin
1. Stufe: Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-nor-leucin-methylester
4,8 g (10 mMol) Z-Phe-OTCP (J. Pless und R.A. Bois-sonnas: Helv. Chim. Acta 46,1609/1963/) und 2 g (11 mMol) H-Nle-OMe.HCl (H. N. Flowers and W.S. Reith: Biochem. J. 53, 657/1953/) werden in 10 ml Pyridin aufgelöst. Nach der Zugabe von 1,2 ml (11 mMol) N-Methylmor-pholin wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang stehenlassen und dann eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml eines 1:1 Gemisches von Äthylacetat und Wasser aufgelöst, die organische Phase wird mit 1 n Salzsäure und mit Wasser gewaschen, sodann mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 3,6 g (85%) des im Titel angegebenen Produktes. Smp.: 123-124°; Rfx 0,89-0,93.
2. Stufe: Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-norleucin-methylester
5,55 g (13 mMol) Z-Phe-Nle-OMe (Beispiel 1, Stufe 1) werden in 100 ml Methanol aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion (Rf2 0,23-0,25) wird der Katalysator filtriert, die Lösung wird eingeengt und der Rückstand in 25 ml Pyridin aufgelöst. 4,66 g (12 mMol) Z-Gly-OTCP (J.Pless und R. A. Boisson-nas: Helv. Chim. Acta 46,1609/1963/) werden zugefügt und das Gemisch wird 3 Stunden lang stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,28 g (91 %) des im Titel angegebenen Produktes. Smp.: 110-112°, Rfx 0,80-0,90.
3. Stufe: Benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanyl-L-norleucin-methylester
1,93 g (4 mMol) Z-Gly-Phe-Nle-OMe (Beispiel 1, Stufe 2) werden in 30 ml Methanol aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion (Rf2 0,10-0,20) wird der Katalysator filtriert, die Lösung wird eingeengt und der Rückstand in 8 ml Pyridin aufgelöst. 1,6 g (4 mMol) Z-D-Ala-OTCP (seine Synthese ist mit derjenigen des L-Isomeren identisch: J. Pless und R.A. Boisson-nas: Helv. Chim. Acta 46,1609/1963/) werden zugefügt und das Gemisch wird 3 Stunden lang stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise gewonnene Produkt (Rf2 0,67-0,70) wird in 50 ml 1:1:1 Gemisch von Methanol-Wasser-Dimethyl-formamid aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion (Rf2 0,24-0,29)
wird der Katalysator filtriert, die Lösung wird eingeengt und
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der Rückstand wird in 8 ml Pyridin aufgelöst. 1,75 g (3,5 mMol) Z-Tyr-OTCP werden zugefügt (J. Pless und R. A. Boissonnas: Helv. Chim. Acta 46,1609/1963/) und das Gemisch wird 5 Stunden lang stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, und der Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, sodann eingeengt. Der Rückstand wird mit einem 1:1 Gemisch von Äther und n-Heptan verrieben, filtriert, mit demselben Gemisch gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 2,0 g (80%) des im Titel angegebenen Produktes. Smp.: 195° (schrumpft bei 190°); Rf3 0,73-0,78.
Stufe 4: L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-norleucin
1,15 g (1,6 mMol) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe (Beispiel 1, Stufe 3) werden im Gemisch von 4 ml Methanol und 2 ml Aceton suspendiert, sodann wird das Gemisch in Gegenwart von Thymolphthalein Indikator mit 0,5 n Natriumhydroxyd verseift. Nachdem der Laugenverbrauch sich verlangsamt hat, wird das Gemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 5 ml Äthylacetat extrahiert. Durch das Einengen der Äthylacetat-Phasen gewinnt man 0,3 g (26%) geschützten Pentapeptidester zurück. Die wässrige Phase wird mit 0,5 n Schwefelsäure angesäuert, die ausgeschiedene Substanz (Rf2 0,25-0,35) wird in 50 ml 80%iger Essigsäure suspendiert und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Im Laufe der Reaktion geht die Substanz in Lösung. Am Ende der Reaktion wird vom Katalysator filtriert, die Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird mit etwa 4 ml kaltem Wasser verrieben. Die gebildete kristalline Substanz wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 0,47 g (70%) des im Titel angegebenen Produktes. Rf4 0,19-0,23. Aminosäureanalyse: Gly = 1,0; Ala = 1,02; Nie = 1,02; Tyr = 0,98; Phe = 1 (Bezugsbasis).
