CS199708B2 - Method of producing polypeptides and derivatives thereof having effect similar morphine - Google Patents
Method of producing polypeptides and derivatives thereof having effect similar morphine Download PDFInfo
- Publication number
- CS199708B2 CS199708B2 CS776017A CS601777A CS199708B2 CS 199708 B2 CS199708 B2 CS 199708B2 CS 776017 A CS776017 A CS 776017A CS 601777 A CS601777 A CS 601777A CS 199708 B2 CS199708 B2 CS 199708B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mmol
- gly
- dissolved
- residue
- filtered
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 9
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title abstract description 18
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- -1 2,4,5-trichlorophenoxy Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- YDDKUAAVBYDBJI-SZOBAZRNSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YDDKUAAVBYDBJI-SZOBAZRNSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 102400000243 Leu-enkephalin Human genes 0.000 description 2
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 2
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 2
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LDKDGDIWEUUXSH-UHFFFAOYSA-N Thymophthalein Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)C)=C1C LDKDGDIWEUUXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- OUAQKVIBEFYQDD-UHFFFAOYSA-N ethanamine;oxalic acid Chemical compound CCN.OC(=O)C(O)=O OUAQKVIBEFYQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- IEGFSKKANYKBDU-STQMWFEESA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IEGFSKKANYKBDU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- HWVFBRNNKMCSHC-UHFFFAOYSA-N OPCP Chemical compound OPCP HWVFBRNNKMCSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- JWBLQDDHSDGEGR-DRZSPHRISA-N Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JWBLQDDHSDGEGR-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000984945 Simona Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- URQAMACHHWVNRD-UHFFFAOYSA-N azane;1-hydroxybenzotriazole Chemical compound N.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 URQAMACHHWVNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OAABHEHWRQAHEJ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCO OAABHEHWRQAHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003438 effect on compound Effects 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- FMMOVZRXLNVNBI-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-aminohexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC[C@H](N)C(=O)OC FMMOVZRXLNVNBI-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKWLYKNUCLIRG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CN(C)C=O NJKWLYKNUCLIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
- C07K14/702—Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových pentapeptidů a jejich derivátů s účinkem podobným morfinu obecného vzorce I
Tyr-A-Gly-Phe-B-X-Y (I), kde
A znamená skupinu D-aminokyseliny, která má jako vedlejší řetězec alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo thioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
B znamená aminokyselinu, která má jako vedlejší řetězec alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklickou iminokyselinu,
X znamená kyslíkový atom nebo skupinu NH a
Y znamená vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Zkratky, které jsou v tomto popise použity pro pojmenování aminokyselin, peptidů, jejich derivátů a jejich substituentů, dále v pojmenování umístění aminokyselin v peptidech, vyhovují doporučením IUPAC-IUB komise pro biochemickou nomenklaturu (Biochemistry 5, 2485 (1966); 6, 322 (1967); J.. Biol. Chem. 241, 2491 (1966); 242, 555 (1967); 247, 977 (19712)).
Zkratky složené ze tří písmen pro aminoskupiny jsou následující:
I
Ala znamená alanin, Gly znamená glycin, Ile znamená isoleucin, Leu znamená leucin, Met znamená methionin, Phe znamená fenylalanin, Pro znamená prolin, Tyr znamená tyrosin,
Nle znamená norleucin, což jé 2-aminohexanová kyselina.
Zkratky jako takové označují aminokyseliny s L-konfigurací (s výjimkou inaktivní Gly), zatímco v případě D-aminokyselin bude vždy konfigurace označena, například D-Met ' znamená D-methionin.
Pomlčka, která stojí před nebo za zkratkou, znamená, že z α-amiho- nebo -imino-skupiny chybí vodíkový atom nebo že z a-karboxylové skupiny chybí hydroxyl. Tudíž alanin =Ala= H-Ala-OH, karbobenzoxyalanin·=Z-Ala, protože Z znamená karbobenzoxyskupinu a methylester alaninu =Ala-OMe, protože Me znamená methylovou skupinu.
Z použitého systému zkratek plyne, že jak
Gly-Phe-Nle tak i H-Gly-Phe-Nle-OH znamenají glycyl-L--enylalanyl-norleucin. Číslování složek aminokyselinových začíná na konci s aminoskupinu. Potom prostřední část,
Gly-část, tripeptidu Tyr-Gly-Gly se označuje Gly2, zatímco jeho Gly-část, která je na karboxylovém konci, je Gly3.
Kromě výše uvedených jsou použity také následující zkratky:
Z znamená benzyloxykarbonylovou skupinu = karbobenzoxyskupina,
Boc znamená terc.butyloxykarbonylovou skupinu,
OTCP znamená 2,4,5-trichlorfenoxyskupinu,
OPCP znamená pentachlorfenoxyskupinu,
ONP znamená 4-nitrofenoxyskupinu a
Et znamená skupinu ethylovou.
Je známo, že přírodní Met-enkefalin obecného vzorce II
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (II), a Leu-enkefalin obecného vzorce III
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH (III), kde pentapeptid obecného vzorce II odpovídá fragmentu 61 až 65 β-lipotropinu mají morfinu podobný (morfin-like) účinek [J. Huges et. al.: Nátuře 258, 577 (1975)]. Tento morfinu podobný účinek sloučenin obecného vzorce II а III se projevuje tak, že jsou vázány in vitro na opiátové receptory. Avšak jejich aktivita in vivo je sporná. Analgetický účinek, charakteristický pro morfin, může být jednoznačně detekován pouze v případě, kdy /З-lipotropinové fragmenty mají větší počet členů jako například fragmenty 61 až 67 a 61 až 91 [L. Gráf et. al.: Nátuře (1976), v tisku]. Až do dnešní doby nebyly připraveny žádné pentapeptidové deriváty, jejichž aktivita in vitro by přesáhla Met-enkefalin nebo dokonce méně aktivní Leu-enkefalin [L. Terenius et. al.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 71, 175 (1976).] nebo jejichž analgetický účinek by mohl být jednoznačně prokázán.
