DE2711330A1 - Substituierte anilino-2-oxazoline und -thiazoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte anilino-2-oxazoline und -thiazoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2711330A1
DE2711330A1 DE19772711330 DE2711330A DE2711330A1 DE 2711330 A1 DE2711330 A1 DE 2711330A1 DE 19772711330 DE19772711330 DE 19772711330 DE 2711330 A DE2711330 A DE 2711330A DE 2711330 A1 DE2711330 A1 DE 2711330A1
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Bernard R Neustadt
Nicola Zampaglione
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Scherico Ltd
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Description

VON KREISLER SCHÖNWALü MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
" ^. PATENTANWÄLTE
Dr.-Ing. von Kreisler f 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln ' Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bod Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
AvK/Ax 5KDLNl 15.MHrz 1977
DEICHMANNHAU'J AM HAUPIÜAMNHÜI SCHERICO LTD., Töpferstrasse 5, Luzern (Schweiz).
Substituierte Anilino-2-oxazoline und -thiazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue substituierte Anilino-2-oxazoline und -thiazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen·
Die substituierten Anilino-2-oxazoline und -thiazoline gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
hU
1I
Tl 		R
I
J
\ ^ R2
Jv
worin R für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bis
zu 6 C-Atomen, R1, R2 und R- unabhängig für Wasserstoff, Brom, Chlor,
Fluor, Nitro, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste
oder niedere Alkanoyloxyreste,
709838/0893
Ti-Mon: (0221) 23 4541-4 Tele»: 888 2307 dopo d Telcgromm: Dompotent Kein
Y für Wasserstoff, Chlor oder Fluor, X1 für Sauerstoff oder Schwefel, X2 für >O0 oder ^.CH2 und
Z für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy, einen niederen Alkoxyrest oder niederen Alkanoyloxyrest stehen mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen Z eine Hydroxylgruppe und X^ ein Sauerstoffatom ist, X für >C=O steht r und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureaddition^. salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben wertvolle therapeutische Wirkungen, insbesondere eine wertvolle antihypertensive Wirkung.
Falls nicht anders angegeben, sind unter "niederen Alkylresten", "niederen Alkoxyresten" und "niederen Alkanoyloxyresten" Reste mit bis zu 6 C-Atomen zu verstehen. Als Beispiele solcher Reste seien genannt: Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl, und ihre entsprechenden verzweigten Isomeren, Alkoxyreste, z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und Butoxy, und Alkanoyloxyreste, z.B. Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy, und die entsprechenden verzweigten Isomeren der genannten Reste. Als Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen sind die mit Maleinsäure, Essigsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, CitronensSure, Apfelsäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure, SaIz- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure gebildeten Salze zu nennen.
R ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere ein Methylrest. R- ist vorzugsweise Wasserstoff, und R^ und R- stehen vorzugsweise für Wasserstoff oder niedere Alkylreste. ,
Die Gruppierung -C—Z ist vorzugsweise eine Gruppe der
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Formel -°~0Η y worin Y die für die Formel I ge-XF2Y
nannte Bedeutung hat und vorzugsweise ein Fluoratom ist,
Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X1 Schwefel ist und X2 für ^CH2 steht, ist die Verbindung 2-/^-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin£7-2-thiazolin. Als Beispiele weiterer Thiazoline, die in den Rahmen der Erfindung fallen, seien genannt:
2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-äthylanilino7-2-thiazolin,
2-/N,2,6-Trimethyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-anilino7-2-thiazolin und
2-//4-(Tetraf luor-l,3-dichlor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin£7-2-thiazolin.
Als Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X^ Sauerstoff ist und X2 für ^CH2 steht, seien genannt:
2-/4-(Hexafluor-2-methoxy-2-propyl)-N-methyIanilin£7-2-oxazolin,
2-/4-(Hexafluor-2-acetoxy-2-propyl)-N-methylanilin£7-2-oxazolin und
2-/4-(2-Chlorhexafluor-2-propyl)-N-methylanilin£7-2-oxazolin.
