CS199708B2 - Method of producing polypeptides and derivatives thereof having effect similar morphine - Google Patents

Method of producing polypeptides and derivatives thereof having effect similar morphine Download PDF

Info

Publication number
CS199708B2
CS199708B2 CS776017A CS601777A CS199708B2 CS 199708 B2 CS199708 B2 CS 199708B2 CS 776017 A CS776017 A CS 776017A CS 601777 A CS601777 A CS 601777A CS 199708 B2 CS199708 B2 CS 199708B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
mmol
gly
dissolved
residue
filtered
Prior art date
Application number
CS776017A
Other languages
English (en)
Inventor
Sandor Bajusz
Andras Ronai
Jozsef Szekely
Laszlo Graf
Zsuzsa Mihai
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CS199708B2 publication Critical patent/CS199708B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • C07K14/70Enkephalins
    • C07K14/702Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových pentapeptidů a jejich derivátů s účinkem podobným morfinu obecného vzorce I
Tyr-A-Gly-Phe-B-X-Y (I), kde
A znamená skupinu D-aminokyseliny, která má jako vedlejší řetězec alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo thioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
B znamená aminokyselinu, která má jako vedlejší řetězec alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklickou iminokyselinu,
X znamená kyslíkový atom nebo skupinu NH a
Y znamená vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Zkratky, které jsou v tomto popise použity pro pojmenování aminokyselin, peptidů, jejich derivátů a jejich substituentů, dále v pojmenování umístění aminokyselin v peptidech, vyhovují doporučením IUPAC-IUB komise pro biochemickou nomenklaturu (Biochemistry 5, 2485 (1966); 6, 322 (1967); J.. Biol. Chem. 241, 2491 (1966); 242, 555 (1967); 247, 977 (19712)).
Zkratky složené ze tří písmen pro aminoskupiny jsou následující:
I
Ala znamená alanin, Gly znamená glycin, Ile znamená isoleucin, Leu znamená leucin, Met znamená methionin, Phe znamená fenylalanin, Pro znamená prolin, Tyr znamená tyrosin,
Nle znamená norleucin, což jé 2-aminohexanová kyselina.
Zkratky jako takové označují aminokyseliny s L-konfigurací (s výjimkou inaktivní Gly), zatímco v případě D-aminokyselin bude vždy konfigurace označena, například D-Met ' znamená D-methionin.
Pomlčka, která stojí před nebo za zkratkou, znamená, že z α-amiho- nebo -imino-skupiny chybí vodíkový atom nebo že z a-karboxylové skupiny chybí hydroxyl. Tudíž alanin =Ala= H-Ala-OH, karbobenzoxyalanin·=Z-Ala, protože Z znamená karbobenzoxyskupinu a methylester alaninu =Ala-OMe, protože Me znamená methylovou skupinu.
Z použitého systému zkratek plyne, že jak
Gly-Phe-Nle tak i H-Gly-Phe-Nle-OH znamenají glycyl-L--enylalanyl-norleucin. Číslování složek aminokyselinových začíná na konci s aminoskupinu. Potom prostřední část,
Gly-část, tripeptidu Tyr-Gly-Gly se označuje Gly2, zatímco jeho Gly-část, která je na karboxylovém konci, je Gly3.
Kromě výše uvedených jsou použity také následující zkratky:
Z znamená benzyloxykarbonylovou skupinu = karbobenzoxyskupina,
Boc znamená terc.butyloxykarbonylovou skupinu,
OTCP znamená 2,4,5-trichlorfenoxyskupinu,
OPCP znamená pentachlorfenoxyskupinu,
ONP znamená 4-nitrofenoxyskupinu a
Et znamená skupinu ethylovou.
Je známo, že přírodní Met-enkefalin obecného vzorce II
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (II), a Leu-enkefalin obecného vzorce III
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH (III), kde pentapeptid obecného vzorce II odpovídá fragmentu 61 až 65 β-lipotropinu mají morfinu podobný (morfin-like) účinek [J. Huges et. al.: Nátuře 258, 577 (1975)]. Tento morfinu podobný účinek sloučenin obecného vzorce II а III se projevuje tak, že jsou vázány in vitro na opiátové receptory. Avšak jejich aktivita in vivo je sporná. Analgetický účinek, charakteristický pro morfin, může být jednoznačně detekován pouze v případě, kdy /З-lipotropinové fragmenty mají větší počet členů jako například fragmenty 61 až 67 a 61 až 91 [L. Gráf et. al.: Nátuře (1976), v tisku]. Až do dnešní doby nebyly připraveny žádné pentapeptidové deriváty, jejichž aktivita in vitro by přesáhla Met-enkefalin nebo dokonce méně aktivní Leu-enkefalin [L. Terenius et. al.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 71, 175 (1976).] nebo jejichž analgetický účinek by mohl být jednoznačně prokázán.
Vynález má za cíl výrobu nových pentapeptidů a pentapeptidových derivátů, jejichž morfinu podobná účinnost se projevuje také in vivo.