Vynález má za cíl výrobu nových pentapeptidů a pentapeptidových derivátů, jejichž morfinu podobná účinnost se projevuje také in vivo.
Nyní bylo nalezeno, že modifikací molekuly enkefalinů obecného vzorce II а III substitucí aminokyselinových skupin Gly2 a Leu5 nebo Met5 mohou být vyrobeny pentapeptidy nebo pentapeptidové deriváty, které mají analgetický účinek srovnatelný s účinkem morfinu. Ukázalo se být vhodné vložit místo skupiny Gly2 skupinu D-aminokyseliny, která jako vedlejší řetězec obsahuje alkylovou nebo thioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a substituovat část Leu5 nebo Met5 skupinou aminokyseliny, která má jako vedlejší řetězec alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklické iminokyseliny, nebo jejich esterovým nebo amidovým derivátem.
Vynález se týká způsobu výroby pentapeptidů a jejich derivátů s účinkem podobným morfinu, které mají obecný vzorce I, kde A, В, X a Y mají stejný význam jako je uvedeno výše, a dále jejich farmaceuticky přijatelných solí. Uvedený způsob výroby spočívá v tom, že se kondenzuje aminokyselina, která jako vedlejší řetězec obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklická iminokyselina, a/nebo esterový nebo amidový derivát kterékoliv z těchto kyselin, s po sobě následujícími aminoskupinami a/nebo peptidovými fragmenty, které mají chrániči skupinu, která může být odštěpena, na aminovém konci. Peptidový meziprodukt, chráněný na aminovém konci, se popřípadě převede na esterový nebo amidový derivát, a popřípadě se po odstranění chránící skupiny vytvoří sůl s kyselinou.
Účinek sloučenin obecného vzorce I, který je podobný účinku morfinu, pozorovaný in vivo a vztažený na účinek Met-ekefalinu a morfinu, je uveden v tabulce I. Aktivita morfinu je považována za rovnu 100.
Výzkumy byly provedeny metodou podle D‘Amoura a Smithe (J. Pharm. Ther. 72, 74 /1941/) a resp. Chermata a Simona (J. Pharmacol. /Paris/ 6, 489 /1975/).
Z výsledků těchto výzkumů je patrno, že, na rozdíl od Met-ekefalinu obecného vzorce II, se u sloučenin obecného vzorce I projevuje účinek podobný morfinu také in vivo, a několik z těchto sloučenin vykazuje aktivitu převyšující dokonce aktivitu morfinu, který slouží jako referenční látka.
Tabulka I
| Účinek podobný morfinu u sloučenin obecného vzorce I | aktivita in vivo | ||||
| číslo příkladu | -A- | sloučenina | |||
| Tyr-A-Gly-Phe-B-X-Y -B-X-Y- | (I) | ||||
| 1 | -D-Alaa- | -Nle-O-H | 2 | ||
| 2 | -D-Ala- | -Nle-O-Me | 2 | ||
| 3 | -D-Met- | -Nle-O-H | 2 | ||
| 4 | -D-Ala- | -Ile-O-H | 2 | ||
| 5 | -D-Ala- | -Pro-O-H | 24 | ||
| 8 | -D-Nle- | -Pro-O-H | 100 | ||
| 7 | -D-Met- | -Pro-O-H | 133 | ||
| 11 | -D-Ala- | -Pro-NH-H | 390 | ||
| 6 | -D-Ala- | -Pro-NH-Et | 1690 | ||
| 9 | -D-Met- | -Pro-NH-Et | 1690 | ||
| 10 | -D-Met- | -Pro-NH-H | 5000 | ||
| Srovnávací látka: | Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH | | [II) | 0 | ||
| Srovnávací látka: | morfin | 100 |
Způsob podle vynálezu je dále ilustrován následujícími příklady, které jsou uvedeny za účelem ilustrace a nejsou v žádném ohledu konstruovány jako omezení rozsahu chránění.
V příkladech jsou hodnoty teploty udány ve stupních Celsia (°C). Hodnoty Rf byly stanoveny chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (Kleselgel, Reanal, Budapešť) v následujících směsích rozpouštědel:
1. chloroform — methanol (9:1)
2. ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (240 : 20 : 6 : 11)
3. ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (120 : 20 : 6 : 11)
4. ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (60 : 20 : 6 : 11)
5. ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (30 : 20 : 6 : 11).
Roztoky byly odpařeny za sníženého tlaku na vodní lázni při teplotě 40 °C. Analýza aminokyselin v peptidech byla provedena analyzátorem typu JLC-5AN, po kompletní hydrolýze (6N HCl, 24 hodin, 110 °C).
Příklad 1 chem. J. 53, 657 (1953)] se rozpustí v 10 ml pyridinu, potom se přidá 1,2 ml (11 mmolů) N-methylmorfolinu a reakční směs se nechá stát po dobu 3 hodin. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v 50 ml směsi (1: : 1) ethylacetátu a vody, organická fáze se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se se síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší. Výtěžek: 3,6 g (85 procent] titulního produktu, t. t. 123 ' až 124 stupňů Celsia, Rf1=0,89 až 0,93.