Als bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 Sauerstoff oder Schwefel ist und X2 für ^C-O , steht, sind 2-/4-ftexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino7-2-oxazolin-4-on und 2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy- ; 2-propyl)-N-methylanilino7-2-thiazolin-4-on zu nennen. 2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)ani1ino7-2-oxazolin-4-on ist ebenfalls zu erwähnen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Cyclisieren von Verbindungen der allgemeinen Formel
R H
ll\c/Vx^CH2Q H 2
J1 ^V>
worin R, R1, R2, R3, X1, X2, Y und Z die für die Formel I genannten Bedeutungen haben und Q eine reaktionsfähige Gruppe ist, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen als HQ entfernt werden kann, und anschließende Isolierung der in dieser Weise gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes. Die Gruppe Q kann im allgemeinen eine labile abspaltbare Gruppe (leaving group), z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder eine SulfonsSureesterkomponente, z.B.
Tosyl oder Mesyl, sein.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X1 Sauerstoff ist und X2 für ^C»0 oder ^CH2 steht, kann als Ausgangsmaterial ein substituiertes Anilin der allgemeinen Formel
R,
r.v ν I Il
(II),
worin R, R1, R2, R3, Y und Z die für die Formel (I) genannten Bedeutungen haben, mit Chloracetyl- oder 2-Chloräthylisocyanat umgesetzt werden, wobei als Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) erhalten wird, in der Xi Sauerstoff ist, X2 für
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>C=O oder ^CH2 und Q für Chlor steht und R, R1, Rp, R3, Y und Z die für die Formel (I) genannten Bedeutungen haben. Durch Cyclisierung des Zwischenprodukts der Formel (III) wird die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten. Die Cyclisierung kann in beliebiger passender Weise durchgeführt werden. Wenn X_ eine Gruppe der Formel ^C=O ist, wird die Cyclisierung vorzugsweise unter Verwendung einer Base, z.B. Kalium-t-butoxyd, in einem geeigneten Lösungs mittel, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthoxyäthan oder vor zugsweise Dimethoxyäthan, durchgeführt. Wenn X- eine Gruppe der Formel ^CHp ist, wird die Cyclisierung vorzugsweise durch Erhitzen in einem wässrigen alkoholischen Medium vorzugsweise in Gegenwart einer Mineral- säure durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II), in der Z eine Hydroxylgruppe ist, kann durch geeignete Einführung der erforderlichen Hydroxypolyhalogenisopropylgruppe, z.B. durch Umsetzung des geeigneten Polyhalogen- ketons oder dessen Hydrat mit einem entsprechend substituierten Anilin, hergestellt werden (siehe beispielsweise E.E.Gilbert, J.Org. Chem. 30 (1965) 1001). Die Hydroxylgruppe in diesem Ausgangsmaterial kann dann nach bekannten Verfahren in Verbindungen, in denen Z andere Werte hat, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X1 Schwefel ist und X2 für J^C=O steht, kann in analoger Weise, wie sie vorstehend beschrieben wurde, unter Verwendung von Chloracetylisothiocyanat an Stelle von : Chloracetylisocyanat hergestellt werden. In diesem Fall cyclisiert jedoch das Zwischenprodukt, das dem Zwischenprodukt der Formel (III) entspricht, spontan zum Hydrochlorid des Thiazolin-4-ons.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
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X1 Schwefel ist und X für >CH2 steht, kann ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) mit Chloroder Bromäthylisothiocyanat zweckmäßig durch Erhitzen der Materialien in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, am Rückfluß hergestellt werden, wobei das so gebildete Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (III) spontan cyclisiert wird.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in üblicher Weise durch Behandung einer Lösung der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure unter Ausfällung des gewünschten Salzes hergestellt werden. Die weitere Reinigung kann beispielsweise durch Umkristallisation erfolgen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino7- 2-thiazolin
Man mischt 11,0 g p-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin (0,04 Mol) und 9,7 g 2-Chloräthylisothiocyanat (0,08 Mol) in 100 ml Benzol. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden am Rückflußkühler und filtriert dann : das feste Material ab. Man löst das feste Material in 300 ml Wasser und stellt mit Natriumcarbonat basisch. Man extrahiert die Lösung mit Diäthyläther, trocknet und engt den Ätherextrakt ein und kristallisiert den hierbei erhaltenen Rückstand aus einem Gemisch von ; Äther und Diäthyläther um, wobei Kristalle vom Schmelz-; punkt 160 bis 163°C erhalten werden. Das in Methanol > hergestellte Fumarat hat einen Schmelzpunkt von 175 bis 177°C.
