CH626356A5 - Process for the preparation of substituted anilino-2-oxazolines and -thiazolines - Google Patents

Process for the preparation of substituted anilino-2-oxazolines and -thiazolines Download PDF

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CH626356A5
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Bernard R Neustadt
Nicola Zampaglione
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Anilino-2-oxazolinen und -thiazolinen und den pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die substituierten Anilino-2-oxazoline und -thiazoline haben die allgemeine Formel
50
(I),
worin
R für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen,
Ri, R2 und R3 unabhängig für Wasserstoff, Brom, Chlor,
Fluor, Nitro, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder niedere Alkanoyloxyreste,
Y für Wasserstoff, Chlor oder Fluor,
Xi für Sauerstoff oder Schwefel,
X2 für J^C= O oder J>CH2 und
Z für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy, einen niederen
Alkoxyrest oder niederen Alkanoyloxyrest stehen mit der Massgabe, dass in Fällen, in denen Z eine
Hydroxylgruppe und Xi ein Sauerstoffatom ist, X für ^TC=0
steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben wertvolle therapeutische Wirkungen, insbesondere eine wertvolle antihypertensive Wirkung.
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Falls nicht anders angegeben, sind unter «niederen Alkvlre-sten», «niederen Alkoxyresten» und «niederen Alkanoyloxy-resten» Reste mit bis zu 6 C-Atomen zu verstehen. Als Beispiele solcher Reste seien genannt: Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl, und ihre entsprechenden verzweigten Isomeren, Alkoxyreste, z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und Butoxy, und Alkanoyloxyreste, z.B. Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy, und die entsprechenden verzweigten Isomeren der genannten Reste. Als Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen sind die mit Maleinsäure, Essigsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure gebildeten Salze zu nennen.
R ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere ein Methylrest. R3 ist vorzugsweise Wasserstoff, und Ri und R2 stehen vorzugsweise für Wasserstoff oder niedere Alkylreste.
^,CF2Y
Die Gruppierung -C Z
^CYa
^CFaY
ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -C OH
^CFzY
worin Y die für die Formel I genannte Bedeutung hat und vorzugsweise ein Fluoratom ist.
Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Xi Schwefel ist und X2 für ^>CH2 steht, ist die Verbindung 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-pro-pyl)-N-methylanilino]-2-thiazolin. Als Beispiele weiterer Thiazoline seien genannt:
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-äthylanilinoJ-2-thiazolin, 2-[N,2,6-Trimethyl-4-(hexafIuor-2-hydroxy-2-propyl)-anilino]-2-thiazolin und 2-[4-(Tetrafluor-l,3-dichIor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-thiazolin.
Als Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Xi Sauerstoff ist und X2 für steht, seien genannt:
2-[4-(Hexafluor-2-methoxy-2-propyl)-
N-methylanilino)-2-oxazolin,
2-[4-(HexafIuor-2-acetoxy-2-propyl)-
N-methylanilino]-2-oxazolin und
2-[4-(2-Chlorhexafluor-2-propyl)-
N-methylanilino]-2-oxazolin.
Als bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Xi Sauerstoff oder Schwefel ist und X2 für O
steht, sind 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylani-lino]-2-oxazolin-4-on und 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-thiazolin-4-on zu nennen. 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)anilino]-2-oxazolin-4-on ist ebenfalls zu erwähnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
10 Z
(III),
worin R, Ri, R2, R3, Xi, X2, Y und Z die für die Formel I genannten Bedeutungen haben und Q eine reaktionsfähige 15 Gruppe ist, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen als HQ entfernt werden kann, zyklisiert und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes isoliert. Die Gruppe Q kann im allgemeinen eine labile 20 abspaltbare Gruppe (leaving group), z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder eine Sulfonsäureesterkomponente, z.B. Tosyl oder Mesyl, sein.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Xi Sauerstoff ist und X2 für C = 0 oder CH2 steht, 25 kann als Ausgangsmaterial ein substituiertes Anilin der allgemeinen Formel
(II),
40 worin R, Ri, R2, R3, Y und Z die für die Formel (I) genannten Bedeutungen haben, mit Chloracetyl- oder 2-Chloräthyliso-cyanat umgesetzt werden, wobei als Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) erhalten wird, in der Xi Sauerstoff ist, X2 für O oderJ^Œh
« und Q für Chlor steht und R, Ri, R2, R3, Y und Z die für die Formel (I) genannten Bedeutungen haben. Durch Cyclisierung des Zwischenprodukts der Formel (III) wird die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten. Die Cyclisierung kann in beliebiger passender Weise durchgeführt werden, so Wenn X2 eine Gruppe der Formel C= O
ist, wird die Cyclisierung vorzugsweise unter Verwendung einer Base, z.B. Kalium-t-butoxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthoxyäthan oder vorzugsweise Dimethoxyäthan, durchgeführt. Wenn X2 eine 55 Gruppe der Formel ^:CH2
ist, wird die Cyclisierung vorzugsweise durch Erhitzen in einem wässrigen alkoholischen Medium vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) in der Z «o eine Hydroxylgruppe ist, kann durch geeignete Einführung der erforderlichen Hydroxypolyhalogenisopropylgruppe, z.B.
durch Umsetzung des geeigneten Polyhalogenketons oder dessen Hydrat mit einem entsprechend substituierten Anilin, hergestellt werden (siehe beispielsweise E. E. Gilbert, J. Org. «5 Chem. 30 [1965] 1001). Die Hydroxylgruppe in diesem Ausgangsmaterial kann dann nach bekannten Verfahren in Verbindungen, in denen Z andere Werte hat, umgewandelt werden.
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4
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Xi Schwefel ist und X2 für O
steht, kann in analoger Weise, wie sie vorstehend beschrieben wurde, unter Verwendung von Chloracetylisothiocyanat an Stelle von Chloracetylisocyanat hergestellt werden. In diesem Fall cyclisiert jedoch das Zwischenprodukt, das dem Zwischenprodukt der Formel (III) entspricht, spontan zum Hydrochlo-rid des ThiazoIin-4-ons.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Xi Schwefel ist und X2 für steht, kann ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) mit Chlor- oder Bromäthylisothiocyanat zweckmässig durch Erhitzen der Materialien in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, am Rückfluss hergestellt werden, wobei das so gebildete Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (III) spontan cyclisiert wird.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in üblicher Weise durch Behandlung einer Lösung der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure unter Ausfällung des gewünschten Salzes hergestellt werden. Die weitere Reinigung kann beispielsweise durch Umkristallisation erfolgen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-thiazoIin
Man mischt 11,0 gp-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin (0,04 Mol) und 9,7 g 2-Chloräthylisothiocyanat (0,08 Mol) in 100 ml Benzol. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden am Rückflusskühler und filtriert dann das feste Material ab. Man löst das feste Material in 300 ml Wasser und stellt mit Natriumcarbonat basisch. Man extrahiert die Lösung mit Diäthyläther, trocknet und engt den Ätherextrakt ein und kristallisiert den hierbei erhaltenen Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Diäthyläther um, wobei Kristalle vom Schmelzpunkt 160 bis 163°C erhalten werden. Das in Methanol hergestellte Fumarat hat einen Schmelzpunkt von 175 bis 177°C.
Unter Verwendung des entsprechend substituierten Anilins als Ausgangsmaterial bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren können andere Thiazoline der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, z.B. 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-äthylanilino]-2-thiazolin, 2-[N,2,6-Trimethyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-anilino]-2-thiazolin und 2-[4-(Tetrafluor-l,3-(dichlor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-thiazo-lin.
Beispiel 2 2-[4-(2-Chlorhexafluor-2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolin
Man gibt 41,0 g (0,15 Mol) 4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin (Gilbert, J. Org. Chem. 30 [1965] 1001) und 19 g (0,18 Mol) 2-ChIoräthylisocyanat zu 400 ml Et20. Man lässt das Gemisch über Nacht stehen und engt es dann ein, wobei ein beigefarbener Feststoff erhalten wird. Man kristallisiert aus einem Diäthyläther-Hexan-Gemisch um,
wobei man N-(2-Chloräthyl)-N'-[4-(hexafluor-2-hydroxy-2-prop)l)phenyl]-N/-methylharnstoff als weisslichen Feststoff vom Schmelzpunkt 120-121°C erhält.
Man gibt 5,5 g einer 57%igen Natriumhydridlösung in Mineralöl (0.13 Mol) zu einer Lösung von 22,7 g N-(2-Chlor-äthyl)-N'-[4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-phenyl]-N'-me-thylharnstoff (0,06 Mol) in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan. Man rührt eine Stunde und gibt dann langsam 15,1 g Thionylchlorid (0,13 Mol) zu. Nach einer Stunde gibt man das Gemisch in
800 ml Wasser, filtriert den Feststoff ab, löst in 200 ml Methanol und dekantiert vom Mineralöl. Zum Methanol gibt man 16 g Natriumborhydrid (0,4 Mol). Man engt ein und löst den Rückstand in Äther, wäscht mit Wasser und engt ein, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wird. Man löst den so erhaltenen Feststoff in 40 ml 2n-Schwefelsäure und 40 ml Methanol. Man erhitzt eine Stunde am Rückflusskühler und engt das Gemisch dann teilweise ein, teilt zwischen Äthyl-acetat und wässrigem Natriumbicarbonat auf, trocknet und dampft das Äthylacetat ab. Man behandelt das hierbei als Rückstand erhaltene öl in Äther mit ätherischer Schwefelsäure und filtriert den Feststoff ab. Man teilt zwischen Äthylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat auf, trocknet das Äthylacetat, engt ein und destilliert. Siedepunkt 123-131°C (0,1 mm Hg). Man behandelt das Destillat in Äther mit ätherischer Schwefelsäure und erhält hierbei das Bisulfat vom Schmelzpunkt 143-146°C.
Beispiel 3
2-[4-(Hexafluor-2H-2-propyl)-N-methylanilino]-
2-oxazolin
Zu einer Lösung von 1,6 g 2-[4-(2-Chlorhexafluor-2-pro-pyl)-N-methylanilino]-2-oxazolinbisulfat (0,003 Mol), hergestellt auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise, in 40 ml Äthanol gibt man 0,1 g 5%ige Palladiumkohle. Man schüttelt 3 Stunden mit Wasserstoff unter einem Druck von 3 Atmosphären aus, filtriert und engt ein. Man teilt zwischen Äthylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat auf. Man trocknet und dampft das Äthylacetat ab, behandelt das als Rückstand verbleibende öl mit 0,2 g Orthophosphorsäure in Methanol, verdünnt mit Äther und filtriert, wobei man das Phosphat der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 93 bis 97°C erhält.
Beispiel 4
2-[4-(Hexafluor-2-methoxy-2-propyl)-N-methyIanilino]-2-oxazolin Man gibt 8,3 g K2CO3 (0,06 Mol) zu einer Lösung von 11,3 g N-(2-Chloräthy])-N'-[4-(hexafluor-2-hydroxy-2-pro-pyl)-phenyl]-N'-methyIharnstoff (0,03 Mol) und 17,0 g (0,12 Mol) Methyljodid in 120 ml Acetonitril. Man rührt 4 Tage, filtriert und engt das Filtrat ein. Man löst den Rückstand in Äther und wäscht mit Wasser, trocknet und dampft den Äther ab. Man erhitzt den Rückstand in 100 ml 50%igem Methanol 1 Stunde am Rückflusskühler. Man engt ein und teilt zwischen Diäthyläther und ln-Salzsäure auf. Man neutralisiert die wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat, extrahiert mit Diäthyläther, trocknet und dampft den Äther ab. Man löst das hierbei erhaltene öl in 10 ml Methanol und behandelt mit 2,0 g Fumarsäure. Man giesst die Lösung in Diäthyläther und filtriert, wobei man das Fumarat der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 89-91°C erhält.
Beispiel 5 2- [4 - (2-Acetoxyhexaf luor-2 -propyl) -N-methylanilino]-2-oxazolin Man gibt 2,2 g (0,05 Mol) einer 57%igen Lösung von Natriumhydrid in Mineralöl zu einer Lösung von 17,1 g 2-[4-(Hexa-fluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolin in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan. Nach einer Stunde gibt man 3,9 g (0.05 Mol) Acetylchlorid zu. Nach einer weiteren Stunde filtriert man und engt das Filtrat ein. Man löst den hierbei erhaltenen Rückstand in Diäthyläther und ln-Salzsäure. Man neutralisiert die wässrige Diäthylätherlösung mit Natriumbicarbonat, extrahiert mit Diäthyläther und trocknet über Magnesiumsulfat. Man behandelt die Lösung mit ätherischer Salzsäure, isoliert den Feststoff und kristallisiert aus Methanol-Äther um, wobei man das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 102-104°C erhält.
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Beispiel 6 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolin-4-on Zu 12,0 g (0,044 Mol) N-Methyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-anilin in 200 ml Benzol gibt man 7,2 g (0,06 Mol) Chloracetylisocyanat und rührt eine Stunde. Man filtriert das feste Produkt ab und wäscht mit Benzol, wobei man N'-Methyl-N-chloracetyl-N/-[4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-phenyl]harnstoff vom Schmelzpunkt 158-160°C erhält. Zu 3,93 g (0,01 Mol) dieses Produkts in 100 ml Dimethoxyäthan gibt man 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-t-butoxyd und rührt 30 Minuten. Man engt ein, gibt 100 ml Wasser zu und säuert mit konzentrierter HCl an. Man neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert dann mit Diäthyläther, trocknet den Ätherextrakt und engt dann ein. Man verreibt das hierbei erhaltene rohe Produkt mit Diäthyläther und filtriert den Feststoff ab, wobei man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 225-227C erhält.
Beispiel 7
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)anilino]-2-oxazolin-4-on Zu 9,7 g (0,026 Mol) N-Chloracetyl-N'-[4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-phenyl]harnstoff in 500 ml Dimethoxyäthan gibt man 5,7 g (0,051 Mol) Kalium-t-butoxyd. Man rührt 16 Stunden, engt ein, gibt Wasser zu, säuert mit konzentrierter Salzsäure an, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert dann mit Diäthyläther. Man trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther um, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 272-274°C erhält.
Beispiel 8
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-thiazolin-4-on Zu 2,73 g (0,01 Mol) p-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin in 40 ml Dimethoxyäthan gibt man 1,50 g (0,011 Mol) Chloracetylisothiocyanat und rührt eine Stunde. Man giesst das Reaktionsgemisch in Wasser und neutralisiert mit Natriumbicarbonat, extrahiert das Gemisch mit Diäthyläther, trocknet den Extrakt und engt dann ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther um und erhält hierbei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 240-242°C.
In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen 6 und 7 beschrieben, können die folgenden repräsentativen Oxazolin-4-one der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden:
2-[4-(l,3-Dichlor-l,l,3,3-tetrafluor-2-hydroxy-
2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolin-4-on
2-[2,6-Diisopropyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-
2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolin-4-on
2- [4-( 1,1,1 -Trifluor-2-hydroxy-2-propyl)-
N-methyIanilino]-2-oxazoIin-4-on
2-[4-(Chlorpentafluor-2-hydroxy-2-propyl)-
N-methyl-anilino}-2-oxazolin-4-on
2-[2,6-Dichlor-4-(hexafluor-2-hydroxy-
2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolin-4-on
2-[2,6-Diäthyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-
2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolin-4-on
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-
2-methoxy-N-methylaniIino]-2-oxazolin-4-on
2-[2-Fluor-4-(hexafluor-2-hydroxy-
2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolin-4-on
626 356
>
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2,6-dimethoxy-N-methylanilino]-2-oxazolin-4-on und 2 - [N -ÄthyI-4- (hexaf Iuor-2-hydroxy-2-propyl)anilino]-2-oxazolin-4-on
Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise können die entsprechenden Thiazolin-4-one der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, z.B.
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-äthylanilino]-2-thiazolin-4-on 2-[N,2,6-Trimethyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-anilino]-2-thiazolin-4-on und 2- [4- ( 1,3 -Dichlor-1,1,3,3-tetraf luor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-thiazolin-4-on
Für die Behandlung der Hypertension oder Hypertonie ist eine Anzahl von Mitteln bekannt. Einige dieser Mittel, z.B. Reserpin, senken wirksam den Blutdruck bei einem Teil der Patienten, führen jedoch bei anderen Patienten zu unerwünschten und bekannten Nebenwirkungen. Andere bekannte Mittel sind nicht genügend wirksam oder führen dazu, dass sich Toleranz gegenüber dem Mittel einstellt.
Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I gute antihypertensive Wirkung aufweisen. Representative Verbindungen erwiesen sich ferner als besonders wirksame Antihypertonika, während sie einige der schädlichen Nebenwirkungen, die mit bekannten Antihypertonika verbunden sind, nicht oder nur in gemilderter Form aufweisen. Auf Grund von Laboratoriumsversuchen und Untersuchungen ist festzustellen, dass die effektive Dosis, die EDso, bei oraler Verabreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht bei Warmblütern liegt.
Die effektive Mindestdosis bei Ratten wurde für eine Anzahl der Verbindungen gemäss der Erfindung ermittelt, wobei die nachstehend genannten Ergebnisse erhalten wurden. Als Versuchstiere wurden spontan hypertensive Ratten (SHR) verwendet. Die von Bunag in Journal of Applied Physiology 34 (1973) 279 beschriebene Methode wurde angewendet.
Verbindung
Effektive
Mindestdosis
mg/kg
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-
N-methylanilino]-2-oxazolin-4-on
0,25
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-
N-methylanilino]-2-thiazolin-4-on
0,25
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-
N-methylanilino]-2-thiazolin
0,50
Die vorstehend genannten Verbindungen waren bei einer Dosis von 100 mg/kg nicht letal.
Die erforderliche Tagesdosis kann auf einmal in geteilten Dosen verabreicht werden. Die zu verabreichende genaue Dosis hängt natürlich davon, wo die jeweilige Verbindung im vorstehend genannten Dosierungsbereich liegt, und vom Alter und Gewicht des Empfängers ab
Die V erbindung der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise oral verabreicht, jedoch ist auch die Verabreichung durch Injektion möglich. Die Verbindungen können in üblicher Weise mit beliebigen geeigneten pharmazeutischen Trägern zu den verschiedensten Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren oder Suspensionen kombiniert werden.
5
s io
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
B

Claims (11)

  1. 626 356
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    J
    (I),
    worin
    R für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen,
    Ri, R2 und Rî unabhängig für Wasserstoff, Brom, Chlor,
    Fluor, Nitro, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder niedere Alkanoyloxyreste,
    Y für Wasserstoff, Chlor oder Fluor,
    Xi für Sauerstoff oder Schwefel,
    X2 für ^>C= O oderJ^>CH2 und
    Z für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy, einen niederen
    Alkoxyrest oder einen niederen Alkanoyloxyrest stehen mit der Massgabe, dass in Fällen, in denen
    Z eine Hydroxylgruppe und Xi ein Sauerstoffatom ist,
    X2 für C = O steht,
    und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    20
    (III),
    worin R, Ri, R2, R3, Xi, X2, Y und Z die für Formel (I) genannten Bedeutungen haben und Q eine reaktionsfähige Gruppe ist, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen als HQ eliminierbar ist, zyklisiert und die Verbindung der Formel I in freier Form oder als pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz isoliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zyklisiert, in der Q Halogen ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel III zyklisiert, in der Q Chlor ist.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zyklisiert, in der R Niederalkyl ist.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zyklisiert, in der Ri, R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind und Z eine Hydroxygruppe ist.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zyklisiert, in der Y Fluor ist.
    55
    60
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zyklisiert, in der Xi Sauerstoff oder Schwefel und X2 eine
    Gruppe der Formel O ist.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zyklisiert, in der Xi Schwefel und X2 eine Gruppe der Formel
    >CH2 ist.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zyklisiert, in der R Methyl ist, Ri, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, Y Fluor bedeutet, Z eine Hydroxygruppe ist und Xi Sauerstoff ist und X2 eine Gruppe der Formel ^;C= O bedeutet.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zyklisiert, in der R Methyl ist, Ri, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, Y Fluor bedeutet, Z eine Hydroxygruppe ist und Xi Schwefel ist und X2 eine Gruppe der Formel ^C= O bedeutet.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zyklisiert, in der R Methyl ist, Ri, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, Y Fluor bedeutet, Z eine Hydroxygruppe ist und Xi Schwefel ist und X2 eine Gruppe der Formel ^>CH2 bedeutet.
    30
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