Beispiel 2
Herstellung von L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylala-nyl-L-norleucin-methylester-hydrochlorid
0,36 g (0,5 mMol) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe (Beispiel 1, Stufe 3) werden in 30 ml 80%iger Essigsäure suspendiert und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion wird der Katalysator filtriert, die Lösung wird eingeengt und der Rückstand in 1 ml 1 n methanolischer Salzsäure aufgelöst, sodann mit Äther verdünnt. Das ausscheidende Produkt wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 0,3 g (93%) im Titel angegebenes Pentapeptidester-hydrochlorid. Rf4 0,55-0,60.
Beispiel 3
Herstellung von L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-norleucin
1,8 g (3,7 mMol) Z-Gly-Phe-Nle-OMe (Beispiel 1, Stufe 2) werden in 30 ml Methanol aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion (Rf2 0,10-0,20) wird der Katalysator filtriert und die Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird in 4 ml Pyridin aufgelöst, 1,56 g (3,65 mMol) Boc-D-Met-OTCP (W. Broadbent und Mitarb.: J. Chem. Soc. 1967,2632) werden zugefügt und die Lösung wird 5 Stunden lang stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand wird mit einem 1:1 Gemisch aus Äther und n-Heptan verrieben, filtriert, mit demselben Gemisch gewaschen und getrocknet. Dem auf diese Weise gewonnenen Produkt (Rf2 0,70-0,75) werden 5 ml 2 n Salzsäure in Äthylacetat zugefügt und man lässt 30 Minuten lang stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit n-Heptan verdünnt, der Niederschlag wird filtriert, mit n-Hep-tan gewaschen, sodann über Kaliumhydroxyd im Vakuum getrocknet. Das gewonnene Produkt (1,5 g: Rf2 0,17-0,27)
wird im Gemisch von 2 ml Pyridin und 2 ml Dimethyl-formamid suspendiert, dann werden 1,6 g (3 mMol) Boc-Tyr-OTCP (D.A. Jones und Mitarb.: J. Org. Chem. 38, 2865/1973/) und 0,7 ml (6 mMol) N-Methylmorpholin zuge-5 fügt. Man rührt das Gemisch bis zum Auflösen und lässt es über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, sodann mit 30 ml Äthylacetat und 30 ml 0,5 n Schwefelsäure verdünnt. Die organische Phase wird mit 0,5 n Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen, mit Natrium-lo sulfat getrocknet, sodann eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Aceton aufgelöst und in Gegenwart von Thymolphthalein Indikator mit 1 n Natriumhydroxyd verseift. Am Ende der Reaktion wird die Lösung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird eingeengt, 15 sodann werden 10 ml 2 n Salzsäure in Äthylacetat auf den Rückstand gegossen und gerührt. Nach einer halben Stunde wird die gebildete Suspension mit 10 ml Wasser verdünnt und die wässrige Phase wird mit N-Methylmorpholin neutralisiert. Nach dem Abkühlen werden die sich ausscheiden-20 den Kristalle filtriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 1,13 g (6o%) im Titel angegebenes Pentapeptid. Rf3 0,3-0.4. Aminosäureanalyse: Gly = 1,0; Met = 0,98; Nie = 1,0; Tyr = 0,96; Phe = 1 (Bezugsbasis).
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Beispiel 4
Herstellung von L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylala-nyl-L-isoleucin
1. Stufe: Glycyl-L-phenylalanyl-L-isoleucin
30 1,95 g (7 mMol) H-Phe-Ile-OH (J. T. Hül und W. F. Dunn: J. Med. Chem. 12, 737/1969/) werden in 10 ml Pyridin suspendiert, sodann wird das Reaktionsgemisch nach der Zugabe von 0,98 ml (7 mMol) Triäthylamin und 2,72 g (7 mMol) Z-Gly-OTCP bis zum Auflösen gerührt und über 35 Nacht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat und so viel 0,5 n Schwefelsäure aufgelöst, dass der pH-Wert der wässrigen Phase auf 2-3 einsteht. Die organischePhase wird mit Wasser gewaschen, sodann wird das in der Lösung befindliche 40 N-Benzyloxycarbonylpeptid mit 3 x 20 ml 5%iger Natrium-hydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Diese Lösung wird mit 0,5 n Schwefelsäure angesäuert, das ausgeschiedene Peptid wird mit Äthylacetat extrahiert und diese Lösung wird eingeengt. Der Rückstand (Rf2 0,5-0,6) wird in 60 ml Me-45 thanol aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion wird der Katalysator filtriert, mit Essigsäure gewaschen, dann werden das Filtrat und die Waschflüssigkeit vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewa-50 sehen, und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Man gewinnt 1,87 g (80%) des im Titel angegebenen Tripep-tids. Rf4 0,35-0,45.