Unter Verwendung des entsprechend substituierten Anilins als Ausgangsmaterial bei dem vorstehend beschrie-
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benen Verfahren können andere Thiazoline der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, z.B. 2-/1-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-äthylanilino7-2-thiazolin, 2-/N,2,6-Trimethyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-anilino7-2-thiazolin und 2-/T-(retraf luor-1, 3-(dichlor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino7-2-thiazolin.
Beispiel 2
2-/4-(2-Chlorhexafluor-2-propyl)-N-methylanilino7-2-oxazolin
Man gibt 41,0 g (0,15 Mol) 4-^Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methyanilin (Gilbert, J.Org.Chem. 30(1965) 1001) und 19 g (0,18 Mol) 2-Chloräthylisocyanat zu 400 ml Et-O. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen und engt es dann ein, wobei ein beigefarbener Feststoff erhalten wird. Man kristallisiert aus einem Diäthyl-Mther-Hexan-Gemisch um, wobei man N-(2-Chloräthyl)-N·- /4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)phenyJV-N'-methylharnstoff als weißlichen Feststoff vom Schmelzpunkt 12O-121°C erhält.
Man gibt 5,5 g einer 57%igen Natriumhydridlösung in Mineralöl (0,13 Mol) zu einer Lösung von 22,7 g N-(2-ChloräthyI)-N'-/J-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-phenyjV-N'-methylharnstoff (0,06 Mol) in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan. Man rührt eine Stunde und gibt dann langsam 15,1 g Thionylchlorid (0,13 Mol) zu. Nach einer Stunde gibt man das Gemisch in 800 ml Wasser, filtriert den Feststoff ab, löst in 200 ml Methanol und dekantiert vom Mineralöl. Zum Methanol gibt man 16 g Natriumborhydrid (0,4 Mol). Man engt ein und löst den Rückstand in Äther, wäscht mit Wasser und engt ein, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wird. Man löst den so erhaltenen Feststoff in 40 ml 2n-Schwefel- : säure und 40 ml Methanol. Man erhitzt eine Stunde am Rückflußkühler und engt das Gemisch dann teilweise ein,
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teilt zwischen Äthylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat auf, trocknet und dampft das Äthylacetat ab. Man behandelt das hierbei als Rückstand erhaltene Öl in Äther mit ätherischer Schwefelsäure und filtriert den Feststoff ab. Man teilt zwischen Äthylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat auf, trocknet das Äthylacetat, engt ein und destilliert. Siedepunkt 123-131°C (0,1 mm Hg). Man behandelt das Destillat in Äther mit ätherischer Schwefelsäure und erhält hierbei das Bisulfat vom Schmelzpunkt 143-146°C.
Beispiel 3
2-/4-(Hexafluor-2H-2-propyl)-N-methyIanilin£7-2-oxa- zolin
Zu einer Lösung von 1,6 g 2-/^4-(2-Chlorhexaf luor-2-propyl)-N-methylanilin£/-2-oxazolinbisulfat (0,003 Mol), hergestellt auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise, in 40 ml Äthanol gibt man 0,1 g 5%ige Palladiumkohle. Man schüttelt 3 Stunden mit Wasserstoff unter einem Druck von 3 Atmosphären aus, filtriert und engt ein. Man teilt zwischen Äthylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat auf. Man trocknet und dampft das Äthylacetat ab, behandelt das als Rückstand verbleibende Öl mit 0,2 g Orthophosphorsäure in Methanol, verdünnt mit Äther und filtriert, wobei man das Phosphat der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 93 bis 97°C erhält.
Beispiel 4
2-/4-(Hexafluor-2-methoxy-2-propyl)-N-methyIanilino7- 2-oxazolin
Man gibt 8,3 g K-CO3 (0,06 Mol) zu einer Lösung von
11,3 g N-(2-Chloräthyl)-N'-/4~-(hexafluor-2-hydroxy-2- ' propyD-phenyjV-N^-methylharnstoff (0,03 Mol) und 17,0 g (0,12 Mol) Methyljodid in 120 ml Acetonitril. Man rührt 4 Tage, filtriert und engt das Filtrat ein. :
Man löst den Rückstand in Äther und wäscht mit Wasser,
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trocknet und dampft den Äther ab. Man erhitzt den Rückstand in 100 ml 50%igem Methanol 1 Stunde am Rückflußkühler. Man engt ein und teilt zwischen Diäthyläther und ln-Salzsäure auf. Man neutralisiert die wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat, extrahiert mit Diäthyläther, trocknet und dampft den Äther ab. Man löst das hierbei erhaltene Öl in 10 ml Methanol und behandelt mit 2,0 g Fumarsäure. Man gießt die Lösung in Diäthyläther und filtriert, wobei man das Fumarat der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 89-91°C erhält.