Druhý stupeň:
Methylester benzyloxykarbonyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-norleucinu
5,5 g [13 mmolů) Z-Phe-Nle-OMe (prvn i stupeň z příkladu 1) se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. ' Na konci reakce (Rf2 = 0,23 až 0,25) se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 25 ml pyridinu. Po přidání 4,66 g (12 mmolů) Z-Gly-OTCP [J. Pless a R. A. Boissonas: Helv. Chim. Acta 46, 1609 (1963).] se směs nechá stát po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší. Výtěžek: 5,28 g (91 °/o) titulního produktu, t: t. 110 až 112 °C, Rfi=0,80 až 0,90.
Třetí stupeň:
Meehylester benzyloxykarbonyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-norleucinu
1,93 g (4 mmoly) Z-Gly-Phe-Nle-OMe (druhý stupeň z příkladu 1) se rozpustí ve 30 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Na konci reakce (Rf 2 = 0,10 až 0,20) se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v
Výroba L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-norleuclnu
První stupeň:
Methylester benzyloxykarbonyl-L-fenylalanyl-L-norleucinu
4,8 g (10 mmolů) Z-Phe-OTCP [J. Pless a
R. A. Boissonas: Helv. Chim. Acta 46, 1609
1963).] a 2 g (11 mmolů) hydrochloridu H-Nle-OMe [Η. M. Flowers a W. S. Reith: Bio199708 ml pyridinu. Po přidání 1,6 g (4 mmoly) Z-D-Ala-OTCP [jehož syntéza je identická s tou, která je popsána pro L-isomer: J. Pless a R. A. Boissonas: Helv. Chim. Acta 46, 1609 (1963).] se směs nechá tří hodiny stát. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší. Takto získaný produkt (Rf 2 = 0,67 až 0,70) se rozpustí v 50 ml směsi (1:1:1) methanol — voda — dimethylformamid a hydrogenuje za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Na konci reakce (Rf 2 = 0,24 až 0,29) se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří - a zbytek se rozpustí v 8 ml pyridinu. Po přidání
1,75 g (3,5 mmolů) Z-Tyr-OTCP (J. Pless a R. A. Boissonas: Helv. Chim. Acta 46, 1609 (1963).] se směs nechá stát po dobu 5 hodin. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu, promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozetře se směsí (1:1) etheru a n-heptanu, zfiltruje, promyje stejnou (1:1) směsí a vysuší. Výtěžek: 2,0 g (80%) titulního produktu, t. t. 195 °C (po smrštění při 190 °C), Rf3 = 0,73 až 0,78.
Čtvrtý stupeň:
L^i^y^i^í^í^^^l^-D-i^i^anyliglycyliL-^enyli alanyl-L-norleucin
1,15 g (1,6 mmolů) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe (třetí stupeň z příkladu 1) se suspenduje ve směsi 4 ml methanolu a 2 ml acetonu, potom se zmýdelní 0,5 N hydroxidem sodným za přítomnosti thymolftaleinu jako indikátoru. Když se spotřeba alkálie zpomalí, směs se zředí 10 ml vody a protřepe třikrát 5 ml ethylacetátu. Po odpaření ethylacetátové fáze se získá 0,3 g (26%) chráněného esteru pentapentid^u. Vodná fáze se okyselí 0,5 N kyselinou sírovou, vysrážená látka (Rf2 = 0,25 až 0,35) se suspenduje v 50 . ml 80% kyseliny octové a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Během reakce se látka rozpustí. Na konci reakce se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozetře s asi 4 ml chladné vody.
Vzniklá - krystalická látka se odfiltruje, promyje se studenou vodou a vysuší. Výtěžek: 0,47 g (70%) titulního produktu, Rt J = = 0,19 až 0,23.
Aminokyselinová analýza:
Gly = l,0,
Ala = 1,02,
Nle = 1,02, Tyr = 0,98, Phe = l (referenční základ).
Příklad 2
Výroba hydrochloridu methylesteru
L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-norleucinu
0,36 g (0,5 mmolu) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe (třetí stupeň z příkladu 1) se suspenduje ve - 30 ml 80% kyseliny octové a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 1 ml 1 N methanolické kyselině chlorovodíkové, potom se zředí etherem. Vysrážený produkt se odfiltruje etherem a vysuší. Výtěžek: 0,3 g (93%) titulního hydrochloridu esteru pentapeptidu, Rf4 = 0,55 až 0,60.
P říkl ad 3
Výroba L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-norleucinu
1,8 g (3,7 mmolu) Z-Gly-Phe-OMe (druhý stupeň z příkladu 1] se rozpustí ve - 30 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Po skončení reakce (Rř 2 = 0,10 až 0,20) se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 4 ml pyridinu, potom se přidá 1,56 g (3,65 mmolu) Boc-D-Met-OTCP [W. Broadbent et al.: J. Chem. ' Soc. 1967, 2632.] a roztok se nechá stát 5 hodin. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozetře se směsí (1:1) etheru a n-heptanu, zfiltruje, promyje uvedenou směsí a vysuší. Takto získaný ' produkt (Rf2 = 0,70 až 0,75) se nechá po dobu 30 minut stát s 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu, potom se zředí n-heptanem, vysrážená látka se odfiltruje, promyje n-heptanem a vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného. Získaný produkt (1,5 g, Rf2 = 0,17 až 0,27) se suspenduje ve směsi 2 ml pyridinu a 2 ml' dimethylformamidu. Po přidání 1,6 g (3 mmolů) Boc-Tyr-OTCP (D. A. Jones et al.: J. Org. Chem.. 38, 2865 (1973).] a 0,7 ml (6 mmolů) N-mothylmorfolinu se směs míchá tak dlouho, dokud se přidané látky nerozpustí. Potom se nechá směs stát přes noc. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zředí 30 ml ethylacetátu a 30 ml 0,5 N kyseliny sírové. Organická fáze se promyje 0,5 N kyslinou sírovou, vodou, vysuší - se síranem sodným ' a odpaří. Zbytek se rozpustí v 5 ml acetonu a zmýdelní se zpracováním s 1 N hydroxidem sodným za přítomnosti thymolftaleinu jako indikátoru. Po skončení reakce se roztok okyselí 0,5 N kyselinou sírovou a vytřepe do ethylacetátu. Ethylacetátová ' fáze se odpaří, ke zbytku se pak přileje 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá. Po půl - hodině se vytvořená suspenze zředí 10 ml vody a vodná fáze se neutralizuje N-methylmorfolinem. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují, promyjí trochou studené vody a vysuší. Výtěžek: 1,13 g (60%) titulního pentapeptidu, Rf3 = 0,3 až 0,4.