2. Stufe: D-Alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-isoleucin
1,68 g (5 mMol) H-Gly-Phe-Ile-OH (Beispiel 4, Stufe 1)
55 werden in 5 ml Pyridin suspendiert, und nach der Zugabe von 0,7 ml (5 mMol) Triäthylamin sowie 2,02 g (5 mMol) Z-D-Ala-OTCP wird das Gemisch bis zum Auflösen gerührt, sodann über Nacht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Stufe 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Der 60 gewonnene Destillationsriickstand (Rf2 0,50-0,55) wird in 50 ml 80%iger Essigsäure aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion wird der Katalysator filtriert und mit Essigsäure gewaschen. Die Essigsäurelösungen werden vereinigt und eingeengt, der 65 Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Man gewinnt 1,7 g (84%) im Titel angegebenes Tetrapeptid; Rf4 0,10-0,15.
3. Stufe: L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-isoleucin
1,22 g (3 mMol) H-D-Ala-Gly-Phe-Ile-OH (Beispiel 4, Stufe 2) werden in 3 ml Pyridin suspendiert, und nach der Zugabe von 0,42 ml (3 mMol) Triäthylamin sowie 1,48 g (3 mMol) Z-Tyr-OTCP wird das Gemisch bis zum Auflösen gerührt, sodann über Nacht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird auf die in der 1. Stufe beschriebene Weise aufgearbeitet. Der gewonnene Destillationsrückstand (Rf2 0,55-0,60) wird in 50 ml 80%iger Essigsäure aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion wird der Katalysator filtriert und mit Essigsäure gewaschen. Die Essigsäurelösungen werden vereinigt und eingeengt, der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Man gewinnt 1,4 g (80%) des im Titel angegebenen Pentapeptids. Rf3 0.08-0,12. Aminosäureanalyse: Gly = 1,0; Ala = 1,0; Nie = 1,02; Tyr = 0,96; Phe = 1 (Bezugsbasis).
Beispiel 5
Herstellung von L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylala-nyl-L-prolin
1. Stufe: Glycyl-L-phenylalanyl-L-prolin
5,25 g (20 mMol) H-Phe-Pro-OH (S. Bajusz und T. Lâ-zâr: Acta Chim./Budapest/48,111/1966) werden in 20 ml Pyridin suspendiert und nach der Zugabe von 2,8 ml (20 mMol) Triäthylamin sowie 7,77 g (20 mMol) Z-Gly-OTCP wird das Gemisch bis zum Auflösen gerührt, sodann über Nacht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 4, Stufe 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Das als Destillationsrückstand erhaltene Produkt (Rf2 0,5-0,6) wird in 100 ml Methanol aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion wird der Katalysator filtriert und mit Methanol gewaschen. Die methanolischen Lösungen werden nach dem Vereinigen eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther kristallisiert, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 5,43 g (85%) des im Titel angegebenen Tripeptids. Rf4 0,31-0,38.
2. Stufe: D-Alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-prolin
3,2 g (10 mMol) H-Gly-Phe-Pro-OH (Beispiel 5, Stufe 1) werden in 10 ml Pyridin suspendiert und nach der Zugabe von 1,4 ml (10 mMol) Triäthylamin sowie 4,03 g (10 mMol) Z-D-Ala-OTCP wird das Gemisch bis zum Auflösen gerührt, sodann über Nacht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 4, Stufe 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Der gewonnene Destillationsrückstand (Rf3 0,42-0,52) wird in 80 ml Methanol aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion wird der Katalysator filtriert und mit Methanol gewaschen. Die methanolischen Lösungen werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 3,2 g (82%) des im Titel angegebenen Tetrapeptids. Rf4 0,07-0,11.
3. Stufe: Benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanyl-L-prolin
3,12 g (8 mMol) H-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (Beispiel 5, Stufe 2) werden in 15 ml Pyridin suspendiert, und nach der Zugabe von 1,12 ml (8 mMol) Triäthylamin sowie 3,95 g (8 mMol) Z-Tyr-OTCP wird das Gemisch bis zum Auflösen gerührt, sodann über Nacht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 4, Stufe 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Das als Destillationsrückstand gewonnene Produkt wird mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewa-
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sehen und getrocknet. Man gewinnt 4,4 g (80%) des im Titel angegebenen geschützten Pentapeptids. Rf3 0,3-0,4.