Beispiel 5
2-/4-(2-Acetoxyhexafluor-2-propyl)-N-methyIanilin£7-2-oxazolin
Man gibt 2,2 g (0,05 Mol) einer 57%igen Lösung von Natriumhydrid in Mineralöl zu einer Lösung von 17,1 g 2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino/-2-oxazolin in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan. Nach einer Stunde gibt man 3,9 g (0,05 Mol) Acetylchlorid zu.
Nach einer weiteren Stunde filtriert man und engt das Filtrat ein. Man löst den hierbei erhaltenen Rückstand in Diäthyläther und ln-Salzsäure. Man neutralisiert die wässrige Diäthylätherlösung mit Natriumbicarbonat, extrahiert mit Diäthyläther und trocknet über Magnesiumsulfat. Man behandelt die Lösung mit ätherischer Salzsäure, isoliert den Feststoff und kristallisiert aus Methanol-Äther um, wobei man das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 1O2-1O4°C erhält.
Beispiel 6
2-/T-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methyI anilin£7-2-oxazolin-4-on
Zu 12,0 g (0,044 Mol) N-Methyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-anilin in 200 ml Benzol gibt man 7,2 g (0,06 Mol) Chloracetylisocyanat und rührt eine Stunde.
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Man filtriert das feste Produkt ab und wäscht mit Benzol, wobei man N'-Methyl-N-chloracetyl-N'-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)phenyJ_7harnstoff vom Schmelzpunkt 158-16O°C erhält. Zu 3,93 g (0,01 Mol)dieses Produkts in 100 ml Dimethoxyäthan gibt man 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-t-butoxyd und rührt 30 Minuten. Man engt ein, gibt 100 ml Wasser zu und säuert mit konzentrierter HCl an. Man neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert dann mit Diäthyläther, trocknet den Ätherextrakt und engt dann ein. Man verreibt das hierbei erhaltene rohe Produkt mit Diäthyläther und filtriert den Feststoff ab, wobei man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 225-227°C erhält.
Beispiel 7
2—/4-(Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)anilino_/-2-oxazo-
lin-4-on
Zu 9,7 g (0,026 Mol) N-Chloracetyl-N'-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl )-pheny27"harnstof f in 500 ml Dimethoxy· äthan gibt man 5,7 g (0,051 Mol) Kalium-t-butoxyd.
Man rührt 16 Stunden, engt ein, gibt Wasser zu, säuert mit konzentrierter Salzsäure an, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert dann mit Diäthyläther. Man trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther um, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 272-274°C erhält.
Beispiel 8
2-/4- (Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)-N-me thy I anil ino_Z-2-thiazolin-4-on
Zu 2,73 g (0,01 Mol) p-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin in 40 ml Dimethoxyäthan gibt man 1,50 g (0,011 Mol) Chloracetylisothiocyanat und rührt eine Stunde. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser und neutralisiert mit Natriumbicarbonat, extrahiert das Gemisch mit Diäthyläther, trocknet den Extrakt und : engt dann ein. Man kristallisiert den Rückstand aus
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Diäthyläther um und erhält hierbei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 24O-242°C.
In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen 6 und 7 beschrieben, können die folgenden repräsentativen Oxazolin-4-one der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden:
2-/4-(l, 3-Dichlor-l, 1., 3 , 3-tetraf luor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin£/-2-oxazolin-4-on
2-Γ2., 6-Diisopropy l-4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl) -ΝΙΟ methylanilino/-2-oxazolin-4-on
2-/4-(IxI,l-Trifluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin£/-2-oxazolin-4-on
2-/4-(Chlorpentafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino/-2-oxazolin-4-on
2-/2,6-DicnlO£-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino/-2-oxazolin-4-on
2-/2",6-Diäthy2_-4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin£/-2-oxazolin-4-on
2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2-methoxy-N-methylanilino/-2-oxazolin-4-on
2-/2-Fl]Jor-4- (hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) -N-me thy 1-anilino/-2-oxazolin-4-on
2-/^4-(Hexaf lu£r-2-hydroxy-2-propyl )-2, 6-dimethoxy-N-methylanilino_/-2-oxazolin-4-on und 2-/JT-Äthy 1-4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl) anilino7-2-oxazolin-4-on
Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise können die entsprechenden Thiazolin-4-one der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, z.B.
2~l_A~ (Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)-N-ä thy I anil ino7-2-thiazolin-4-on
2-/17, 2,6-Trimethy 1-4- (hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl )-anilin£/-2-thiazolin-4-on und
2-/4-(1,3-Dichlor-l,1,3,3-tetrafluor-2-hydroxy-2- \ propyl )-N-methylanilino5it2-thiazolin-4-on
Für die Behandlung der Hypertension oder Hypertonie ist eine Anzahl von Mitteln bekannt. Einige dieser Mittel, z.B. Reserpin, senken wirksam den Blutdruck
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bei einem Teil der Patienten, führen jedoch bei anderen Patienten zu unerwünschten und bekannten Nebenwirkungen. Andere bekannte Mittel sind nicht genügend wirksam oder führen dazu, daß sich Toleranz gegenüber dem Mittel einstellt.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung gute antihypertensive Wirkung aufweisen. Repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung erwiesen sich ferner als besonders wirksame Antihypertonika, während sie einige der schädlichen Nebenwirkungen, die mit bekannten Antihypertonika verbunden sind, nicht oder nur in gemilderter Form aufweisen. Auf Grund von Laboratoriumsversuchen und Untersuchungen ist festzustellen, daß die effektive Dosis, die ED50' be* ora*er Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Warmblütern liegt.
Die effektive Mindestdosis bei Ratten wurde für eine Anzahl der Verbindungen gemäß der Erfindung ermittelt, wobei die nachstehend genannten Ergebnisse erhalten wurden (als Versuchstiere wurden spontan hypertensive Ratten ( SHR) verwendet. Die von Bunag in Journal of Applied Physiology 34 (1973) 279 beschriebene Methode , wurde angewendet.
Verbindung Effektive Mindest-
dosis, mg/kg
2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyD-N-methylanilin£/-2-oxazolin-4-on 0,25 2-/4-(Hexafluor:i2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin£/-2-thiazolin-4-on 0,25 2-74-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyD-N-methylanilino7-2-thiazolin 0,50
Die vorstehend genannten Verbindungen waren bei einer Dosis von 100 mg/kg nicht letal.
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Die erforderliche Tagesdosis kann auf einmal in geteilten Dosen verabreicht werden. Die zu verabreichende genaue Dosis hängt natürlich davon, wo die jeweilige Verbindung im vorstehend genannten Dosierungsbereich liegt, und vom Alter und Gewicht des Empfängers ab.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise oral verabreicht, jedoch ist auch die Verabreichung durch Injektion möglich. Die Verbindungen können in üblicher Weise mit beliebigen geeigneten pharmazeutischen Trägern zu den verschiedensten Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren oder Suspensionen kombiniert werden.
Beliebige pharmazeutisch unbedenkliche Träger können in den vorstehend genannten Präparaten verwendet werden. Als einige Beispiele solcher Träger sind Zucker, z.B.
Lactose und Saccharose, Stärke, Cellulose und Cellulose-Natrium
derivate, z.B. 'Carboxymethylcellulose, Calciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und Pflanzenöle,zu nennen.
Bei der Behandlung gewisser Patienten mit den verbindüngen gemäß der Erfindung kann es zweckmäßig sein, andere pharmazeutisch aktive Stoffe in das gleiche Arzneimittel einzubeziehen. Beispielsweise können bei der Behandlung von Patienten, bei denen die Salz- und Wasserzurückhaltung ein Problem ist, wirksame Mengen üblicher Diuretika, z.B. Thiazid-Diuretika, z.B. Hydrochlorothiazid oder Trichlormethiazid, zugesetzt werden. Ebenso kann zur Behandlung von Patienten, bei denen Tachykardie ein Problem sein kannte, eine wirksame Menge eines pharmazeutisch unbedenklichen ß-Blockers, z.B. Propanolol, einbezogen werden. Das Arzneimittel kann sogar in Korn- ' bination eine Verbindung der Formel (I), z.B. 2-/£-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methy1anilino7-2-oxazolin-4-on, ein Diuretikum, z.B. Hydrochlorthiazid, und einen ; ß-Blocker, z.B. Propanolol, enthalten. !
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Repräsentative Formulierungen für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel A
Tabletten
Formulierung I Bestandteil mg/Tablette
2-/4-ffexaf luor-^-hydroxy-2-propyl )-N-methylanilino/-2-oxazolin-4-on 2
Lactose für direktes Pressen 221 Mikrokristalline Cellulose 30 Natriumlaurylsulfat 20 Maisstärke 25 Magnesiumstearat 2
30°
Man mischt das genannte aktive Ingrediens, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat und Maisstärke, preßt durch ein 0,42 mm-Sieb, gibt das Magnesiumstearat zu, mischt und preßt mit einer Tablettenpresse zur gewünschten Form.
Formulierung II Bestandteil mg/Tablette
/-2-hydroxy-2-propyl)-
N-methylanilino7-2-oxazolin-4-on 2 Lactose, U.S.P. 240 Dicalciumphosphat 56 Natriumlaurylsulfat 20
Polyvinylpyrrolidon 10 Wasser:50 ml/1000 Tabletten
Maisstärke 20 Magnesiumstearat 2
350
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Man mischt das genannte aktive Ingrediens, Lactose, Dicalciumphosphat und Natriumlaurylsulfat. Man preßt dieses Gemisch durch ein 0,25 mm-Sieb und granuliert mit einer wässrigen Lösung, die das Polyvinylpyrrolidon enthält. Man gibt nach Bedarf weiteres Wasser zu, um das Pulver in eine pastenförmige Masse zu bringen. Man gibt Maisstärke zu und mischt weiter, bis sich gleichmäßiges Granulat gebildet hat. Man preßt durch ein 2,0 mm-Sieb, gibt auf eine Schale und trocknet 12 bis 14 Stunden im Ofen bei 40°C. Man zerkleinert das getrocknete Granulat mit einem 1,2 mm-Sieb, gibt das Magnesiumstearat zu, mischt und preßt mit einer Tablettenpresse zur gewünschten Form.
Beispiel B t
Kapseln
Bestandteil mg/Kapsel
2-^4-^lexaf luor-^-hydroxy-2-propyl )-N-methylanilino/-2-oxazolin-4-on 2
Lactose, U.S.P. 220
Mikrokristalline Cellulose 30
Natriumlaurylsulfat 20
Maisstärke 25
Magnesiumstearat 2
300
Man mischt das genannte Ingrediens, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat und Maisstärke, preßt durch ein 0,18 mm-Sieb, gibt das Magnesiumstearat zu, mischt und füllt in zweiteilige Gelatinekapseln der geeigneten Größe. '
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Claims (15)

  1. Patentansprüche y Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin
    R für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen,
    R1, Rp und R-. unabhängig für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Nitro, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder niedere Alkanoyloxyreste,
    Y für Wasserstoff, Chlor oder Fluor, X1 für Sauerstoff oder Schwefel, Xp für ^C=O oder ^CH? und
    Z für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy, einen niederen Alkoxyrest oder einen niederen Alkanoyloxyrest stehen mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen Z eine Hydroxylgruppe und X1 ein Sauerstoffatom ist, X2 für ^C=O steht,
    und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  2. 2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein niederer Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen ist.
  3. 3) Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Methylrest ist.
  4. 4) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Wasserstoff ist.
  5. 5) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeich-
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    ORIGINAL INSPECTED
    net, daß R- und R_ jeweils ein niederer Alkylrest sind.
  6. 6) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R- und R? jeweils ein Wasserstoffatom sind.
  7. 7) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Hydroxylgruppe ist.
  8. 8) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y Fluor ist.
  9. 9) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß X- Sauerstoff oder Schwefel und X? eine Gruppe der Formel ^X=O ist.
  10. 10) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß X- Schwefel und X-, eine Gruppe der Formel' ^>CH_ ist.
  11. 11) 2-/4-(Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl )-N-methylanilin£7-2-oxazolin-4-on.
  12. 12) 2-/4-vHexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino7-2-thiazolin-4-on.
  13. 13) 2-/4-^Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl )-N-methylanilin£7-2-thiazolin.
  14. 14) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    (HD,
    worin R, R1, R2, R3, X1, X3, Y und Z die für Formel (I) genannten Bedeutungen haben und Q eine reaktionsfähige
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    Gruppe ist, die unter den angev/endeten Reaktionsbedingungen als HQ eliminierbar ist, cyclisiert.
  15. 15) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 13 und einen geeigneten phamazeutisehen Träger.
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