CH626638A5

CH626638A5 - Process for the preparation of D-homosteroids

Info

Publication number: CH626638A5
Application number: CH147781A
Authority: CH
Inventors: Andor Dr Fuerst; Juerg Dr Gutzwiller; Marcel Dr Mueller; Rudolf Prof Dr Wiechert; Ulrich Dr Eder; Guenter Dr Neef
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-01-03
Filing date: 1981-03-05
Publication date: 1981-11-30
Also published as: CH626640A5; CH626637A5; CH626639A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel worin R18 Wasserstoff oder Methyl ; R17afi Wasserstoff, Acyl, nieder-Alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl; Benzyl, Furfuryl oder Tetrahydropyranyl und R17aa Wasserstoff, nieder-Alkyl, Äthinyl, Vinyl, Allyl, Methallyl, Propadienyl, 1-Propinyl, Butadiinyl oder Chloräthinyl bedeuten.

Der Ausdruck «Acyl» soll insbesondere organische Säurereste bezeichnen, z.B. Reste von niederen (bis zu 7 C-Atome enthaltenden) Alkancarbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure ; oder Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure; oder Reste von vorzugsweise monocyclischen aromatischen Carbonsäuren wie Benzoesäure, Phenylessigsäure, oder Phenoxyessigsäure; oder heterocyclische Carbonsäuren, wie Nicotinsäure, oder cycloali-phatische Carbonsäuren, z.B. Cycloalkylalkancarbonsäuren, wie Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopro-pylessigsäure; oder Cycloalkylcarbonsäuren, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure.

Niedere Alkylreste können bis zu 7 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isomere davon. Bevorzugte niedere Alkylreste sind Methyl und Äthyl.

Eine bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der Formel I sind die Verbindungen in denen RI7aa Wasserstoff, Methyl oder Äthinyl und R17aß Wasserstoff, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkyl oder Benzyl darstellen. Von besonderem Interesse sind das 17a-Hydroxy-D-homo-19-nor- 17aa-pregna-4,9,11,16-tetraen-20-in-3-on und das 17aß-Hydroxy-17a-methyl-D-homo-östra-4,9,ll,16-tetraen-3-on. Weitere Beispiele von Verbindungen der Formel I sind

13-Äthyl-l 7 a-hydroxy-D-homo-18,19-dinor-17 aa-pre-gna-4,9,ll,16-tetraen-20-in-3-on,

17 aß-Hydroxy-D-homo-19-noröstra-4,9,11,16-tetraen-3-

on,

13-Äthyl-17aß-hydroxy-D-homogona-4,9,ll,16-tetraen-3-on,

13-Äthyl-17 aß-hydroxy- 17a-methyl-D -homogona-4,9,11,16-tetraen-3-on,

17aß-Benzyloxy-D-homoöstra-4,9,ll,16-tetraen-3-on,

13-Äthyl-17aß-benzyloxy-D-homogona-4,9,11,16-tetra-en-3-on,

17aß-Amyloxy-D-homo- 19-noröstra-4,9,11,16-tetraen-3 -

on,

13 -Äthyl-17 aß-amyloxy-D-homogona-4,9,11,16-tetraen-3-on,

17aß-Acetoxy-D-homoöstra-4,9,ll,16-tetraen-3-on,

13-Äthyl-17aß-acetoxy-D-homogona-4,9,ll,16-tetraen-3-on,

17aß-(CyclohexyI)methoxy-D-homo-19-noröstra-4,9,ll,16-tetraen-3-on,

13 -Äthyl-17 aß-(cyclohexyI)methoxy-D-homo-19-norgo-na-4,9,11,16-tetraen-3 -on.

Die D-Homosteroide der Formel I können erfindungsge-mäss dadurch erhalten werden, dass man ein D-Homosteroid der Formel

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17 a(3

17aa il in der R18, RI7aa und R17a|ì die angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure erhitzt.

Bei obigem Verfahren wird eine Verbindung der Formel II mit einer Säure, z.B. einer Sulfonsäure wie p-Toluol-sulfonsäu-re, einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder vorzugsweise Amei- 20 sensaure erhitzt, wobei eine Verbindung der Formel I mit ungesättigtem C-Ring erhalten wird (vgl. DOS 1 618 810).