4. Stufe: L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-prolin
2,06 g (3 mMol) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (Beispiel 5, Stufe 3) werden im Gemisch von 40 ml Methanol und 10 ml Dimethylformamid aufgelöst, sodann in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion wird der Katalysator filtriert, mit einem 1:1 Gemisch von Methanol und Dimethylformamid gewaschen, sodann werden die Lösungen nach dem Vereinigen eingeengt, der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen, nach dem Trocknen abermals in 4 ml Äthanol gelöst und mit Äthylacetat gefallt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 1,16 g (70%) des im Titel angegebenen Pentapeptids. Rf4 0,3-0,4. Aminosäureanalyse: Pro = 1,02; Gly = 1,0; Ala = 0,98; Tyr = 1,0; Phe = 1 (Bezugsbasis).
Beispiel 6
Herstellung von L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenyl-lanyl-L-prolin-äthylamid
0,7 g (1 mMol) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (Beispiel 5, Stufe 3) werden in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst, und 0,1 g (1,24 mMol) Äthylamin-hydrochlorid, 0,17 ml (1,24 mMol) Triäthylamin sowie 0,21 g (1 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid werden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Tag lang stehenlassen, sodann nach dem Filtrieren mit 30 ml Äthylacetat verdünnt. Die Lösung wird mit 0,5 n Schwefelsäure, Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, sodann getrocknet und eingeengt. Der Destillationsrückstand (Rf2 0,80-0,85) wird in 30 ml Methanol aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion wird der Katalysator filtriert, die Lösung eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 0,43 g (75%) des im Titel angegebenen Pen-tapeptid-äthylamids. Rf4 0,34-0,44.
Beispiel 7
Herstellung von L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-pheny-lalanyl-L-prolin-hydrochlorid
0,96 g (3 mMol) H-Gly-Phe-Pro-OH (Beispiel 5, Stufe 1) werden in 5 ml Pyridin suspendiert, und nach der Zugabe von 0,42 ml (3 mMol) Triäthylamin sowie 1,27 g (3 mMol) Boc-D-Met-OTCP wird das Gemisch bis zum Auflösen gerührt und über Nacht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 4, Stufe 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Die als Destillationsrückstand gewonnene Substanz (Rf2 0,30-0,35) wird mit 10 ml 2 n Salzsäure in Äthylacetat übergössen und gerührt. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch mit n-Heptan verdünnt, filtriert, mit n-Heptan gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Das auf diese Weise gewonnen Produkt (Rf4 0,16-0,24) wird in 5 ml Pyridin suspendiert und nach der Zugabe von 0,84 ml (6 mMol) Triäthylamin sowie 1,32 g (2,5 mMol) Boc-Tyr-OPCP bis zum Auflösen gerührt, sodann über Nacht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 4, Stufe 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Der Destillationsrückstand wird in 10 ml 2 n Salzsäure in Äthylacetat gelöst und nach halbstündigem Rühren mit 10 ml Äthylacetat verdünnt, sodann filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 1,14 g (70%) des im Titel angegebenen Pentapeptidhydrochlorids; Rf4 0,35-0,45. Aminosäureanalyse: Pro = 0,98; Gly = 1,0; Met = 0,95; Tyr = 1,0; Phe = 1 (Bezugsbasis).
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Beispiel 8
Herstellung von L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenyl-alanyl-L-prolin-hydrochlorid
Von 0,96 g (3 mMol) H-Gly-Phe-Pro-OH (Beispiel 5, Stufe 1) ausgehend geht man auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise vor, mit der Abweichung, dass statt 1,27 g Boc-D-Met-OTCP 1,06 g (3 mMol) Boc-D-Nle-ONP (R. Rocchi und Mitarb.: J. Am. Chem. Soc. 91,492/1969) verwendet werden. Man gewinnt 1,18 g (75%) des im Titel angegebenen Pentapeptid-hydrochlorids. Rf4 0,35-0,45.
Aminosäureanalyse: Pro = 1,0; Gly = 1,0; Nie = 1,05; Tyr = 0,98; Phe = 1 (Bezugsbasis).