Aminokyselinová analýza:
Gly = 1,0,
Met = 0,98, Nle = l,0, Tyr = 0,96, Phe = l (referenční základ).
Příklad 4
Výroba L-t:yiOsyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-isoleucinu
První stupeň:
Glycyl-L-fenylaaalanyl-L-isoleucin
1,95 g (7 mmolů) H-Phe-Ile-OH [J. T. Hill a W. F. Dunn: J. Meb. Chem. 12, 737 (1969)] se · suspenduje v 10 ml pyridinu, potom se přidá 0,98 ml (7 mmolů] triethylaminu a
2,72 g (7 mmolů) Z-Gly-OTCP. Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechny látky nerozpustí, potom se nechá směs stát přes noc. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a přidá se tolik 0,5 N kyseliny sírové, aby hodnota pH vodné fáze byla 2 až 3. Organická fáze s promyje vodou, potom se N-benzoyloxykarbonylpeptid, který je přítomen ve formě rozpuštěné látky, extrahuje 3X20 ml 5% roztoku kyselého uhličitanu sodného. Spojené extrakty kyselého uhličitanu sodného se okyselí 0,5 N kyselinou sírovou, vysrážený peptid se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový roztok se odpaří. Zbytek se (Rf2 = 0,5 až 0,6] rozpustí v б0 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltru ·· je, promyje se kyselinou octovou, filtrát se spojí s promývací kapalinou a odpaří. Zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje se etherem a vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného: Výtěžek: 1,87 g (80%) titulního trlpeptidu, Rf4 = 0,35 až 0,45.
Druhý stupeň:
D-Alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-isoleucin
1,68 g (5 mmolů] H-Gly-Pbie-ne-OH (první stupeň z příkladu 4) se suspenduje v 5 ml pyridinu, potom se přidá 0,7 ml (5 mmolů) triethylaminu a 2,02 g (5 mmolů] Z-D-Ala-OTCP, směs se míchá dokud se přidané látky nerozpustí, pak se nechá stát přes noc. Reakční směs se zpracuje způsobem uvedeným v prvním stupni. Zbytek získaný odpařením (Rf2=0,50 až 0,55] se rozpustí v 50 ml 80% kyseliny octové a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje a promyje kyselinou octovou. Roztoky kyseliny octové se spojí, odpaří, zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu dra selného. Výtěžek 1,7 g (84%) titulního tetrapeptidu, Rf4=0,10 až 0,15.
Třetí stupeň:
L-Tyrosy]-D-aaanyl-glycyl-L-fenylalanyl-Ldsoleucin
1,22 g (3 mmoly] H-D-Ala-Gly-Plie-Ile-OH (druhý stupeň z pokusu 4) se suspenduje v pyridinu, potom se přidá 0,42 ml (3 mmoly) triethylaminu a 1,48 g (3 mmoly) Z-Tyr-OTCP, směs se míchá dokud se přidané látky nerozpustí, pak se nechá stát přes noc. Reakční směs se zpracuje způsobem uvedeným v prvním stupni. Získaný zbytek (Rf2 = = 0,55 až 0,60] se po odpaření rozpustí v 50 ml 80% kyseliny octové a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor orfiltruje a ' promyje kyselinou octovou. Roztoky kyseliny octové se spojí, odpaří, odparek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného. Výtěžek: 1,4 g (80%) titulního pentapeptidu, Rf 3=0,08 až 0,12.
Aminokyselinová analýza:
Gly = 1,0,
Ala = 1,0,
Nle = l,02,
Tyr = 0,96, Phe = l (referenční základ).
Příklad 5
Výroba L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-propionu
První stupeň:
Glycyl-L--e ny^lany^-prolin
5,25 g (20 mmolů) H-rhe-Pro-OH [S. BaJusz a T Lázár: Acta Chim. Acad. Hung. 48, 111 (1966).] se suspenduje ve 20 ml pyridinu, potom se přidá 2,8 ml (20 mmolů) triethylaminu a 7,77 g (20 mmolů) Z-Gly-OTCP, směs se míchá dokud se všechny látky nerozpustí pak se nechá stát přes noc. Reakční směs se zpracuje způsobem uvedeným v prvním stupni příkladu 4. Produkt, který se získá jako zbytek po odpaření (Rf2= = 0,5 až 0,6), se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, promyje methanolem, potom se methanolické roztoky spojí a odpaří. Zbytek se krystaluje z etheru, zfiltruje, promyje se etherem a vysuší. Výtěžek
5,43 g (85%) titulního tripeptidu, Rf4=0,31 až 0,38.
Druhý stupeň;
3,2 g [10 mmolU) H-Gly-Phe-Pro-OH (první stupeň z příkladu 5) se suspenduje v 10 mililitrech pyridinu, potom se přidá 1,4 ml (10 mmolů) triethylalaminu a 4,03 g (10 mmolů) Z-D-Ala-OTCP, směs se míchá dokud látky nejsou rozpuštěny, pak se směs nechá stát přes noc. Reakční směs se zpracuje způsobem jak je uvedeno v prvním stupni příkladu 4. Zbytek, který se získá odpařením. Rf3=0,42 až 0,52) se rozpustí ve 20 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, promyje methanolem, potom se methanolické roztoky spojí a odpaří. Zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší. Výtěžek: 3,2 g, (82°/o) titulního produktu (tetrapeptidu), Rf4=0,07 až 0,11.
Třetí stupeň:
Benzyloxykarbonyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolin
3,12 g (8 mmolů) H-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (druhý stupeň z příkladu 5) se suspenduje v 15 ml pyridinu, potom se přidá 1,12 ml (8 mmolů) triethylaminu a 3,95 gramu (8 mmolů) Z-Tyr-OTCP, směs se míchá dokud se látky nerozpustí, potom se nechá stát přes noc. Reakční směs se zpracuje způsobem, který je uveden v prvním stupni příkladu 4. Produkt, který se získá jako zbytek po odpaření, se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje se etherem a vysuší. Výtěžek: 4,4 g (80%) chráněného titulního pentapeptidu, Rf3=0,3 až 0,4.
Čtvrtý stupeň:
L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolin
Roztok 2,06 g (3 mmoly) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (třetin stupeň z příkladu 5) ve směsi 40 ml methanolu a 10 ml dimethylformamidu se hydrogenuje za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, promyje. směsí methanol—dimethylformamid (1:1), spojené roztoky se odpaří, zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem, vysuší, opětovně se rozpustí ve 4 ml ethanolu a vysráží se ethylacetátem. Vysrážená látka se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Výtěžek: 1,16 g (70%) titulního pentapeptidu, Rf4 = 0,3 až 0,4.
Aminokyselinová analýza:
Pro = 1,02,
Gly = l,0,
Ala — 0,98,
Tyr = 1,0, Phe = l (referenční základ). .
Příklad 6
Výroba L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolinu ve formě ethylamidu
0,7 g (1 mmol) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (třetí stupeň z příkladu 5) se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu, potom se přidá 0,1 g (1,24 mmolů) hydrochloridu ethylaminu, 0,17 ml (1,24 mmolů) triethylaminu a 0,21 (1,0 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se nechá jeden den stát, zfiltruje se a zředí 30 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 0,5 N kyselinou sírovou, vodou, 5·% roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, potom se vysuší a odpaří. Zbytek po odpaření (Rf 2=0,80 až 0,85) se rozpustí ve . 30 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří, . zbytek se rozetře s etherem, zfiltruje, promyje etherem a vysuší. Výtěžek: 0,43 g (75%) titulního pentapeptidu, Rf4. = 0,34 až 0,44.
P ř í k 1 a d 7
Výroba hydrochloridu L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-fenylalany--L-prolinu
0,96 g (3 mmoly) H-Gly-Phe-Pro-OH) první stupeň z příkladu 5) se suspenduje v 5 ml pyridinu, potom se přidá 0,42 ml (3 mmoly) triethylaminu a 1,27 ml (3 mmoly) Boc-D-Met-OTCP. Směs · se míchá dokud se všechny látky nerozpustí, potom se nechá stát přes noc. . Reakční směs se zpracuje způsobem, který je uveden v prvním stupni příkladu 4. K látce, která se získá jako zbytek po oddes· tilování rozpouštědla, (Rf 2 = 0,30 až 0,35) se potom přileje 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a směs se míchá. Po půl hodině se reakční směs zředí n-heptanem, zfiltruje, promyje se n-heptanem a vysuší se ve vakuu . za přítomnosti hydroxidu draselného. Takto získaný produkt (Rf4=0,16 až 0,24) se suspenduje v 5 ml pyridinu, potom se přidá 0,84 ml (6 mmolů) triethylamlnu a 1,32 g . (2,5 mmolu) Boc-Tyr-OPCP, směs se míchá dokud se látky nerozpustí, pak se nechá stát přes noc. Reakční směs se . zpracuje způsobem, . který . je uveden v prvním stupni příkladu 4. Zbytek po odpaření se rozpustí . v 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu, půl hodiny se míchá, zředí se .10 ml ethylacetátu, zfiltruje se, promyje se ethylacetátem a vysuší. Výtěžek: 1,14 g (70%) titulního . hydrochloridu pentapeptidu, Rf4 = 0,35 až 0,45.
Aminokyselinová analýza:
Pro = 0,98,
Gly = l,0,
Met = 0,95, Tyr = l,0, Phe = l (referenční základ).
Příklad 8
Výroba hydrochloridu L-tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolinu
Vychází se z 0,96 g (3 mmolů) H-Gly-Phe-Pro-OH (první stupeň z příkladu 5), který se zpracuje postupem uvedeným v příkladu 7 s tím rozdílem, že místo 1,27 g Boc-D-Met-OTCP se použije 1,06 g (3 mmoly) Boc-D-Nle-ONP [. Rocchi et al.: J. Amer. Chem. Soc. 91, 492 (1969).].Výtěžek: 1,18 g (75%) titulního hydrochloridu pentapeptidu, Rf 4 = = 0,35 až 0,45.