Nyní bylo nalezeno, že modifikací molekuly enkefalinů obecného vzorce II а III substitucí aminokyselinových skupin Gly2 a Leu5 nebo Met5 mohou být vyrobeny pentapeptidy nebo pentapeptidové deriváty, které mají analgetický účinek srovnatelný s účinkem morfinu. Ukázalo se být vhodné vložit místo skupiny Gly2 skupinu D-aminokyseliny, která jako vedlejší řetězec obsahuje alkylovou nebo thioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a substituovat část Leu5 nebo Met5 skupinou aminokyseliny, která má jako vedlejší řetězec alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklické iminokyseliny, nebo jejich esterovým nebo amidovým derivátem.
Vynález se týká způsobu výroby pentapeptidů a jejich derivátů s účinkem podobným morfinu, které mají obecný vzorce I, kde A, В, X a Y mají stejný význam jako je uvedeno výše, a dále jejich farmaceuticky přijatelných solí. Uvedený způsob výroby spočívá v tom, že se kondenzuje aminokyselina, která jako vedlejší řetězec obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklická iminokyselina, a/nebo esterový nebo amidový derivát kterékoliv z těchto kyselin, s po sobě následujícími aminoskupinami a/nebo peptidovými fragmenty, které mají chrániči skupinu, která může být odštěpena, na aminovém konci. Peptidový meziprodukt, chráněný na aminovém konci, se popřípadě převede na esterový nebo amidový derivát, a popřípadě se po odstranění chránící skupiny vytvoří sůl s kyselinou.
Účinek sloučenin obecného vzorce I, který je podobný účinku morfinu, pozorovaný in vivo a vztažený na účinek Met-ekefalinu a morfinu, je uveden v tabulce I. Aktivita morfinu je považována za rovnu 100.
Výzkumy byly provedeny metodou podle D‘Amoura a Smithe (J. Pharm. Ther. 72, 74 /1941/) a resp. Chermata a Simona (J. Pharmacol. /Paris/ 6, 489 /1975/).
Z výsledků těchto výzkumů je patrno, že, na rozdíl od Met-ekefalinu obecného vzorce II, se u sloučenin obecného vzorce I projevuje účinek podobný morfinu také in vivo, a několik z těchto sloučenin vykazuje aktivitu převyšující dokonce aktivitu morfinu, který slouží jako referenční látka.
Tabulka I
Účinek podobný morfinu u sloučenin obecného vzorce I aktivita in vivo
číslo příkladu -A- sloučenina
Tyr-A-Gly-Phe-B-X-Y -B-X-Y- (I)
1 -D-Alaa- -Nle-O-H 2
2 -D-Ala- -Nle-O-Me 2
3 -D-Met- -Nle-O-H 2
4 -D-Ala- -Ile-O-H 2
5 -D-Ala- -Pro-O-H 24
8 -D-Nle- -Pro-O-H 100
7 -D-Met- -Pro-O-H 133
11 -D-Ala- -Pro-NH-H 390
6 -D-Ala- -Pro-NH-Et 1690
9 -D-Met- -Pro-NH-Et 1690
10 -D-Met- -Pro-NH-H 5000
Srovnávací látka: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH | [II) 0
Srovnávací látka: morfin 100
Způsob podle vynálezu je dále ilustrován následujícími příklady, které jsou uvedeny za účelem ilustrace a nejsou v žádném ohledu konstruovány jako omezení rozsahu chránění.
V příkladech jsou hodnoty teploty udány ve stupních Celsia (°C). Hodnoty Rf byly stanoveny chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (Kleselgel, Reanal, Budapešť) v následujících směsích rozpouštědel:
1. chloroform — methanol (9:1)
2. ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (240 : 20 : 6 : 11)
3. ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (120 : 20 : 6 : 11)
4. ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (60 : 20 : 6 : 11)
5. ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (30 : 20 : 6 : 11).
Roztoky byly odpařeny za sníženého tlaku na vodní lázni při teplotě 40 °C. Analýza aminokyselin v peptidech byla provedena analyzátorem typu JLC-5AN, po kompletní hydrolýze (6N HCl, 24 hodin, 110 °C).
Příklad 1 chem. J. 53, 657 (1953)] se rozpustí v 10 ml pyridinu, potom se přidá 1,2 ml (11 mmolů) N-methylmorfolinu a reakční směs se nechá stát po dobu 3 hodin. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v 50 ml směsi (1: : 1) ethylacetátu a vody, organická fáze se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se se síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší. Výtěžek: 3,6 g (85 procent] titulního produktu, t. t. 123 ' až 124 stupňů Celsia, Rf1=0,89 až 0,93.
Druhý stupeň:
Methylester benzyloxykarbonyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-norleucinu
5,5 g [13 mmolů) Z-Phe-Nle-OMe (prvn i stupeň z příkladu 1) se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. ' Na konci reakce (Rf2 = 0,23 až 0,25) se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 25 ml pyridinu. Po přidání 4,66 g (12 mmolů) Z-Gly-OTCP [J. Pless a R. A. Boissonas: Helv. Chim. Acta 46, 1609 (1963).] se směs nechá stát po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší. Výtěžek: 5,28 g (91 °/o) titulního produktu, t: t. 110 až 112 °C, Rfi=0,80 až 0,90.
Třetí stupeň:
Meehylester benzyloxykarbonyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-norleucinu
1,93 g (4 mmoly) Z-Gly-Phe-Nle-OMe (druhý stupeň z příkladu 1) se rozpustí ve 30 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Na konci reakce (Rf 2 = 0,10 až 0,20) se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v
Výroba L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-norleuclnu
První stupeň:
Methylester benzyloxykarbonyl-L-fenylalanyl-L-norleucinu
4,8 g (10 mmolů) Z-Phe-OTCP [J. Pless a
R. A. Boissonas: Helv. Chim. Acta 46, 1609
1963).] a 2 g (11 mmolů) hydrochloridu H-Nle-OMe [Η. M. Flowers a W. S. Reith: Bio199708 ml pyridinu. Po přidání 1,6 g (4 mmoly) Z-D-Ala-OTCP [jehož syntéza je identická s tou, která je popsána pro L-isomer: J. Pless a R. A. Boissonas: Helv. Chim. Acta 46, 1609 (1963).] se směs nechá tří hodiny stát. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší. Takto získaný produkt (Rf 2 = 0,67 až 0,70) se rozpustí v 50 ml směsi (1:1:1) methanol — voda — dimethylformamid a hydrogenuje za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Na konci reakce (Rf 2 = 0,24 až 0,29) se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří - a zbytek se rozpustí v 8 ml pyridinu. Po přidání
1,75 g (3,5 mmolů) Z-Tyr-OTCP (J. Pless a R. A. Boissonas: Helv. Chim. Acta 46, 1609 (1963).] se směs nechá stát po dobu 5 hodin. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu, promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozetře se směsí (1:1) etheru a n-heptanu, zfiltruje, promyje stejnou (1:1) směsí a vysuší. Výtěžek: 2,0 g (80%) titulního produktu, t. t. 195 °C (po smrštění při 190 °C), Rf3 = 0,73 až 0,78.
Čtvrtý stupeň:
L^i^y^i^í^í^^^l^-D-i^i^anyliglycyliL-^enyli alanyl-L-norleucin
1,15 g (1,6 mmolů) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe (třetí stupeň z příkladu 1) se suspenduje ve směsi 4 ml methanolu a 2 ml acetonu, potom se zmýdelní 0,5 N hydroxidem sodným za přítomnosti thymolftaleinu jako indikátoru. Když se spotřeba alkálie zpomalí, směs se zředí 10 ml vody a protřepe třikrát 5 ml ethylacetátu. Po odpaření ethylacetátové fáze se získá 0,3 g (26%) chráněného esteru pentapentid^u. Vodná fáze se okyselí 0,5 N kyselinou sírovou, vysrážená látka (Rf2 = 0,25 až 0,35) se suspenduje v 50 . ml 80% kyseliny octové a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Během reakce se látka rozpustí. Na konci reakce se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozetře s asi 4 ml chladné vody.
Vzniklá - krystalická látka se odfiltruje, promyje se studenou vodou a vysuší. Výtěžek: 0,47 g (70%) titulního produktu, Rt J = = 0,19 až 0,23.
Aminokyselinová analýza:
Gly = l,0,
Ala = 1,02,
Nle = 1,02, Tyr = 0,98, Phe = l (referenční základ).
Příklad 2
Výroba hydrochloridu methylesteru
L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-norleucinu
0,36 g (0,5 mmolu) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe (třetí stupeň z příkladu 1) se suspenduje ve - 30 ml 80% kyseliny octové a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 1 ml 1 N methanolické kyselině chlorovodíkové, potom se zředí etherem. Vysrážený produkt se odfiltruje etherem a vysuší. Výtěžek: 0,3 g (93%) titulního hydrochloridu esteru pentapeptidu, Rf4 = 0,55 až 0,60.
P říkl ad 3
Výroba L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-norleucinu
1,8 g (3,7 mmolu) Z-Gly-Phe-OMe (druhý stupeň z příkladu 1] se rozpustí ve - 30 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Po skončení reakce (Rř 2 = 0,10 až 0,20) se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 4 ml pyridinu, potom se přidá 1,56 g (3,65 mmolu) Boc-D-Met-OTCP [W. Broadbent et al.: J. Chem. ' Soc. 1967, 2632.] a roztok se nechá stát 5 hodin. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozetře se směsí (1:1) etheru a n-heptanu, zfiltruje, promyje uvedenou směsí a vysuší. Takto získaný ' produkt (Rf2 = 0,70 až 0,75) se nechá po dobu 30 minut stát s 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu, potom se zředí n-heptanem, vysrážená látka se odfiltruje, promyje n-heptanem a vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného. Získaný produkt (1,5 g, Rf2 = 0,17 až 0,27) se suspenduje ve směsi 2 ml pyridinu a 2 ml' dimethylformamidu. Po přidání 1,6 g (3 mmolů) Boc-Tyr-OTCP (D. A. Jones et al.: J. Org. Chem.. 38, 2865 (1973).] a 0,7 ml (6 mmolů) N-mothylmorfolinu se směs míchá tak dlouho, dokud se přidané látky nerozpustí. Potom se nechá směs stát přes noc. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zředí 30 ml ethylacetátu a 30 ml 0,5 N kyseliny sírové. Organická fáze se promyje 0,5 N kyslinou sírovou, vodou, vysuší - se síranem sodným ' a odpaří. Zbytek se rozpustí v 5 ml acetonu a zmýdelní se zpracováním s 1 N hydroxidem sodným za přítomnosti thymolftaleinu jako indikátoru. Po skončení reakce se roztok okyselí 0,5 N kyselinou sírovou a vytřepe do ethylacetátu. Ethylacetátová ' fáze se odpaří, ke zbytku se pak přileje 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá. Po půl - hodině se vytvořená suspenze zředí 10 ml vody a vodná fáze se neutralizuje N-methylmorfolinem. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují, promyjí trochou studené vody a vysuší. Výtěžek: 1,13 g (60%) titulního pentapeptidu, Rf3 = 0,3 až 0,4.
Aminokyselinová analýza:
Gly = 1,0,
Met = 0,98, Nle = l,0, Tyr = 0,96, Phe = l (referenční základ).
Příklad 4
Výroba L-t:yiOsyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-isoleucinu
První stupeň:
Glycyl-L-fenylaaalanyl-L-isoleucin
1,95 g (7 mmolů) H-Phe-Ile-OH [J. T. Hill a W. F. Dunn: J. Meb. Chem. 12, 737 (1969)] se · suspenduje v 10 ml pyridinu, potom se přidá 0,98 ml (7 mmolů] triethylaminu a
2,72 g (7 mmolů) Z-Gly-OTCP. Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechny látky nerozpustí, potom se nechá směs stát přes noc. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a přidá se tolik 0,5 N kyseliny sírové, aby hodnota pH vodné fáze byla 2 až 3. Organická fáze s promyje vodou, potom se N-benzoyloxykarbonylpeptid, který je přítomen ve formě rozpuštěné látky, extrahuje 3X20 ml 5% roztoku kyselého uhličitanu sodného. Spojené extrakty kyselého uhličitanu sodného se okyselí 0,5 N kyselinou sírovou, vysrážený peptid se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový roztok se odpaří. Zbytek se (Rf2 = 0,5 až 0,6] rozpustí v б0 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltru ·· je, promyje se kyselinou octovou, filtrát se spojí s promývací kapalinou a odpaří. Zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje se etherem a vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného: Výtěžek: 1,87 g (80%) titulního trlpeptidu, Rf4 = 0,35 až 0,45.
Druhý stupeň:
D-Alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-isoleucin
1,68 g (5 mmolů] H-Gly-Pbie-ne-OH (první stupeň z příkladu 4) se suspenduje v 5 ml pyridinu, potom se přidá 0,7 ml (5 mmolů) triethylaminu a 2,02 g (5 mmolů] Z-D-Ala-OTCP, směs se míchá dokud se přidané látky nerozpustí, pak se nechá stát přes noc. Reakční směs se zpracuje způsobem uvedeným v prvním stupni. Zbytek získaný odpařením (Rf2=0,50 až 0,55] se rozpustí v 50 ml 80% kyseliny octové a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje a promyje kyselinou octovou. Roztoky kyseliny octové se spojí, odpaří, zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu dra selného. Výtěžek 1,7 g (84%) titulního tetrapeptidu, Rf4=0,10 až 0,15.
Třetí stupeň:
L-Tyrosy]-D-aaanyl-glycyl-L-fenylalanyl-Ldsoleucin
1,22 g (3 mmoly] H-D-Ala-Gly-Plie-Ile-OH (druhý stupeň z pokusu 4) se suspenduje v pyridinu, potom se přidá 0,42 ml (3 mmoly) triethylaminu a 1,48 g (3 mmoly) Z-Tyr-OTCP, směs se míchá dokud se přidané látky nerozpustí, pak se nechá stát přes noc. Reakční směs se zpracuje způsobem uvedeným v prvním stupni. Získaný zbytek (Rf2 = = 0,55 až 0,60] se po odpaření rozpustí v 50 ml 80% kyseliny octové a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor orfiltruje a ' promyje kyselinou octovou. Roztoky kyseliny octové se spojí, odpaří, odparek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného. Výtěžek: 1,4 g (80%) titulního pentapeptidu, Rf 3=0,08 až 0,12.
Aminokyselinová analýza:
Gly = 1,0,
Ala = 1,0,
Nle = l,02,
Tyr = 0,96, Phe = l (referenční základ).
Příklad 5
Výroba L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-propionu
První stupeň:
Glycyl-L--e ny^lany^-prolin
5,25 g (20 mmolů) H-rhe-Pro-OH [S. BaJusz a T Lázár: Acta Chim. Acad. Hung. 48, 111 (1966).] se suspenduje ve 20 ml pyridinu, potom se přidá 2,8 ml (20 mmolů) triethylaminu a 7,77 g (20 mmolů) Z-Gly-OTCP, směs se míchá dokud se všechny látky nerozpustí pak se nechá stát přes noc. Reakční směs se zpracuje způsobem uvedeným v prvním stupni příkladu 4. Produkt, který se získá jako zbytek po odpaření (Rf2= = 0,5 až 0,6), se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, promyje methanolem, potom se methanolické roztoky spojí a odpaří. Zbytek se krystaluje z etheru, zfiltruje, promyje se etherem a vysuší. Výtěžek
5,43 g (85%) titulního tripeptidu, Rf4=0,31 až 0,38.
Druhý stupeň;
3,2 g [10 mmolU) H-Gly-Phe-Pro-OH (první stupeň z příkladu 5) se suspenduje v 10 mililitrech pyridinu, potom se přidá 1,4 ml (10 mmolů) triethylalaminu a 4,03 g (10 mmolů) Z-D-Ala-OTCP, směs se míchá dokud látky nejsou rozpuštěny, pak se směs nechá stát přes noc. Reakční směs se zpracuje způsobem jak je uvedeno v prvním stupni příkladu 4. Zbytek, který se získá odpařením. Rf3=0,42 až 0,52) se rozpustí ve 20 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, promyje methanolem, potom se methanolické roztoky spojí a odpaří. Zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší. Výtěžek: 3,2 g, (82°/o) titulního produktu (tetrapeptidu), Rf4=0,07 až 0,11.
Třetí stupeň:
Benzyloxykarbonyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolin
3,12 g (8 mmolů) H-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (druhý stupeň z příkladu 5) se suspenduje v 15 ml pyridinu, potom se přidá 1,12 ml (8 mmolů) triethylaminu a 3,95 gramu (8 mmolů) Z-Tyr-OTCP, směs se míchá dokud se látky nerozpustí, potom se nechá stát přes noc. Reakční směs se zpracuje způsobem, který je uveden v prvním stupni příkladu 4. Produkt, který se získá jako zbytek po odpaření, se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje se etherem a vysuší. Výtěžek: 4,4 g (80%) chráněného titulního pentapeptidu, Rf3=0,3 až 0,4.
Čtvrtý stupeň:
L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolin
Roztok 2,06 g (3 mmoly) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (třetin stupeň z příkladu 5) ve směsi 40 ml methanolu a 10 ml dimethylformamidu se hydrogenuje za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, promyje. směsí methanol—dimethylformamid (1:1), spojené roztoky se odpaří, zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem, vysuší, opětovně se rozpustí ve 4 ml ethanolu a vysráží se ethylacetátem. Vysrážená látka se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Výtěžek: 1,16 g (70%) titulního pentapeptidu, Rf4 = 0,3 až 0,4.
Aminokyselinová analýza:
Pro = 1,02,
Gly = l,0,
Ala — 0,98,
Tyr = 1,0, Phe = l (referenční základ). .
Příklad 6
Výroba L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolinu ve formě ethylamidu
0,7 g (1 mmol) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (třetí stupeň z příkladu 5) se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu, potom se přidá 0,1 g (1,24 mmolů) hydrochloridu ethylaminu, 0,17 ml (1,24 mmolů) triethylaminu a 0,21 (1,0 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se nechá jeden den stát, zfiltruje se a zředí 30 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 0,5 N kyselinou sírovou, vodou, 5·% roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, potom se vysuší a odpaří. Zbytek po odpaření (Rf 2=0,80 až 0,85) se rozpustí ve . 30 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří, . zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší. Výtěžek: 0,43 g (75%) titulního pentapeptidu, Rf4. = 0,34 až 0,44.
P ř í k 1 a d 7
Výroba hydrochloridu L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-fenylalany--L-prolinu
0,96 g (3 mmoly) H-Gly-Phe-Pro-OH) první stupeň z příkladu 5) se suspenduje v 5 ml pyridinu, potom se přidá 0,42 ml (3 mmoly) triethylaminu a 1,27 ml (3 mmoly) Boc-D-Met-OTCP. Směs · se míchá dokud se všechny látky nerozpustí, potom se nechá stát přes noc. . Reakční směs se zpracuje způsobem, který je uveden v prvním stupni příkladu 4. K látce, která se získá jako zbytek po oddes· tilování rozpouštědla, (Rf 2 = 0,30 až 0,35) se potom přileje 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a směs se míchá. Po půl hodině se reakční směs zředí n-heptanem, zfiltruje, promyje se n-heptanem a vysuší se ve vakuu . za přítomnosti hydroxidu draselného. Takto získaný produkt (Rf4=0,16 až 0,24) se suspenduje v 5 ml pyridinu, potom se přidá 0,84 ml (6 mmolů) triethylamlnu a 1,32 g . (2,5 mmolu) Boc-Tyr-OPCP, směs se míchá dokud se látky nerozpustí, pak se nechá stát přes noc. Reakční směs se . zpracuje způsobem, . který . je uveden v prvním stupni příkladu 4. Zbytek po odpaření se rozpustí . v 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu, půl hodiny se míchá, zředí se .10 ml ethylacetátu, zfiltruje se, promyje se ethylacetátem a vysuší. Výtěžek: 1,14 g (70%) titulního . hydrochloridu pentapeptidu, Rf4 = 0,35 až 0,45.
Aminokyselinová analýza:
Pro = 0,98,
Gly = l,0,
Met = 0,95, Tyr = l,0, Phe = l (referenční základ).
Příklad 8
Výroba hydrochloridu L-tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolinu
Vychází se z 0,96 g (3 mmolů) H-Gly-Phe-Pro-OH (první stupeň z příkladu 5), který se zpracuje postupem uvedeným v příkladu 7 s tím rozdílem, že místo 1,27 g Boc-D-Met-OTCP se použije 1,06 g (3 mmoly) Boc-D-Nle-ONP [. Rocchi et al.: J. Amer. Chem. Soc. 91, 492 (1969).].Výtěžek: 1,18 g (75%) titulního hydrochloridu pentapeptidu, Rf 4 = = 0,35 až 0,45.
Aminokyselinová analýza:
Pro = l,0,
Gly = l,0,
Nle = l,05, Tyr = 0,98, Phe = l (referenční základ).
Příklad 9
Výroba ethylamidu L-tyrosyl-D-methionyb -glycyl-L-fenyl-alanyl-L-prolinu
První stupeň:
Glycyl-L-fenylalanyl-L-prolin ve formě oxalátu ethylamidu
3,7 g (13 mmolů) Pro-NH-Et [S. Shinagawa a M. Fujino: Chem. Pharm. Bull. 23, 229 (1975).] se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Po skončení reakce (Rř 3 = 0,2 až 0,3) se katalyzátor odfiltruje, promyje se methanólem, methanolické roztoky se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Po přidání 3,9 g (13 mmolů) Z-Phe-OH, 1,75 g (13 mmolů) 1-hydroxybenztriazolu a 27 g (13 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu se reakční směs nechá stát přes noc a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, dále se pak promyje 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou, 0,5 N kyselinou sírovou a opět vodou. Organická fáze se vysuší se síranem sodným a odpaří. Získaný produkt (Rf2 = 0,63 až 0,68) se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenujese za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a methanolický roztok se odpaří. Zbytek (Rf3 = 0,l až 0,2) se rozpustí v 10 ml pyridinu, potom se přidá 2,09 g (10 molů) Z-Gly-OTCP. Reakční směs se nechá stát přes noc a pak se odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, promyje se 0,5 N kyselinou sírovou, organická fáze se pak vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí ve směsi 2 ml ethanolu a 2 ml ethylacetátu, potom se přidá 0,9 g kyseliny šťavelové (10 mmolů) a směs se zředí 50 ml ethylacetátu. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Výtěžek: 2,7 g (62%) titulního oxalátu ethylamidu tripeptidu, t. t. 98 až 100 °C, Rf 4 = 0,4 až 0,5.
Druhý stupeň:
Ethylamid L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolinu
0,9 g (2 mmoly) oxalátu ethylamidu tripeptidu (první stupeň z příkladu 9) se rozpustí ve 3 ml pyridinu, potom se přidá 0,68 gramu (2 mmoly) Boc-D-Met-OTCP a 0,56 ml (4 mmoly) tríethylaminu. Reakční směs se nechá stát přes noc, potom se odpaří, rozpustí ve 30 ml ethylacetátu, promyje se 0,5 N kyselinou sírovou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek (Rf 2 = 0,80 až 0,85) se nechá stát s 10 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu, po půl hodině se zředí 30 ml n-heptanu, vzniklá vysrážená látka se odfiltruje, promyje n-heptanem a vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného. Získaný produkt se rozpustí v 5 ml pyridinu а к tomuto roztoku se přidá 1,06 g (2 mmoly) Boc-Tyr-OPCP a 0,56 ml (4 mmoly) triethylaminu. Reakční směs se nechá stát přesnoc, potom se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje 0,5 N kyselinou sírovou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek (Rf2 = 0,85 až 0,90) se rozpustí ve 3 mililitrech kyseliny trifluoroctové a nechá se stát po dobu půl hodiny. Roztok, který obsahuje vysráženou látku, se odpaří a zbytek se rozetře se směsí ethylacetátu a benzenu (1:1). Získaný produkt se rozpustí ve směsi 5 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Vodná fáze se protřepe 3X10 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře se směsí n-heptanu—ethylacetátu (1:1), zfiltruje, promyje touto směsí, pak n-heptanem a vysuší. Výtěžek: 1,02 g (80%) titulního ethylamidu pentapeptidu, Rf4 = 0,45 až 0,55.
Aminokyselinová analýza:
Pro = l,0,
Gly = l,0,
Met = 0,98,
Tyr = l,02,
Phe = l (referenční základ).
Příklad 10
Výroba amidu L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolinu
0,96 g [3 mmoly] H-Gly-Phe-Pro-OH (první stupeň z příkladu 5) se suspenduje v 5 ml pyridinu, potom se přidá 0,42 ml (3 mmoly) triethylaminu a 1,27 g (3 mmoly) Boc-D-Met-OTCP a směs se . míchá dokud se látky nerozpustí. Reakce se nechá stát přes noc, pak se zpracuje postupem uvedeným v prvním stupni příkladu 4. 10 ml 2 N kyseliny solné v ethylacetátu se vlije na zbytek, který byl získán po odpaření, (Rf2 = 0,30 až 0,35) a směs se míchá. Po půl hodině se reakční směs zředí n-heptanem, zfiltruje, promyje se n-heptanem a vysuší se ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného. Takto získaný produkt (Rf4 = 0,16 až 0,24) se suspenduje v 5 ml pyridinu, potom se přidá 0,84 g (6 mmolů) triethylaminu a 1,32 g (2,5 mmolu) Boc-Tyr-OPCP a míchá se dokud se látky nerozpustí. Reakční směs se nechá stát přes noc, pak se zpracuje · způsobem uvedeným v prvním stupni příkladu 4. Zbytek po odpaření se rozetře s n-heptanem, zfiltruje, promyje se n-heptanem a vysuší. Získaný Boc-Tyr-D-Met-Gly-Phe-Pro-OH (Rf4 = 0,60 až 0,66) se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu, potom se přidá 0,52 g (2,5 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,4 g (2,5 mmolu) amonlové soli 1-hydroxybenzotriazolu. [Poslední se připraví následujícím způsobem: roztok 1-hydroxybenzotriazolu v koncentrovaném vodném hydroxidu amonném (0,5 g/ml) se zředí acetonem, vysrážené krystaly se odfiltrují acetonem a vysuší.] Amidační reakční směs se nechá stát přes noc, zfiltruje se, odpaří, zbytek po odpaření se rozpustí v methylenchloridu, promyje se 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření (Rf1 = 0,53 až 0,58) se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctové, nechá se stát 30 minut za teploty místnosti, potom se odpaří a zbytek (Rf4 = 0,50 až 0,60) se vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného. Takto získaný produkt se rozpustí ve 30 až 40 ml směsi chloroform-n-butanol (3:1) a 5 až 7 ml vody. Vodná fáze se neutralizuje pev ným kyselým uhličitanem sodným, extrahuje se výše zmíněnou, směsí chloroformu a n-butanolu, potom se spojené organické fáze -odpaří a zbytek se rozetře s n-heptanem. Výtěžek: 1,25 g titulního produktu, který je, podle našich výzkumů provedených podle metody D‘Amoura a Smithe (J. Pharm. Ther. 72, 74 (1941)] a Chermata a Simona [. Pharmacol. (Paris) 6, 489 (1975) ]in vivo asi padesetkát aktivnější než · morfin.
Aminokyselinová analýza:
Pro = 1,0,
Gly = 1,0,
Met = 1,0,
Tyr = 0,98,Phe = l (referenční základ).
Příklad 11
Výroba amidu L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolinu
2,06 g (3 mmoly) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (třetí stupeň z příkladu 5) se rozpustí v 5 ml . dimethylformamidu, potom se přidá 0,46 g (3 mmoly) 1-hydroxybenzotriazolu ve formě amoniové soli a 0,62 g (3 mmoly) dicyklohexylkarbodiimidu. · Reakční směs se nechá stát přes noc, pak se zfiltruje a odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v methylenchloridu, promyje se 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší se se síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpa · ření (Rj2·—0,60 až 0,65) se rozpustí ve 40 až 50 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozetře s etherem. Výtěžek: 1,2 g (70%) titulního produktu.
Aminokyselinová analýza:
Pro — '1,0,
Tyr = 0,97,
Gly = 1,0,
Ala = 1,0, Phe = l (referenční základ).

Claims (1)

  1. PREDMET VYNALEZU
    Způsob výroby pentapeptidů a jejich derivátů s účinkem podobným morfinu, které mají obecný vzorec I
    Tyr-A-Gly-Phe-B-X-Y (I), kde
    A znamená skupinu D-aminokyseliny, která má jako vedlejší řetězec alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo thioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    В znamená aminokyselinu, která má jako vedlejší řetězec alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklickou iminokyselinu,
    X znamená kyslíkový atom nebo skupinu NH a
    Y znamená vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se kondenzuje aminokyselina, která jako vedlejší řetězec obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklická iminokyselina, a/nebo esterový nebo amidový derivát kterékoliv z těchto kyselin, s po sobě následujícími aminokyselinami a/nebo peptidovými fragmenty, které mají chránící skupinu, která může být odštěpena, na aminovém konci, a peptidový meziprodukt, chráněný na aminovém konci, se popřípadě převede na esterový nebo amidový derivát, a popřípadě se po odstranění chránící skupiny vytvoří sůl s kyselinou.
CS776017A 1976-09-16 1977-09-15 Method of producing polypeptides and derivatives thereof having effect similar morphine CS199708B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU76GO1350A HU178001B (en) 1976-09-16 1976-09-16 Process for preparing new pentapeptides with morphine-like activity and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199708B2 true CS199708B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=10996820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS776017A CS199708B2 (en) 1976-09-16 1977-09-15 Method of producing polypeptides and derivatives thereof having effect similar morphine

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4465625A (cs)
JP (1) JPS602319B2 (cs)
AT (1) AT360184B (cs)
BE (1) BE858453A (cs)
CH (1) CH636599A5 (cs)
CS (1) CS199708B2 (cs)
DD (1) DD132127A5 (cs)
DE (1) DE2740699A1 (cs)
DK (1) DK149077C (cs)
FR (1) FR2364890A1 (cs)
GB (1) GB1584968A (cs)
HU (1) HU178001B (cs)
NL (1) NL7709636A (cs)
PL (1) PL114062B1 (cs)
SE (1) SE440658B (cs)
SU (1) SU772481A3 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2353040A1 (fr) * 1976-05-25 1977-12-23 Europ Propulsion Allumeur pour bloc de poudres propulsives
FR2359817A1 (fr) * 1976-07-27 1978-02-24 Reckitt & Colmann Prod Ltd Nouveaux peptides, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant
US4259234A (en) * 1976-09-27 1981-03-31 Eli Lilly And Company Analgesic compounds
GB2000784B (en) * 1977-07-05 1982-01-20 American Home Prod Analgesic polypetide
GB1604850A (en) * 1977-11-24 1981-12-16 Wellcome Found Biologically active peptides
EP0000559B1 (en) * 1977-07-22 1983-10-05 The Wellcome Foundation Limited Pentapeptide-n-alkylamides and their acid addition salts, methods for preparation of these compounds and pharmaceutical formulations containing them
FR2424253A1 (fr) * 1978-04-27 1979-11-23 Brun Lab Sa Le Nouveaux derives de peptides analogues des enkephalines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
NL8005121A (nl) * 1979-09-20 1981-03-24 Erba Farmitalia Biologisch actieve peptiden.
HU181013B (en) * 1980-01-25 1983-05-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new enkephalin analogues
WO1982000640A1 (fr) * 1980-08-18 1982-03-04 Akita T Derives de tripeptides alkylamide
DE3333752A1 (de) * 1983-09-19 1985-04-11 Victor Dipl.- Chem. 8000 München Brantl Pharmakologisch aktive peptide

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI70228C (fi) * 1976-01-26 1986-09-15 Wellcome Found Foerfarande foer framstaellning av en enkefalin-analog-peptid
GB1532181A (en) * 1976-02-02 1978-11-15 Beckman Instruments Inc Pentapetides and a method of preparing them
NZ183712A (en) * 1976-04-08 1979-10-25 Ici Ltd Polypeptide analogues of enkephalins, and pharmaceutical compositions
DK326477A (da) * 1976-07-27 1978-01-28 Reckitt & Colmann Prod Ltd Kemiske forbindelser og fremgangsmade til fremstilling af samme
US4259234A (en) * 1976-09-27 1981-03-31 Eli Lilly And Company Analgesic compounds
EP0000559B1 (en) * 1977-07-22 1983-10-05 The Wellcome Foundation Limited Pentapeptide-n-alkylamides and their acid addition salts, methods for preparation of these compounds and pharmaceutical formulations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE2740699C2 (cs) 1987-10-01
ATA632377A (de) 1980-05-15
DD132127A5 (de) 1978-08-30
NL7709636A (nl) 1978-03-20
JPS5340735A (en) 1978-04-13
SU772481A3 (ru) 1980-10-15
DE2740699A1 (de) 1978-03-23
PL114062B1 (en) 1981-01-31
BE858453A (fr) 1978-03-07
HU178001B (en) 1982-02-28
GB1584968A (en) 1981-02-18
PL200857A1 (pl) 1979-06-04
DK149077C (da) 1986-06-16
FR2364890A1 (fr) 1978-04-14
FR2364890B1 (cs) 1984-03-23
SE7709913L (sv) 1978-03-17
AT360184B (de) 1980-12-29
CH636599A5 (en) 1983-06-15
JPS602319B2 (ja) 1985-01-21
SE440658B (sv) 1985-08-12
DK149077B (da) 1986-01-13
US4465625A (en) 1984-08-14
DK409277A (da) 1978-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1065856A (en) Derivatives of salmon calcitonin
HU186749B (en) Process for preparing new, biologically active peptides
CS199708B2 (en) Method of producing polypeptides and derivatives thereof having effect similar morphine
US4301065A (en) Novel polypeptides having thymic activity or an antagonistic activity and processes for their synthesis
US4696913A (en) Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system
US4104371A (en) Psychopharmacologically active peptides and peptide-derivatives, and the use thereof
JPS5973574A (ja) 環状ジペプチド類
US3856770A (en) Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides
GB1578873A (en) Tetrapeptides and pentapeptides
HU180925B (en) Process for producing tripeptide-amides trh-analogues,effectives on the central nerve systhem
FR2557114A1 (fr) Nouveaux derives de la gonadoliberine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US3801561A (en) Derivatives of salmon thyrocalcitonin
Van Nispen et al. INVESTIGATION OF THE ROLE OF TRYPTOPHAN IN α‐MSH*: Replacement by L‐Pentamethylphenylalanine and L‐Phenylalanine
US4001199A (en) Novel polypeptides useful for treating diabetes and hypercholesteremia
US4256736A (en) Psychopharmacological peptides
SE461042B (sv) Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider
GB1587427A (en) Polypeptide derivatives
US4339440A (en) Enkephalin analogs and a process for the preparation thereof
US3272790A (en) Polypeptides
Brand et al. Optical Rotation of Peptides. V. Alanine Tetra-, Penta-and Hexapeptides1
US3812092A (en) Intermediates in the preparation of secretin
US4271152A (en) Psycho-pharmacological peptides
RU2043769C1 (ru) Способ получения пептида
US4288432A (en) Novel enkephalin analogs and process for the preparation thereof
Bentley et al. 1176. Polypeptides. Part I. The synthesis of peptides related to eledoisin