Beispiel 9
Herstellung von L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-prolin-äthylamid
1. Stufe: Glycyl-L-phenylalanyl-L-prolin-äthylamid-oxa-
lat
3,7 g (13 mMol) Z-Pro-NH-Et (S. Shinagawa und M. Fujino: Chem. Pharm. Bull. 23,229/1975) werden in 50 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion (Rf3 0,2-0,3) wird der Katalysator filtriert, mit Methanol gewaschen, die vereinigten Lösungen werden eingedampft und der Rückstand wird in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst. Nach der Zugabe von 3,9 g (13 mMol) Z-Phe-OH, 1,75 g (13 mMol) 1-Hydroxy-benztriazol und 2,7 g (13 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehenlassen, sodann zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser, 0,5 n Schwefelsäure und abermals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das erhaltene Produkt (Rf2 0,63-0,68) wird in 50 ml Methanol aufgelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Der Katalysator wird filtriert und mit Methanol gewaschen. Der nach dem Verdampfen der methanolischen Lösung gewonnene Rückstand (Rf3 0,1-0,2) wird in 10 ml Pyridin gelöst und es werden 2,09 g (10 mMol) Z-Gly-OTCP zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehenlassen, sodann zur Trockne verdampft. Der Destillationsrückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst, mit 0,5 n Schwefelsäure gewaschen, sodann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, sodann wird die Lösung eingedampft. Der Destillationsrückstand wird im Gemisch von 2 ml Äthanol und 2 ml Äthylacetat gelöst, 0,9 g (10 mMol) Oxalsäure werden zugefügt, und das Gemisch wird mit 50 ml Äthylacetat verdünnt. Das abscheidende Produkt wird filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 2,7 g (62%) des im Titel angegebenen Tripep-tid-äthylamidoxalats; Smp.: 98-100°; Rf4 0,4-0,5.
2. Stufe: L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-prolin-äthylamid
0,9 g (2 mMol) Tripeptid-äthylamid-oxalat (Beispiel 9, Stufe 1) werden in 3 ml Pyridin gelöst, 0,86 g (2 mMol) Boc-D-Met-OTCP und 0,56 ml (4 mMol) Triäthylamin werden zugefügt, sodann lässt man das Gemisch über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat aufgelöst, mit 0,5 n Schwefelsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (Rf2 0,80-0,85) wird mit 10 ml 3 n salzsaurem Äthylacetat Übergossen, und nach einer halben Stunde wird das Gemisch mit 30 ml n-Heptan verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, mit n-Heptan gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet.
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Das auf diese Weise gewonnene Produkt wird in 5 ml Pyridin gelöst, und 1,06 g (2 mMol) Boc-Tyr-OPCP sowie 0,56 ml (4 mMol) Triäthylamin werden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehenlassen, sodann eingedampft. 5 Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst, mit 0,5 n Schwefelsäure gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne verdampft. Der Rückstand (Rf2 0,85-0,90) wird in 3 ml Trifiuoressigsäure aufgelöst und eine halbe Stunde lang stehenlassen. Die einen Niederschlag ent-io haltende Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird mit einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Benzol verrieben. Das auf diese Weise gewonnene Produkt wird im Gemisch von 5 ml 10%iger Natriumcarbonat-Lösung und 50 ml Äthylacetat gelöst, die wässrige Phase wird mit 3 x 10 ml i5 Äthylacetat extrahiert, sodann werden die vereinigten Äthyl-acetatlösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Destillationsrückstand wird mit einem 1:1 Gemisch von n-Heptan und Äthylacetat verrieben, filtriert, mit obigem Gemisch und mit n-Heptan gewaschen, sodann ge-20 trocknet. Man gewinnt 1,02 g (80%) des im Titel angegebenen Pentapeptid-äthylamids; Rf4 0,45-0,55. Aminosäureanalyse: Pro = 1,0; Gly = 1,0; Met = 0,98; Tyr = 1,02; Phe = 1 (Bezugsbasis).