Aminokyselinová analýza:
Pro = l,0,
Gly = l,0,
Nle = l,05, Tyr = 0,98, Phe = l (referenční základ).
Příklad 9
Výroba ethylamidu L-tyrosyl-D-methionyb -glycyl-L-fenyl-alanyl-L-prolinu
První stupeň:
Glycyl-L-fenylalanyl-L-prolin ve formě oxalátu ethylamidu
3,7 g (13 mmolů) Pro-NH-Et [S. Shinagawa a M. Fujino: Chem. Pharm. Bull. 23, 229 (1975).] se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládiového katalyzátoru. Po skončení reakce (Rř 3 = 0,2 až 0,3) se katalyzátor odfiltruje, promyje se methanólem, methanolické roztoky se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Po přidání 3,9 g (13 mmolů) Z-Phe-OH, 1,75 g (13 mmolů) 1-hydroxybenztriazolu a 27 g (13 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu se reakční směs nechá stát přes noc a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, dále se pak promyje 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou, 0,5 N kyselinou sírovou a opět vodou. Organická fáze se vysuší se síranem sodným a odpaří. Získaný produkt (Rf2 = 0,63 až 0,68) se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenujese za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a methanolický roztok se odpaří. Zbytek (Rf3 = 0,l až 0,2) se rozpustí v 10 ml pyridinu, potom se přidá 2,09 g (10 molů) Z-Gly-OTCP. Reakční směs se nechá stát přes noc a pak se odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, promyje se 0,5 N kyselinou sírovou, organická fáze se pak vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí ve směsi 2 ml ethanolu a 2 ml ethylacetátu, potom se přidá 0,9 g kyseliny šťavelové (10 mmolů) a směs se zředí 50 ml ethylacetátu. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Výtěžek: 2,7 g (62%) titulního oxalátu ethylamidu tripeptidu, t. t. 98 až 100 °C, Rf 4 = 0,4 až 0,5.
Druhý stupeň:
Ethylamid L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolinu
0,9 g (2 mmoly) oxalátu ethylamidu tripeptidu (první stupeň z příkladu 9) se rozpustí ve 3 ml pyridinu, potom se přidá 0,68 gramu (2 mmoly) Boc-D-Met-OTCP a 0,56 ml (4 mmoly) tríethylaminu. Reakční směs se nechá stát přes noc, potom se odpaří, rozpustí ve 30 ml ethylacetátu, promyje se 0,5 N kyselinou sírovou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek (Rf 2 = 0,80 až 0,85) se nechá stát s 10 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu, po půl hodině se zředí 30 ml n-heptanu, vzniklá vysrážená látka se odfiltruje, promyje n-heptanem a vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného. Získaný produkt se rozpustí v 5 ml pyridinu а к tomuto roztoku se přidá 1,06 g (2 mmoly) Boc-Tyr-OPCP a 0,56 ml (4 mmoly) triethylaminu. Reakční směs se nechá stát přesnoc, potom se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje 0,5 N kyselinou sírovou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek (Rf2 = 0,85 až 0,90) se rozpustí ve 3 mililitrech kyseliny trifluoroctové a nechá se stát po dobu půl hodiny. Roztok, který obsahuje vysráženou látku, se odpaří a zbytek se rozetře se směsí ethylacetátu a benzenu (1:1). Získaný produkt se rozpustí ve směsi 5 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Vodná fáze se protřepe 3X10 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře se směsí n-heptanu—ethylacetátu (1:1), zfiltruje, promyje touto směsí, pak n-heptanem a vysuší. Výtěžek: 1,02 g (80%) titulního ethylamidu pentapeptidu, Rf4 = 0,45 až 0,55.
Aminokyselinová analýza:
Pro = l,0,
Gly = l,0,
Met = 0,98,
Tyr = l,02,
Phe = l (referenční základ).
Příklad 10
Výroba amidu L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolinu
0,96 g [3 mmoly] H-Gly-Phe-Pro-OH (první stupeň z příkladu 5) se suspenduje v 5 ml pyridinu, potom se přidá 0,42 ml (3 mmoly) triethylaminu a 1,27 g (3 mmoly) Boc-D-Met-OTCP a směs se . míchá dokud se látky nerozpustí. Reakce se nechá stát přes noc, pak se zpracuje postupem uvedeným v prvním stupni příkladu 4. 10 ml 2 N kyseliny solné v ethylacetátu se vlije na zbytek, který byl získán po odpaření, (Rf2 = 0,30 až 0,35) a směs se míchá. Po půl hodině se reakční směs zředí n-heptanem, zfiltruje, promyje se n-heptanem a vysuší se ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného. Takto získaný produkt (Rf4 = 0,16 až 0,24) se suspenduje v 5 ml pyridinu, potom se přidá 0,84 g (6 mmolů) triethylaminu a 1,32 g (2,5 mmolu) Boc-Tyr-OPCP a míchá se dokud se látky nerozpustí. Reakční směs se nechá stát přes noc, pak se zpracuje · způsobem uvedeným v prvním stupni příkladu 4. Zbytek po odpaření se rozetře s n-heptanem, zfiltruje, promyje se n-heptanem a vysuší. Získaný Boc-Tyr-D-Met-Gly-Phe-Pro-OH (Rf4 = 0,60 až 0,66) se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu, potom se přidá 0,52 g (2,5 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,4 g (2,5 mmolu) amonlové soli 1-hydroxybenzotriazolu. [Poslední se připraví následujícím způsobem: roztok 1-hydroxybenzotriazolu v koncentrovaném vodném hydroxidu amonném (0,5 g/ml) se zředí acetonem, vysrážené krystaly se odfiltrují acetonem a vysuší.] Amidační reakční směs se nechá stát přes noc, zfiltruje se, odpaří, zbytek po odpaření se rozpustí v methylenchloridu, promyje se 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření (Rf1 = 0,53 až 0,58) se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctové, nechá se stát 30 minut za teploty místnosti, potom se odpaří a zbytek (Rf4 = 0,50 až 0,60) se vysuší ve vakuu za přítomnosti hydroxidu draselného. Takto získaný produkt se rozpustí ve 30 až 40 ml směsi chloroform-n-butanol (3:1) a 5 až 7 ml vody. Vodná fáze se neutralizuje pev ným kyselým uhličitanem sodným, extrahuje se výše zmíněnou, směsí chloroformu a n-butanolu, potom se spojené organické fáze -odpaří a zbytek se rozetře s n-heptanem. Výtěžek: 1,25 g titulního produktu, který je, podle našich výzkumů provedených podle metody D‘Amoura a Smithe (J. Pharm. Ther. 72, 74 (1941)] a Chermata a Simona [. Pharmacol. (Paris) 6, 489 (1975) ]in vivo asi padesetkát aktivnější než · morfin.
Aminokyselinová analýza:
Pro = 1,0,
Gly = 1,0,
Met = 1,0,
Tyr = 0,98,Phe = l (referenční základ).
Příklad 11
Výroba amidu L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-fenylalanyl-L-prolinu
2,06 g (3 mmoly) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH (třetí stupeň z příkladu 5) se rozpustí v 5 ml . dimethylformamidu, potom se přidá 0,46 g (3 mmoly) 1-hydroxybenzotriazolu ve formě amoniové soli a 0,62 g (3 mmoly) dicyklohexylkarbodiimidu. · Reakční směs se nechá stát přes noc, pak se zfiltruje a odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v methylenchloridu, promyje se 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší se se síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpa · ření (Rj2·—0,60 až 0,65) se rozpustí ve 40 až 50 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti paládia jako katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozetře s etherem. Výtěžek: 1,2 g (70%) titulního produktu.
Aminokyselinová analýza:
Pro — '1,0,
Tyr = 0,97,
Gly = 1,0,
Ala = 1,0, Phe = l (referenční základ).
Claims (1)
- PREDMET VYNALEZUZpůsob výroby pentapeptidů a jejich derivátů s účinkem podobným morfinu, které mají obecný vzorec ITyr-A-Gly-Phe-B-X-Y (I), kdeA znamená skupinu D-aminokyseliny, která má jako vedlejší řetězec alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo thioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,В znamená aminokyselinu, která má jako vedlejší řetězec alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklickou iminokyselinu,X znamená kyslíkový atom nebo skupinu NH aY znamená vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se kondenzuje aminokyselina, která jako vedlejší řetězec obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklická iminokyselina, a/nebo esterový nebo amidový derivát kterékoliv z těchto kyselin, s po sobě následujícími aminokyselinami a/nebo peptidovými fragmenty, které mají chránící skupinu, která může být odštěpena, na aminovém konci, a peptidový meziprodukt, chráněný na aminovém konci, se popřípadě převede na esterový nebo amidový derivát, a popřípadě se po odstranění chránící skupiny vytvoří sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76GO1350A HU178001B (en) | 1976-09-16 | 1976-09-16 | Process for preparing new pentapeptides with morphine-like activity and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199708B2 true CS199708B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=10996820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776017A CS199708B2 (en) | 1976-09-16 | 1977-09-15 | Method of producing polypeptides and derivatives thereof having effect similar morphine |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4465625A (cs) |
| JP (1) | JPS602319B2 (cs) |
| AT (1) | AT360184B (cs) |
| BE (1) | BE858453A (cs) |
| CH (1) | CH636599A5 (cs) |
| CS (1) | CS199708B2 (cs) |
| DD (1) | DD132127A5 (cs) |
| DE (1) | DE2740699A1 (cs) |
| DK (1) | DK149077C (cs) |
| FR (1) | FR2364890A1 (cs) |
| GB (1) | GB1584968A (cs) |
| HU (1) | HU178001B (cs) |
| NL (1) | NL7709636A (cs) |
| PL (1) | PL114062B1 (cs) |
| SE (1) | SE440658B (cs) |
| SU (1) | SU772481A3 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2353040A1 (fr) * | 1976-05-25 | 1977-12-23 | Europ Propulsion | Allumeur pour bloc de poudres propulsives |
| FR2359817A1 (fr) * | 1976-07-27 | 1978-02-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Nouveaux peptides, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant |
| US4259234A (en) * | 1976-09-27 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds |
| GB2000784B (en) * | 1977-07-05 | 1982-01-20 | American Home Prod | Analgesic polypetide |
| GB1604850A (en) * | 1977-11-24 | 1981-12-16 | Wellcome Found | Biologically active peptides |
| EP0000559B1 (en) * | 1977-07-22 | 1983-10-05 | The Wellcome Foundation Limited | Pentapeptide-n-alkylamides and their acid addition salts, methods for preparation of these compounds and pharmaceutical formulations containing them |
| FR2424253A1 (fr) * | 1978-04-27 | 1979-11-23 | Brun Lab Sa Le | Nouveaux derives de peptides analogues des enkephalines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| NL8005121A (nl) * | 1979-09-20 | 1981-03-24 | Erba Farmitalia | Biologisch actieve peptiden. |
| HU181013B (en) * | 1980-01-25 | 1983-05-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new enkephalin analogues |
| WO1982000640A1 (fr) * | 1980-08-18 | 1982-03-04 | Akita T | Derives de tripeptides alkylamide |
| DE3333752A1 (de) * | 1983-09-19 | 1985-04-11 | Victor Dipl.- Chem. 8000 München Brantl | Pharmakologisch aktive peptide |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI70228C (fi) * | 1976-01-26 | 1986-09-15 | Wellcome Found | Foerfarande foer framstaellning av en enkefalin-analog-peptid |
| GB1532181A (en) * | 1976-02-02 | 1978-11-15 | Beckman Instruments Inc | Pentapetides and a method of preparing them |
| NZ183712A (en) * | 1976-04-08 | 1979-10-25 | Ici Ltd | Polypeptide analogues of enkephalins, and pharmaceutical compositions |
| DK326477A (da) * | 1976-07-27 | 1978-01-28 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Kemiske forbindelser og fremgangsmade til fremstilling af samme |
| US4259234A (en) * | 1976-09-27 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds |
| EP0000559B1 (en) * | 1977-07-22 | 1983-10-05 | The Wellcome Foundation Limited | Pentapeptide-n-alkylamides and their acid addition salts, methods for preparation of these compounds and pharmaceutical formulations containing them |
-
1976
- 1976-09-16 HU HU76GO1350A patent/HU178001B/hu unknown
-
1977
- 1977-08-31 CH CH1059977A patent/CH636599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 NL NL7709636A patent/NL7709636A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-02 AT AT632377A patent/AT360184B/de active
- 1977-09-02 SE SE7709913A patent/SE440658B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 US US05/830,831 patent/US4465625A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-07 GB GB37381/77A patent/GB1584968A/en not_active Expired
- 1977-09-07 BE BE1008364A patent/BE858453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-09 FR FR7727301A patent/FR2364890A1/fr active Granted
- 1977-09-09 DE DE19772740699 patent/DE2740699A1/de active Granted
- 1977-09-13 DD DD7700201002A patent/DD132127A5/xx unknown
- 1977-09-15 CS CS776017A patent/CS199708B2/cs unknown
- 1977-09-15 PL PL1977200857A patent/PL114062B1/pl unknown
- 1977-09-15 DK DK409277A patent/DK149077C/da active
- 1977-09-15 SU SU772521797A patent/SU772481A3/ru active
- 1977-09-16 JP JP52110640A patent/JPS602319B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2740699C2 (cs) | 1987-10-01 |
| ATA632377A (de) | 1980-05-15 |
| DD132127A5 (de) | 1978-08-30 |
| NL7709636A (nl) | 1978-03-20 |
| JPS5340735A (en) | 1978-04-13 |
| SU772481A3 (ru) | 1980-10-15 |
| DE2740699A1 (de) | 1978-03-23 |
| PL114062B1 (en) | 1981-01-31 |
| BE858453A (fr) | 1978-03-07 |
| HU178001B (en) | 1982-02-28 |
| GB1584968A (en) | 1981-02-18 |
| PL200857A1 (pl) | 1979-06-04 |
| DK149077C (da) | 1986-06-16 |
| FR2364890A1 (fr) | 1978-04-14 |
| FR2364890B1 (cs) | 1984-03-23 |
| SE7709913L (sv) | 1978-03-17 |
| AT360184B (de) | 1980-12-29 |
| CH636599A5 (en) | 1983-06-15 |
| JPS602319B2 (ja) | 1985-01-21 |
| SE440658B (sv) | 1985-08-12 |
| DK149077B (da) | 1986-01-13 |
| US4465625A (en) | 1984-08-14 |
| DK409277A (da) | 1978-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1065856A (en) | Derivatives of salmon calcitonin | |
| HU186749B (en) | Process for preparing new, biologically active peptides | |
| CS199708B2 (en) | Method of producing polypeptides and derivatives thereof having effect similar morphine | |
| US4301065A (en) | Novel polypeptides having thymic activity or an antagonistic activity and processes for their synthesis | |
| US4696913A (en) | Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system | |
| US4104371A (en) | Psychopharmacologically active peptides and peptide-derivatives, and the use thereof | |
| JPS5973574A (ja) | 環状ジペプチド類 | |
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| GB1578873A (en) | Tetrapeptides and pentapeptides | |
| HU180925B (en) | Process for producing tripeptide-amides trh-analogues,effectives on the central nerve systhem | |
| FR2557114A1 (fr) | Nouveaux derives de la gonadoliberine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US3801561A (en) | Derivatives of salmon thyrocalcitonin | |
| Van Nispen et al. | INVESTIGATION OF THE ROLE OF TRYPTOPHAN IN α‐MSH*: Replacement by L‐Pentamethylphenylalanine and L‐Phenylalanine | |
| US4001199A (en) | Novel polypeptides useful for treating diabetes and hypercholesteremia | |
| US4256736A (en) | Psychopharmacological peptides | |
| SE461042B (sv) | Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider | |
| GB1587427A (en) | Polypeptide derivatives | |
| US4339440A (en) | Enkephalin analogs and a process for the preparation thereof | |
| US3272790A (en) | Polypeptides | |
| Brand et al. | Optical Rotation of Peptides. V. Alanine Tetra-, Penta-and Hexapeptides1 | |
| US3812092A (en) | Intermediates in the preparation of secretin | |
| US4271152A (en) | Psycho-pharmacological peptides | |
| RU2043769C1 (ru) | Способ получения пептида | |
| US4288432A (en) | Novel enkephalin analogs and process for the preparation thereof | |
| Bentley et al. | 1176. Polypeptides. Part I. The synthesis of peptides related to eledoisin |