Eine 17a-ständige freie Hydroxygruppe in einem erhaltenen D-Homosteroid der Formel I kann durch Behandlung mit einem reaktiven Säurederivat z.B. einem Säurehalogenid oder 25 Säureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Collidin oder 4-Diäthylaminopyridin acyliert werden.

Eine 17a-Acyloxygruppe in einem erhaltenen D-Homoste-roid der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. mit wässrig-alkoholischen Basen, wie wässrig-methanolischem Ka- 30 liumcarbonat verseift werden.

Die Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formel I können, soweit sie nicht bekannt sind oder ihre Herstellung hier beschrieben ist, nach an sich bekannten Methoden bzw. in Analogie zu den nachstehend 35 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I sind hormonal wirksam. Insbesondere zeigen die Verbindungen der Formel I, in denen R17aa ungesättigte Reste darstellen, progestative Wirkung. Beispielsweise bewirkt das 17a-Hydroxy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-4,9,ll,16-te- 40 traen-20-in-3-on im Clauberg Test bei 50 mg/kg p.o. einen McPhail-Wert von 3,5 ; bei 20 mg/kg s.c. einen McPhail-Wert von 2,8. Solche Verbindungen sollen z.B. als Ovulationshemmer Verwendung finden. Verbindungen der Formel I in denen Ri7aa Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, können als an- 45 drogen/anabol wirksame Mittel verwendet werden. Das 17aß-Hydroxy-D-homoöstra-4,9,ll,16-tetraen-3-on war im M. leva-

tor ani-Test bei subcutaner Applikation etwa 3 mal aktiver als Testosteronpropionat.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel

1,0 g 17aß-Acetoxy-llß-hydroxy-D-homo-oestra-4,9,16-trien-3-on wurden in 15 ml 60%iger wässriger Ameisensäure gelöst und 15 Minuten auf 1000 erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen, mit Natronlauge neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatogra-phierte man auf Silicagel mit Benzol-Essigsäureäthylester 2:1. Es konnten 0,6 g reines amorphes 17aß-Acetoxy-D-homo-oestra-4,9,ll,16-tetraen-3-on eluiert werden, [a]D25 = -3270 (C=0,1 inDioxan).

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

Durch eine Lösung von 5,0 g 17aß-Acetoxy-D-homo-oestra-5(10),9(ll),16-trien-3-on in 50 ml abs. Äthanol und 0,05 ml Triäthylamin Hess man 4 Stunden einen Sauerstoffstrom perlen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10 0 abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgenutscht. Dieser wurde mit Methanol gewaschen, bei 40 0 im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 4,5 g rohes 17aß-Acetoxy-llß-hydroperoxy-D-homooe-stra-4,9,16-trien-3-on, das in 30 ml Methanol suspendiert mit 2,5 ml Trimethylphosphit 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde dann auf eine Mischung von Wasser und Eis, die 5 Volumenprozent Perhydrol enthielt, gegossen, 20 Minuten bei 00 stehen gelassen und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Eindampfen des Extraktes und Chromatographie des Rohproduktes auf Silicagel erhielt man reines 17aß-Acetoxy-llß-hydroxy-D-ho-mo-oestra-4,9,16-trien-3-on.

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Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R17aa Wasserstoff oder Methyl und R17afi Wasserstoff, nieder-Alka-noyl, nieder-Alkyl oder Benzyl darstellen.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel worin R18 Wasserstoff oder Methyl ; R17aß Wasserstoff, Acyl, nieder-Alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl ; Benzyl, Furfuryl oder Tetrahydropyranyl und R17act Wasserstoff, nieder-Alkyl, Äthi-nyl, Vinyl, Allyl, Methallyl, Propadienyl, 1-Propinyl, Butadienyl oder Chloräthinyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel in der R18, R17act und Rl7aß die angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure erhitzt. 45
3. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, so dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R17aa Äthinyl und R17aP Wasserstoff, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkyl oder Benzyl darstellen.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 17aß-acylierten D-Homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeich-55 net, dass man ein erhaltenes 17aß-Hydroxy-D-homosteroid der Formel I acyliert.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 17aß-Hydroxy-D-homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 17aß-Acyloxy-D-homosteroid der 60 Formel I verseift.