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Beispiel 10
Herstellung von L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-prolin-amid
0,96 g (3 mMol) H-Gly-Phe-Pro-OH (Beispiel 5, Stufe 1) 30 werden in 5 ml Pyridin suspendiert und nach der Zugabe von 0,42 ml (3 mMol) Triäthylamin sowie 1,27 g (3 mMol) Boc-D-Met-OTCP wird das Gemisch bis zum Auflösen gerührt, sodann über Nacht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 4, Stufe 1 beschriebene Weise aufge-35 arbeitet. Die als Destillationsrückstand gewonnene Substanz (Rf2 0.30-0,35) wird mit 10 ml 2 n salzsaurem Äthylacetat übergössen und gerührt. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch mit n-Heptan verdünnt, sodann filtriert, mit n-Heptan gewaschen und im Vakuum über Kaliumhy-40 droxyd getrocknet. Das auf diese Weise gewonnene Produkt (Rf4 0,16-0,24) wird in 5 ml Pyridin suspendiert, und nach der Zugabe von 0,84 ml (6 mMol) Triäthylamin sowie 1,32 g (2,5 mMol) Boc-Tyr-OPCP bis zum Auflösen gerührt, sodann über Nacht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wird 45 auf die in Beispiel 4, Stufe 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Der Destillationsrückstand wird mit n-Heptan verrieben, filtriert, mit n-Heptan gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise gewonnene Boc-Tyr-D-Met-Gly-Phe-Pro-OH (Rf4 0,60-0,66) wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst, und so 0,52 g (2,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid sowie 0,4 g (2,5 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz werden zugefügt. (Bei der Herstellung des letzteren geht man derart vor, dass die mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung bereitete Lösung von 1-Hydroxybenztriazol 0,5 g/ml mit 55 Aceton verdünnt wird, sodann werden die sich abscheidenden Kristalle filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.) Das Amidierungsreaktionsgemisch wird, nachdem es eine Nacht gestanden hat, filtriert und eingedampft. Der Destillationsrückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit 60 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, sodann eingedampft. Der Destillationsrückstand (Rf1 0,53-0,58) wird in 10 ml Trifiuoressigsäure gelöst und 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehenlassen, sodann eingetrocknet. Der Rückstand Rf4 65 0,50-0,60) wird im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Das auf diese Weise gewonnene Produkt wird in 30-40 ml eines 3:1 Gemisches von Chloroform und n-Butanol und 5-7 ml Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird mit festem
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Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit obigem Chloroform - n-Butanol Gemisch extrahiert, sodann werden die vereinigten organischen Phasen eingetrocknet und der Rückstand wird mit n-Heptan verrieben. Man gewinnt 1,25 g des im Titel angegebenen Produkts, das laut unserer mit der Me- s thode von D'Amour und Smith (J. Pharm. Ther. 72, 74/ 1941), bzw. Chermat und Simon (J. Pharmacol. Paris 6,489/ 1975) durchgeführten Untersuchungen in vivo etwa 50mal wirksamer ist als das Morphin. Aminosäureanalyse: Pro = 1,0; Gly = 1,0; Met = 1,0; Tyr = 0,98; Phe = 1 (Bezugs- io basis).
Beispiel 11
Herstellung von L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylala-nyl-L-prolin-amid
2,06 g (3 mMol) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (Beispiel 15 5, Stufe 3) werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, und
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0,46 g (3 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-Ammoni umsalz sowie 0,62 g (3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden zugefügt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, sodann wird es filtriert und eingedampft. Der Destillationsrückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Destillationsrückstand (Rf2 0,60-0,65) wird in 40-50 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladium-Katalysator hydriert. Am Ende der Reaktion (Rf4 0,33-0,38) wird der Katalysator filtriert, die Lösung zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Man gewinnt 1,2 g (70%) des im Titel angegebenen Produkts. Aminosäureanalyse: Pro = 1,0; Gyl = 1,0; Ala = 1,0; Tyr = 0,97; Phe = 1 (Bezugsbasis).
s
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pentapeptiden und von deren C-terminalen Estern und Amiden der Formel I
Tyr-A-Gly-Phe-B-X-Y (I),
worin
A für eine D-Alanyl-, D-Methionyl- oder D-Norleucyl-gruppe steht,
B eine L-Isoleucyl-, L-Norleucyl- oder L-Prolylgruppe bedeutet,
X für ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe steht,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
B-X-Y,
entsprechend der Sequenz der Formel I, nacheinander mit den aktiven Estern von am endständigen Stickstoffatom eine abspaltbare Schutzgruppe aufweisenden Aminosäuren und/ oder mit aus diesen Aminosäuren gebildeten Peptidfragmen-ten kondensiert und die nach Abspalten der Schutzgruppe erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Trichlorphenylester als Aktivester verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen mit einer Carbobenzyloxy- oder tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe als N-terminale Schutzgruppe einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-terminal geschützte Kondensationsprodukt, in dem -X-Y für -OH steht, in einen Ester der Formel I, in der Y für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-terminal geschützte Kondensationsprodukt, in dem -X-Y für -OH steht, in ein Amid der Formel I überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Amidierung Dicyclohexyl-carbodiimid als Kondensiermittel einsetzt.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |